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ardp.19693020702

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Archiv der Pharmazie
und Berlchte der Deutschen Pharmazeutischen Geselischaft
302. Band
Juli 1969
Heft 7
~
~~~~
H. M o h r l e und S. M a y e r
Darstellung von Esterlactamen*)
Aus dem Pharmazeutisch-chemischen Institut der Univemitat Tiibingen
(Eingegangen am 24. September 1968)
Der Nachbargruppeneffekteiner Acetoxyfunktion bei der Dehydrierung tertiiirer Amine
wird in Abhangigkeit der Entfernung vom basischen Zentrum unteraucht, der Mechanismus
der Reaktion diskutiert und die Struktur der entstandenen Esterlactame gesichert.
Preparation of Ester-lactams
The neighbouring group effect of an acetoxy function in the dehydrogenation of tertiary
amines is examined in dependence on the distance of the basic center. The mechanism
of the reaction is discussed and the structure of the obtained ester-lactams secured.
Die Untersuchung von Nachbargruppeneffekten bei Amindehydrierungen mit
Quecksilber(I1)-ADTA beschrankte sich bisher auf nucleophile Nachbargruppen,
die in jedem Fall ein Wasserstoffatom trugen. Dabei kam es bei der Dehydrierung
im ersten Schritt zur Ausbildung einer Imonium-Carboniumstruktur, also dem
aminomethylierenden Ageiis der Mannichreaktion, und anschlieBend in einer intramolekularen Mannichreaktion zur Bildung eines Carbinolaminathers, der nach erneuter Dehydrierung RchlieSlich zum entsprechenden Lartam hydrolysiert wurde.
Dabei zeigte sich bislang, da13 als wirksame Kachbargruppen -OH1) ,-KHz2)und
)NH3) fungieren konnen. Die hiernach zu formulierenden Carbinolaminather und
~-
Dissertat.ion Siegfried Nuyer, Tiibingen 1968.
H. MGhrle, Arch. Pharmaz. 299, 122 (1966).
2) H. Mdhrle und S. Mayer, Tetrahedron Letters 1967, 5173.
3) H. Mdhrle und S. Mayer, Tetrahedron Letters 1968, 889.
*) Teilwcise auy der
1)
Archiv 302. Band, Heft i
31
482
Afdhrle und itfayer
Archiv der
Pharmazte
Aminale sind aber in der heiJ3en eseigsaureii Losung sicher nicht bestan&g4) 5 ) , d. h.
man wird nur ein Gleichgewicht der Bildung und des Zerfalls annehmen diirfen.
Ihre Existerwi zeigt sich jedoch daduch, daS beim Abfangen aus dem Gleichgewicht
durch Dehydrierung und anschliellende Hydrolyse cine Stabilisiernng der Reaktionsprodukte eintritt ; d. h. aber, die intermediiir entstandene Mannichbase mu0
unter den Reaktionsbedingungen nicht bestandig sein, kann aber trotzdem an der
Umsetzung teilnehmen.
Dies zeigte sich zum erstenma1 bei der Dehydrierung ditertiarer Diamines), wo
bei h i a h m e des postulierten Renktionsmechanismus ein monoquart,ares Methylendiamin-Derivat als Zwischenstufe zu formulieren ist. Ein Verbindungstyp der
bekanntmmallen extrem feuchtigkeitsempfindch ist5) 7).
Zur Untersuchung weiterer Gruppen dieser Art wurde eine Reihe von Esteraminen durch Acetylierung der entsprechenden Anunoalkoholes) 9, dargestellt.
Wahrend das Propanol - und Ihtanolderivat mit Acetanhydrid und wasserfreiem
Natriumacetat vollstandig acetyliert werden konnte, zeigten sich nach Anwendung
dieser Methode beim Athanolabkommling stets noch geringe Mengen Ausgangsmaterial. Hier fiihrte die Anwendung von Acetanhydrid mit Pyridin in der Hitze
zum Erfolg, jedoch ist eine sehr leichte Hydrolyse festzustellen, die wahrscheinlich
auf einem Nachbargruppeneffekt der B-Aminofunktion beruht.
Die Dehydrierung der dargestellen Esteramine niit Quecksilber(I I ) - m T A lieferte
die entspiechenden Lactame. Dabei war bei der Reaktion von IV erwrtrtungsgemiill
in der Neutralphase neben dem Esterlactam I X noch eine geringe Menge Hydroxylactam V I I enthalten. Ks mu13 angenommen werden, daD ein kleiner Teil von IV
zu I verseift und dieses zu VII dehydriert wurde; die andere Moglichkeit, da13
zunachst das Esterlactam IX und daraus durch Verseifung VII entsteht, ist auf
W . J. Gender in R. C . EZderfield, Heterocyclic Compounds J. Wiley t Sons Inc., New York
Band 4, S. 344-490 (1952); G. M. Robinson und R. Robinson, J. chem. SOC.(London) 111,
958 (1917).
s, H . B6hme und N . Kreutrkmnp. 8. B . Ges. Beford. ges. Naturwiss. Marburg 76, 3 (1953).
6, H . M d L k und S. Mayer, Tetrahedron Letters 1968. 1471.
') H . Btihme und W . Lehners, Uebigs Ann. Chem. 595, 169 (1955).
H . Mdhrle, Arch. Pharmaz. 297, 474 (1964).
H . Mdhrle, Arch. Pharmaz. 298, 612 (1965).
4)
302. Bd.
1969,'7
483
Darstellung VMZ Esterlacturnen
Grund der grol3eren Hydrolysestabilitiit von I X unwahrscheinlich. Dies wird durch
den Einsatz des Perchlorats von IV an Stelle der freien Base bestatigt; die Dehydrierung liefert hier ausschliedlich das Esterlactam IX als Reaktionsprodukt und
auch die nicht umgesetzte Verbindung enthiilt noch die unversehrte Esterfunktion.
Die Dehydrierung von V ergat praktisch reines Esterlactam X in etwa 4Oproz.
Ausbeute, wogegen beim Butanolester VI nur noch eine Neutralphase von etwa
6 yoresultierte, aus der ein Lactam nicht kristallin isoliert werden konnte. Diinnschichtchromatogaphische Vergleiche mit I X und X und IR-Messungen machen
aber die Anwesenheit des &Esterlactams X I in geringer Menge sehr wahrscheinlich.
Zur Bestatigung der Strukturen wurden IX und X durch Acetylierung der
Hydroxylactame VII und VIII, die aus den entsprechenden Aminoalkoholen durch
Quecksilher(I1)-UTA-Dehydrierung leicht zugiinglich sind, dargestellt .
Nimmt man als Ursache fiir die Lactambildung einen Nachbarpuppenoffekt an,
der zu einer doppelten Dehydrierung fiihrt, so sind vier Moglichkeiten einer Substitution der in erster Stufe entstandenen Imoniumstruktur diirch die Esterfunktion
denkbar.
n
Erstens die Reaktion einer CH-aciden Gruppe die zu XI1 oder XI11 fihren
miirde, oder eine nucleophile Addition iiber die Sauerstoffunktion, welche XIV oder
XV liefcrn konnte.
31 *
484
Mohrle und dla yer
Arcfiiv der
Pharmade
Die Formulierung XI1 wiirde einerseib eine CH-Aktivitat der Benzylgruppe erfordern, die jene nicht aufweist,und zum andern kame es bei dem 8-Aniinoester IV
zur Ausbildung eines Vierringes, dessen Auftreten bei Nachbargruppenwirkungen
dieser Art nienials beobachtet wurde.
Auch die Aktivitat der Estermethylgruppe reicht nicht aus, eine Mannich-Reaktion einzugehenlo). Im ubrigen wiirde hierbei ein Sieben- oder Achtring entatehen,
deasen Bildung nach umfangreichen Versuchen prahisch nicht auftritt.
I n beiden Fiillen ware es auch sehr unwahrscheinlich, daD der Bicyclus nach einer
weiteren Dehydrierung noch anschlieDend eine Hydrolyse erleiden konnte, d. h. es
ware ein bicyclisches Endprodukt zu erwarten.
Die Struktur XIV stellt eine Acetoxonium-Verbindung dar: die bereits von
Nachbargruppeneffekten bekannt istll) und durch Mesomerie energetisch begiinstigt sein konnte. Indessen ware hier fur eine Beteiligung ein Sieben- oder Achtriug notwendig, was auDerst unwahrscheinlich ist, da bisher nur von Fiinfringen
berichtet wurde.
Denmach verbleibt die FormulierungXVals einzige, welche die volligeParallelitiit
der Ergebnisse zu denen der Aminoalkohol-Dehydrierungen befriedigend erkliirt
und den EinfluB der RinggroDe bei den Intermediiirprodukten entsprechend den
bisherigen Erfahrungen erkennen lafit.
Zur praparativen Darstellung der Esterlactame wird bei der Moglichkeit der
Wahl, im allgemeinen die Dehydrierung der Aminoslkohole und anschlieWende
Acetylierung des ubersichtlicheren Verlaufs und der hoheren Ausbeute wegen, den
Vorzug verdienen vor dem direkten Einsatz der Esteramine.
Der Deutschen Forschungagemeinachaft und dem Fonds Chemie danken wir fiir die
Unterstutzung unserer Arbeit.
Beschreibuog der Versuche
-
1 ( 2 - Phe 11y 1- 2 -ace t o x y - iit h yl ) -piper id in (IV)
20 g l-Phenyl-2-piperidino-iithanol(l)
(I)1z),40 ml abs. Pyridin, 39,8 g Acetanhydrid,
1 SM. RiickfluD. vbliohe Aufarbeitung, Dest. i. Vak. Nach 1,5 g Vorlauf erhiilt man 18,l g
(78% d. Th.) farblosea 61 vom Sdp.,, 142-143'; dc einheitlich (Rf 0,75; Aceton/Petroliither 4 6) ; IR: -(C=O)-01742 crn-l. Zur Analyae wurde nochmala im Kugelrohr
destiUiert.
H 8,56
N 5,66
CI6H,,NO, (247,3)
Ber.: C 72,84
H 8,50
N 5,75
Gef.: C 72,66
Perchlorat :Umkristallisation aus 99proz.hhano1, Schmp. 159,5-160,5O. IR :-(C=O)-01720 ern-'.
C,,H,,NO, . C10, (347,8)
Ber.: C 51,80
H 6,37
N 4,03
Gef.: C 51,95
H 6,41
N 4,06
+
lo)H.
ifdlmikn und C. Opittz, a-Aminoalkylierungen, 1. Aufl., Verlag Chemie GmbH Weinheim/
Bergstr. 1960.
11) S.
12) H.
Wimtein, 61. V. He88 und R. E. Buckles, J. Amer. chem. SOC. 64,2796 (1942).
J . Roth. und A. Brandau, Arch. Pharmaz. 298, 7til (1959).
302. Bd.
485
Darstellung von Esterlactunzen
196917
1 - (3-Phenyl-3-acetoxy-propyl)-piperidin
(V)
30 g l-Pheny1-3-piperidino-propanol(
1) (II)lS), 174 g Bcetanhydrid, 30 g wasserfreies
Natriumacetat, 10 Min. RiickfluB. tfbliche Aufarbeitung. 29,s g (83,4% d. Th.),farbloses
61 vom Sdp., 134'; dc einheitlich (Rf 0,49; dthanol 99proz./Chloroform 7 3); IR:
-(C=O)-0- 1730 cm-l. Zur Analyee wurde nochmals im Kugelrohr destilliert.
+
C,,H,,NO,
(261,4)
Ber.: C 73,53
Gef.: C 73,43
€
8,87
I
H 8,75
N 5,36
N 5,45
1-(4-Pheny1-4-acetoxy-butyl)-piperidin
(VI)
6,2 g l-Phenyl-4-piperidino-butanol(l)
(III)@)wurde wie I1 acetyliert. 6,3g (88,4%
d. Th.), farbloaes 01 vom Sdp., 162'; do einheitlich (Rf 0,58;Scetonlpetroliither 4 6).
IR: -(C=O)-& 1730 cm-l. Zur Analyse wurde nochmals im Kugelrohr destilliert (Luftbad
18e185°/1Torr).
+
C,,H,,NO,
(275,4)
Ber.: C 74,14
Gef.: C 74,Ol
H 9.15
H 9,03
N 5,09
N 5,13
1 - ( Phenyl-2-acetoxy-iithyl)-piperidon(2)
(IX)
24 g 1-(2-Pheny1-2-hydroxy-iithyl)-piperidon(2)
(VII) wurde entspr. 11acetyEert. 19 g
(66,4% 8. Th.) zuniichst klams, sptiter durchkriistallisierendes h vom Sdp., 166'. Umkriistallisation aus Ather, Schmp. 68-70';
dc einheitlich (Rf 0,61; AcetonlPetroliither
0
1
I
4 6).IR: )N-C- 1637 cm-l, -(C=O)-0- 1738 cm-l.
+
C15HmN03 (2613)
Ber.: C 68,94
Gef.: C 68,92
H 733
H 7,38
N 6,36
N 5.45
1-(3-Pheny1-3-acetoxy-propyl)-piperidon(2)
(X)
4 g 1-(3-Pheny1-3-hydmxy-propyl)-piperidon(2)
(VIII) @) wurde entspr. I acetykrt.
3,9 g (81,7% d. Th.) farbloses 01vom Sdp., 187'; dc einheitlich (Rf 0,92;~thanol9Qpmz./
Chloroform 7 1). IR: )N-CO- 1625 cm-l; -(C=O)-01728 cm-l.
+
Zur Analyse wurde nochmala im Kugehhr destilliert (Luftbad 196-20O0/1 Torr).
CI,H,,NO, (276,4)
Ber.: C 69,79
H 7,69
N 5,09
Gef.: C 69,83
H 7,44
N 4,80
&uecksilber(11)-dDTA-Dehydrierungen
Die Durchfiihmng der Queclkeilber(II)-ADTA-Dehy~~~gen
und die Aufarbeitung
der Reaktionsgemische wurden wie bei 14)beschrieben vorgenommen, nur mit der h d e rung, daJ3 an Stelle von Natronlauge zum Alkalieieren verdiinnte Ammoniakfliissigkeit
benutzt wurde. Die Dehydrierungszeit betrug jeweils 60 Min.
Quecksilber(I1)-ADTA-Dehydrierung v o n IV
1 g IV,2,68 g Quecksilber(II)-amtat, 3,Ol g ADTA (4Oxyd.-Aquiv.) 40 ml lproz. Essigsiiure. Sofortige Usung der Substanz. Nach 3 Mm. Beginn der Quecksilberabscheidung.
C . dlannioh und D. Lammering, Ber. dtsch. chem. Ges. 55,3515 (1922).
MGhrZe, Arch. Pharmaz. 298,852 (1965).
lS)
I*) H .
Archiv der
Mohrle und M a yer
486
Pharmazie
Zu Ende der Dehydrierung war die Losung stark dunkelbraun gefiirbt und enthielt eine
dunkelbraune, klebrige Maase.
Abgesch. Quecksilbermenge fur 4 0xyd.-Aquiv. Ber.: 161,7 ml 0,l n NH,SCX
Gef.: 102,l ml 0,l n NH,SCN
Basenphase: 400 mg, dunkelbraun; dc hauptsiichlich Ausgangssubstanz I V (Rf 0,75;
Aceton/Petroliither 4 6) neben einer geringen Menge Aminoalkohol I (Rf 0,61).
N e u t r a l p h a s e : 650 mg, dunkelbraun; dc hauptsiichlich Esterlactam I X (Rf 0,61) und
wenig Hydroxylactam V I I (Rf 0,46). Ganz allgemein zeigen bei der Detektion rnit Dragendorffi Reagens15) die Amine eine Orange-Farbe, wogegen die Lactame gelbe Flecke ergeben, die meist erst nach dem Bespruhen mit 2 n H,SO, sichtbar werden. Die Isolierung
von I X aus der Neutralphase erfolgte siiulenchromatographisch (Hohe 25 om, 0 15 mm;
Kieselgel 0,2--0,5 mm); dabei wurde rnit Chloroform eluiert. Bei Abnahme von 100-mlPortionen enthielten die Fraktionen 3 und 4 das Esterlactam in reiner Form, Schmp. 67'
mit authentischer Substanz deckungsgleicheIR-Spektren und keine Depression im Mischschmp.
+
Quecksilber(I1)-ADTA-Dehydrierung von I V - P e r c h l o r a t
1,41 g IV-Perchlorat, 2,31 g Quecksilber(I1)-acetat, 2,70 g m T A (4 0xyd.-Aquiv.),
40 ml lproz. Essigsaure. Sofortige Lijsung der Substanz. Queckslberabscheidung nach
4 Min. Zu Ende der Dehydrierung leicht gelblich gefkrbte Lhung.
Abgesch. Quecksilbermenge fur 4 0xyd.-Aquiv. Ber.: 161,7 ml 0,l n NH,SCN
Gef. : 64,2 ml 0,l n NH,SCN
Basenphase: 620 mg, gelb; do ausschlielllich Ausgangssubstanz IV (kein I!)
N e u t r a l p h a s e : 390 mg, gelb; dc ausschlielllich Esterlactam I X (kein VII!).
Der Ruckgang der Ausbeute an Dehydrierungsprodukt bei Einsatz des Salzes war nach
friiheren Befunden16)zu erwarten. Vberraschend ist jedoch daa AusmaB in dem die Anionen
eine Stabilisierung der Esterfunktion bewirken, denn auch bei der Dehydrierung der Base
tritt nur vergleichsweise eine geringe Verseifung auf, wogegen eine Suspension von I V bei
60 Min. Erhitzen in lproz. Essigsiiure auf dem Wasserbad quantitativ zu I verseift wird.
Quecksilber(I1)-ADTA-Dehydrierungvon V
1g V, 244 g Quecksiiber(I1)-acetat, 2,85 g lfDTA (4 0xyd.-Aquiv.), 40 ml lproz. Eeaigsiiure. b u n g der Substanz erfolgte sofort. Nach 5 Min. Quecksilberabscheidung; zuletzt
war die Liisung dunkelbraun gefiirbt.
Abgesch. Quecbilbermenge fur 4 0xyd.-Aquiv. Ber.: 153,O ml 0.1 n NH,SCE
Gef. : 77,4 ml 0,l n NH,SCN
Basenphase: 570 mg, rotbraun; dc weitgehend Ausgangssubstanz V.
N e u t r a l p h a s e : 450 mg; dc praktisch einheitlich; nach Kugelrohrdestillation 310 mg
einheitliches gelbes (11 (Rf 0,92; Athanol 99proz./Chloroform 7 3). Daa IR-Spektrum
war deckungsgleich rnit dem synthetisierten Produkt X und die Konstanten stimmten
uberein.
+
Quecksilber(I1)-ADTA-Dehydrierung von VI
1 g VI, 2,31 g Quecksiiber(I1)-acetat, 2,70 g lfDTA (4 0xyd.-bquiv.), 40 ml lproz. Essigsiiure. Substanz loste sich sofort, Each 7 Min. Quecksilberabscheidung, am Ende der
Dehydrierungszeit, war die Losung Mar und gelbbraun gefiirbt.
Abgesch. Quecksilbermenge fur 4 0xyd.-Aquiv. Ber.: 145,3 ml0,l n NH,SCS
Gef.: 17,l ml 0,l n NH,SC,I'
lj)
H. T h k und F. R. Redher, Naturwi8senschaften 41. 430 (1954).
302. Bd.
196917
Die pH-Abhiingigkeit der Oxydation des Apomorphins
487
Basenphase: 820 mg gelbbrauner Ruckstand entapr. praktisch Ausgang,ssubstanz VI.
Neutralphase: 220 mg gelbbraunes 61. Nach Kugelrohrdestillation (Luftbadtemperitur 190-20O0/1 Torr) 66 mg gelbliches 61; dc groDerer Fleck (Rf 0,64; Aceton/Petrol%her 4 6) der mit Drqendorff-Reagens gelb geflirbt wird und &her dem Lectam zukommen durfte. Daneben sind noch 2 Verunreinigungen in geringer Menge vorhenden. Es
gelang nicht aw dieaem 61 ein Lactam rein zu gewinnen, obwohl dan IR-Spektrum neben
der Estercarbonylbande bei 1728 cm-1, bei 1622 om-' eine starke Lactamcarbonylvalenzschwingung aufwies.
+
Ansehrift: Doz. Dr. H.Mtihrle, 76 TUbingen, Wilhelmstr. 27.
[Ph 6441
E. R e h s e
Die pH-Abhangigkeit der Oxydation des Apomoqhins*)
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Freien Universitilt Berlin
(Eingegangen am 27. September 1968)
Oxydation von Apomorphm (I)in saurer bis neutraler Lasung gibt 6-Methyl-5,6-dihydro4H-dibenzo[de,g]chinolin-10,ll-dion(II).Im Alkalischen entstehen 6-Methyl-10-hydroxy5,6-dihydro-4H-dibeno[de,g]chinolin-8,ll-dion
(IV) und 6-Methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[de]chinolin-8,9-dion (VII).
pH Dependence of the Oxidation of Apomorphme
Oxidation of apomorphine (I) in acidic or neutral solution yields 6-methyl-5,6-dihydro4H-dibenzo[de,g]quinolinedione(10,ll) (11);in alkaline medium 6-methyl-lO-hydroxy-5,6dihydr0-4H-dibenzo[de,g]quinolinedione(8,11) (IV) and 6-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[de]quinolinedione(8,9) (VII) are formed.
Die leichte Oxydierbarkeit des Apomorphine (I)ist h g e bekanntl). Wegen der
damit verbundenen schleohten Haltbarkeit von galenischen Zubereitungen einerseits und der Nutzbarkeit zum Erkennen und Bestimmen von I andererseits ist sie
Gegenstand haufiger Untersuchungen gewesen2-8). Indes konnten iiber die Oxyda*) Herrn Prof. Dr. 0.Xchenck zum 85. Geburtstag herslich gewidmet.
2,
3)
0.PeUagri, Ber. dtach. chem. a s . 10, 1384 (1877).
L. (h.irnbert und A. M e % , J. Pharmac. Chim. 11, 23 (1915).
W.Awe und F.Dediw, Pharmaz. Zentralhalle Deutschland 86, 164 (1947).
9 M.L. Eostos, Bol. quim.agr. 45, 7 (1966).
5,
g,
')
F. Machom&va, Ceskoslov. Farmac. 5, 24 (1956).
P.N . Kaul, 1.Bdmnn-Hannaen und E. L. Way,J. Amer. pharmac. Assoc. 48,638 (1959).
P. N. K a d und 1.Brochmunn-Hannsen, J. pharmac. Sci. 50,266 (1961).
E. chiea, Mh. Chem. 93, 941 (1962).
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