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301. Bd.
1068/6
465
Steriacher Verlauf vcm Dehydrierungen
H. M o h r l e und H. B a u m a n n
Sterischer Verlauf von Dehydrierungen bei Beteiligung
nucleophiler Nachbargruppen*)**)
Aus dem Pharmazeutisch-chemichen Institut der Cniveraitat Tiibingen
(Eingegangen am 3. November 1967)
Die Hg(I1)-ADTA-Dehydrierungvon reinen cis-trans isomeren Aminoalkoholen
zeigt die Erhaltung der Koufiguration bei
der Reaktion zu den entsprechenden Hydroxylactamen und liefert Hinweise fur die
cyclischen Intermediiirprodukte.
The Hg(I1)-EDTA-dehydrogenationof
pure cis-trans isomers of aminoalcohols
shows no change of configuration during
the reaction to the correspondinghydroxylactams and gives informations about the
cyclic intermediate products.
Fiir die Dehydrierung von j?- und y-Hydroxyaminen mit Quecksilber(I1)-athylendiamintetraacetat ist auf der Basis vieler Modellversuche folgender Mechanismus
postuliert wordenl) :
4. Stub,
OH
Dabei konnte die Bildung der Imoniumstufe indirekt durch Dehydrierung offenkettiger Aminoalkohole nachgewiesen werden2). Der zweite Schritt wurde durch
Versuche an Tetrahydroisochinolin-Derivatenbestatigt3) *). Die dritte Stufe diirfte
*) Hcrrn Professor Dr. Dr. h. c. H . B6hme zum 60. Geburtstag gewidmet.
**) Teilergcbnis der Dissertation H . Baumann, Tubingen 1967.
l ) H . Mihrle, Arch. Pharmaz. 299, 122 (1966).
a) H . Mihrle, Arch. Pharmaz. 299, 23 (1966).
s, H . MGhrZe, Arch. Pharmaz. 299, 715 (1066).
4, H . M6hrle, Arch. Pharmaz. 300, 308 (1967).
Archiv 501. Band, Heft 6
30
466
M o h r l e und Baunaann
Archiv der
Pharrnazie
auf Grundvon Experimenten mit den entsprechenden Oxazolidinen gesichert ~ e i n l ) ~ ) .
Offen war dagegen noch, naeh welchem Mechanismus die Ringoffnung zum Hydroxylactam in Stufe 4 verlauft. Die Kliirung dieser Frage war rnit den bisherigen
Modellen nicht moglich, da die Hydroxygruppe entweder nicht an einem asymmetrischen C-Atom fixiert war oder racemische Aminoalkohole verwendet worden
waren. Leonard, Conrow und Sauers5),die ebenfalls an Aminoalkoholen Dehydrierungsversuche rnit Quecksilberacetat aber ohne Zusatz von D T A durchfuhrten,
berichten bei Vberoxydation jeweils von einem Gemisch von Hydroxy- und Esterlactam, das sowohl bei einem Oxazolidins) als auch bei einem Tetrahydro-1,3-oxazin-Intermcdiiirprodukte) angenommen wird. Leonard erkliirt das Auftreten von
Hydroxy- und Esterlactam nebeneinander durch eine offnung des Rings rnit Wasser
einerseits und nucleophilem Acetation andererseits. Dabei lassen die Autoren offen,
ob das Wasser an C-2 oder ebenfalls wie das Acetation an C-5 bei der Oxazoliniumbzw. C-6 bei der Dihydro-1,3-oxazinium-Verbindung
angreift.
Damit handelt es sich aber zumindest beim Angriff des Acetats M eine SN2Reaktion, die zu einer Inversion fuhren miil3te. Wurde Wasser analog reagieren,
so mul3te auch hier eine sterische Veranderung am Hydroxyl zu bemerken sein.
Um hier fur die Hg(I1)-DTA-Dehydrienmg Klarheit zu schaffen, sollten eine
Reihe von reinen cis- und trans-isomeren Aminoalkoholen dargestellt und dehydriert werden.
Die Konzeption ein Aminoalkoholgemisch zu dehydrieren, dann die erlialtenen isomeren
Hydrosylactamo chromatographisch zu trennen und anschlieBend durch LithiumalanatReduktion die reinen homeren Aminoalkohole ale Ausgangssubstanzen zu erhalten, gelang
nur teilweise. Bei den Dehydrierungsproduktn dcr Piperidinomethyl-cyclopcntanole (I)
konnte xwar die Trennung durch Sliulcnchromatographie an Kieselgel im Prinzip erreicht
werden, jedoch waren die Isomere jeweils mit Zersetzungsprodukten veranreinigt. Lediglich 3-Nitrophthalate von beiden Isomeren und von der trans-Verbindung daa Phenylurethan und das saure Phthalat konnten rein dargcstellt werden. Bei den Piperidinomethyloyclohexanolen (11) waren die Vcrhiiltnisee iihnlich. Priiparative Schichtchromatographie
fuhrte bci den Fiinfringderivatcn ebenfalls zur Zersetzung, wiihrend bci den Sechsringabkommlingen geringe Mengen gctrennt erhalten werden konnten.
Die erwunschten isomeren Aminoalkohole wurden deshalb auf anderem Wege
hergestellt') und rnit Hg(I1)-ADTA dehydriert :
N . J . Leonard, K . Conrow und R. B . Sauers, J. Amer. chem. SOC.80,5185 (1958).
N . J . Leonurd und W. K. Husker, J. Amer. chem. SOC.82, 5148 (1960).
') H. Mdhde und N. Baumann, Arch. Pharmaz. 301, 219 (1968).
6,
6,
301. Bd.
467
Sb&cher Verluuf von Dehydrierungen
1BW6
,err
I: n = 3
,HC,
11: n = 4 (H2C) CH-CH HI: n = 5
*
p H
o
IV: n = 3
PC,
( H z C ) ~C H - C H Z - N ~ V : n = 4
W
VI: n = 5
N2
Hg(II)-ADTA
Dabei 1aBt sich dc fedatellen, daI3 aus einem Isomer des Aminoalkohols such nur
ein isomeres Hydroxylactam entsteht. Diese Aussage ist sicher, da bei Modellversnchen bereita sehr geringe Mengen des zugemischten anderen Isomers erkannt
wurden.
O9
t
V
a - b
IV
Vl
b
a
a
b
Abb. 1. IV, V und VI sind die Gemische der Hydroxylactame,wie sie durch Dehydrierung
der Aminoalkoholgemische I, I1 und I11 entstehed'). Die Flecke a entapreohen
jeweils dem cis-Isomerund die Plecke b jeweils dem trans-Isomer.
FlieBmittel: AcetonlPetroliither(50-70")17 8
Spriihmittel :Dragendorff'e Reagens; hufstrecke: 10 cm
+
Die Konfiguration laBt sich auf &und der IR-Spektren bei den Cyclohexanolderivaten mit Sicherheit bestimmen :
Wavelength in microns
25
L
3
5
6
7
8
910
100
80
60
40
20
0
4000
iPh51921
3000
2000
- -Wavenumber
cm-'
1500
moo
600
Abb. 2. IR-Spektrum des cis-Isomers von V (gemessen in CHCIJ
8)
H . dl6hrle und El. Baumann, Arch. Pharmaz. 299,356 (1966).
468
Archiv der
Pharmazie
M o h r l e und Baumann
Abb. 3. IR-Spektrum dcs trans-Isomers von V (gemessen in CHCl,)
Bei den Cyclopentanol- und Cycloheptanolabkommlingen liegen die Wellenzahlen
m a r parallel zu den Amin~alkoholen~),
aber die Zuordnung ist nicht absolut eindeutig.
Verbindung
IV
Verbindung
Konf iguration
1
Aquatoridgebiet
959, 1020
trans
cis
1084, 1050
Konfiguration
Aquatorialgebirt
V-OH
Birectlonalbcreieh
assoz.
1
3390
3420
P-OH
Axialgebiet
assoz.
-~
Sichere Aussagen lassen die Kernresonanz~pektren~)
zu. In allen Fallen ist die
Konfiguration hci der Quecksilber(I1)-ADTA-Dehydrierungunverandert erhalten
geblieben. Damit ist fur die Ringoffnung folgender Mechanismus plausibel, den
auch Winstein und Boschunlo) fur eine einfachc Hydrolyse vorschlagen :
9)
H . Baumann, N . C . Franklin, H . M6hrle und iJ.Scheidegger, Tetrahedron 24, 589 (1968).
10)
S. W i d e i n und R . Boschan, J. Amer. chem. Soc. 72, 4669 (1950).
301. Bd.
Sterekcher Verlauf
1968/6
volt
469
Dehydriemngen
Auch die intermediare Bildung einw Carboniumions an C-5 beim Oxazoliniumbzw. an C-6 beim Dihydrooxazinium-Derivat ist ausgeschlossen, da hierbei aus
einem Isomer ein Gemisch entstehen oder eine vollstiindige Inversion eintreten
miibte.
Die Hg(11)-XDTA-Dehydrierungzeigte folgende Ergebnisse :
Verbindung
Konfiguration
I
cis
trans
II
i
cis
trans
Hg
i
72,5”/,
62,4
80,4
73,3
Riicligew .
Base
Isol. Lactammcnge
Ausgesch.
i
55,704
18.3
74,5
62,7
i
28,5y0
52,s
19,3
3495
I Lactamnienee I
ber. auf
ii
71,3%
53,O
80,5
65,5
i
i
0,65
0,39
0,70
0,58
Bei kettenformig N-hydroxyalkyl-substituierten Aminen stellt sicherlich die
Bildung der Imoniumverbindung den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der
Dehydrierungsreaktion dar. Dies ergibt sich daraus, daD es in diesen Fallen nie
gelang, neben dem Lactarn und dem Ausgangsaminoalkohol die Imoniumverbindung nachzuweisen. Offensichtlich wird die Cyclisierung mit anschlieBender erneuter Dehydrierung und Hydrolyse sehr schnell durchlaufen.
Erstmals bei N-Hydroxyalkyl-isochinolinverbindungengelang es, die Imoniumstruktur zii fassen3) und bei diesem Typ auch die Cyclisierungsreaktion als geschwindigkeitsbestimmenden Schritt nachzuweisen, der hier direkt von der Ringspannung abhangt*). Konnte man dieses Beispiel noch als Spezialfall betrachten
wegen eines die Imoniumverbindung stabilisierenden Aromaten, so gelingt der
eindeutige Nachweis hier bei der Dehydrierung der Cyclopentanol-Aminderivate.
D e h y d r i e r u n g d e s cis- u n d trans-2-Piperidinomethyl-cyclopentanols (I)
Beim trans-Derivat ist der RingschluD zum Bicyclus entsprechend Stufe 2 nur
unter erheblichen Deformationen moglich, wogegen beim cis-Derivat relativ leicht
Cyclisierung zum Tetrahydro-1,3-oxazin eintritt. Dies stimmt mit den praktischen
Befunden iiberein. Zwar unterscheidet sich die abgeschiedene Menge Quecksilber
und damit die verbrauchte Menge Dehydrierungsreagens nicht sehr wesentlich
(unter Beriichichtigung, daD zur Lactambildung 4 Oxydationsiiquivalente verbraucht werden), dagegen aber die Ausbeute an Lactam. Dies ist so zu deuten, daB
zwar die Imoniumverbindung in beiden Fallen etws gleich leicht gebildet w i d , bei
der trans-Verbindung infolge erschaerter Cyclisierung aber Nebenreaktionen ein-
Archiv der
Pharmade
M o h r l e unrE Baumann
470
treten, wogegen das cis-Derivat leichter iiber das ringformige Intermediiirprodukt
das Lactam bildet. Dime Befunde sind durch Ruckgewinnung der nicht umgesetzten
Substanz gesichert.
D e h y d r i e r u n g d e s cis- u n d trans-2-Piperidinomethyl-cyclohexano19 (11)
Bei beiden isomeren Cyclohexanol-Aminderivaten ist nach Modellbetrachtungen
der RingschluB der Hydroxygruppe mit der Imoniumstruktur praktisch gleich
leicht zu erreichen. Fiir eine erneute Dehydrierung zum Lactam ist das stereoelektronische Prinzip eine Voraussetzung. Deshalb brauchen nur Cyclisierungsprodukte mit trans-Oxachinolizidin-Charakter betrachtet werden, weil nur dabei
diese Bedingung erfullt ist.
LaBt man dabei noch Wannenforrnen oder andere energetisch ungiinstigere
Systeme aul3er Betracht, so resultiert fur die trans-Verbindung die wahrscheinlichste Konstellation mit drei Sesseln in gestreckter Form (Form a) fur die cisVerbindung mit drei Sesseln in gewinkelter Porm (Form b).
Form a
Form b
Hieraus ergibt sich also keinesfalls eine Bevorzugung des cis-Isomers bei der
Cyclisierung,und trotzdem ist experimentell eine hohere Lactamausbeute bei dem
ci s-Isomer f estzustellen .
Die Moglichkeit,da13 ein bemerkenswerter Prozentsatz der trans-Form des Aminoalkohols in diaxialer Konstellation auftritt, die eine Ringbildung nicht bzw. erst
nach dem Umklappen durchfiihren kann, muB infolge der GriiBe des Piperidinomethylrests verworfcn werden. Bereits beim trans-Methylcyclohexanol(2) [email protected]
praktisch ausschlieSlich die diiiquatoriale Konstellation vorll).
Eventuell konnte eine Erklkung der EinfluB einer nichtklassischen Spannung
auf den zweiten Dehydrierungsschritt sein. BoAlmann12) stellte namlich bei der
cis-Verkniipfung eines Ringea mit einem trans-Chinolizidin eine Steigerung der
Dehydrierungsgeschwindigkeitfeat gegeniiber der all-trans-Form. Hiergegen spricht
11)
M. Hanuck, Conformation Theory, Academic Press, New York und London 1965.
12)
F. Bohlmann und Chr. A d , Chem. Ber. 91, 2167 (1968).
301. Bd.
1968/6
8terkcher Verkzuf vm Dehydrierungen
47 1
aber der hohere Energieinhalt der cis-Form, der zur Cyclisierung erst aufgebracht
werden miiBte und sie damit erschweren wiirde.
Am besten erklaren folgende Tatsachen die praktischen Ergebnisse: Auf Grund
von dreidimensionalen Rontgenstrukturanalysen13), Elektronenbe~gung~~),
Infra~ 0 t - lund
~ ) Kernresonanzmeasungen16)scheint es sicher zu sein, da8 der Cyclohexanring nicht die ideale Sesselform besitzt, sondern abgeflacht ist, so daB ein Ringwinkel von etwa 111'30' entsteht. Damit wird aber der Winkel bei 1,2-cis-Substituenten kleiner, 54'39' (a, e), wogegen 1,2-trans-Funktionen sich voneinander
entfernen (651'21')~'). Hiermit wird auch die Oxydationsrate bei Bleitetraacetat
erklart, die stets bei cis-l,2-Glykolen grol3er als bei den trans-diaquatorialen Isomeren ist, obwohl der Winkel im idealen Sessel gleich sein miiBte. Vor kurzem kamen
auch Eliel und Mitarb.l*) auf Grund ihrer Versuche bei Konfigurationsgleichgewichten und der Raten der Chromsaureoxydation bei 2-Alkylcyclohexanolen zu
dem SchluD, daB der Cyclohexanring - zumindest in diesem Fall - abgeflacht
sein miisse.
Da unsere Piperidinomethyl-cyclohexanolepraktisch substituierte Alkylcyclohexanole darstellen, so ergibt sich auch bei unseren Verbindungen eine etwas
leichtere Cyclisierung der cis-Verbindung gegeniiber der trans-Komponente, was
fiir die Ausbeuten den Alisschlag geben diirfte.
D e h y d r i e r u n g d e s cis- u n d trans-2-Piperidinomethyl-cycloheptan o l s (111)
Die erhijhte Flexibilitat des Siebenrings wird den Unterschied der cis- und transKomponenten, der prinzipiell ahnlich dem Sechsring sein diirfte, noch weiter nivellieren. Da die Cyclisierung ganz allgemein leichter geht, m a t e die Ausbeut,e insgevamt hoher liegen. Die praktischen Befunde bestatigen weitgehend diese oderlegungen.
Zusammenfassend geht aus den Versuchen eindeutig hervor, daB die Konfiguration des Asymmetriezentrums bei der Hg(11)-ADTA-Dehydrierung unverandert
bleibt. Die quantitative Auswertung zeigt signifikant eine Abhangigkeit von der
Cyclisierungstendenz, was mit dem postulierten Mechanismusl) ubereinstimmt.
Der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem Fonds der Chemischen Industrie
danken wir fur die Unterstutzung der Arbeit.
Fr'ridrichaonund A . Md.Mathiemn, Ada Crystallogr. 15, 119 (1962).
V . A . Atkineon, Acta Chcm. Scand. 15, 699 (1061).
16) L. P . Kuhn. J. Amer. chem. SOC.
74, 2492 (1952).
In) E . L. Eliel, M.H . Gianni, Th. H . William und J . B. Shther8, Tetrahedron Letters 1962,741.
)'1 I1. A . WohZ, Chimia 28, 219 (1964).
I*) 1.L. Eliel, S. H . Schroeter, T h . J . Brett, F . J . Birw und J . C. Richer, J. Amer. chem. Soc.
13) J .
)'1
88, 3327 (1966).
Archiv der
M o h r l e und Baumann
472
Pharrnazie
Beschreibung der Versuche
T r e n n tin g d e r s t e r e o i s o m e r e n H y d r o x y 1a c t a m e
1. S i i u l e n c h r o m a t o g r a p h i e
Auf der Kieselgel-SLule wurde versucht, unter gleichcn Bedingungen wie bei der DC
die stereoisomeren Lactamgemische IV und V zu trennen. Die Substanzen werden in wenig
Aceton gelost auf die Siiulc gegeben. Die Tropfgeschwindigkeit wurde auf 60-65 Tropfen
pro Min. eingestellt und Fraktionen zu 20 ml mit eincm Fraktionssammler abgcnommen.
Der Verlauf der Siiulenchromatographic, wurde gravimetrisch durch Abdampfen des
Elutionsmittels der einzclnen Fraktionen verfolgt ; die Trennung in die Stereoisomere 1aBt
sich durch DC zeigen.
Siiulenchromatographie von IV
13,O g der nach ") hergestellten Substanz wurden auf eine 200 cm-(0-30-mm)-Saule
gegeben und mit dem LBsungsmittelgemisch Aceton/Petroliitlier (50--70") 17 8 eluiert.
100 Fraktionen wurden abgenommen und am Schlui3 wurde mit reinem Aceton eluiert.
EL)
+
Fraktion
1-25
26-45
4660
6l-IOO
Inhalt
leer
dc einheitlich
Nischfraktion
dc cinheitlich
Mengc g
Rf-Wert
0,65
0.6.5 0,44
+
0,44
Auf Grund anderer Kriterien (Elcmcntaranalyse, NMIt-Spektroskopie) zeigte sich, daB
die dc einheitlichen Verbindungen (hagcndorff-Detektion)mit Substanzen von Neutralstoffcharakter verunreinigt waren.
Darstcllung der 3-n'itrophthelate von I V
cis-Hydroxylactam :
0,5 g Lactam und 0,55 g (lo?/, UberschuD) 3-Nitrophthalsaureanhydrid in 5 ml Toluol
wurden auf die iibliche Weise umgeaetzt. Es wurden blaDgelbe Kristallschuppen vom
Schmp. 188-189O (Athanol/Wasser) gewonnen.
C,&zZNzO, (39094)
Ber.: C 58,45
H 5,68
h' 7,18
Gcf.: C 58,40
H 5,84
N 7,12
trans-Hydroxylactam :
0,4 g Lactam wurden wie oben beschrieben umgeaetzt. Schwach gelbc, schuppenformige
Kristalle vom Schmp. 145-146O (Athanol/Wasser).
CwHg2N20, (39094)
Ber.: C 58,45
H 5,68
N 7,18
Gef.: C 58,42
H 5,57
N 7,20
Darstellung der Phenylurethane von I V
trans-Hydrox ylactam :
0,l g Lactam wurden mit 3 Tropfen Phenylisocyanat auf iibliche Weise umgesetzt.
Farblow Kristalle vom Schmp. 118-119O (Athanol).
Ci&,NzO,
(31694)
Rer.: C 68,33
H 7,65
N 8,85
Gcf.: C 68,44
H 7,60
PIT 8,98
301. Bd.
1968/6
473
Steriacher Verlauf von Dehydrierungen
Das cis-Isomer war ein hellgelbes 61 und wurde im Kugelrohr mit Luftbad im Haftvak.
destilliert. Sdp.,,,, 180-200".
C i J L N z O , (3164)
Ber.: C 68,33
Gef.: C 69,43
H 7,65
H 9.33
N 8,85
N 8,65
D a r s t e l l u n g d e r s a u r e n P h t h a l a t e v o n IV
trans-Hydroxylactam :
1,0 g Lactam wurde mit 0,8 g Phthalsaureanhydrid auf iibliche Weise nmgesetzt. Kach
der Aufarbeitung erhielt man ein braunes, zahes 01. daa nach wochenlangem Stehen auskristallisierte. Schmp. 14,5147' (dthanol).
C ,,H BN
0 (345.4)
Ber.: C 66.07
Gef.: C 6.5,98
H 6,71
H 6,53
N 4,06
N 4,lO
cis-Hydroxylactam :
Daa auf andoge Weise hergestellte Dcrivat stellte eine olige Substanz dar, die kcine
Tendenz zur Kristallisation zeigte.
Da nur das trans-Derivat ein kristallines Phthalat bildete, konnte das Hydroxylactamgcmisch direkt mit Phthalsaureanhydrid umgesetzt werden. Das andere olige Isomer verblieb beim Cmkristallisieren in den Mutterlaugen. Nachdem einmal aus Athanol umkristallisert wordcn war, konnten aus 6,4 g Lactamgemisch 6,Og kristallines Produkt (59% der
Geaamtausbeute) vom Schmp. 138-140" erhalten werden. Nach dreimaligcm Wiederholen
dieses Vorgangs war der Schmp. auf 145-147' gestiegen und mit der verbrennungsreinen
Substanz identisch. Das entsprechendc Hydroxylactam kann durch Verseifen des Derivates crhalten werdcn'O). Wie aber schon oft gezeigt wurdeZ0),entstehen dabei durch
Oxydation geringe Mengen von Keton. Dicses kann durch Destillation praktisch nicht
abgctrennt werden (Hydroxylactam Sdp., 141-145", Keton Sdp., 136-141"). Aus diesem
Grunde wurde das saure Phthalat einer Lithiumalanat-Reduktion unterworfen; dabei
entsteht der entaprechende Aminoalkohol (Ib).
2,O g Lithiumalanat (vierfacher UberschuB) wurden mit einer Suspension von 2,O g
Phthalat in abs. Ather auf die fibliche Weise umgesetzt. Sdp., 129-132"; Ausbeute: 0,7 g
(62% d. Th.); Rf 0,53').
b) S a u l e n c h r o m a t o g r a p h i e iron V
Aus dem nach hergeatellten Substanzgemisch wurde zuerst der kristalline Anteil, der
dem trans-Isomer entspricht, mtiglichst vollstiindig abgetrennt, um die nur in geringer
Menge vorliegende, olige cis-Verbindung anzureichern. I n einer 85 cm langen Saule
(0 16 mm) wurde 1,0 g dieses Gemisches an Kieselgcl chromatographiert. Sonst wurde
wie bei a) beschrieben verfahren. Verlauf der Chromatographie :
Fraktion
1-15
1c 2 2
23-33
3P50
18)
10)
I
Inhalt
leer
dc einheitlich
Mischfraktion
dc einheitlich
I
Menge mg
100
100
800
W. Hiiekel und E. [email protected], Liebigs Ann. Chem. 649, 46 (1958).
W. Hiickel und J . Wiichter, Liebigs Ann. Chem. 672, 62 (1964).
I
Rf-Wert
0,74
0,74 0:65
0,56
+
Archlv der
M o h r l e und Bnumann
474
Pharmazie
Die trans-Verbindung lieD sich durch Umkristallisieren leicht reinigen und konnte auf
diese Weisc. duekt aus dem Hydroxylactamgemisch gewonnen werden. Das olige cis-Isomer
war aber ebenso wie bei den unter a) beschriebenen Substanzen verunreinigt und lie0 sich
durch wiederholte Destillation nicht analyeenrein isolieren.
C,,H,,NO,
(211,3)
Ber.: C 68,21
Gcf.: C 67,95
H 10,02
H 10,OZ
N 6,63
R 5,89
Der Versuch, die saulenchromatographische Trennung in groSerem MaDstabe (10g
Substanz, 200 cm Siiule) durchzufiihren, ergab einen geringeren Trenneffekt und mehr
Verunreinigungen.
Darstellung der 1-Nitrophthalate von V
cis-Hydroxylactam :
0,1g Suhstanz wurden mit 0,11g 3-Nitrophthalsiiurranhydrid wie oben beschrieben
umgcsetzt. Schwach gelbe, schuppige Kristallc vom Schmp. 120-121” (Athanol/Wasser).
Cz,H,4hTzO, (44034)
Ber.: C 59,40
Gef.: C 59.32
H 5,98
H 6,13
?u’ 6,93
N 6.85
trans-Hydroxylactam :
0,6g Substanz und 0,66 g 3-Pu’itrophthalsiiureanhydrid wurden umgesetzt. Schwach
gelbe Kristallschuppcn vom Schmp. 188-1903 (Athanol/Wasser).
(44074)
CZCOHZ~N
,~,
Ber.: C 5940
Qef.: C 59,46
H 5.98
H 5,88
h’ 6,93
N 7,13
D a r s t e l l u n g d e s P h e n y l u r e t h a n s dcr t r a n s - V e r b i n d u n g v o n V
0,2 g Lactam wurden mit 5 Tropfen Phenylisocyanat umgcsetet. Farblose Kristalle vorn
Schmp. 169-170” (Bthanol).
C,,H,,IS,O,
(330,4)
Ber.: C 69.06
Gef.: C 68,76
H 7,93
H 8,Ol
N 8,48
N 8.55
2. P r i i p a r a t i v e DC
Auf eine 1.5 mni dicke Kieselgel-HF,,,-Schicht (40 x 20 cm, aktiviert 4 Std. 150‘)
wurde 0,4g Hydroxylactamgemisch, gelost in Aceton, aufgctragen nnd rnit Aceton/Petroliither (50-70’) 17 8 dreimal aufsteigend chromatographiert. Auf je cinem schmalen
Streifen an den Riindern und in dcr Mitte wurden die Fleckc mit Dragendorff’s Reagens
sichtbar gemacht. Die abgchobenen Zonen wurden mit Mcthylenchlorid unter Zusatz von
wcnigen Tropfen verd. H,S04 cluiert.
+
a) P r a p a r a t i v e S c h i c h t c h r o m a t o g r a p h i e v o n I V
Das nach *) hergetltellte Hydroxylactamgemisch wurde wie oben bcschricben chromatographicrt. Der Trcnneffekt war gut, doch konnten von dem Kieselgel keine reincn Substaneen abgclost werden. Es hatten sich in geringer Menge helle, leicht bewegliche Fliissigkciten gcbildet. Bei der dc Priifung waren sie von der Ausgangssubstanz verschicden.
b) P r a p a r a t i v e S c h i c h t c h r o m a t o g r a p h i e v o n V
Es wurde das u n k r 1b) beschriebene Substanzgemisch verwendet. Es muDte nur die
oherc Zone auf dem Chromatogramm abgetrennt und eluiert werden, da das andere Isomer
durch Kristallisation aus dem hmeregemisch gewonnen werden kann. Aus einem Ansatx
301. Bd.
196816
Steriechr VerZauf w o n Dehydra'erungen.
475
yon 8,O g dimes Lactamgemischw wurde auf diese Weise 1,0 g cis-Verbindung in reiner
Form gewonnen. Die Substanz konnte im Kugelrohr rnit Luftbad destilliert werden.
Sdp.,: 175--190°. Sie stellte ein hellgelbes, zahea, leicht hygroskopisches 61 dar.
C,,H,,N02 (211,3)
Ber.: C 68,21
H 10.02
N 6,63
Gef.: C 68,ll
H 9,68
N 6,61
Hg(I1)-ADTA-Dehydrierungd e r isomeren A m i n o a l k o h o l e
Die Aminoalkohole wurden iiber die gut kristallisierenden Hydrochloride gereinigt, aus
diesen die Baaen freigeaetzt und im Kugelrohr rnit Luftbad bei Wasserstrahlvak. destilliert.
Sie wurden mit 8 Oxydationsiiquiv. Hg(I1)-acetat und ADTA 60 Min. im Um~aufthermostaten bei 90' unter Einleiten von Stickstoff dehydriert. Um einen Verlust an Quecksilber
durch Verdampfen zu vermeiden, wurde unter RuckfluB gearbeitet. 1,0 g Aminoalkohol
wurde im Wiigeglkchen genau gewogen und zu einer 90' heiDen Lijsung der entsprechenden
Menge Hg(II)-acetat und ADTA in 80 ml lproz. Essigsaure gegebcn. Each der Dehydricrungszeit lieB man auf Raumtemperatur abkiihlen, das Quecksilber wurde abfiltriert und
rhodanomctrisch bcstimmt. Die Aufarbeitung des Filtrats erfolgte nach dem Alkalisieren
rnit verd. NaOH durch funfmalige Extraktion mit je 10 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridphaaen wurden viermal mit je 5 ml 2proz. HC1 extrahiert. Die verbleibende Slcthylenchloridschicht wurde getrocknet, vom Losungsmittel befreit und gewogen. Die salzsauren Extrakte wurden unter Eiskuhlung alkalisert und fiinfmal rnit je
10 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdunsten des Lijsungsmittels
erhielt man die nicht umgesetzten Aminoalkohole zuriick.
a) D e h y d r i o r u n g d e r c i s - u n d t r a n s - P i p e r i d i n o me t h y 1- c y c 1o p e n t a n o 1e (I)
Cis-Alkohol:
187,O mg cis-Alkohol wurden zu einer heiDen Losung von 1300,5 mg Hg(1I)-acetat und
1519,3 mg m T A in 15 ml lproz. Essigsanre gegeben. Die Losung war zuletzt dunkelgelb
gefarbt.
Far 4 0xyd.-Aquiv. bcr.: 40,81 ml0,l n P;H,SCK; gef.: 29,60 ml 0,l n NH,SCN
.
Ausbeute: 113,3 mg cis-Lactam = 65,7 yod. Th. (ber. 203,O mg); 53,2 mgriickgewonnene
Base = 28,5y0 d. Th.; ber. auf umgesetzte Base = 71,3% cis-Lactam.
trans-Alkohol :
210,O mg trans-Alkohol wurden zu einer heiBen Losung von 1460,5 mg Hg(I1)-acctat
und 1706,l mg m T A in 17,6 ml Essigsiiure gegeben. Die Lijsung war a m Ende der Dehydrierung dunkelrot gefarbt.
Fur 4 Oxyd.-Bquiv. ber.: 45,83 m l 0 , l n XH,SCN; gef.: 28,60 ml 0,l n NH,SCN
Ausbeute: 41,6 mg trans-lactam = 18,3y0 d. Th. (ber. 228,O mg); 98,8 mg riickgewonnene Base = 52,8% d. Th.; bcr. auf umgesetzte Base = 53% trans-Lactam
b) D e h y d r i e r u n g d e r cis- u n d trans-Piperidinomethyl-cyclohexanole(I1)
cis-Alkohol :
121,5 mg cis-Alkohol wurden zu einer heiBen Losung von 808,3 mg Hg(I1)-acetat und
944,2 mg ADTA in 10,O ml Essigsiiure gegeben.
Fib 4 0xyd.-Bquiv. ber.: 25,36 m l 0 , l n NH,SCN; gef.: 2040 ml0,l n NH,SCN
Ausbeute: 97,7 mg cis-Lactam = 74,5y0 d. Th. (ber. 131,O mg); 23,4 mg riickgewonnene
Base = 19,3Y0 d. Th.; ber. auf umgesetzte Base = 80,6y0 cis-lactam.
476
ArCnlv
Roder
der
Pharmazie
trans-Alkohol :
258,4 mg trans-Alkohol wurdcn su einer Losung von 1669,5 mg Hg(I1)-acotat und
1950,4 mg AUTA in 20,7 ml Essigsaure gegeben.
Fur 4 0xyd.-Aquiv. ber.: 52,39 ml 0,1 n KH,SCK; g e t : 38,40 ml 0,l n NH4ScK
Ausbeute: 174,9 mg trans-Lactam = 62,7O/" d. Th. (ber. 279,O mg); 89,O mg riickgewonnene Base = 34,5y0 d. Th.; bez. auf umgesetste Base = 65,5y0 trans-lactam.
-
c) D e h y d r i e r u n g d e r cis - u n d t r a n s - Piper i d i n o m e t h y 1 c y c 1 o h e p t a n ol e (111)
cis-Alkohol:
335,O mg cis-Alkohol wurden zu einer LBsung von 2021,O mg Hg(I1)-acetat und 2361 mg
ADTA in 26,8 ml Essigsiiure gegeben.
Fur 4 Oxyd.-Bquiv. ber.: 63,42 m l 0 , l n KH,SCN; gef.: 59,OO ml 0,l n XH4SCN
Ausbeute : 299,O mg cis-Lactam = 83,l o/o d. Th. (ber. 360 mg) ; 29,3 mg riickgewonncne
Rase = 8.75?/, d. Th.; ber. auf umgesetzte Base = 91,2l/o cis-Lactam.
trans-Alkohol :
241,6 mg trans-Alkohol wurden zu eincr heillen Liisung von 1457,6 mg Hg(I1)-acetat
und 1702,s mg ADTA in 19,3 ml Essigsiiure gegeben.
Fur 4 0xyd.-Aquiv. ber.: 45,74 m l 0 , l n KH,,SCN; gef.: 36,25 m l 0 , l n NH,SChT
Ausbeute: 182,O mg trans-Lactam -- 70,3% d. Th. (ber. 259,O mg); 7 2 3 mg ruckgewonnene Base = 30% d. Th.; ber. auf umgesetzte Base = 70,2% trans-hctam.
Anschrift: Doz. Dr. H. MWrle, 74 Tiibingen. Wilhelinstr. 27.
[Ph 6183
E. R o d e r
Darstellung von 2- Skatyl-alkyl-pyridinen
Aus dem Pharmezeutischen Institut der Johannes- Gutenberg-Universit Mainz
(Eingegangen am 13. Dezember 1967)
Die Daratellung von 2-Skatyl-alkyl-pyridinen aus Indol und 2-Hydroxymethylalkyl-pyridinen mittels Basenkatalyse wird
beschrieben.
The production of 2-skatyl-alkyl-pyridines from indol and 2-hydroxymethylalkyl-pyridines by base-catalysis is described.
2-Skatyl-pyridin (I)(R=H), aufgefaI3t als ein offenkettiges Dehydroergolen (11),
laBt interessante pharmakologische Wirkungen erwarten.
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