ardp.19693020710

302. Bd.
196917
Beitriige zut Kenntnis des Guajakharzes
545
H. A u t e r h o f f , W.S c h u l z und H. U l r i c h
Beitrage zur Kenntnis des Guajakharzes
2. Mitt.: Die Eauptbestandteile der ,,Guajaconsiiure" *)
Aus dcm Pharmazeutisch.chemischenInstitut der Universitrit Tiibingen
(Eingegangen am 8. Oktober 1968)
Aus der Guajaconsiiure wurden durch priiparative Schichtchromatographiedie Substamen
A und B, aus einer mit Diazomethan methylierten ,,Guajaconsiiure" die stabileren Substanzen MA und MB gewonnen. Spektroskopische und chemische Versuche zeigen die
Verwandtschaft zu Lignanen des Furoguajacin-Typus. MA und MB sind ineinander i3berfiihrbar. A enthiilt zwei Guajacyl-Reste, B vier. Die sog. ,,Guaj&cinBilure"ist ein Gemisch
hoherkondensierter Produkte des gleichen Typs. Fiir A und B werden Partialformeln zur
Dicikussion gestellt.
The Main Constituents of the ,,Guajaconic Acidbb.Part 2
The substances A and B were obtained by layer chromatography from the ,,Guajaconic
acid", and the more stable substanws MA and MB from a ,,Guajaconic acid" m e t h y l a ~ d
with diazomethane. Spectroscopic and chemical investigations show the relation to
lignanes of the furoguajacin-type. MA and MB are convertible into one another. A contains
two guajecyl rests, B four. The so called ,,Guajacinic acid" is a mixture of higher condensed
products of the same type. For A and B partial structures are discussed.
Die ,,Guajaconsaure" ist auch nach
wiederholten Reinigungsprozeduren immer noch ein Gemisch aus mehreren Substanzenl). Wir haben nun durch Schichtchromatographie a n Kieselgel die beiden
Hauptsubstanzen A und B getrennt und
chromatograpbisch rein gewonnen.
09
08
07
06
05
01,
03
Abb. 1
DC der ,,Guajaconsaure". Kieselgel G
FlieBmittel Ather
Spriihmittel Formalin-H,SO,
02
01
1
00 -
-
Guajaconsaure
.-.A
8
Dissertationen W.Schulz, Tiibingen 1967, und H. Ulrkh, Tiibingen 1968.
H. Auterhofi und J . Kuhl, Arch. Pharmaz. 299, 618 (1966).
*) Teile der
1)
Archiv 302. Band, Heft 7
33
Archiv der
A u t e r h o f f , Schulz und U l r i c h
54 6
Pharrnazie
Substanz A fie1 zu 5% der eingesetzten ,,Guajaconsaure" an, Substanz B zu
20 %, das ist ein Mengenverhaltnis, wie es bereits von Kiihl analytisch ermittelt
worden ist2). Dreiviertel der eingesetzten ,,Guajaconsaure" gehen bei der Schichtchrometographie verloren. Um die Subetanzen zu stabilisieren, wurde die ,,Guajaconsaure" mit Diazomethan methyliert und ein gereinigtes Methylierungsprodukt
schichtchromatographisch getrennt. Es konnten 4% der ,,Guajaconsaure" in
methyliertes A (= M-4) und 9 yo in methyliertes B (= MB) verwandelt werden.
Um die Versuche zur Konstitutionsklarung auf eine feste Basis zu stellen, bemiihten wir uns zuniichst urn die Bestimmung der Molekulargewichte. Es war
verstiindlich, daB alle Bestimmungen, die mit dem ,,Guajaconsaure"-Gemisch und
entsprechenden Derivaten durchgefiihrt worden waren, sehr stark schwankende
Werte ergaben, es uberraschte aber, daB auch die reinen Substanzen A, B, MA und
MB beim kryoskopischen Verfahren nach Beckmann, bei der Mikrobestimmung
nach Rast, bei der isothermen Deatillation nach Barger-Sigiter und im Dampfdruckosmometer nach Kmur Werte ergaben, die sehr sbark schwankten. Es blieb nur
das massenspektrometrische Verfahren. Uer Molekulpeak der Substanz MA (Abb. 2)
lag bei 384, ein schwacherer Peak fand sich bei 402; der Molekiilpeak von MB
(Abb. 3) lag bei 734 bzw. 752.
165
%
60 -
40 -
151
L4
Abb. 2. Massenspektrum der Substanz MA
20 -
55 77
151
L88
L32
I
I
I
568
626
Ill , I
Abb. 3. &Iassenbpektnimder Substanz MB
2)
J . Kuhl, Dissertation Braunschweig 1964.
73L
752
302. Bd.
547
Beitriige zur Kenntnis des Guajakharzes
1969,7
Uberraschend war die ungewohnliche Abhangigkeit der Massenspektren von der
Temperatur. Pertigte man das Spektrum von MA bei 110' an, so erhielt man den
Nassenpeak 384;wurde die Messung der gleichen Substanz bei 220° durchgefuhrt
- bei dieser Temperatur wurde auch MB gemessen, da MB bei niedrigerer Temperatur nicht vergasbar ist -, so erhielt man den Massenpeak 752 und ein Spektrum, das demjenigen von MB vollkommen entsprach. MA ist also - wie auch
unten beschriebene chemiache Versuche zeigten - in MB iiberfiihrbar.
MA
1100
+
\o
I
Massenpeak 384
Massenpeak 752
MB
Von den einzelnen Peaks in den Massenspektren von MA und MB waren von
besonderem Interesse die Bruchstuckionen der Massenzahlen 151 und 165. Die erste
Zahl entspricht dem zweifach methoqlierten Tropyliumion, in das ein Dimethoxybenzylderivat leicht iibergeht, die zweite Zahl dem Dimethoxyphenacylion ; man
findet auch einen Peak bei 137, der durch Abspaltung von CO aus 165 entstehen
kann :
OCH,
OCH3
I51
QCO"
H,CO
-R
OCH,
H3CO
OCH3
165
OCH,
137
Die Molekulargewichte und die in Vorversuchen erkannten Strukturelemente
sprechen dafiir, daB es sich bei der Substanz A um ein Lignanderivat handelt, in
dem 2 Phenylkerne iiber 6 C-Atome miteinander verbunden sind, Substanz B aber
4 Phenylkerne, iiber 12 C-Atome verkniipft, enthalt.
S u b s t a n z A undTMA
Das W-Spektrum von A zeigt auder den fur Lignane typischen Maxima bei
231 nm (log E = 4,23) und 283 nm (log E = 3,90) ein weiteres Maximum bei 336 nm
(log E = 3,86), das in methanolischer Losung im Laufe von Tagen allmiihlich
schwiicher wird (Abb. 4).
35*
548
Archiv der
Pharmazie
A u t e r h o f f , Schulz und U l r i c h
-t 4.5
Neben der Substanz MA mit
dem Rf-Wert 0,55 tritt stets eine
weitere Substanz mit dem fast
gleichenRf-Wert auf,dienun auch
in methylierter Form priiparativ
rein dargestellt worden ist. Ihr
Mo1.-Gew. betragt nach massenspektrometrischer Bestimmung
ebenfalls 384. Das IR-Spektrum
zeigt eine Carbonylgruppe an
(Abb. 5), im IR-Spektrum von
MA ist diese nur schwech ausgebildet. Die die Substanz MA ver
unreinigende Carbonyl-Substanz
erschwert die Konstitutionsklarung von A.
Substanz A
3.5
iL
220 240
2 6 0 2 8 0 300- 320 340 360 380nm
Abb. 4.W-Absorptionsspektm von A in Methanol
4000
3500
3000
2500
2000
1000
1500
cm-'
Abb. 6. IR-Spektrum der Carbonyl-SubstamRf 0,55 (methgliert)
25
100
%
80
3
4
5
2500
2000
6
7
8
9
10 11 12
60
40
20
4000
m
3500
3000
1500
Abb. 6. IR-Spektrum von MA
1000
cm-I
14 16.1~
302. Bd.
549
Beitrage zur Kenntnis des Cm,jakharzes
1969/7
Aus A bildet sich unter verschiedenen Reaktionsbedingungen Furoguajacin (I).
Man kann I diinnschichtchromatographisch z. B. nach 24stdg. Erhitzen von A auf
80" uber P,O, oder nach Hydrierung in Eisessig/Dimethylformamidin Gegenwart
von Palladium-Kohle nachweisen. In A mu13 also I weitgehend vorgebildet sein.
I
Wertet man das NMR-Spektrum der Substanz MA in Deuterochloroform aus
und vergleicht es mit demjenigen des Dimethylfuroguajacins, so zeigt sich auch
hier die grol3e h l i c h k e i t .
Subetene MA
meta-OCH,
P&I~-OCHZ
6.06 od. 6,12
6,06 od. 6,12
-3
8323
] 12
.-
prot.
= 6Pmt.
I
II
3-,
= 2h t .
6,-,3
= 12 Pmt.
7,86-8,86=
6ht.
Bei der Bestimmung des aktiven Wasserstoffs nach Zerewitinoff wurden 3 H
fur Substanz A, 1H fur MA gefunden. In den IR-Spektren der untersuchten Chargen MA lie13en sich aber keine Hydroxylbanden erkennen.
Diese Ergebnisse lassen fiir A das folgende Grundgerust postulieren, dem noch
2 Sauerstoff- und 2 Wasserstoffatome in schwer festzulegender Bindungsart addiert
werden miissen :
HO
f 2 H
OCH3
OH
OCH,
Substanz A ( C Z ~ H ~ ~ O ~ )
550
Auterhoff, Bchulz und U l r i c h
Archiv der
Pharmazie
S u b s t a n z B u n d MB
Das W-Spektrum von B gleicht dem der Substanz A, nur fehlt das Maximum
bei 336 nm. Das massenspektrometrisch fiir MB ermittelte Mo1.-Gew. ist 734; der
schwiichere Peak bei 752 spricht fiir ein um 1 Mol Wasser groSeres Molekul. Die
Struktur des Massenspektrums, des IR-Spektrums und die Moglichkeit MA in MB
zu uberfiihren sprechen fur die gleichen Strukturelemente. Hydriert man MB mit
Palladium-Kohle in Eisessig-Dimethylformamid, so werden allmiihlich etwa 2 Wasserstoffatome pro Mol aufgenommen. Im Ansatz konnen dc neben der Ausgangssubstanz sowohl MA als auch zwei weitere Substanzflecke nachgewiesen merden.
MA aus dem Hydrieransatz wurde priiparativ gewonnen ; es zeigte keinen Unterschied zu authentischer Substanz. - Weiter lieD sich MB auch durch Behandlung
mit Lithiumalanat in MA verwandeln. Umgekehrt verschwindet MdA aus einer
Losung, die belichtet wird, und es bildet sich MB (Abb. 7).
Abb. 7. DC von Versuchen zur Umwandlung von MA in MB und umgekehrt
a) Substanz MA
b) Substanz MB
c)
d) Substanz MA nach Lichteinwirkung
e ) Substanz M B reduziert mit LiAlH,
f ) Substanz MA nach Erhitzen
Substanz MB hydriert
Kieaelgel HF 2Ei4 ,,Mercy', Benzol/Aceton 50 : 10 d s FlieBmittel
Das NMR-Spektrum von MB lieD eindeutig 12 Aromatische Protonen (t = 2,s
bis 3,4) und 24 OCH3-Protonen (t= 6,O-6,4) erkennen. Die Summe aller Protonen
betragt 48-40.
Diese Ergebnisse lassen fur B eine wahrscheinliche Partialformel postulieren, die
einem dimerisierten A entsprechen k6nnte :
302. Bd.
Beitriige zur Kenntnis des Guujakharzes
19ee/?
HSC,
'H
O
"
,c-c
g:.:Q
I10
OCH3
+2H
551
,CH3
OCH3
OH
c-c,
H3C'
CH3
HO
QOH
OCH3
OCHz
Wenn bei der Hydrierung von MB nicht nur MA entsteht, so ist dies mit der Annahme einer Spaltung von Vinylathergruppierungen verstiindlich, die durch
Lith i~ m al a n at4)~)und auch durch katalytische Hydrierungen gespalten werden
konnen .
I
I
/
,c =c
-0- c = c,
\
M B (?)
LiAlH,
*
\
I
,C=C-OH
MA ( ? )
+
I
/
H-C=C,
Rf. W e r t
0,34 bzw. 0,24 (?)
(vgl. Abb. 7)
Ein weitererBestandtei1desGuajakharzesk.t die sogenannte,,GuajacinsilureG6.
Die Guajacinsiiure-Fraktion fiillt in etwa 15proz. Ausbeute an, nachdem man
Quajakharz mit Petrolather und Ather und schliedlich mit einem polaren Losungsmittel wie Methanol extrahiert. Sie stellt ein dunkelbraunes amorphes Pulver dar,
das bei 190-220' erweicht und sich in Alkali lost. Bei der iiblichen DC an Kieselgel und Ather als Fliedmittel bleibt die ,,Guajacinsiiure" in der Startregion zuriick.
Eine differenziertere DC zeigt, dad die ,,Guajacinsaure" nicht einheitlich ist und
aus 4 oder mehr sehr iihnlichen Substanzen besteht, die schichtchromatographisch
gewonnen wurden. Molekulargewichte lieden sich nicht bestimmen, da sich diese
Substanzen weder in den zu Molekulargewichtsbestimmungenverwendeten Losungsmitteln genugend losen, noch im Massenspektrometer vergasbar sind ;methylierte
oder acetylierte man aber, so erhielt man Produkte, deren Molekulargewichtsbestimmungen Anhaltspunkte ftir Werte um 1400 gaben.
W-und IR-Spektren der ,,Guajacinsaure" weisen auf die groSe llhnlichkeit mit
.der Guajaconsiiure hin. Wurde die methylierte ,,Guajacinsaure" oxydativ abgebaut, so fie1 V e r at r u msii ure an. Bei der trockenen Destillation von ,,Quajacinsiiure" und ,,Guajaconsaure" ergaben sich fast gleiche Fraktionen ; so traten in
U. Hilgekyl, Organisch-chemischeEsperimentierkunst, 3. Aufl., Johann
Ambrosius Barth Verlag, Leipzig 1964 (S.461)
P. Kawer, Helv. chim. Acta 33, 812 (1960).
*) C. Weygand und
4,
552
Auterhoff, Sehulz und U l r i c h
Archiv der
Pharmazie
beiden Fallen Guajacol, Vanillinsiiure und Vanillin auf, und weiter Substanzen, die gleiche Rf-Werte hatten, aber nicht identifiziert wurden. Alle diese
Versuche sprechen dafiir, daI3 es sich bei der ,,Guajacinsiiure" urn hoherpolym er i si er t e Li gn an d er i v a t e d es Gu a j a c o n s a u r e - T y pu s handelt (siehe
Dissertation H. UZrich).
Beschreiiung der Versuche
P r k p a r a t i v e DC der ,,GuajaconsLure"
Aus Dioxan-Wasser unter Zusatz von Ascorbinsiiure umgefallte, gereinigte .,Guajaconsaure" wurde auf Kieaelgel HJ? 254-Platten 20 x 40 cm aufgetragen und 3mal mit einem
kher/Methanol-Gemisch (97 3) entwickelt. Die Zonen wurden mit Methanol eluiert
und so Substanz B rein gewonnen, Substanz A war stets mit der Substanz Rf 0,55
leicht verunreinigt. Von 250 mg pro Platte eingesetzter ,,Guajaconsaure" wurdcn dmchschnittlich 15 mg A und 50 mg B gewonnen.
+
Substanz A
Schmp. 118-123". A fkrbt sich auf der trockenen Kieselgelplatte unter LichteinfluB
erst griin. dann intensiv blau. Die Farbung verblaSt in einigen Tagen. Mit konz. Schwefelsaure firbt sich A bereits in der Kklte violett. ebenso mit Marquis' Reagens.
Substanz B
Schmp. 124-126". B farbt sich auf der trockenen Kieselgelplatte erst nach Tagen hellblau. Die f& Substanz ist braunlich. Die Laslichkeit yon B in &,her ist gering. Mit
Oxydationsmitteln entsteht Blaufarbung. Mit konz. Schwefelsiiure Braunfirbung, mit
Marquis' Reagens Rotfarbung.
Methylierung der ,,Guajaconsiiure"
Eine Lijsung von 10,O g ,,Guajacomiiure'' in 300 ml Ather und 50 ml Methanol wurde
allmahlich einer eisgekiihlten Liisung von Diazomethan &us20,O g Nitrosomethylharnstoff
in 300ml Ather hinzugegeben. Nach 24 Std. wurde das Losungsmittel im Rotationsverdampfer abgezogen, das Reaktionsprodukt erneut in Methylenchlorid gelost uxid 3mal
mit je 100 ml n NaOH behandelt. Die Methylenchloridlosungwurde gewaschen, getrocknet,
zur Troche gebracht und aus khylacetat/Cyclohexan umgefallt. Ausbeute: 8,0 g, Schmp.
91-93'.
P r a p a r a t i v e DC der ,,Methyherten Guajaconsaure"
5,O g ,,Methylierte Guajacodure" w-urden in Methy!enchlorid gelost und durch eine
Kieselgelsaule (10 cm, (214 cm)filtriert. Man eluierte mitAther/Methanol-Gemisch(95 + 5)
2,s g Substanz. Diese wurde auf 10 Kieselgel HF 254-Platten 20 x 40 cm, 1 nim Schichtdicke, aufgetragen. Entwickelt wurde 3 bis 5mal mit Benzol/Aceton (50 + 10). Die getrennten Zonen wurden mit Methanol bei Raumtemperatur eluiert und mit Aceton umgelost. Ausbeute: 70 mg MA, 200 mg MB, 220 mg Mischsubstanz. Wurde die dc Auftrennung mitiither vorgenommen, so lieBen sich 100 mg methylierte Substanz Rf 0,55 eluieren
Schmp. 136".
302. Bd.
1969'7
Britrage zur Kenntnia des Guajakharzes
553
Substanz MA
Schmp. 90".MA fiirbt sich mit Marquis' Reagens braunviolett, mit Oxydationsmitteln
entsteht keine Blaufiirbung.
Substanz M B
Schmp.97'. MB fiirbt sich mit Marquis' Reagens intensiv dunkelviolett, mit Oxydationsmitteln entsteht keine Blaufiirbung.
Mo1.-Gew.
Substanz
1
Osmometr.
Nech h a t nach KMWT
mit Cempher
inCHCI,
-
A
nicht
moglich
I
I
Kryoskop. Ba*gss-Bigncr
in Benzol
in CHCI,
Nach
nicht
646-690
(nech 3Tagen
Maeeenspektrometr
.
-
nicht
moglich
liislich
330)
I
I
B
nicht
genw
liislich
780
570
nicht
bwtimmt
__
-
MA
485
(mhwankt
atark mit
MB
655-805
384;
s c h w d e r Peak
der
bei 402
(bei 110'
Einwaage)
beatimmt)
680
670
(schwankt
stark mit
der
Einwaage)
nicht
bestiimt
734;
schwacher Peak
bei 762
(hi 220"
bestit)
Elementeranalysen
A:
C,,H,,O,
X A : C,,H,,O,
(358,4)
(386,6)
MB: C,,H,oO,, (754,9)
Gef.: C 66,3
H 6,2
H 6,2
0 26,8
0 23,O
OCH, 17,3
OCH, 17,9
Ber.: C 70,6
Gef.: C 67,6
H 5,9
11 6,l
0 23,5
0 25,5
OCH, 18,2
OCH, 17,3
Ber.: C 68,4
Gef.: C 69,5
H 6,s
H 7,3
0 24,8
0 23,l
OCH, 32,l
OCH, 31,4
Ber.: C 70,O
Gef.: C 70,4
H 6,7
H 6,7
0 23,3
0 22,6
OCH, 30.3
OCH, 31,9
Ber.: C 67,O
Hydrierung von MB
117 mg Substanz M B wurde mit 10proz. Palladium-Kohle-Katelysatorin Eisessig/Dimethylformamid hydriert ; aufgenommen wurde 4,l ml H, (Normalbedingungen). Nach
,554
K r e u t z k a m p , Storck und S c h i m p f k y
Archiv der
Pharmazie
der Umfiillung aus Essigester /Cyclohexan fie1 die Substanz in weiBgelblichen Flocken an.
Ausbeute: 65 mg. Schmp. 8&90".
R e d u k t i o n von MB m i t LiAlH,
Zu einer Losung von 25 mg LiAlH, in 8 ml absol. Ather wurde allmahlich eine Losung
vcn 100 mg MB in 25 ml Ather hinzugegeben. AnschlieBend wurde 1 Std. unter RuckfluB
erhitzt. Nach Zugabe von Eiswasser und 0,5 ml LOproz. Schwefelsaure wurden die Schichten
getrennt. Ausbeute: 78 mg Schmp. 87-89".
Anschrift: Prof. Dr. H. Auterhoff, 71 Tiibingen, Wilhelmstr. 4 i .
[Ph 6531
N. K r e u t z k a m p , K. S t o r c k und C. S c h i m p f k y
Hydrazin- und Hydroxylamin-Derivate
von Phosphonigsauren*)
ilus den Pharmazeutischen Instituten der Universitiit Marburg/Lahn
und der Freien Universitat Berlin
(Eingegangen am 10. Oktober 1968)
Unterphosphorige Same lagert sich an die Doppelbindungen von Phenylhyclrazonen,
Acylhydrazonen, Azinen und Oximen zu Derivaten von Hydrazin- und Hydroxylaminphosphonigsiiuren I, VII, S und XV an. Die Hydrazin-Derivate konnen auch aus Carbonylverbindungen, Hydrazin oder substituierten Hydrazinen und unterphosphoriger Saure
dargestellt werden.
Hydrazino- and Hydrorylamino-phosphonousAcids
Addition of hypophosphorous acid to the double bonds of phenylhydrazones, acylhydrazones, azines and oximes yields derivatives of hydrazino- and hydroxylaminophosphonous
acids I, VII, X and XV. The hydrazino-acids may be obtained also by reaction of carbonylcompounds, hydrazine or substituted hydrazines and hypophosphorous acid.
Durch Anlagerung unterphosphoriger Siiure an Azomethine oder Enamine entstehen a-Amino-phosphonigslurenl). E s war zu erwarten, dal3 iihnliche Umsetzun-
gen auch an den Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindungenvon Hydrazonen und
Oximen unter Bildung von Hydrazin- und Hydroxylamin-Derivaten von Phosphonigsiiuren eintreten wiirden, zumal bereits H.Schmidt die Bildung einer Phenylhydrazino-phosphonigsiiure beim Erhitzen von Phenylhydrazinium-hypophosphit
mit Aceton beobachtet hatte2).
*) Herrn Prof. Dr. G. Xchenck zum 65. Geburtstag gewidmet.
l)
2,
N . Kreutzkamp, C . Schimpfky und K . Storck, Arch. Pharmaz. 300, 568 (1967) und 301, 2 4 i
(1968).
H . Schma, Chem. Ber. 81,477 (1948).