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Substituenteneffekte bei PhenothiazinRadikalen
b) Analog zu Weg a) werden 1,25 g ( 5 mMol) 11 in 35 ml hithanol und 15 ml Tetrahydrofuran mit Chlor - und Schwefelwasserstoff umgesetzt. Der Niederschlag (500mg, 32 %) wird
abgesaugt und aus bithanol umkristallisiert. Die erhaltenen, farblosen Kristalle (Schmp. 168169O) sind mit den nach Weg a) erhaltenen identisch.
Anschrift: Prof. Dr. K. Hartke, 355 MarburglLahn, Marbacher Weg 6.
[Ph 8711
H. Fenner
Substituenteneffektebei Phenothiazin-Radikalen*)
111. Radikakationen aus Phenothiazin-Derivaten mit Elektronen-Donator-Substituenten**)
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Freien Universitat Berlin
(Eingegangen am 2. Mai 1970)
Phenothiazin-Derivate mit einer Methoxyl- bzw. Methylthiogruppe in 2-Stellung des Ringsystems
bilden in stark saurer Losung sehr stabile Radikalkationen, wahrend in neutraler Losung mit
Dibenzoylperoxid bevorzugt Oxidation zu Thiazoniumkationen erfolgt. Beim Thioridazin Radikalkation wurde snit Hilfe der hochauflosenden EPR-Spektroskopie der EinfluB der -S-CH3Gruppe auf die Radikalstruktur untersucht.
EPR-Spectra of Levomepromazin- and Thioridazin-cation Radicals
Phenothiazine derivatives with a -OCH3 or -S-CH~group in the 2-position form very stable
cation radicals in acidic solution. With di-benzoyl-peroxide in neutral solution the thiazonium
cations are obtained primarily. The influence of the -S-CH3-group on the structure of the
Thioridazin-radical was examined by EPR-spectroscopy.
Die Einfchrung von Elektronen-Donator-Substituenten in 2-Stellung fiihrt bei
Phenothiazin-Derivaten zu einer Veranderung ihres Wirkungsspektrums. Levome-
*
**
4.Mitt. iiber EPR-spektroskopische Untersuchungen zum Mechanismus der Oxidation tricyclischer Psychopharmaka. 3. Mitt.: H. Fenner; Arch. Pharmaz. 304, 36 (1971).
Auszugsweise vorgetragen anliL3lich der Hauptvers. der Dtsch. Pharmaz. Ges. am 2.10.1969
in Karlsruhe.
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Fenner
Arch. Pharmaz.
promazin und Thioridazin besitzen im Vergleich zu Promazin eine abgeschwachte
neuroleptische und eine ausgepragtere antidepressive Wirkungskomponente'- 'I.
Auch die Biotransformaticn wird qualitativ und quantitativ durch diese Substitution beeinfluBt7). Um die Zusammenhange zwischen Redox-Eigenschaften und
Biotransformation aufzufinden, wurde die Radikalbildung und Radikalstruktur
EPR-spektroskcpisch untersucht.
Aus Untersuchungen an vergleichbaren Sauerstoff- und Schwefel-Heterocyclen ist
bekannt, daB die aus diesen Verbindungen entstehenden Radikalkationen nur in
stark saurer Losung entstehen bzw. stabil sind'). Von Thioridazin und anderen in
2-Stellung mit -S-Alkyl-Gruppen substituierten Phenothiazin-Derivaten ist die Bildung blauer Radikale beschrieben wordeng).
Abb. 1
EPR-Spektrum des LevomepromazinRadikalkations in konz. Schwefelsaure
(1O-j m Losung der Base in konz. H2S04)
Iphcnzll
1 H. Hippius und K. Kanig, Fortschr. Neurol. 26, 582 (1958).
2 H. Hippius und H . Selbach in: ,,Neuropsychopharmacology" Vol. 1. Herausg.: P.B.Bradley,
P. Deniker und C. Radouco-Thomas, Elsevier Amsterdam 1959.
3 H. Hippius, K. Stach und W.Poldinger in. ,,Aktuelle Probleme der Pharmakopsychiatrie",
Starnberger Gesprache 1962. Herausg.: D. Achelis, H. v. Ditfurth und T. Scholibo, Thieme
Stuttgart 1966.
4 M. Gordon et al., Arzneimittel-krsch. 13, 318 (1963).
5 D. Bente, H. Hippius, W . Poldinger und K. Stach, Arzneimittel-Forsch. 14. 486 (1964).
6 K. Stach und W. Poldingex, Fortschr. der Arzneimittelforsch., Birkhauser Verlag, Vol. IX,
129 (1966).
7 K. Zehnder, F. Kalberer und J. Ruschmann, Biochem. Pharmacol. 1 1 , 5 5 1 (1962).
8 A. Zweig e t al., Tetrahedron Letters (London) 1963, 1821.
9 P. Machmer, Z. Naturforsch. 21 b, 934 (1966).
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Substituenteneffekte bei Phenothiuzin-Radikalen
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Auch aus Levomepromazin entsteht in konz. Schwefelsaure ein intensiv rotviolett
gefarbtes Radikalkation, dessen EPR-Spektrum in Abb. 1 wiedergegeben ist*). Die
durch konz. Schwefelsaure verursachten Anisotropie-Effekte machen diese Darstellungsmethode fur Radlkalkationen in den meisten Fallen unbrauchbar, wenn Hochauflosung der Spektren Aufschlui3 uber die Ladungsverteilung irn Radikal geben
soll.
Um genauere Informationen uber die Ladungsverteilung und Stabilitat der
Radikalkationen aus Levomepromzin und Thioridazin zu erhalten, wurde die Darstellung der Radikalkationen auf anderem Wege versucht . Benzolische Losungen der
Levomepromzin-Base wurden unter Sauerstoff-AusschluB mit Dibenzoylperoxid zur
Reaktion gebracht und zur EPR-Spektroskopie verwendet. Die Ldsung farbte sich
schon nach wenigen Sekunden tief violett. EPR-Spektroskopisch konnten keine Radikale nachgewiesen werden. Auf Grund der optischen Eigenschaften des Oxidationsproduktes kann als Mechanismus der Levomepromzin-Oxidation angenommen werden, dai3 hier die bei 2-unsubstituierten Phenothiazin-Derivaten als Endprodukte einer
zweistufigen Redoxreaktion entstehenden chinoiden Thiazonium-Kationen entstehen:
I
,hH2
R
in Benzol
I
C,
H2
R
Aus der 2-Methylthio-VerbindungThioridazin entsteht mit Dibenzoylperoxid
eine ahnlich instabile radikalische Zwischenstufe und ein nicht-paramagnetisches
chinoides Endprodukt. Durch Variation der experimentellen Bedingungen -- Verb z u n g der Reaktionszeit und schnellere Messung - konnte jedoch ein EPR-Spektrum des Thioridazin-Radikalkationserhalten werden:
*
Die EPR-Spektren wurden bei Raumternperatur mit einem AEG X 12-Gerat erhalten (Modulation: 125 KHz).
50
Fenner
Arch. Pharmaz.
FHZ
6
NYCH3
Thioridazin
m Losung der Base in
Abb. 2. EPR-Spektrum des Thioridnzin-Radikkations in Renzol
02-freiem Benzol + 0,l proz. Dibenzoylperoxid-Losung) Kopplungsparameter (in Renzol):
aN = 790 G aH-3 = 533 G aN-CH2 = 3,s G aSCH3' 1,7 G
-
Die Analyse der Hyperfeinstruktur des EPR-Spektrums des Thioridazin-Radikalkations zeigt, dai3 auch in der Radikalstruktur Unterschede gegenuber den Radikalen
aus 2-unsubstituierten Phenothazin-Derivaten feststellbar sind. Wahrend sich bei
Akzeptor-Substituenten - a u k bei Triflupromazin - keine Delokalisation des ungepaarten Elektrons auf den Substituenten nachweisen lafit, findet man beim Thiori&in-Radkalkation fiir die H-Atome der -S-CH3-Gruppe eine Quadrublett-Aufspaltung, auf Grund einer Beteiligung der Methylgruppe an der Polymethin-Mesomerie
uber eine a-n-Wechselwirkung. Die Ladungsdichte am N-I 0 wird durch den m-Substituenten -S-CH3 nicht wesentlich beeinflufit, dagegen wird die Aquivalenz der
H-Atome in 3- und 7-Stellung durch den mesomeren Substituenteneffekt aufgehoben.
Die GroQe des Dubletts fur das H-Atom in 3-Stellung des Ringsystems zeigt, da8 der
Ring B der bevorzugte Aufenthaltsort des ungepaarten Elektrons ist. Diese Mesomerie
lafit sich durch die Strukturen a + b -+ c -+ d beschreiben:
304/7/
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Su hstituenteneffekte hei Phenothiazin-Radikalen
Ein Vergleich der optischen Eigenschaften der verschiedenen Phenothiazin-Radikalkationen machte ebenfalls deutlich. dai5 die Erweiterung des mesomeriefahigen
Systems durch Elektronendonator-Substituenten einen merklichen Einflufi auf die
Delokalisation des ungepaarten Elektrons hat. In1 Vergleich zum Promazin-Radikalkation ist das langwellige Hauptmaxinium beim Thioridazin urn etwa 90 nm bathochrom verschoben, beim Levornepromazin-Radikalkationum etwa 60 nm. Zur Veranschaulichung des umgekehrten Effekts der Elektronen-Akzeptor-Substituenten ist
auch das Absorptionsspektrum des Butyrylperazin-Radikalkations wiedergegeben:
4
nm
-
Abb. 3 . Absorptionsspektren der Radikalkationen von 1: Butyylperazin, 2: Promazin, 3 :
Levomepromazin, 4: Thioridazin (gemessen in konz. Schwefels2ure)
Auf Grund der EPR-spektroskopischen Untersuchungen wird der Mechanismus
der Biotransformation der Phenothazin-Derivate verstandlich: Oxidationsreaktionen
finder1 auch ,,in vivo" an den Atomen des tricyclischen Systems statt, die im Radikalkation die grofite Ladungsdichte aufweisen.
An anderer Stelle wird uber diese Zusammenhange a u s f ~ r l i c hberichtet werden.
Anschrift: Priv.-Doz. Dr. H. Fenner, 1 Berlin 3 3 , Konigin-Luise-Str. 2-4.
[Ph 8721
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