Archiv der Pharrnazie und Berichte der Deutschen Pharmazeutischen Geselischaft 300. Band August 1967 Heft 8 H. D. E i l h a u e r , P. E i c h l e r und W. A n g e r m a n n Zur Trennung von 2- und 3-~thylisonicotinsaurethioamid 3. Mitt.: Uber Tuberkulostatika Aus dem Heilmittelversuchslabor des VEB Leuna-Werke ,,Walter Ulbricht" (Eingegangen am 7 . ,Januar 1967) Die Eigenschaften von 2-Athyl- und 3-,&thylisonicotinsaurethioamidwerden verglichen. Aus einer methanolischen Losung von 2-Athyl- und 3-Athyl-4cyanopyridin la& sich durch Anlagern von H,S dos schwerer losliche 2-AthylisonicotinsLurethioamidselektiv ausfkllen. I n der vorangegangenen Mitteilungl) berichteten wir iiber die Einwirkung von Athylradikalen auf 4-Cyanopyridin oder Isonicotinsauremethylester, wobei direkt oder iiber Zwischenstufen Mischungen voii 2-Athyl-4-cyanopyridiii und 3-Athyl4-cyanopyridin erhalten wurden. Ankniipfend an diese Versuche priift vorliegende Axbeit, unter welchen Bedingungen aus den erwahnten Gemischen sich durch Anlagerung von Schwefelwasserstoff reines 2-~thylisonicotinsaurethioamid(Athionamid) isolieren liiBt. Zum Vergleich der Eigenschaften wurde zunachst das isomere 3-Bthylisonicotinsaurethioamid synthetisiert. Dazu wurde 3-Athylpyridin (I)nach der Methode von wa.n Dorp und h e n s 2 )3, mit Chlorameisensaureathylester zu 3-~thylisonicotinsaureathylester (11)umgesetzt. Dieser wurde mit wahiger Ammoniaklosung zum Ammoniumsalz der 3-Athylisonicotinsaure verseift und letzteres zum 3-khyl-4-cyanopyridin (111) dehydratisiert. Anlagerung von Schwefelwasserstoff fiihrtc zum 3-~thylisonicotinsaurethioamid(IV) : q c ' 2 " 5 - I - COOC2H5 @'ZH5 &2"5 I1 111 CSNH2 (kJc2H5 IV H . D.Eilhauer und G. Reckling, Arch, Pharmaz. 299, 891 (1966). D. A . van Dorp und J. F. Arem, Rec. Trav. chim. Pays-Bas 66, 187 (1947). 3, 0.IsZer, H . Gutmana u. a., Helv. chim. Acta 38, 1033 (1955). 3) 2) Archiv 300. Band, Heft 8 42 Axchiv der Pharmazie E i l h a u e r , E i c h l e r und A n g e r m a n n 658 Im Gegensatz zu dem tuberkulostatisch gut wirkenden 2-Athylisonicotinsaurethioamid wurden bei einer bakteriologischen Priifung des 3-kthylisonicotinsaurethioamides keine tuberkulostatischen Eigenschaften beobachtet. Den analogen Aktivitatsverlust fanden Isler und Mitarb.3) beim ffbergang vom 2-Methyl- zum 3-Methylisonicotinsaurehydrazid. Eine gegenseitige sterische Behinderung von Bthyl- und Thioamid-Gruppe sollte sich in einer Storung der Planaritat des Molekules und somit in einem hypsochromen Effekt auBern. In Ubereinstimmung mit dieser Annahme fanden wir eine deutliche Verschiebung der Absorptionskurve des 3-kthylisonicotinsaurethioamides nach kurzeren Wellenlangen. Tabelle 1 UV-Absorption Losungsmittel CH,OH 0,03 n HCl Substanz Maximum bei Minimum bei 2-Athyl-INT 3-Athyl-INT 2-Athyl-IPiT 3-Athyl-INT 290 nm 265 nm 275 nm 260 n m 257 n m 245 nm 260 nm 222 n m Die Untersuchung der Loslichkeit der beiden isomeren Thioamide zeigte, daB die 3-iithylsubstituierte Verbindung sowohl in Wasser als auch im Methanol bedeutend besser loslich jst als das 2-~thylisonicotinsaurethioamid. Tabelle 2 Loslichkeiten von 2-Athylisonicotinskiurethioamidund 3-~thylisonicotinskiurethioamid bei 20”in 100 ml Losungsmittel Losungsmittel Wasser CH,OH I I 2-Athpl-INT 0,03g 2,33 g I I 3-Athyl-INT 027 g 23,04 g Auf Grund dieser Loslichkeitsunterschiede war es moglich, aus einer methanolischen Losung v o ~ izwei Teilen 2-Athyl-4-eyanopyridin und einem Teil 3-Athyl4-cyanopyridin durch Umsetzen mit Schwefelwasserstoff selektiv das schwerer losliche 2-~thylisoiiicotinsaurethioamidin reiner Form auszufallen. Das Modellgemisch entsprach in seiner Zusammensetzung den eingangs erwahnten Alkylierungsversuchen. Aus Gemischen mit einem Anteil von weniger als 50% 2-Athyl-4-cyanopyridin liiljt sich reines 2-Athylisonicotinsaurethioamid nur noch uiiter betrachtlichen Verlusten gewinnen. Zur Reinheitsbestimmung des so erhaltenen 2-~thylisonicotinsaurethioamides kann die kolorimetrische Methode von Kraus und Simtirzz4) dienen. Sie erwies sich fur 2-~thylisonicotinsaurethioamidspezifisch, be; 3-~thylisonicotinsaurethioamid konnte unter analogen Versuchsbedingungen keine Extinktion gemessen werden. 4) P.Kraus und 2. &rnand, Ceskoslov. Farmac. 10, 195 (1961); ref. in R. Kakac, 2. J. Vejdelek, Handbuch der Kolorimetrie, Gustav-Fischer-Verlag, Jena 1963, Band IT, S. 503. 300. Bd. 1967~8 Zur Trennung vvn 2- und 3-Btlrylisonicotinsaurrthioaii~id 659 Besehreibung der Versuche 3 - A t h yli soni co t i n s a u r e a t h yles t e r (11) Durch Umsetzen von 107 g 3-Athylpyridin mit 88 g Zinkstaub und 110 g Chloramrisensaureathylester analog 2). Es wurden 27 g (15%d. Th.) an 3-Athylisonicotinsaureathylester erhalten. Sdp., 96 bis 100". Schmp. des Pikrates 116-118". C,,HI3NO2 (179,2) Ber.: C 67,02 H 7,31 N 7,82 Gef.: C 67,lO H 7,45 N 8,06 3 - A t h y l - 4 - c y a n o p y r i d i n (111) 32 g 3-Athylisonicotinslureathylesterwurden mit 150 in1 Ammoniaklosung gemischt und unter Einleiten von Ammoniak 40 Std. auf 80" erwarmt. Danach wurde das Reaktionsgemiseh i. Vak. zur Trockne eingeengt. Den Ruckstand trug man portionsweise i n ein vertikales, 25 cm langes Glasrohr ein, welches elektrisch auf 360' geheizt wurde. Der Rohrdurchmesser betrug 2 em, das Rohr war zu 2/3 mit granuliertem Al,O, gefiillt. Wahrend des Eintragens wurde ein Ammoniakgasstrom von 20 I /Std. durch den Reaktionsraum geleitet. Das dabei gebildete 3-Athyl-4-cyanopyridin wurde am unteren Ende des Reaktionsrohres i n einer gekiihlten Vorlage aufgefangen. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in Ather aufgenommen, mit Na,SO, getrocknet und nach Entfernen des Losungsmittels bei Normaldruck fraktioniert destilliert. Bei 218-220" destillierten 16 g 3-Athyl-4-cyanopyridin, das entspricht einer Ausbeute von 68'3, d. Th. Schmp. des Pikrates 129,0-129,5". C8H,N, (132,2) Ber.: C 72,70 H 6,10 N 21,20 H 580 N 21,43 Gef.: C 73J0 3 - A t h y l i s o n i c o t i n s a n r e t h i o a m i d (IV) 10 g 3-dthyl-4-cyanopyridin wurden unter Zusatz von 4 Tropfen Triathylainin i n 20 ml Methanol gelost. Die Losung wurde 5 Tage mit H,S gesattigt und anschliel3end i. Vak. zur Trockne eingeengt. Der Riickstand wurde mit wenig Wasser gewaschen und aus 150 ml Toluol umkristallisiert. Erhalten wurden 9,2 g (73% d. Th.) 3-~thylisonicotinsaurethioamid, schwach gelbe Nadeln vom Schmp. 149-150". C,H,,N,S (166,2) Ber.: C 57,80 H 6.06 N 16,85 S 19,29 H 6,15 N 16,76 S 18,77 Gef.: C 57,74 I s o l i e r u n g von .!-Athylisonicotinsaurethioamid aus e i n e m G e m i s c h v o n 2 - A t h y l - u n d 3 - A t h y l - 4 - c y a n o p y r i di n 7 g 3-Athyl-4-cyanopyridin und 14 g 2-Athyl-4-cyanopyridin wurden unter Zusatz von 5 Tropfen Triiithylamin in 70 in1 Methanol gelost. Die Losung wurde 5 Std. mit H2S geslttigt. Die nach 12stdg. Stehen ausgefallenen Kristalle wurden abgesaugt und mit wenig Ather gewaschen. Erhalten wurden 14,9 g. Nach Umkristallisation des Rohproduktes aus 80 ml Methanol verblieben 13,5 g reines 2-Athylisonicat~insaurethioamidvom Fchmp. 163 bis 164", entspr. 7696 d. Th. Anschrift: Dr. habil. H. 1).Zilhauer, 422 Leuna, Krs. Mersebure, VEB Leuna-Werke ,,Walter Ulhricht". [Th 4031 42*
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