ardp.19683010602

Archiv der Pharmazie
und Berichte der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft
301. Band
Juni 196s
Heft 6
P.-M.Theus, W. Weufl'en
untl
H. Tiedt
Untersuchungen iiber Nitrothiophen- und Nitrofuranderivate
3. Btitt.: Umclctnmg von 5-Nitrothiophen-2- aod 5-Nitrofaran-2-iminoeprbonsiiureiirhylester
mit Semicprbnzid aod ThiosemicarbPsdcn und keimwidrige Eigeoscbften der
Verbindangd)
Aus der Chemischen Abteilung dea Instituts flir Mcdizinischt. Mikrobiologie und Epidemiologis
der Ernst-Moritz-Arndt-Universitiit Grcifswald
(Eingegangen a m 2. I lktobrr 1067)
The i~)rreslmnding N-ureidormidines,
Ausgehend vom 5-Nitrothiophen-2- und
5 - N i t r o f u r a n - t - i m i n o ~ a r ~ ~ a ~ ~ ~ a t h yh'l -thiou
e a ~ r rcBidoamidinea and N-substituted
wurden durchumsetzung mit Semicarbazid, iniido ethers were obtained by rcaction of
Thiosemicarbazid sowie N- und S-substi- ethyl 5-nitro-2-thiophenc- and B-nitro-2tuierten Thiosemicarbaziden die entspre- fii rimidtit<.with semicarbazidc,thiwmicarchenden N-Uceidoamidine bzw. N-Thio- bazide and S - and 8-substituted thiosemiureidoemidine oder auch N-substituierte c:irbazidw. I!nder special conditions ring
Iminoester erhalten. Untcr bcstimmten Be- closure also occurs to give trisxolone-(5)
dingungen tritt auch RingschluO zum Tri- a iid 1.B.4-th iadiazo1c.s rcsj=ctiwly; the
azolon-(S) bzw. zu 1,3,4-Thiadiamlen ein ; products of thc rcact.ion wit 11 S-inc!thylisodie Reaktionsprodukte mit S-Methylim- t.liioacmicarbiixideare converted to the corthiosemicarbazid eyclisieren zu den ent- rwponcl ing 1.td-triszoles. The ci mipounds
sprechenden 1,2,4-Triamlen. Die Verbin- p~wssindifferent. bacteriostatic. and indungen besitzen miiBige bakteriostat.ischi*. difft-rent or good fiingistatic activit.y;
5-nitro-2-thieny1)miilJige bis gute fungistatischc und in eincm 3 .mc?t.hylineri.ii.pto-Fi-(
Falle - 3-Methylmercapto-5-(5-nitro-2- 1.2,4-triwoli- has a high na:tivity against
thienyl)-l,2,4-triaml - eine starke vsrnii- M orms.
noxe Wirksamkeit.
Ausgehend von den in der vorangegangenen Mittdung*) beschriebenen Umsetzungen des 5-Nitrothiophen-2- und 5-Nil vofurrm-2-iininocarbonsailreathylesters
mit primaren Aminen versuchten wir, dutch Gmsetxung dicser Iininoester mit
Semicarbazid und Thiosemicarbaziden zu miteren Verbindungen zu gelnngen, die
wie die Iminocarbonsaureester und Ainidiiie cine Lwtc keimwidrige Wirksamkeit
aufweisen.
1) 2.
Mitt.: P.-M.Thew, W. Weuffen und I l .
Arahiv 801. Band. Heft 6
l'ietlt,
Arch. L'hnrmsz. 301, 139 (1968)
26
402
Archiv der
Pharmazie
Theus, Weuffen und Tiedt
Herstellung der Verbindungen
Bei der Umsetzung von Iminoestern mit Semicarbaxid und Thiosemicarbazid erwarteten wir entsprechend der fur Amine bekannten Reaktionsmoglichkeitenz)
N-substituierte Amidine bzw. N-substituierte Iminoester. Dariiber hinaus bestand
die Moglichkeit, daB unter Cyclisierung dieser ringoffenen Produkte Oxadiazole
bzw. Thiadiazole odcr auch Triazole entstehen.
Zunachst wurden 5-Nitrothiophen-2- und 5-Nitrofuran-2-iminocarbonsaurcathylester mit Semicarbazidhydrochlorid in athanolischer Losung bei Raumtemperatur
umgesetzt, wobci sich nach kurzer Zeit intensiv rot bzw. orange gefarbte Nadeln
ausschieden, die durch Losen in kaltem Dimethylformamid (DMF) und Fallen mit
wallrigem Methanol gereinigt werden konnten. Die so erhaltenen Verbindungen erwiescn sich als 5-Nitrothiophen-2- bzw. 5-Nitrofuran-2-N-ureidoamih (1 u. 2).
Die Ausbeuten betrugen 52 bzw. 76%. Eine Bildung von N-substituiertcn Iminoestern konnte demgegeniiber nicht beobachtet werden.
1
2
x=s
x=o
3
x=s
4
x=o
BeimLosen der ringoffenon Produkte (lu.2) in heiBem Dimethylformamid oder
Pyridin tritt unter Ammoniakabspaltung Cyclisierung zum 3-(5-Nitro-2-thienyl)bzw. 3-(5-Nitro-2-furyl)-1,2,4-triazolon-(5)
(3 u. 4) ein. Die Struktur dieser Verbindungen lie13 sich mit IR-Spektren, die bei 1700 cm-1 ubereinstimmend die fur
den Triazolon-(B)-ring charakteristischen Carb~nylbanden~)
4, aufweisen, klaren,
womit die auch mogliche Cyclisierung zu den entaprechenden 2-hnho-1,3,4-oxadiaxolen ausgeschlossen werden konnte. Das Thienyltriazolon (3)kann auch direkt
durch Erhitzen von 5-Nitrothiophcn-2-iminocarbonsaureathylestermit Semicarbazidhydrochlorid in Eisessig gewonnen werden, ohne daD dabei das N-Ureidoamidin
(1)als Zwischenprodukt anfallt. Die Ausbeute betragt nur 17%. Demnach ist auch
*) A . Pinner, Die Imidoather und ihre Derivatc, Verlag Oppenheim, Berlin 1892.
L. I . BeElamy, Lltrarot-Spektrum und chemische Konstitution. P.Auflage, S. 118, Dr. Dietrich
Steinkopf Verlag, Darmstadt 1966.
*) F. M q g i o , G . Werber und U. Lombardo, Ann. Chimica 50, 491 (1960); C. A. 54, 24680 (1960).
9,
301. Bd.
196Iv6
Unterauchungeniiber Nitrothbpkn- und Nitrofuranderivate
403
in saurem Milieu eine bevorzugte Tendenz zur Bildung von Triazolonen vorhanden.
Da sich die N-Ureidoamidine (1 u. 2) beim trocknen Erhitzen oberhalb 200' ebenfalls in Triazolone (3 u. 4) umwandeln, scheint die Cyclisierung weitgehend von
der Temperatur und weniger von der Art des Losungsmittels abhiingig au sein.
Nicht so eindeutig verlaufen dagegen die Umsetzungen von 5-Nitrothiophen-2und 5-Nitrofuran-2-iminocarbonsiiureiithylestermit Thiosemicarbazid. In Athanol
bilden sich bei Raumtemperatur ebenfalls ringoffene Produkte, von denen jedoch
nur das 5-Nitrofuran-2-N-thioureidoamidin
(5)analysenrein erhalten werden konnte.
Cyclisierungsversuche in den schwach basischen Losungsmitteln Dimethylformamid
und Pyridin verliefen ohne Erfolg. Erhitzen des N-Thioureidoamidins (5) in verd.
Salzsiiure fiihrte zu einer Verbindung, die zwar den Schmelzpunkt des entsprechenden Thiadiazols aufweist, doch in den Analysenwerten durchschnittlich urn 1%
von den berechneten abweicht. Dagegen konnte ein analysenreines 2-Amino-5(5-nitro-2-furyl)-l,3,4-thiadiazol
(7a) durch Erhitzen des Iminocarbonsiiureiithylesters mit Thiosemicarbazidhydrochloridin Eisessig gewonnen werden.
+
C1- -!- II2N-NH-
5
s
-NH-R
a: R = -H
b:
= -CHs
C : R = -C&5
d: R = -CIIZ-CH=CH
e: R = - C & ,
6b-e X = S
7a-e X = 0
Mit N-substituierten Thiosemicarbaziden wie Methyl-, Athyl-, Allyl- und Phenylthiosemicarbazid reagieren 5-Nitrothiophen-2- und 5-Nitrofuran-2-iminocarbonsaureathylester beim Erhitzen in Eisessig zu den entsprechenden N-substituierten
2-Amino-1,3,4-thiadiazolen(6b-e, 7b-e). Die Verbindungen 7ae sind identisch mit
den von Skagius5) sowie von Shernaane) aus den entsprechenden 5-Nitro-2-furfurylidenthiosemicarbazonen bzw. 5-Nitro-2-furoylthiosemicarbaziden
durch RingschluB
erhaltenen Thiadiazolen. Versuche, die Reaktion durch Umsetzung der Ausgangsstoffe in basischen Losungsmitteln in Richtung einer Triazolbildung zu lenken,
gelangen nicht. So wie bei der Reaktion mit Semicarbazid bevorzugt 1,2,4-Triazolone entstehen, scheint bei der Umsetzung mit Thiosemicarbazid und N-substituierten Thiosemicarbazidendie Bildung von 1,3,4-Thiadiazolenbegunstigt zu sein.
6,
O)
K . Sbgiua, Acts chem. scand. 14, 1054 (1900).
W.R. Skrmun, J . org. Chemistry 26, 88 (1961).
20*
404
Theus, W e u f f e n und Tiedt
ArChiv der
Pharmazie
Nach AbschluB dieser Arbeiten wurdc eiiie Pahntachrift7) referiert, in der ebcnfalls
uber die Umsetzung von 5-Nitrofuran-2-iminocarbonsliurelithylestermit Semicarbrtzid zum
entaprechenden Triazolon-(5)berichtet wird, und eine zweite8), die die Synthese des 5Nitrofuran-2-N-thioureidoamidinsmitteilt, wobei eine Cyclisieruug nicht erwiihnt wird.
Bei der Umsetzung der Iminoester mit S-Methylisothiosemicarbazidhydrojodid
durfte im Gegensatz zu den Umsetzungen mit Thiosemicarbazid neben der Bildung
der entsprechenden Amidine eine eindeutige Cyclisierung zu Triazolen erwartet
werden. Beim Losen iiquimolarer Mengen von 5-Nitrothiophen-2-iminocarbonsliureiithylester und S-Methylisothiosemicarbazidhydrojodid in Athanol bei Raumtemperstur schied sich bereits nach kurzer Zeit ein roter kristalliner Niederschlag
aus. Diese in 37proz. Ausbeute anfallende Verbindung erwies sich nicht wie erwartet
als N-substituiertes Amidin, sondern als 5-Nitrothiophen-2-N-(5-methyl)-thionreidoiminocarbonsaureathylester (8).
mT-CH3
s
"
02x
B
10
Aus dein Filtrat des N-substituierten Iminoesters lie13 sich ferner durch Fallen
mit Ather ein gelbes IIydrojodid isolieren. Durch Einriihren in 2 n NaOH wurde
eine dunkelviolette kristalline Verbindung erhalten, die sich als 5-Nitrothiophen2-N-(S-methyl)-thioureidoamidin (9) erwies. Diese Verbindung entsteht nur, wenn
die Reaktion bei Raumtemperatur durchgefuhrt wird. Bei Erhohung der Temperatur wird das Gleichgewicht vollig zugunsten des N-substituierten Iininoesters (8)
uerschoben. Reide Verbindungen, das S-Methylderivat des 5-Nitrothiophcn-2-Nthioureidoiminocarbonsiiureathylesters( 8 ) und das S-Methylderivat des 5-Nitrothiophen-2-X-thioureidoamidins(9) cyclisieren beim Erhitzen in verd. Salzsiiure
aum 3-Methylmercapto-5-(5-nitro-2-thienyl)-l,2,4-triazol
(10).
') Nonuich Pharmaml Co. (Ed.L. E . Benjamin), D.A. S . 1213843, C. 1967. 10, 1876.
*) Boehringer und S6hne U. m. b. H., Mannheim (Erf. E . Haak, H . Rerger und W . VdmeZ)D. A. S .
1213850, C 1967, 22, 1757.
301. Bd.
1968/0
Untersuchungen uber Nitrothwphen- und Nitrofuranderivate
406
Die Umsetzung des 5-Nitrofuran-2-iminoc~rbonsiiureathylesters
At S-Methylisothiosemicarbazidhydrojodidfuhrte im Gegensatz zu den oben beschriebenen Umsetzungen des 5-Nitrothiophenderivats nur zum 5-Nitrofuran-2-N-(S-methyl)-thioureidoamidin (11); der entsprechende Iminoester konnte auf diesem Weg nicht erhalten werden.
11
+
Freie Base
erhitzen
Das Thioureidoamidin (11)scheidet sich aus einer athanol. Losung von 5-Nitrofuran-2-iminocarbonsaureathylester und S-Methylisothiosemicarbazidhydrojodid
bei Raumtemperatur in Form dunkelvioletter Kristalle aus. Aus dem Filtrat kann
durch Fallen mit Ather eine weitere Menge dieser Verbindung als Hydrojodid gewonnen werden. Wird die athanol. Losung der Ausgangsstoffe jedoch erhitzt, tritt
neben der nildung des Amidins auch teilweise Cyclisierung zum 3-Methylmercapto5-(5-nitro-2-furyl)-1,2,4-triazol(12)ein. Diese Verbindung entsteht auch beim Erhitzen des Amidins in Wasser in Gegenwart von H+-Ionen baw. beim Erhitzen des
Hydrojodids in Wasser. Ohm Gegenwart von I<+-Ionen tritt wie beim Nitrothiophenderivat keine Cyclisierung ein.
R a k t e r i o s t a t i s c h e , f u n g i s t a t i s c h e u n d verminoxe E i g e n s c h a f t e n der
Verbindungen
Ausgewahlte Verbindungen uberpriiften wir auf bakteriostatische, fungistatische
und verminoxe Wirksamkeit. Die Methode fur diese Untersuchungen ist an anderer
Stellee) lo)ausfiihrlich beschrieben. Unter den getesteten Thiophenderivaten besitzt
nur das 3-Methylmercapto-5-(5-nitro-2-thienyl)-l,2,~triazol eine mal3ige bakteriostatische Wirksamkeit, wahrend die anderen 3 Verbindungen nur gerjng bzw. praktisch unwirksam sind (Tab. 1). Die Nitrofuranderivate sind dagegen besser wirksam
und erreichen teilweise Hemmwerte Stufe 14-16 (1 : 1600(1-1: 64000). Nur gegenuber Pseud. aeruginosa sind sie praktisch unwirksam.
$) W . Weuffen,D. dlartin und W.Schuade, I'harmazie 18,420 (1963).
lo) W . Weuffen, Arch. exp. Veterinlirmed., im Druck.
L.
14
12 3-Methy~ercapto-6-(6-nitrO14
2-fq1)-1,2,4-triaeol
14
15
14
14
11 6-Nitro-P-furan-N-(
S-methyl)
thioureidoamidin
amidin
6-Nitm-Zfuran-N-wido-
13
10 3-~thy~ercapto-6-(6-nitro2-thienyl)-1,2,4-triaeol
13
2
9
9
S-Nitro-Zthiophen-N-(S-methyl)-thionreidoimiiocarheiirueiithyleetsr
8
12
12
6-Nitro-2-thiophen-N-(S-methyl)-thioureidoamidin
9
9
8
8midin
I
13
14
7
10
<7
7
<7
w.
13
14
8
10
<7
8
<7
v.
Entuolrokken
pw.** a. H.
SO 611
.mwlJl
H.*)
1 6-Nitro-2-thiophen-N-ureido-
-
Nr.
a.
14
16
I6
14
<7
9
<7
H.
-8
w.
14
16
16
16
<7
10
v.
8 0 770
Eeeherlchl coll
9
<7
13
8
<7
<7
<7
a. H.
-
10
<7
14
8
<7
<7
<7
<7
<7
<7
<7
<7
<7
<7
<7
<7
<7
<7
<7
<7
<7
I.w. a. H. v. w.
-- -
Bakterioetetisohe Eigeneohah den Verbindungen
Tabelle 1
11,3
11,l
11,2
10,3
697
891
6.6
9
11
12
13
14
15
16
10
600
1: lo00
1: 2000
1: 4000
8
1:64o00
1:32000
1: l6OOO
1: so00
1:
128
2M)
1:
1:
7
a
Q
o
2
a
a
2
“
2
2
2
2
2 2 2 ! =
a
2
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I
2
2
i
N
5
f
d
Q
o
s
a
d-
2
2
4oa
ArcNv der
Pharmade
Theus, Weuffen und T i e &
Auch gegentiber Pilzen besitzt dee 3-Methylmercapto-5-(5-nitro-2-thienyl)-1,2,4triazol die hochste Aktivitiit unter den gepriiften Thiophenderivatcn (Tab. 2). Mit
einer KfWlo 13,2 ist die fungistahhe Wirksamkeit diaer Verbindung ah gut en
bezeichnen, wahrend die beiden anderen Thiophenabk6mmlinge nur gering fungistatisch wirkaam sind. Die 3 Nitrofuranderivate zeigen eine miiSige fungietatiache
Aktivitiit und unterscheiden aich mit Kennzahlen KfW,, 10,2-11,l untereinander
nur wenig.
Bei der Prufung auf verminoxe Eigenacheften ragt wiederum das 3-Methylmercapto-6-(5-nitro-2-thienyl)-1,2,4-triaml
unter allen geprilften Verbindungen
heraus (Tab.3). Bereits nach 2 Std. Einwirkungszeit [email protected] die EDaoftir diese Verbindung bei 14,0, nach 4 Std. bei 15,O. Alle tibrigen Substanzen sind entweder nur
maBig wirksam oder unwirkaam.
Tabelle 3
Verminoxe Eigennchaften der Verbindungen
I
Nr
.
Subatenz
I
1 6-Nitro-2-thiophen-N-ureidoemidin
8
Afittlere Wirhmkeit (EDSO)*)
der PctifnubBtanzen in Abhengigkeit von der Einwirkungeeeit engegeben 818 -‘log der Substene-
<7
I
verdiinnung
! std. i SM.
$
<7
<7
<7
<7
<7
<7
<7
<7
<7
<7
890
<7
10.0
14,O
15,O
16:O
796
98
94
10,6
<7
<7
<7
<7
<7
<7
1 SM,
SM.
6-Nitro-’2-thiophen-N-(S-methyl)-thio-
ureidoiminomrbomiiureiithylater
<7
10 3-Methylmercspto-S-(B-nitro-2-thienyl)1,2,4-triazol
7
2 6-Nitro-2-furan-N-uridoemidin
<7
<
11 6-Nitr0-2-furan-N-(S-methyl)-thio-
ureidoamidin
<7
12 3 Nethylmerceyto-5-(5-nitro-2-furyl)1,2,4-triazol
/<7
<7
796
<7
8,7
6-Nitrothiophen-2-N-ureidoamidin(1)
4,O g (0.02 Mol) 6 - N i t r o f h i o p h e n - 2 - i o c a r b o ~ ~ t hwerden
y l ~ r mit 2,2 g (0.02Mol
8emicarbazidhydroohlorid in 50 ml Athano1 30 Min. bei Raumtemperatur gemhtittelt, wobei em roter kriatelliner Niedereohlag auefillt, der abgetrennt und am kaltem Dimethylformamid/Methenol nmkristalliaiert wird. Rote Nadeln, die aioh zuniichet bei 220° unter
&lbf&bung und dnnn erneut bei 240-260” unter A u s b i l d q gelber Pliittohen umwandeln
und bei 280-!?8So eohmelzen. Awbeute: 2,4 g (62%).
C&,”SOsS (5992)
Ber.: C 31,44 H 3,08 N 30,56 8 13,W
Gef.: C31,64 H3,36 N30,32
8 1400
301. Bd.
1968/6
Untersuchungen &er Nitrothiophn- und Nitrofuranderivate
_________
-
409
-
5 N i t r of u r a n 2 - N - u r ei d o a m i d i n (2)
Aus 3,6 g (0,02 Mol) 5-Nitrofuran-2-imino~rbonslureMhylesterund 2,2 g (0:02 Mol)
Semicarbazidhydrochlorid wie bei 1 beschrieben. Orangefilrbene Saulen, die sich bei 230
bis 240" zu farblosenPliittchen umwandeln und bei 272-278°schmelzen (Lit.') :274-27Fi0),
Ausbeute: 3,2 g (76%).
C,H,N,O, (213.2)
Ber.: C 33,80
H 3,31
N 32,86
Gef.: C 33.57
H 333
N 32.42
-
3 - ( 5 - N i t r o - 2 t h i e n y 1) - 1 ,2,4 - t r i a z 01o n - ( 5 ) (3)
a) 4,O g (0,02 Mol)
5-Nitrothiophen-2-iminocarbonsaureiithylester
werden rnit 2,2 g
(0,02 Mol) Semicarbazidhydrochloridin 40 ml Eiscssig 5 SM. unter RuckfluB erhitzt. In
der Kilte scheiden sich gelbe Nadeln ab, die sich bei 250' in Plattchen umwandeln und bei
287-290O schmelzen. Ausbeute: 0,7 g (17%).
C,H,N,O,S (212,2)
Ber.: C 33:96
Gcf.: C 33,74
H 1,90
H 2,17
R 26,41
N 26.10
S 15,11
S 15,25
b) 4,6 g (0,02 Mol) 1 werden in 40 ml Dimethylformamid bzw. Pyridin 30 Min. unter
RuckfluB erhitat und die Reaktionslosiing in 300 ml Wasser gegossen, wobei gelbe Nadcln
ausfallen, die sich bei 250" in Plattchen nmwandcln und bei 287-290" schmelzen. Ausbeute: 2,1 g (50%).
3- (5-Nitro-2-furyl)-l,2,4-triazolon( 5 ) (4)
4,3 g (0,02 Mol) 2 werden in 100 ml Pyridin 2 Std. unter Ruckflufl crhitzt und in 200 ml
Wasser gegossen, wobci sich gelbe Kristalle abscheiden, die aus dthanol umkristallisiert
werden. Gelbe Pllittchen vom Schmp. 274-278" (Lit.') :277-279'). Ausbeute: 0,9 g (24%).
C,H,N,O, (196.1)
Bcr.: C 36,74
Gef.: C 36,89
H 2,06
H 2.05
K
28,57
N 28.52
-
5 - N i t r o f u r a n 2 - N - t h i o u r e i d o a m i d i n (5)
3,6 g (0,02 Mol) 5-Nitrofuran-2-iminocarbonsiiurelithylestr
werden mit 2,6 g (0,02 Mol)
Thiosemicarbazidhydrochlorid in 40 ml Athanol 2 Std. bei Raumtemperatur geschuttelt,
wobei sich ein orangefarbener kriitalliner Niederschlag bildrt. Zur Entfernung nicht umgesetzter Ausgangsstoffe wird zuniichst mit Wasser, nach Zwischentrocknung mit hciBem
Benzol gewaachen und aus Dimethylformamid/wiiBr. Methanol umkristallisicrt. Schmp.
182-188" (Lit.. *): 189'). Ausbeute: 2,8 g (65%).
C,H,N,O,S (229,2)
Ber.: C 31,43
Gef.: C 31,62
H 3,08
H 3,42
S 13,99
S 13,94
N - s u b s t i t u i e r t e 2 - A m i n o- 5 - ( 5 - n i t r o - 2 - t h i e n y l ) - 1,3,4- t h i a d i a z o l e (6b-e)
(Allgemeine Vorschrift) (vgl. Tab. 4) 4,7 g (0,02 Mol) 5-Nitrothiophen-2-iminocarbonsaureiithylesterhydrochlorid werden mit 0,02 Mol Alkylthiosemicarbazid bzw. Phenylthiosemicarbazid in 40 ml Eiwsig 3 SM.unter RuckfluB erhitzt. In der Kiilta scheiden sich
gelbe Kristalle ab, die aus Dimethylformamid unter Zusatz von wiil3rigcm Methanol umkristallisiert werden.
410
Archiv der
Pharmazie
Theus, Weuffen und Tie&
Tabelle 4
N-Subetituierts 2-Amino-5-(6-11itro-2-thienyl)-l,3,4-thiadiazole
-6-(6-nitro-2Nr.
thiadiseo1
sobmp.
6b
2-Methylamino-
262--265"
snslyae
Ber. :
Get.:
C 34.70
H 2,M)
N23,13
S 26,47
C 37.49
H 3.16
N21,86
S 25,02
6c
206O
66
170179O
c 40,29
273-274O
H 3,Ol
N 20,88
s 23.90
c 47,36
H 2,66
N 18.41
s 21,07
60
2-Phenylamino-
39
C 34.76
H 2,33
N 23,lO
S 26,22
C 38,05
H 3,48
N21,w
6 25,06
C 40,69
H 3.38
N 21,27
s 23,73
c 47,m
H 2,75
N 18,63
s 21.01
2-Amino-5-(5-nitro-2-fury1)-1,3,4-thiadiazole (7.4)
(Allgemeke Vorachrift) (vgl. Tab. 5) 4,4 g (0,02 Mol) 5 - N i t r o f u n m - 2 - i m i o ~ ~ e Sthyleeterhydrochlorid werden mit 0,02 Mol Thioeemicarbozid, Alkyl- bzw. Phenylthioaemicwbszid in 40 ml E W g 2 Std. unter RiickfluB erhitzt. In der Kalte acheiden aich
jplbe Kriatalle ab, die taw Dimethylformamid/Methaml 1: 1 nmlnietellieiert werden.
Tebelle 5
2-Amino-6-(5-Ntro-2-furyl)-l,3,4-thiclriiazole
-6-(5-nitro-2f~ryl)-1,3,4- Aueb.
Nr.
Yo
thisdiazo1
Bchmp.
nsch 6 )
Summenformel
(MOl.-GeW.)
Analyse
Gef.:
Ber.:
-.
7 b 2-Methylamino-
52
273-276O 172-273O
42
217-219"
119-221O
21&
221.5'
172.6175.6O
25.4254,5O
7c
2-Athyhmino-
46
219-220O
74
2-Allylamino-
36
173-174O
56
261-2030
7 e 2-Phenylamino-
c 33,M c 33,w
H 1.90 H 2.32
C 37,17 C 37,03
H 2,67 H 2.57
c40,oo c 39.80
H 3,36 H 3.43
C 42.86 C 42,70
H 3.20 H 3,06
c 60,oo c 49,78
H 2,80 H 3,02
301. Bd.
196816
411
Untersuchungen fiber Nitrothiophen- und Nitrofuranderivate
5 - N i t r o t h i o p h e n - 2 - N - (S-methyl)-thioureidoiminocarbonsiiureiithylester(8)
4,O g (0,02 Mol) 5-Nitrothiophen-2-iminocarbonsiiureathylester
werden in 40 ml warmem
Athanol gelost und mit 4,6 g (0,02 Mol) S-Methylisothioseniicarbazidhydrojodidversetzt.
Es kristallisieren rote Nadeln, die nach 24stdg. Stchen abgeaaugt und mit Wasser gewaachen werden (aus dem Filtrat wird das entsprechcnde Amidin gewonnen, siehe 9).
Schmp. 157-159°. Ausbeute: 2,l g (37%).
C&i&,OsS
(2883)
Ber.: C 37,49
Gef.: C 37,31
H 4,20
H 3,97
N 19,43
N 19,48
S 2234
S 22,40
- -
5 - N i t r o t h i o p h e n - 2 (N ( S - m e t h y 1) - t hi o u r e i d o a m i d i n (9)
Das Filtrat von 8 wird mit 300 ml Ather versetzt, worauf ein gelbes Hydrojodid ausfiil!t,
daa abgetrennt und in 50 m12 n NaOH eingeriihrt wird. Nach kurzem Stehen in der Kiilte
werden die ausgeschiedenen dunkelvioletten Kristalle abgesaugt und aus 5oproz. dthanol
umkristallisiert. Schmp. 148--152", Ausbeute: 0,37 g (7%).
C,H,N50,S, (259,3)
Ber.: C 32,42
Gef.: C 32,18
H 3,50
H 3,79
N 27,Ol
N 26,93
S 24,73
S 24,64
-
3 - M e t h y 1me r c a p t o - 5 ( 6 - n i t r o - 2 - t h i e n y 1) - 1, 2 , 4 - t r i a z 01 (10)
a) 5,s g (0,02 Mol) S-Methylderivat des 5-Nitrothiophen-2-N-thioureidoiminocarbonsiiureiithylesters (8) werden in 300 ml Waaser suspendiert und nach Zugabe von 3 ml konz.
Salzsiiure 3 Std. unter Riihren am RiickfluDkiihler erhitzt, wobei eine langsame Umwandlung der roten in gelbe Kristalle erfolgt, die nach Abkiihlung der Reaktionsmischung abgetrennt und aus 7oproz. athanol unter Zusatz von Kohle umkristallisiert werden. Schmp.
208-209", Ausbeute: 3,9 g (81%).
C,H&IO,Sa
(242.3)
Ber.: C 34,70
Gef.: C 35.15
H 2,50
H 2,42
N 23,13
N 22,77
b) 2,2 g dea bei 9 erhaltenen gelben Hydrojodids werden in 150 ml Wasser gelost und
30 Min. unter RtickfluD erhitzt, wobei sich bereits in der Hitze gelbe Kristalle abscheiden,
die am 7Oproz. athano1 umkriatallisiert werden. Schmp. und Mischschmp. mit der unter a)
erhaltenen Verbindung 208-209". Ausbeute: 0,7 g (15%) bezogen auf 0,02 Mol 5-Nitrothiophen-2-iminoc~rbon&ureiithyleater.
5 - N i t r o f u r a n - 2 - N - (S - m e t h y l ) - t h i o u r c i d o a m i d i n (11)
3,6 g (0,02 Mol) 5-Nitrofuran-2-iminocarbonsiiureiithylester
werden mit 4,6 g (0,02 Mol)
S-Methylieothiosemicarbazidhydrojodid in 40 ml athanol gelost und 1 Std. bei b u m tempratur, anschlieBend noch 10 Std. in der Kalte stehengelassen. Aus der Losung scheiden sich dunkelviolette Kristalle ab (freie Base). Aus dem Filtrat konnen durch E'iillen
mit 300 ml Ather weitere 2,5 g als Hydrojodid gewonnen werden, die durch Einriihren in
60 m12 n KaOH 1,3 g freie Rase ergeben. Aus 50proz. dthanol kristallisieren dunkelviolette
Nadeln vom Sclimp. 164-165O, Ausbeute: 2.3 g (47%).
C,H,N,O,S (243,2)
-
Ber.: C 34,86
Gef.: C 34,44
H 3,73
H 3,W
K 28,80
N 28,66
S 13,18
S 13,25
3 - M e th y 1me r c a p t o 5 - ( 5 - n i t r o - 2 - f u r y1) - 1 , 2 , 4 - t r i a z 01 (12)
a) 3,6 g (0,02 Mol) 5-h'itrofuran-2-iminocarbonsiiureiithyl&r werden mit 4,6 g (0,02 Mol
S-Methylisothiosemimrbazidhydrojodidin 40 ml Athanol 5 Std. unter RiickfluD erhitzt.
Archiv der
Pharmazie
Theus
412
Der Niederschlag wird abgetrennt und mit Ather gewaschen. Aus 50proz. Athanol kristallisieren gelbe Nadeln vom Schmp. 203-206", Ausbeute: 2,6 g (58%).
C,H,N,O,S (226,2)
Ber.: C 37,16
Gef.: C 37,19
H 2,67
H 2.97
h'25,ll
R 24,87
(11)werden
b) 4.8 g (0,02 Mol) S-Methylderivat des 5-h'itrofuran-2-N-thiourcidoemidins
in 400 ml Rasscr unter Zusatz von 4 ml konz. Salzsaure 1 Std. unter RiickfluB erhitzt.
Koch in der Hitze scheidcn sich feine gelbe Nadeln ab, die aus 5Oproz. Athanol umkristallisiert werden. Schmp. und Mischschmp. rnit der unter a) erhaltenen Verbindung 205-206".
Anschrift: Dip1.-Chem. P.-M. Theua, 60 Erfurt, Predigerstr. 6.
[Ph 4961
P.-M. Theus
Untersuchungen uber Nitrothiophen- und Nitrofuranderivate
4. Mitt.: Untersuchungen zum Abbau einiger 5-Nitrothiophen- und 5-Nitrofuranderivate
durch Escherichia coli in Phosphatpuffer*)
Aus der Chemischon Abteilung des Isntituts fur Medizinische Mikrobiologie und Epidemiologie
der Ernut-Moritz-Arndt-UniversitatGreifswald
(Eingegangen am 26. Oktober 1967)
Spektropliotometrischc und polarographische Uxitersuchungen mit 5-Nitrothiophen-2-aldehyd, 5-Nitrofurfural, 5-Kitrothiophen-2-aldehyddiiithylacetal, 5-Xitrofurfuraldiithylacetal, 5-Xtrothiophen-2-aldehydsemicarbazon, 5-Nitrofurfuralsemicarbazon, 5-?r'itrothiophe.n-2-N-methylamidinhydrochlorid und 5-Nitrofuran-f -N-methylamidinhydrochlorid unter Einwirkung
von Escherichia coli in Phosphatpuffer zeigen, daB mit Ausnahme des Aldehyds die
iibrigen 5-Pu'itrothiophenverbindungeneinen
anderen Abbanmechanismus aufweisen als
die entsprcchenden 5-Nitrofuranderivate.
Spectrophotometric and polarographic
investigations with 5-nitrothiophene-2aldehyde, 5-nitrofurfiira1, B-nitrothiophcne2-diethylacetal, S-nitrofurfiiraldiethylacetale, 5-nitrothiophenc-%aldehyde semicarbazone, 5-nitrofurfural semicarbazone, 5nitrothiophene-2-N-methylamidinehydrochloride and 5-nitrofuran-2-X-methylamidine hydrochloride under the intluence of
E scherichia coli in phosphate buffer indicate
t h a t with the exception of the aldehyde,
the 5-nitrothiophene compounds are reduced
in another way than the corresponding 5-nitrofuran derivatives.
Aus den bisher vorliegenden Untersuchungen iiber den Abbau der Nitrofurane
durch Mikroorganismen geht ubereinstimmend hervor, da13 untcr Einwirkung von
nitrofuranempfindlichen Keimen die Nitrogruppe reduziert wird, wobei die Reduk*) 3. Mitt.: P.-.W. Them,
W .Weuffen und H. Tiedt,Arch. Pharmaz. 301, 401 (1968).