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Archiv der Pharrnazie
und Berichte der Deutschen Pharmazeutischen Geselischaft
300. Band
August 1967
Heft 8
H. D. E i l h a u e r , P. E i c h l e r und W. A n g e r m a n n
Zur Trennung von 2- und 3-~thylisonicotinsaurethioamid
3. Mitt.: Uber Tuberkulostatika
Aus dem Heilmittelversuchslabor des VEB Leuna-Werke ,,Walter Ulbricht"
(Eingegangen am 7 . ,Januar 1967)
Die Eigenschaften von 2-Athyl- und 3-,&thylisonicotinsaurethioamidwerden
verglichen. Aus einer methanolischen Losung von 2-Athyl- und 3-Athyl-4cyanopyridin la& sich durch Anlagern von H,S dos schwerer losliche
2-AthylisonicotinsLurethioamidselektiv ausfkllen.
I n der vorangegangenen Mitteilungl) berichteten wir iiber die Einwirkung von
Athylradikalen auf 4-Cyanopyridin oder Isonicotinsauremethylester, wobei direkt
oder iiber Zwischenstufen Mischungen voii 2-Athyl-4-cyanopyridiii und 3-Athyl4-cyanopyridin erhalten wurden. Ankniipfend an diese Versuche priift vorliegende
Axbeit, unter welchen Bedingungen aus den erwahnten Gemischen sich durch Anlagerung von Schwefelwasserstoff reines 2-~thylisonicotinsaurethioamid(Athionamid) isolieren liiBt.
Zum Vergleich der Eigenschaften wurde zunachst das isomere 3-Bthylisonicotinsaurethioamid synthetisiert. Dazu wurde 3-Athylpyridin (I)nach der Methode von
wa.n Dorp und h e n s 2 )3, mit Chlorameisensaureathylester zu 3-~thylisonicotinsaureathylester (11)umgesetzt. Dieser wurde mit wahiger Ammoniaklosung zum Ammoniumsalz der 3-Athylisonicotinsaure verseift und letzteres zum 3-khyl-4-cyanopyridin (111) dehydratisiert. Anlagerung von Schwefelwasserstoff fiihrtc zum
3-~thylisonicotinsaurethioamid(IV) :
q c ' 2 " 5
-
I
-
COOC2H5
@'ZH5
&2"5
I1
111
CSNH2
(kJc2H5
IV
H . D.Eilhauer und G. Reckling, Arch, Pharmaz. 299, 891 (1966).
D. A . van Dorp und J. F. Arem, Rec. Trav. chim. Pays-Bas 66, 187 (1947).
3, 0.IsZer, H . Gutmana u. a., Helv. chim. Acta 38, 1033 (1955).
3)
2)
Archiv 300. Band, Heft 8
42
Axchiv der
Pharmazie
E i l h a u e r , E i c h l e r und A n g e r m a n n
658
Im Gegensatz zu dem tuberkulostatisch gut wirkenden 2-Athylisonicotinsaurethioamid wurden bei einer bakteriologischen Priifung des 3-kthylisonicotinsaurethioamides keine tuberkulostatischen Eigenschaften beobachtet. Den analogen
Aktivitatsverlust fanden Isler und Mitarb.3) beim ffbergang vom 2-Methyl- zum
3-Methylisonicotinsaurehydrazid.
Eine gegenseitige sterische Behinderung von Bthyl- und Thioamid-Gruppe sollte
sich in einer Storung der Planaritat des Molekules und somit in einem hypsochromen
Effekt auBern. In Ubereinstimmung mit dieser Annahme fanden wir eine deutliche
Verschiebung der Absorptionskurve des 3-kthylisonicotinsaurethioamides nach
kurzeren Wellenlangen.
Tabelle 1
UV-Absorption
Losungsmittel
CH,OH
0,03 n HCl
Substanz
Maximum bei
Minimum bei
2-Athyl-INT
3-Athyl-INT
2-Athyl-IPiT
3-Athyl-INT
290 nm
265 nm
275 nm
260 n m
257 n m
245 nm
260 nm
222 n m
Die Untersuchung der Loslichkeit der beiden isomeren Thioamide zeigte, daB die
3-iithylsubstituierte Verbindung sowohl in Wasser als auch im Methanol bedeutend
besser loslich jst als das 2-~thylisonicotinsaurethioamid.
Tabelle 2
Loslichkeiten von 2-Athylisonicotinskiurethioamidund 3-~thylisonicotinskiurethioamid
bei 20”in 100 ml Losungsmittel
Losungsmittel
Wasser
CH,OH
I
I
2-Athpl-INT
0,03g
2,33 g
I
I
3-Athyl-INT
027 g
23,04 g
Auf Grund dieser Loslichkeitsunterschiede war es moglich, aus einer methanolischen Losung v o ~ izwei Teilen 2-Athyl-4-eyanopyridin und einem Teil 3-Athyl4-cyanopyridin durch Umsetzen mit Schwefelwasserstoff selektiv das schwerer
losliche 2-~thylisoiiicotinsaurethioamidin reiner Form auszufallen. Das Modellgemisch entsprach in seiner Zusammensetzung den eingangs erwahnten Alkylierungsversuchen. Aus Gemischen mit einem Anteil von weniger als 50% 2-Athyl-4-cyanopyridin liiljt sich reines 2-Athylisonicotinsaurethioamid nur noch uiiter betrachtlichen Verlusten gewinnen.
Zur Reinheitsbestimmung des so erhaltenen 2-~thylisonicotinsaurethioamides
kann die kolorimetrische Methode von Kraus und Simtirzz4) dienen. Sie erwies sich
fur 2-~thylisonicotinsaurethioamidspezifisch, be; 3-~thylisonicotinsaurethioamid
konnte unter analogen Versuchsbedingungen keine Extinktion gemessen werden.
4)
P.Kraus und 2. &rnand, Ceskoslov. Farmac. 10, 195 (1961); ref. in R. Kakac, 2. J. Vejdelek,
Handbuch der Kolorimetrie, Gustav-Fischer-Verlag, Jena 1963, Band IT, S. 503.
300. Bd.
1967~8
Zur Trennung vvn 2- und 3-Btlrylisonicotinsaurrthioaii~id
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Besehreibung der Versuche
3 - A t h yli soni co t i n s a u r e a t h yles t e r (11)
Durch Umsetzen von 107 g 3-Athylpyridin mit 88 g Zinkstaub und 110 g Chloramrisensaureathylester analog 2). Es wurden 27 g (15%d. Th.) an 3-Athylisonicotinsaureathylester
erhalten. Sdp., 96 bis 100". Schmp. des Pikrates 116-118".
C,,HI3NO2 (179,2)
Ber.: C 67,02
H 7,31
N 7,82
Gef.: C 67,lO
H 7,45
N 8,06
3 - A t h y l - 4 - c y a n o p y r i d i n (111)
32 g 3-Athylisonicotinslureathylesterwurden mit 150 in1 Ammoniaklosung gemischt
und unter Einleiten von Ammoniak 40 Std. auf 80" erwarmt. Danach wurde das Reaktionsgemiseh i. Vak. zur Trockne eingeengt. Den Ruckstand trug man portionsweise i n ein
vertikales, 25 cm langes Glasrohr ein, welches elektrisch auf 360' geheizt wurde. Der Rohrdurchmesser betrug 2 em, das Rohr war zu 2/3 mit granuliertem Al,O, gefiillt. Wahrend
des Eintragens wurde ein Ammoniakgasstrom von 20 I /Std. durch den Reaktionsraum
geleitet. Das dabei gebildete 3-Athyl-4-cyanopyridin wurde am unteren Ende des Reaktionsrohres i n einer gekiihlten Vorlage aufgefangen. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in
Ather aufgenommen, mit Na,SO, getrocknet und nach Entfernen des Losungsmittels bei
Normaldruck fraktioniert destilliert. Bei 218-220" destillierten 16 g 3-Athyl-4-cyanopyridin, das entspricht einer Ausbeute von 68'3, d. Th. Schmp. des Pikrates 129,0-129,5".
C8H,N, (132,2)
Ber.: C 72,70
H 6,10
N 21,20
H 580
N 21,43
Gef.: C 73J0
3 - A t h y l i s o n i c o t i n s a n r e t h i o a m i d (IV)
10 g 3-dthyl-4-cyanopyridin wurden unter Zusatz von 4 Tropfen Triathylainin i n 20 ml
Methanol gelost. Die Losung wurde 5 Tage mit H,S gesattigt und anschliel3end i. Vak.
zur Trockne eingeengt. Der Riickstand wurde mit wenig Wasser gewaschen und aus 150 ml
Toluol umkristallisiert. Erhalten wurden 9,2 g (73% d. Th.) 3-~thylisonicotinsaurethioamid, schwach gelbe Nadeln vom Schmp. 149-150".
C,H,,N,S (166,2)
Ber.: C 57,80
H 6.06
N 16,85
S 19,29
H 6,15
N 16,76
S 18,77
Gef.: C 57,74
I s o l i e r u n g von .!-Athylisonicotinsaurethioamid aus e i n e m G e m i s c h v o n
2 - A t h y l - u n d 3 - A t h y l - 4 - c y a n o p y r i di n
7 g 3-Athyl-4-cyanopyridin und 14 g 2-Athyl-4-cyanopyridin wurden unter Zusatz von
5 Tropfen Triiithylamin in 70 in1 Methanol gelost. Die Losung wurde 5 Std. mit H2S geslttigt. Die nach 12stdg. Stehen ausgefallenen Kristalle wurden abgesaugt und mit wenig
Ather gewaschen. Erhalten wurden 14,9 g. Nach Umkristallisation des Rohproduktes aus
80 ml Methanol verblieben 13,5 g reines 2-Athylisonicat~insaurethioamidvom Fchmp. 163
bis 164", entspr. 7696 d. Th.
Anschrift: Dr. habil. H.
1).Zilhauer,
422 Leuna, Krs. Mersebure, VEB Leuna-Werke ,,Walter Ulhricht".
[Th 4031
42*
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