ardp.19683011003

ArcNv der
Pharmade
M o h r l e und K a r l
728
H. M o h r l e und Chr. K a r l
Darstellung der isomeren 1-Methyl-1-hydroxy-7-methylchinolizidine+)
Aus dem Pharmazeutisch-chemischenInetitut der Universittit Tiibingen
(Eingegangen a m 23. Februar 1968)
Die Syntheae der vier isomeren Titelverbindungen, ihre Eigenachaften und ihre
gaschromatographkche Trennung werden
beschrieben. Die Zuordnung folgt aus den
IR-Spektren und dem gaschromatographischen Verhalten.
The eyntheek of the four isomeric titlecompounds, their behaviour and the gaschromatographic separation is described.
The configuration follow8 from IR-spectra
and gas chromatography.
As Partialstrukturen von Cevin (I) waren die 1-Methyl-1-hydroxy-7-methylchinolizidine (11)fur Modellreaktionen von Interesse.
I
HO
I1
Das Vorhaben von den sekundiiren Alkoholen 111') zu den Ketonen IV zu gelangen und
dieae dann zu grignardieren verlief unbefriedigend, weil nach der Oxydation neben dem
jeweiligen Keton noch Abbauprodukte chromatographisch nachzuweisen waren, die eine
Trennung des epiiteren Isomerengemieches vereitelt hatten.
I11
IV
V
*) H e m Professor Dr. H . - W . Bersch zum G . Geburtstclg gewidmet.
*) H. lcihrle und Chr. Karl. Arch. Pharmaz. 301. 530 (1968).
301. Bd.
1968 10
DarsleUung tier iaomeren l - ~ ~ h y l - l - h y d r o x y - 7 - m e t h y l e h i n o l i z i d i e 729
-~
~~
Ein Versuch aus dem Ketonbromid Vz) durch Grignardierung in Methylenchlorida) zu
VI und durch anschliebnde Hydrienmg zu den tertiiiren Aminoalkoholen 11zu kommen,
scheiterte ebenfalls in der ersten Stufe.
Deshalb wurde folgende Syntheee durchgefuhrt :
VII
VIII
a
H3C
2
mCMkJ
rr3c
011
11
!?,j-Lutidin (VII) wurde nach Haring, Prija und Erlenmeyer4) mit Benzaldehyd in
Gegenwart von Acetanhydrid zum Stilbazol VIII kondensiert, wobei lediglich die durch
den Pyridinstickstoff aktivierte a-Methylpppe reagiert. Nach der dc Methode von Di
Be& und Ualiazzob) konnte nachgewiesen werden, daD VIII ausechlie6lich in der transForm vorliegt.
VIII wurde in acetonischer Lasung mit Kaliumpermanganat zur B-Methyl-pyridin-2carbonsiiure (IX) oxydiert und diem iiber einen Kupferkomplex isoliert, deasen Zerlegung
mit Schwefelwvawmtoff erfolgte. Die Moglichkeit die Siure aus dem entaprechenden Nitril
durch Verseifung zu erhelten war priiparativ ungiinstig, weil hier die Isolierung Sohwierigkeiten bereitete.
Durch Hydrierung von I X in Eisessig rnit Platinoxid und anschliehnde Behandlung
mit Athanol unter Chlorwaeeerstoffkatyse gelangte man zum Eater XI, der mit 4-Brombuttedureathylester zum Diester XI1 umgeeetzt wurde. Durch Dieckmann-liondensetion
J . Y.Hoysehun, K. Schotield, H.A . Y.J m und A . R. Katrilzky, J. chem. SOC.(London)
1962,2637.
a) H.Q. Viehe und N.Rein&&, Chem. Ber. 95,2557 (1962).
') bl. Hiring, B. %is und H. Erknmym. Helv. chim. Aota 27. 117 (1955).
5, C. Di Belb und Q. O a l b , J. Chromatogr. (Amsterdam) 26. 309 (1967).
2,
Archlv der
Pharmazle
M o h r l e und K a r l
730
konnte XI1 in den entsprechenden Enolcarbonsiiureester XI11 und durch Hydrolysc ins
Keton IV iiberfiihrt werden.
DC von IV xeigte zwei Flecke extrem verschiedener Konzentration, was auf das
,deutliche Oberwiegen eines der beiden moglichen Isomere zuriickzufiihren war. Dies
bestlitigte das NMR-Spektrum, melches das fast ausschliefiliche Vorliegen dcs
Isomeres mit aquntorialer Methylgruppe auswies. Die Grignardierung des Geniisches’
IV lie13 daher von vornherein ein mengenmaBig sehr ungleiches Produkt von vier
isomeren Aminoalkoholen I1 erwarten. Die DC ergab neben wenig Ausgangsketon IV
4 Flecke von denen je 2 sehr schwach, die anderen sehr intensiv waren.
Gaschromatographiuch zeigen sich die Mengenverhaltnisse noch deutlicher, wobei
gleichzeitig zu erkennen ist, da13 die Trennung vergleichsweise ungunstiger ist als
bei den sekundaren Aminoalkoholen’).
4
Abb. 1
Uaschromatogramni dcs
Rasengemischs aus der
Synt hew
Die praparative Isolierung der Isomere wurde gc auf derselben Saule wie bei I11
durchgefiihrt. Wegen des geringeren Trenneffektes konnten aber nur geringere
Mengen im Vergleich zu 111 aufgegeben werden. Auch hier waren die Ausbeuten
infolge thermischer Zersetzung und der Oxydationsempfindlichkeit der Substanzen
recht niedrig. Auf Grund der ungiinstigen Mengenverhaltnisse wurden von I1a und
I I c nach weit uber 200 Trennoperationen nicht mehr als analytische Mengen, die
noch geringfugig verunreinigt waren, gewonnen. Diese reichten aber zur Messung
der notwendigen Spektren aus und erlaubten eine eindeutige Zuordnung.
Nach den bisherigen Erfahrungen bei den entsprechenden sekundaren Aminoalkoholenl) war anzunehmen, daB die 2 Isomere mit den kiirzesten Retentionszeiten
eine axiale, die nachfolgenden Isomere eine aquatoriale Hydroxpgruppe aufwiesen.
Innerhalb der Paare sollte das Isomer init dem axialen Methyl in 7-Stellungzuerst
von der Saule kommen. Dies ergibt also folgende Zuordnung*) :
*)
Es handelt sich bei allcn Isomeren um Racemate, in der Formel ist jedoch der Einfachheit
halber nur jeseils ein Antipode gezeichnet.
301.Bd.
lSa8/lO
DarsteUung der isomeren l - m e t h y l - l - h ~ r o x y - ~ - ~ h y l c h ~ ~731
l~%~i~
Die IR-Spektren der die Hauptmenge ausmachenden Isomere zeigen folgendes
Aussehen :
1
I
2.5
100
I
I
I
3
I
4
I
5
I
1
I
6
I
7
I
8
9I
80 -
Abb. 2b. IR-Spektrum von IId (gemessen in CS,)
10 11 12 13 14151
I
,
#
I
,
,
7 32
Y o h r l e und, K a r l
Arhiv der
Pharmazie
Die Bestltigung der Konfiguration bzw. Konstellation eigiht sich aus den Befunden :
1. Alle 4 lsomere liegen in der trans-Chinolizidinform vor, wie die Bandens) bei
270-2800 cm-l zeigen.
2. Die ersten beiden Aminoalkohole 11s und I I b enthalten das Hydroxyl axial,
was aus der Ausbildung einer Wasserstoffbriicke hervorgeht ,deren intramolekularer
Charakter durch konstante Frequenz beim Verdiinnen einer TetrachlorkohlenstoffLosung gesichert ist. Die beiden letzten Aminoalkohole I1 c und 11d miissen demnach
eine iiquatoriale Stellung der Hydroxylfunktion aufweisen, wie auch aus dem freien
Hydroxyl im IR-Spektrum bei 3620 cm-1 zu ersehen ist.
3. Die Zuordnung der Stellung der 7-Methylguppe ist zuniichst nur durch die
Analogie mit den isomeren 1-Hydroxy-7-methylchinolizidinengetroffen worden.
Die Zulasaigkeit dieses Schlusses wird aber durch den Beweis der Strukturen durch
die Kernresonanz-Spektren') bestiitigt.
Der Deutachen Forschungsgemeinschaft und dem Fonds Chemie danken wir fiir die
finanzielle Unkrstiitzung der Arbeit.
Beschreibung der Versuche
Schmp. wurden mit dem Kofler-Schmp.-Mikroskop ermittelt und nicht korrigiert, die
IR-Spektren im Beckman-IR-8-Spektrophotometer
gemessen.
2 - St yr y 1- 5-met h y 1p y ri d in (VIII)
Darstellung nach 16) aus 390 ml Benzaldehyd, 240 ml Acetanhydrid und 120 ml 2,5Lutidin. Ausbeute: 74 gkri~tallineeVIII(41o/o d. Th.). Schmp. 71,5-72,6" (Lit.') 67-68")
Sdp., 158-166O (Lit.9 Sdp.,, 192-199')
DC: Sorbem :Kieeelgel HF,,,; FlieDmittel:
n-Butanol/Eiseesig/asser 80 20 20; Laufstrecke 15 cm; Spriihreagens: Feigl-Reagensa) (3g Natriumazid in 100 ml 0,ln J). EE wurde ein Fleck mit dem Rf-Wert 0,76
narhgewiesen, der mit dem trans-2-Styryl-5-methylpyridin
angegebenen Wert iibereinstimmt. Die cis-Form besitzt Rf-Wert 0,905).
C,,H,,S (195,3)
Ber.: C %,11
H 6,71
N 7,17
Gef.: C 86,04
H 6,76
N 7,07
+ +
5-3Iet hylpicolinsaure (IX)
74 g VIII wurden in 100 ml Aceton gelost und mit einer Liieung von 160 g Kaliumpermanganat in 1.5 1 Wasser nach 4, oxydiert. Die Isolierung der Siiure erfolgte iiber
einen Kupferkomples, der ansrhliebnd durch Schwefelwasserstoff zerlegt wurde. Ausbeute: 27 g IX (5106 d. Th.). Schmp. 106-167" (Lit.') 167-1Ss0).
C,H,NO, (137,l)
Ber.: C 61,31
H 5.15
S 10,21
Gef.: C 60,85
H 5,19
S 10,38
F. Bohlrnania, Chem. Ber. 91, 2167 (1968).
H . N6hrle. Chr. Karl und U.Sckidegger. Tetrahedron, im Druck.
*) F.E'eigl, Spot Tests in Organic Analysis, Elsevier Amsterdam 1960, S.242.
6,
7,
5-Methylpipecolinsiiureiithylester (XI)
26 g I X wurden in Eiseeeig unter Normaldruck in Gegenwart von frisch reduzierteni
Adamskatalysator hydriert, bis die ber. Menge Wasaeratoff aufgenonimen war. Daa
Lijsungsmittel wurde auf dem Waaserbad i. Vak. entfernt. Der Riickstand wurde in abs.
Athanol aufgenommen und durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff wiihrend
6 Std. bei Raumtemperatur verestert. Das nach dem Abdestillieren des Lasungsmittels
ausgefallene Esterhydrochlorid wurde in 500 ml Chloroforms)geliiet und der Ester durch
Einleiten von trockenem Ammoniek freigeaetzt. Nech dem Abfiltrieren des ausgefalleneu
Ammoniumchlorids wurde daa Liisungsmittel entfernt und das zuriickbleibende 01 i. Vak.
deatilliert. Ausbeute: 25 g (76% d. Th.). Sdp.,, 99-100"; n&O = 1,4537.
-
Da die Elementaranalyee
wahrscheinlich infolge Carbonatbildung - nicht voll befriedigte, wurde eine Probe nochmals destilliert, in abs. Ather aufgenommen nnd in daa
Hydrochlorid iiberfiihrt. Schmp. 153".
C,HIBNOCI (207,7)
Ber.: C 52.05
Gef.: C 52,21
H 8.74
H 9,OO
K 6,74
N 6,73
1-(3'-Carbathoxypropyl)-2-carbiithoxy-5-methylpiperidin ( M I )
29 g 4-Brombuttersiiureiithylester,25 g XI, 60 ml Benzol und 30 g waaserfreies Kaliunicarbonat wurden in Analogie zu lo) unter kriiftigem Riihren 5 Std. am RuckfluS erhitzt.
Nech dem Filtrieren wurden weitere 15 g Kaliumcarbonat zugegeben und die Miachung
abermala 5 Std. am RiickfluB gekocht und dann filtriert. Der Riickstand wurde in Eisw a w r geloat und zweimal mit je 26 ml Ather extrahiert. Die vereinigten Ausziige wurden
mit Kaliumcarbonat getrocknet und i. Vak. destilliert. Ausbeute: 33g (781, d. Th.).
Sdp., 13&140°; n$o = 1,4576.
C,,H2,K0, (285,4)
Ber.: C 63,13
Gef.: C 63,39
H 9,54
H 9,33
1 - 0x o - 7 - met h y 1c h in01iz id i n e (IV)
Die Darstellung erfolgte nach modifizierten Vorschriften von 11) und l2). 2,7 g Katriurn
wurden in kochendem abs. Xylol geachmolmn und rnit einem Ultra-Turrax-Geriit feinst
verteilt. Zu dieeer Suapeneion wurden 0,5 ml abs. Atheno1 und 33 g XI1 80 gegeben, daS
die Miachung gerade am RiickfluS kochte. Wiihrend der Zugabe wurde heftig mit eineni
Hershberg-Riihrerls) g e m . Danach wurde die Mbchung noch 2 Std. am RiickfluB gehalten, schnell auf 0" abgekiihlt, auf Eis gegossen und kriiiftig geachiittelt. Daa Xylol wurde
ebgetrennt und zweimal rnit Waeeer und Eis ausgeachiittelt, eodsnn noch rnit 2proz.
Natronlauge behandelt bis drrs Xylol mit Iproz. Eiaenchloridlhung keine Rotfarbung
mehr gab. Die vereinigten wiiorigen Liisungen wurden unter Abkiihlen auf 0" kongoeeuer
und anachlieknd mit Kaliumcarbonat neutral gemacht. Mit Ather und Methylenchlorid
wurde mehrmala extrahiert, mit Natriumhydmgencarbonat alkalisiert und weiter aus-
s, 0.Hillmann, Z. Katurforach. 1, 682 (1946).
lo) S. F. Maaon, K. Schofield und R. J. We&, J. chem. SOC.(London)1967, 626.
N. J . h r d und W. V. RuyZe, J. Amer. chem. Soc. 71,3096 (1948).
9 R . C . F w n . W . E. Parham und L.J . Red. J. Amer. chem. Soc. 68, 1239 (1945).
I*) Org. Syntheses Coll. Yol. 11, J. Wiley and Sons, New Tork 1950, S. 117.
ArchAv der
Pharrnazle
Y a h r l e und K a r l
i34
geechiittelt bis die Busziige mit Eisenchlorid keine Reaktion mehr zeigten. Die Extrakte
worden getrocknet, das Liisungsmittel entfernt und der Riickstand rnit 100 ml halbkonz.
Salzsiiure 3 Std.am RiickfluD gekocht bis kein Enol mehr nachzuweisen war. Mit Kaliumcarbonat wurde die Base freigesetzt und mit Ather und Methylenchlorid ausgeschiittelt.
Nach Trocknung und Entfernung des LGsungsmittels wurde i. Vak. fraktioniert destilliert.
Man erhielt ein farbloses 61, das sich auch bei Luft- und LichtabschluD sehr rasch braun
fiirbte und zereetzte. Ausbeute: 10.2 g (54% d. Th.). Sdp., 8 3 - 4 5 "
C,,H,,SO
(167,2)
Ber.: C 71,81
Gef.: C 69,47
H 10,25
H 10,05
+
DC: Sorbens: Kieselgel HFpsr;FlieBmittel: Benzol/Methanolg 1;Laufstrecke: 10 cm;
Detektion: Dragendorffs Reagens oder 25proz. Ammoniak. Mit letzterem erhiilt man eofort
oder nach kmzem Erhitzen der Platte auf 100' charakteristisch karminrot gefirbte Flecke,
die allmahlich wieder verblassen. Es wurden zwei Flecke mit Rf = 0,64 (stark) und
Rf = 0,93 (schwach) sichtbar gemacht.
IR : Starke Ketoncarbonylbande bei 1715 cm-1.
3760 cm-1.
Bohlmann-Banden bei 2800 und
1-Met h y 1- 1- h y d r o x y - 7 - m e t h y 1c h i no1i zi d i n e (IT)
Aus 3 g Nagnesiumspanen und 14 g Methyljodid wurde in abs. Ather eine Grignerdlosung bereitet, zu der unter Kiihlung 9,6 g friech deatilliertes I V gegeben wurden. Anschliehnd wurde die Yischung 2 Std. am RiickfluB erhitzt, danach auf Eis gegoeaen und
nach Zusatz von Ammoniumchlorid mehrere Std.stehengelaasen. Mit Ather und Methylenchlorid wurde die Losung extrahiert, die Ausziige getrocknet, das Liisungsmittel entfernt
und der Riickstand mit einem Kugelrohr im Luftbad destilliert. Zwischen 84' und 146.r
1 Torr ging ein 01 iiber, das teilweise auskristallisierte. Ausbeute: 7,6 g (73% d. Th.).
Analytische Trennung der Stereoisomere
DC : Sorbens : Kieaelgel HF,,,; FiieDmittel : Chloroform~ethanol/Anlmoniak 25proz.
14
1;Laufetrecke: 10 cm; Detektion: Dragendorffs Reagens. Es wurden 6 Flecke
nachgewiesen, davon einer an der Front, der mit &ton IV identisch war. Die iibrigen
Rf-Werte: 0,69 (schwach), 0.76 (stark), 0,84 (stark), 0,90(schwach).
85
+ +
GC : Die Snalyse wurde ausgefiihrt auf dem Hewlett-Packard-Gaachrometapaph
Modell 5754. Trennsiiule: Liinge: 6 m, Durchmeseer 0,6 inch; Phase Carbowax 20 M
15OL auf Kieselgur 0,2-0,3 mm. Es wurde bei 206" und 140 ml Heliummin. gearbeitet.
6 Peaks erhalten (Abb. 1). Durch
Die Gesamtretentionszeit betrng 74 Min. Es =den
gemischtes Spritzen mit einer Liisung von Keton IV wurde der Peak 3 als identisch mit IV
gefunden
.
I' r a pa r a t i v e T r e n n u n g
Es wurde daseelbe Gerat und die gleiche S i d e benutzt. Es wurden etwa 60 mg Substanz
in Methanol gelost aufgegeben. Bedingungen: 206" und 130 ml Heliummin. Die Gesamtretentionszeit betrug 90 Min. Der relative Anteil der einzelnen Peaks belief sich auf Grund
ihres Flacheninhaltes im GC bei IIa a d M y o ,bei I J b auf 42%, bei I I c auf 2-30/, bei
1Id ouf 51 96, dabei wurde der Peak 3 (= IV) nicht beriicksichtigt.
I I b und I I d fielen kristallin an, IIc war zum Teil kriatallin, bei liingerem Stehen verfliissigten sich die Kristalle, IIa war fliimig. Im Gegensatz zu dep anderen Isomeren l%ten
sich IIa und I I c sehr schlecht in Chloroform bzw. Deuterochloroform. Die festen Isomere
mirden i. Vak. sublimiert.
I I a = c-l-~Iethyl-t-l-hydroxy-t-7-methylchinolizidin*)
Schmp. 44' ;IR: intramolekulare Wamerstoffbriicke Y OH 3505 cm-l. Bohlmann-Banden
bei 2800, 2768, 2755 cm-'.
I I b = c - 1 - N e t h y l - t - l -hydroxy-c-7-methylchinolizldin
Schmp. 75";IR: intramolekulare Wasserstoffbriicke Y OH 3515 cm-'. Bohlmann-Banden
bei 2800,2775,2753 cm-l.
CiiHaiNO (1833)
Ber.: C 72,08
H 11,55
N 7,64
Gef.: C 71,95
H 11,57
N 7,61
I I c = t-1- M e t h y l - c - 1-hydroxy-t-7-methylchinolizidin
Olig ;IR: h i e s OH bei 3600 cm-l; intermolekulare Waseerstoffbriicke 3500-3100
BohlmaM Banden bei 2800,2750 cm-1.
cm-l;
1Id = t - I - M e t h y l - c - 1 -hydroxy-c-7-methylchinolizidin
Schmp. 114"; IR: freies OH bei 3612 cm-l; intermolekulare Waaserstoffbriicke 3500 bis
3100 cm-l; Bohlmann-Banden bei 2797, 2743 cm-l.
Ber.: C 72,08
H 11,55
N 7,64
CiiH,iNO (18393)
Gef.: C 72,22
H 11,60
N 7,04
M e t h oj o d i d e
50 mg des Isomeres wurden in wenig Aceton gelost und mit Methyljodid in geringem
tfberschd versetzt. Man lieB eine Std. stehen und erwiirmte anschliehnd 30 Min. auf
dem Wasserbad. Umkristallisation aus abs. ~thanol/Essig&ureiithylester.
Nethojodid von I I b : Schmp. 241".
C,,H,,NOJ (325,3)
Ber.: C 44,32
H 744
N 4,31
Gef.: C 44,54
H 7,28
N 4,37
Methojodid von I I d : Schmp. 238".
Gef.: C 44,43
H 7.43
N 4,42
*) c und t gibt das CiS-tr8nS-~erh&hk
der Substituenten bezogen auf das Wssserstoffatoni
am C-10 an.
Anschrift: Priv.-Doz. Dr. H.MUhrle, 74
Tllbingen, Wilhelmstr.
27.
[Ph 560l