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ardp.19693021109

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302.
Bd.
1969/11
Quantitative Bestimmung des Antip yrins durchGleichstrom polarographie
847
Ruckstand mit Athano1 und kristallisiert aus Chloroform niit wenig Athanol um. ubereinstimmung mit der nach a) erhaltenen Substanz.
46. 3- Benzoyl- 1 - m e t h y l -1- m e t h o x y h a r n s t o f f (17)
1,22 g (0,02 Mol) N,O-Dimethylhydroxylamin(-Base)
in 20 ml absol. Ather versetzt man
unter Riihren und Kiihlen tropfenweise mit 3,0 g (0,02 Mol) Benzoylisocyanat in 30 ml
absol. Ather, erhitzt 30 Min. zum RuckfluS, entfernt das Losungsmittel, verreibt den
Ruckstand rnit Petrolather und laBt in der Kalte Verfestigung eintreten. Man erhiilt eine
farblose Masse, die aus Chloroform mit Petrolather umgefiillt wird und im Tiefkiihlschrank
lange Kristallnadeln bildet, die man scharf absaugt und mit Petrolather wascht. An der
A(,,,o) 5,73 5,95 p ; Ausbeute 4,O g
Luft farben sie sich gelblich. Schmp. 66-69';
(95% d. Th.).
C,,H,,N,O, (208A
Ber.: C 57,68
H 5,81
N 13,45
H 5,77
N 13,40
Gef.: C 57,94
+
Anschrift : Prof. Dr. 0.Zinner, 33 Braunschweig, Beethovenatr. 55.
[Ph 6891
H. O e l s c h l a g e r und D. H a m e l
Quantitative Bestimmung des Antipyrins durch
Gleichstrompolarographie*)
9. Mitt.: Arzneimittelanalysen mittels Polarogaphie oder Oszillopolarogaphie
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Johann Wolfgang Goethe-UniversitiitFrankfurt a. M.
(Eingegangen am 16. Januar 1969)
Das polarographisch inaktive Antipyrin lLSt sich bei Raumtemperatur mit einem Trifluoressigsaure-S a l p e ~ r s a ~ - G e m i s durch
ch
nitrosierende Nitrierung quantitativ in 4-Nitroantipyrin uberfuhren, das in einer sechs-elektronigen Stufe an der Hg-Tropfelektrode
reduziert wird.
Determination of Antippine by Direct Current Polarography
In a mixture of trifluoroacetic acid and nitric acid a t room temperature antipyrine, nonreducible a t the dropping mercury electrode, is converted quantitatively to 4-nitroantipyrine via nitrosation followed by oxidation. This product shows a single six-electron
reduction wave.
Mehr als 40 in der BRD im Handel befindliche Arzneimittelkombinationen enthalten
Antipyrin (I).Eine spezielle Indikation hat es als schmerzlindernder, sedierender und die
Lungenventilation verbessernder Zusatz in Asthmamitteln ([email protected],Asthminm, CCAPulver, Priatanm) gefunden').
*) Herrn Prof. Dr. Dr. h. c. J . Biichi, Ztirich, anliiBlich der Vollendung des 65. Lebensjahres
I)
gewidmet.
H. Her.zheimer und E. Stresemann, Nature [London] 192, 1089 (1961).
848
A r h i v der
Pharmazie
O s l s c h l a g e r und HameL
Eine quantitative I-Bestimmung ist mit verschiedenen Verfahren moglich. Sehr geringe
Einwaagen werden fiir kolorimetrische Verfahren (naoh Zusatz von FeC1J2) und die polarometrische Titration mit Phosphorwolfra&uresiiure5)
benotiigt. Einwaagen von 0 , 1 4 4 2 g erfordert das in viele Arzneibiicher aufgenommene jodometrische Verfahren. I n Arzneimittelkombinationen ist I ohne vorhergehende Isolierung kaum quantitativ zu erfassen: es wird
deshalb im allgemeinen durch SC oder DC abgetrennt und spektrofotometrisch bestimmt') 6 ) .
E k e polarographische Antipyrinbestimmung wurde bereits 1955 von K. Matsumoto6)
beschrieben. Da I an der Hg-Tropfelektrode nicht reduzierbar ist, wird es mit salpetriger
SBure i n das polarographisch aktive 4-Nitrosoantipyrin (11) iibergefiihrt. Der Autor verm).
wendet eine in der Polarographie unublich groae Depolarisatorkonzentration (2,5 *
Infolge des groBen iR-Abfalles in der Lijsung resultiert eine flach ansteigende i-E-Kurve,
deren Grenzstrom nach unseren Befimden durch ein Maximum 11. Art verzerrt wird
(Abb. 1, Kurve 1).Etwas besser vermeabare Kurven werden durch einen extrem groI3en
Gelatinezusatz (0,5 ml Iproz. Gelatinelosung zu 4 ml Depolarisatorfliissigkeit) erhalten.
Abb. 1. Stronispannungskurven von I1
.
Kurve 1: 2,5 .
m ohne Gelatine (h = G4 mm, E = 1 10-7 A/mm)
Kume 2: 2,5 . lo-* m ohne Gelatine (h = 81 mm, E = 2 . 10-8 A/inm)
Polarogramme von rechta nach links registriert.
5,
J. Chojnacka. rpf. C. 1963, 6728.
J . Zyku, Pharmazie 10, 170 (1958).
H . W.Dibberii und C.Seholz, Arch. Pharmaz. 298, 175 (1965).
A. Pfandl, Dtscli. Apotheker-Ztg. 108, 568 (1968).
6,
3 . pharmac. SOC. Japan 75, 1003 (1955).
2,
3,
4,
302. Bd.
1969/11
QuantitativeBeatimmung dea Antip yrina durch aleichstrompolarogra~h~849
J . Maieilca und J . Stradid') schlugen fiir Produktionskontrollen vor, das bei der
[email protected] erforderliche 4-Nitrosoantipyrin (11)gleichstrompolarographisch zu
bestimmen. Unsere Nachpriifung ihres Verfahrens ergab, daB unter den angegebenen Bedingungen eine genaue Bestimmung von I1 schwierig ist, weil im vorderen Abschnitt des
Grenzstromes eine Doppelstufe und im weiteren Verlauf ein Maximum 11. Art auftritt,
das mit der Breyerschen Methode und auf Grund seiner Abhiingigkeit von der Behiilterhohe erkannt wurde. Nach unserer Ansicht handelt es sich bei diesem Maximum um die
von den Autoren als zweite 2-elektronige Stufe beschriebene h d e r u n g der i-E-Kurve.
Beziiglich der Ausbildung der konzentrationsabhiingigenDoppelstufe nehmen wir an, daB
das bei der Reduktion entatehende 4-Aminoantipyrin (111)am Hg-Tropfen adsorbiert
bleibt und erst bei negativerem Potential langsam desorbiert wird. Infolge der dadurch
bedingten Belegung der Tropfenoberflache wird die Durchtrittsreaktion behindert und
damit die Reduktion weiterer herandiffundierender 11-Molckiileerschwert. Die skizzierten
Schwierigkeiten, die durch Abb. 1, Kurve 2 erhellt werden, sind dafiir verantwortlich, daB
sich u. W. die polarographische Bestimmung des Antipyrins iiber sein 4-Nitrosoderivat
nicht als analytische Methode eingefiihrt hat.
Dagegen war auf Grund allgemeiner polarographischer Erfahrungen zu erwarten, daB
das bisher hinsichtlich seines elektrochemischen Verhaltens nicht untersuchte 4-Nitroantipyrin (IV), das zuerst von L. Knor$) spthetisiert worden ist, an der Hg-Tropfelektrode
in einer gut ausgebildeten Stufe reduzierbar sein wiirde. Der Elektronenverbrauch bei der
Reduktion von NO,-Gruppen ist von der Struktur der Nitroverbindung abhiingig. Nitroaliphaten werden in stark sauren Losungen im allgemeinen in einer 4-elektronigen
StufeO) lo) iiber das Nitrosoderivat 11) zum entsprechenden Hydroxylaminderivat reduziert. Bei pH-Werten 5 bildet sich in Abhiingigkeit von der He-Ionenkonzentration ein
Gleichgewicht zwischen der reduzierbaren Nitroverbindung und der tautomeren, an der
10 zur letzteren verTropfelektrode nicht reduzierbaren Aci-form awla), das bei pH
schoben ist.
>
>
Nitroaromaten werden sowohl in sauren als auch in alkalischenpuffern zunachst in einer
4-elektronigen Stufe zum Hydroxylaminderivat reduziert, der sich in sauren Puffern bei
negativeren Potentialen eine 2-elektronige Stufe, die durch die Reduktion der protonierten Hydroxylaminogruppe zur Aminogruppe bedingt ist, anschlieat. In alkalischen Puffern
bleibt die Reduktion auf der Hydroxylaminostufe stehen'O).
In einzelnen Fallen m d e bei Nitrogruppen auch eine 6-elektronige Reduktionsstufe
und beim 4-Nitropheno1'4). Dieses Phiinomen
beobachtet, SO z. B. beim Nitrofer~ocen'~)
beinhaltet, daB die Reduktion der NO,-Gruppe zur NHOH-Gruppe und deren Weiterreduktion zur NH,-Gruppe etwa bei gleichem Potential erfolgt. D. Stoe'esov#') deutet diese
') Latvijas PSR Zinatnu Akad. Vestis 1960, Nr. 5 , 85.
Ber. dtsch. chem. Ges. 17, 2039 (1884).
F . Pet&, Collect. czechoslov. chem. Commun. 12, 620 (1947).
10) W . J . Seagera und P . J . Elving, Sbornfk I. mezinarodniho polarografik6ho sjedzu 281 (1951).
1 1 ) P . E . Iversen und H. Lund,Tetrahedron Letters (London) 41,4027 (1967).
12) E . W . &filler, A. P. Arnold und M. J . Aatle, J. Anier. chem. SOC.70, 3971 (1949).
13) A. M . Hartley und R. E. Visco, Analytic. Chem. 35, 187 1 (1'363).
14) Collect. czerhoslov. chem. Commun. 14, 019 (1949).
Archiv 302. Band, Heft 11
54
a50
O e l s c h l B g e r und H a m e l
Archiv der
Pharmazie
positive Verschiebung des Halbstufenpotentials der zweiten Stufe bei der Reduktion des
p-Nitrophenolsdurch die Annahme, dal3 das nach Verbrauch von 4 Elektronen entetendene
4-Hydroxy-pheny~ydroxylamin
unter Wasserabspaltung in das 4-Benzochinonimin ubergeht, daa bei wesentlich positiverem Potential reduzierbar wird als die unter den Versuchsbedingungen nicht existente protonierte Form des 4-Hydroxy-phenylhydroxylamins.
t 40
Dadurch f&llt die erste 4-elektronige Stufe mit der nachfolgenden 2-elektronigen
Reduktionsstufe des Chinonimins zu einer 6-elektronigenStufe zusammen. - vber daa
polarographische Verhalten von Nitropyrazolonen liegen in der Literatur kaurn Erfahrungen vor. Lediglich B. Cohn und I . M . Kolthofp5) haben gezeigt, dal3 die Picrolonsiiw
in 2 Stufen reduziert wird.
Piir eine polarographische Gehaltsbestimmung des Antipyrins uber sein 4-Nitroderivat (IV) war die Ausarbeitung von Versuchsbedingungen erforderlich, die im
analytischen MaDstab die quantitative Oberfiihrung von I in sein Nitrierungsprodukt (IV) ermoglichten. Nach L.Knorr*) wird IV durch Behandeln von I mit
warmer, konz. Salpetersaure erhalten. Ah Nebenprodukte treten dabei in ihrer
Rtruktur u. W. bisher nicht geklarte rote Farbstoffe auf, die sich nach unseren
Erfahrungen am besten durch mehrfaches Umkristallisieren von IV aus Methanol
abtrennen lassen. Orientierende Reduktionsversuche mit diesem 4-Nitroantipyrin
vom Schmp. 273" ergaben seine polarographische Aktivitiit. ErwartungsgemaB
lieBen sich die drastischen Bedingungen der IV-Synthese nach *) nicht auf
antipyrinhaltige Arzneimittelkombinationen mit oxydablen bzw. nitrierbaren
oder hydrolysierbaren Komponenten ubertmgen. Die Entwicklung einer polarographischen Methode zur Bestimmung von I in Arzneimittelgemischen hing also
von der Auffindung eines schonenden, selektiven Nitrierverfahrens ab.
Zunachst versuchten wir das bei der Behandlung von I mit salpetriger Siiure in
nahezu quantitativer Ausbeute entstehende 4-Nitrosoantippin (11)durch Oxydation in IV zu iiberfiihren. Ah Oxydationsmittel wurden Cer(1V)-Salze, Eisen(II1)Salze und Salpetersaure-Essigsauregemische unter Variation der Versuchsbedingungen gepriift. Als Ergebnis einer langeren Versuchsreihe empfahl sich die Verwendung einer 18,5proz. L6sung von Salpetersaure in Essigsaure. Die polarographisch gegen einen IV-Standard bestimmte Ausbeute an 4-Nitroantipyrin
stellte sich auf 96 yod. Th. Allerdings waren die erforderlichen Bedingungen (20 Min.
Erwarmen a d 50") auf die meisteh antipyrinhaltigen Arzneimittelkombinationen
ohne storende Nebenreaktionen derselben nicht iibertragbar.
15)
J. biol. Chemistry 147, 705 (1943).
302. Bd.
1969hl
QuantitativeBestimmung des Antip yrins durch aleichstrompo~ro~~aph~e
851
Als weitere Synthesemoglichkeit von IV wurde dann die direkte Nitrierung
von I in 4-Stellung untersucht. Wir arbeiteten anfanglich mit HN0,-Essigsaure-
Gemischen wechselnder Konzentration und spater wegen der grofieren Aciditat
der Chloressigsaure mit HN0,/C1CH,COOH/CH3COOH- Gemischen bei 60'. Durch
den Chloressigsiiurezusatz erhohte sich die wiederum polarographisch bestimmte
IV-Ausbeute von 96 auf 99% d. Th. Eine quantitative Nitrierung konnte bei Raumtemperatur durch die Verwendung eines HN03/CF3COOH-Gemisches erreicht
werden. Als optimal erwies sich eine Mischung von 5 ml 75proz. Trifluoressigsaure
mit 1 ml65proz. HNO,. Wegen des kleinen pKs-Wertes der Trifluoressigsaure vermuteten wir zunachst eine direkte elektrophile Substitution von IV durch das
NO,@-Kation, das unter Wasserabspaltung aus der protonierten Salpetersiiure entsteht :
IIIO-NOZ
+
H @
CFsCOOH # Hlu-NOz
*@
HIQNOz
+
CF&OOO
# [email protected]+ HzO
Als sich aber trotz scheinbar gleicher Versuchsbedingungen manche Nitrierungsergebnisse als nicht reproduzierbar erwiesen, wurde bei der Suche nach den Griinden
fiir die Abweichungen der schwankende Stickstoffoxidgehalt der 65proz. Salpetersaure erkannt. Eine nahezu farblose 65proz. HNO, ergab stets niedrigere Werte
fur IV a h eine gelbgefarbte HNO, gleicher Konzentration. Diese Befunde fiihrten
uns zu der Amahme, daI3 das 4-Nitroantippin durch nitrosierende Nitrierung entstehen konnte, weil die Stickstoffoxide mit der Bildung der salpetrigen Saure in
Zusammenhang stehen: N,04 2
[email protected] NOSQ. Der Nachweis dieses Mechanismus gelang una durch folgende Versuche: Ein Zusatz von Harnstoff zur Salpetersame unterbindet die Bildung von IV vollig, wahrend ein Zusatz von Natriumnitrit zu einer 65proz. Salpetersaure, die wegen ihres unzureichenden Stickstoffoxidgehalts nur etwa 50% IV bei der Nitrierung ergab, die Reaktion quantitativ
gestaltete. Demnach verlauft die Bildung von IV wie foigt:
+
H3C-F=F-H
H3C-N\N,C=0
I
CsH5
[email protected]
HsC-C=C-NO
I
1
M3C-N,N,C=0
I
c6H5
+ HNO,
- IINOi
H,C-C=C-NOz
I
1
HsC-N,~,C=O
I
C6H5
Es ist damit m e r e s Wissens erstmalig eine nitrosierende Nitrierung an einem
n-Uberschd-N-Heteroaromaten nachgewiesen worden. Das genauere Studium dieser grundlegenden Beobachtung fiihrte zu folgendem optimalen Nitrierungsverfahren : Zu dem in 75proz. Trifluoressigsaure gelosten Antipyrin wird so vie1 65proz.
HNO, gegeben, daB deren Konzentration im Reaktionsgemisch 11yobetragt. Dann
fiigt man wenig m Natriumnitritlosung (1/20 der ber. Menge HNO,) hinzu, riihrt
30 Min. bei 20" und erhiilt 99-100% d. Th. 4-Nitroantipyrin.
54
*
Archiv der
Pharmazie
O e l a c h l a g e r und H a m e l
852
Die Untersuchungen des polarographischen Verhaltens des 4-Nitroantipyrins
(Abb. 2) in 0,ln HC1 (Kurve 1) in Britton-Robinson-Puffern vom p H 1,7-10,O
(Kurven 2-6) und in 0,ln NaOH (Kurve 7) ergab, daD die Verbindung uberraschender Weise in einer gleichhohen Stufe iiber den gesamten pH-Bereich reduziert wird.
Die Verschiebung des Halbstufenpotentials A EIle/ A pH betragt 66 mV/pH.
Abb. 2. Abhiingigkeit polarographischer Stufen des 4-Nitroantippins (10-4 m)
vom pH-Wert der Grundlosung [mit 2 yo Dimethylformamid (DIKE')]
Aus den iiblichen Kriterien (Abhangigkeit der Stufenhohe von der Behalterhohe,
Linearbeziehung zwischen Depolarisatorkonzentration und Stufenhohe sowie Unabhangigkeit des Stromes von der Leitsalzkonzentration) ergab sich einwandfrei,
dal3 ein diffusiombedingter Strom auftritt. Der Diffusionskoeffizient wurde aus der
IlcoviE-Gleichung mit 5,7
cm2 sec-l ermittelt und liegt damit im Bereich
der Koeffizienten vergleichbarer Molekule. So fand J . Maieika fiir den Diffusionskoeffizienten des 4-Nitrosoantipyrins 5,78 lop6om2 sec-l'). Durch Korrelation
mit dern bekannten Elektronenverbrauch bei der Reduktion von Chlordiazepoxid16),
Diazepam1'), Nitrazepanla)und 3-Nitro-4-acetaminophenetollg)
konnte sichergestellt
werden, dal3 bei der Reduktion von IV 6 Elektronen verbraucht werden. Couloinctrisch wurde im Acetatpuffer (pH 4,7) ein Verbrauch von 6,2, im Phosphatpuffer
(pH 2,l) von 5,8 und im Boratpuffer (pH 8,8) von 5,8 Elektronen ermittelt.
-
-
-
-
H . Orluchluger, Arch. Pliarmaz. 296, 396 (1963).
H. OelschlZger, J. Volke uiid E . Kurek, Arch. Pharmaz. 297, 132 (1064).
l a ) H . Oelschluger, J. Volke, B. I'.Lim und U.Frank, Arzneimittel-Forsch. IG, 8.) (1966).
19) H . Oelschlugcr, Arch. Pharmaz. 296, 5 (1963).
16)
17)
302. Bd.
1969111
QuantitativeBestimmung des Antip pins durch Gleichatrompolarographie
853
Wie das Oszillopolarogramm (Abb. 3) in m HpSO, ausweist, ist die Durchtrittsreaktion irreversibel, da nur im kathodischen Verlauf der Kurve ein Einschnitt erscheint, dessen Potential mit -0,5 V dem der kathodischen Reduktionsstufe in
der dc-Polarographie mit -0,35V entspricht.
Abb. 3
Oszillopolarographische Kurve mit Wecbselstrom (6
m IV) in m H,SO, unter
Zusatz von 10 yo Methanol
-
Die Reduktion von IV erfolgt, wie Breyer-Kurven (Abb. 4)iiber den pH-Bereich
1-12 zeigten, im adsoriierten Zustand.
I-
t
-025V
Abb. 4. Wechselstrompolarogramm von IV
m)
im Britton-Robinson-PufferpH 4,l mit 2 yo DMF
Kurve 1 : Leerlosung;
Kurve 2: i-E-Kurve des Depolarisators
Abb. 5
i-E-Kurvevon IV (2,5 .
(Dampfung 8)
m)
854
Archiv der
Pharmazie
O e l a o h l a g e r und H a m e l
Die Verwendung von 4-Nitroantipyrin (IV) an Stelle des 4-Nitrosoantipyrins (11)
zur quantitativen elektrochemischen Bestimmung des Antipyrins ist auch deshalb
von Vorteil, weil IV, wie Stabilitatsuntersuchungen uber 72 Std.in sauren, neutralen und alkalischen Grundelektrolyten ergeben haben, aderordentlich bestandig ist.
Weder die Stufenform noch die Stufenhohe werden verandert, wiihrend I1 z. R. im
alkalischen Milieu rasch zersetzt wird.
Die groI3e 6-elektronige Stufe von I V eignet sich gut fiir den gleichzeitigen
qualitativ-quantitativen Nachweis sehr kleiner Konzentrationen. Wie Abb. 5 ausweist, lassen sich bei Kompensation des Kapazitatsstromes noch 2,5 . lop6m IV
in einem Acetatpuffer (pH 4,7)mit dem Metrohm-Polarographen E 261 nachweisen.
Die Lage des Halbstufenpotentials ist bei dieser kleinen Konzentration bemerkenswert konstant : - 0,57 V gegenuber -0,54 V bei einer lo-* m Depolarisatorkonzentration im gleichen Puffer. Demgegenuber mird der UP-spektrofotometrische
ni (Abb. 6) hinNachweis von I und I V erst im Konzentrationsbereich
reichend geiiau.
>
0.500 -
\
\
240
260
280
300
240
260
280
300
320
340
360
380
m
Abb. 6 . UV-Spektren von I und IV in CH,OH
Links : Antipyrin in CH,OH
1.= 244 nm ; E~~~ = 10 100
lmaX
= 268nm; cZB8= 9800
I=5
. 10-5
ni
I1 = 2,5 . 10-5 m
111 = 1 .
m
IV = 7,5 . 10-6 m
V = 5 . 10" m
VI = 2,5 . 10-6 ni
Rechts: 4-Nitroantipyrin in CH,OH
A,, = 325 nm; E~~~ = 8800
I =5 .
m
IV = 7,5 * 10-8 m
I1 = 2,5 .
m
V = 5 . 10-6 111
I11 = 1 .
m
\'I = 2,5 . 10-6 In
Mit der Klarung des Reduktionsmechanismus des 4-Nitroantipyrins sind wir
beschiiftigt. Auf Grund der bis jetzt vorliegenden Ergebnisse vermuten wir, da13
zuiiachst die in 4-Stellung befindliche Nitrogruppe zur Hydroxyiaminogruppe redu-
302.
Bd.
19691'11
Quantitative Beatimmung des Antip yrins durch Bleichstrompolarographie
855
ziert wird und es anschliel3end durch Abspaltung von Wasser zur Ausbildung einee
resonanzstabilisierten Kations kommt, dessen ElIz nlit dem der ersten Stufe bei
der Registrierung zusammenfallt. Dadurch treten die erste 4-elektronige und die
zweite 2-elektronige Reduktionsstufe als 6-elektrouige Gesamtreduktionsstufe
auf. Wird dagegen eine Nitrogruppe in 2 Stufen ([email protected] 2°) reduziert, so ist bei
pH 3,O das
der zweiten Stufe allgeniein um etwa 500-600 mV negativer als
das Ellz der ersten Stufels) 19) 20).
+ 40
H,C-C=C-NOZ
I
1
H3C-NLN,C=0
+
4 I[@
-'IS'
H,C-C=C-NHOH
I
I
HJC-N.~,C=O
I
+ [email protected]
1'20
0
H,C-C=C-NH
I
I
H3C-N-NL!=0
I
C6H5
I
C6H5
HJC-C-C-NH,
HsC-N.~,C=O
1-1
+ 2B
t [email protected]
/
CsH5
H,C-C-C=%I
H,C-N+,C=O
II
I
I
C6H5
C6H5
Wir danken dem Fonds der Chemischen Industrie, Dusseldorf, fur finanzielle Forderung
vorstehender Untersuchungen.
Beschreibung der Versuche
1. Darstellung des 4 - N i t r o a n t i p y r i n s ( I V ) in Anlehnung a n
8)
Mol) Antipyrin wurden unter Ruhren in 26 ml66proz. HNO, eingetragen
4,7 g (2,5 .
und im Wasserbad auf 50" erwarmt, wobei sich die Losung dunkelrot farbte. Nach 15 Min.
wurde abgekiihlt und im Eisbad mit 300 ml Wasser verdunnt. Man saugte das ausgefallene
rote IV ab, wusch mit Wasser nach und kristallisierte mehrmals aus 80proz. Methanol um:
Schwach gelbliche Kristalle vom Schmp. 273' (Ausbeute 68% d. Th.).
2a) Polarographische Methodik
Die gleichstrompolarographisclienVersuche wurden mit dem Polarographeu E 354/E 261
der Fa. Metrohm ACT Herisau/Schweiz, durchgefuhrt (Ag/AgCI-Bezugselektrode).Fur die
Wechselstrompolarogramme nach der Breyerschen Methode wurde als ZusatzgerBt der
AC-Modulator E 393 der gleichen Firma verwendet. Die oszillopolarographischen dE/dtE-Kurven wurden mit dem Polaroskop P 676 (Ktitik-Werke, Prag) aufgenommen und die
coulometrischenMessungen init einem Potentiovtaten der Firma Amel, Mniland, Modell 462,
durchgefiihrt.
Die Puffer waren frisch bereitet worden, alle verwendeten Chemikalien besaBen den
Reinheitsgrad p. a. Die Depolarisator-Stammlosung (IV) wurde mit dest. Wasser unter
Zusatz von 20% sc-gereinigtem DMF hergestellt. Sie ist ohne Zersetzung Kingere Zeit
haltbar.
2b) Polarographische Bcstimmung des Antipyrins (1) uber sein 4 - N i t r o d e r i v a t (IV)
47 mg (0,25 mMol) I werden in einem 25 ml Rundkolben in cinem Geniisch von 3,75 ml
Trifluoressigsaure (99proz.) und 1,25 ml Wasser nach Abklingen der Hydratationswiirme
gelost, dann mit 1 ml 65proz. HNO, und anschlieBend ( !) mit 0,05ml m NaNO, versetzt.
no) J . E . Page, J . W. Smith und J . B. WaZZer, J. physic. Colloid. Chem. 53, 546 (1953).
Ebel
856
Archiv der
Pharmazie
Mit einem KPG-Riihrer wird bei Raumtemperatur 30 Min. geruhrt. Darauf wird die
Losung in einen 50 ml MeBkolben iibergefiihrt, und niit Wasser bis zur Marke aufgefiillt.
10 ml dieser Losung werden zur Bereitung der 1 x
m Stammlosung unter Zusatz von
10 ml DMF auf 50 ml verdunnt. Zur Registrierung der i-E-Kurve versetzt man die Stammlosung 1 : 10 mit 0,2 m Acetatpuffer (pH 4,7) und 1 Tropfen 0,5proz. Gelatinelosung.
3. U V - S p e k t r e n
Die Messungen erfoigten in Methanol mit dem Beckman-Spekt.ralphotometer DB bei
d = lcm.
~~~
Anechrift: Prof. Dr. H. Oelschl#ger, 6 Frankfurt/Main, Georg-Voigt-Str. 14.
[Ph 6911
8. E b e l
Berechnungen der Titrationskurven schwacher Sauren
oder Basen
2. Mitt. iiber ,,Berechnung von Titrationskurven" 1)
Ails
tlem
Institut fur PharmazentischeChemie und Lebensmittelchemie der Philipps-Univei sitat
Marburg/Lahn
(Eingegangcn am 17. Januar 1969)
Es wird eine Moglichkeit angegeben, die Titrationskurven fiir die Titration schwacher
Sauren mit starken Basen mit Hilfe eines Digitalrechners zu berechnen. Es werden die
Volumenlnderung wahrend der Titration, der mittlere und spezifische Aktivititskoeffizient
sowie Alkalifehler, Elektrodensteilheit und Elektrodennullpunkt beriicksichtigt . Die kubische Gleichung wird uber das Iterationsverfahren nach Newton-Raphson gelost, der Naherungswert je nach GroBe des Reagenzvolumens uber verschiedene Naherungen errechnet.
Ebenso werden die 1. und 2. Ableitung der Titrationskurve formelmailig beschrieben. Eine
Algol-Prozedur gestattet es, die gewiinschten Werte der Titrationskurve als direkt von der
Titrationsmittelzugabe abhangige GroBen abzurufen. I% die GroBe des kS-Wertes besteht
keine Be,orenzung.
The Computation of the Neutralization Curves of weak Acids or Bases
The computation of the neutralization curves of weak acids with strong bases in aqueous
solutions is carried out with respect to change of volume and mean or individual activity
coefficient during titration. The electrode function and alkaline error of the glass electrode
have been taken into consideration. The resulting cubic equation is solved by NewtonRaphson-iteration. The approximate pH-value for this procedure is calculated in relationship t o the equivalence point. An Algol-procedure is described for the computation of
neutralization curves and their first and eecond differentiations with respect to the added
volume of titrant.
Eine grol3e Anzahl v o n Arzneimitteln sind ihrer Natur nach schwache Basen
oder schwache Sauren u n d sie werden durch azidimetrische oder alkalimetrische
l)
1. Xitt. 8. Ebel,
Z. analyt. Chem. 245, 353 (1969) (dort auch wcitere Literaturangaben).
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