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ardp.19713040111

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52
Knabe und Powilleit
Arch. Pharmaz.
J. Knabe und H. Powilleit
Dihydroisochinolin-Umlagerung*)
14. Mitt.: iiber den EinfluB einiger Substituenten am Stickstoff
Aus dem Institut fur Pharmazeutische Chemie der Universitat des Saarlandes
(Eingegangen am 6. Mai 1970)
Ein Vergleich der Umlagerungsraten von I a, I b, I c und I d zeigt, dai3 grofiere Substituenten
am Stickstoff die Umlagerung sterisch behindern. Als Nebenreaktion tritt aufier der Eliminierung des C-1-Substituenten bei allen untersuchten Verbindungen in geringem Umfange Disproportionierung ein. Ein Einfluij der GroBe des Stickstoffsubstituenten auf die Nebenreaktionen
war nicht festzustellen.
Dihy droisoquinoline-Rearrangement
Comparison of the rates of rearrangement of I a, I b, I c and 1 d shows that large substituents
on the nitrogen atom hinder the rearrangement sterically. With all examined compounds elimination and disproportionation occur as side reactions. The size of the substituent on the nitrogen
atom was found to have no influence on the side-reactions.
In der vorhergehenden Mitteilung') wurde uber den Einflul3 von Substituenten
am Isochmolingrundgerust auf den Verlauf der Umlagerung von N-Methyl-l,2-dihydroisochinolinen berichtet. Wir haben nun weiter den Einflui3 von Substituenten
unterschiedlicher Groi3e am Stickstoff auf die Umlagerung untersucht. Derartige Substituenten schirmen die C-Atome 1 und 3 mehr oder weniger stark ab. Es sollte gepriift werden, ob dadurch die Ausbeute an Umlagerungsprodukt abnimmt, ob die
Umlagerung vollstandig unterbleibt oder ob Ausweichreaktionen eintreten. Dam
wurden die 1,2-Dihydroisochinoline I a, I b, I c durch Alkylierung von Papaverin
mit den entsprechenden Alkylhalogeniden und anschlie5ende LiAlH4-Reduktion
(I d) wurde als Bezugssubstanz in die
synthetisiert. N-Methyl-l,2-dihydropapaverin
Untersuchung einbezogen.
Die Herstellung von 2-Benzylpapaverinium-Chloridund 2-Isopropylpapaveriniumjodid gelang in guter Ausbeute in Nitromethan/Aceton.
Bei Behandlung mit 2 n HC1 erleiden sowohl2-Xthyl-(Ia), 2-Benzyl-(I b) als auch
2-Isopropyl-l,2-dihydropapaverin
(I c) Umlagerung, die Ausbeute an Umlagerungsprodukt nimmt jedoch mit steigender Grol3e der Substituenten am Stickstoff ab.
Dies zeigt sich besonders deutlich bei der N-Isopropylverbindung I c.
Prof. Dr. Dr. h. c. H.-H. Inhoffen eum 65. Geburtstag gewidmet.
1 13. Mitt.: J. Knabe, W.Krause, H. PowiUeit und K. Sierocks, Pharmazie 25, 313 (1970)
*) Herrn
304 f 71
Dihydroisochinolin-Umlagemng
N
d
N
e:
/
N
e:
I
N
!x
3
53
54
Knabe und Powilleit
Arch. P h m a z .
TabeIle 1 : Ausbeute an Umlagerungsprodukt bei der Umsetzung von N-Alkyl-l,2dihydropapaverinen mit 2 n HCl
Nr .
R2 =
Umlagemngsprodukt
Id
Ia
Ib
Ic
-CH3
-C2H5
-CH2 - C G H ~
-CH(CH3)2
60 %
55 %
42 %
19 %
Ruckgewonnenes
Enamin I
-
+
tt
++++
Die Stabilitat der 1,2-D1hydroisochinolinnegegen Saure wird durch raumerfullende Substituenten am Stickstoff erhoht. Selbst nach Sstdg. Erhitzen mit 2 n HC1 ist
I c noch nicht vollstandig umgesetzt, warend die Umsetzung von I d innerhalb 1 Std.
quantitativ verlauft.
Das Umlagerungsprodukt wurde jeweils als oliges Pseudocyanid (111 a/III b/III c)
isoliert und daraus das kristalline lmoniumperchlorat (I1 a/II b/II c) gewonnen.
Da die erhaltenen Imoniumperchlorate in stark alkalischem Milieu keine gelbgefarbten Isobasen bilden') ,kann sich der 3,4-Dimethoxybenzylrest nicht mehr in
I-Stellung befinden. Um diesen Befund zu bestatigen, wurde ein Teil des Umlagerungsproduktes (11 a/II b/II c) zum 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin
(IV a/IV b/IV c)
reduziert . Dieses unterscheidet sich als Perchlorat im Schmelzpunkt und IR-Spektrum von dem isomeren 1-substituierten VI a/VI b/VI c-Perchlorat.
Den endgultigen Beweis f~ die Stmktur der Umlagerungsprodukte I1 a/II b/II c
erbrachte die Synthese. Als gemeinsames Zwischenprodukt wurde 6,7-Dimethoxy3-(3,4-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydroisoc~olin
(IX)3)4) synthetisiert. Die Alky
lierung erfolgte in Nitromethan mit den entsprechenden Alkylhalogeniden.
R'Hal
_____,
R
R'&
'
R2
[email protected]
R'
I1
IX
R1= - OCH,
R 2 = 8 : -C2H5
b: - C H 2 G
C:
-CH(CH,),
2 H. Decker und 0.Klauser, Ber. dtsch. chem. Ges. 37,525 (1904).
3 S. Sugasawa, K. Kakemi und H. Kazumi, Ber. dtsch. chem. Ges. 73,782(1940).
4 J. Knabe und N. Ruppenthal, k c h . Pharmaz. 297, 268 (1964).
1
Schmp. der
Perchlorate
Athano1
dthanol
Athanol
Methanol/Ather
Methanol/Xther
Athanol
175 -1 76'
182-1 83O**'
170-171'
228-230'
168'
244 -245'
VIa
VIb
VIC
VIIa
VIIb
VIIC
***) Schmp. der Base:
80
73
73
79
53
60
80
56
(lord
&I.:
N 2.6
N 2,7
H 6,04
C60,7
C 60.3
N 3,7
N 3.8
N4,2
N 4.0
N 3,7
N 3,6
H4,78
H 4,77
H 5,47
H 5,49
H 5.78
H 5.88
C 56.9
C 56,8
C 50,7
c 50,s
C 56,3
C 56,2
256 (4,82); 316 (4,ll)
146-147' (Ather).
230 (Sch), 285 (3,541
254 (4,74); 314 (4,02)
N 4,4
N 4.1
n 438
C49,l
C 49,2
H 6,67
n 5,ox
255 (4,76); 314 (4.03)
n 6,64
C 56,9
C 56,6
N 2,9
N 2,6
N 3,O
N 2,8
H 6,41
H 6,50
C 56,O
c 55,9
H 6,06
N 2,6
N 2,9
N 2,9
N 2,9
N 2,s
N 2,6
N 3,O
N 2,7
N 2.9
N 2,9
N 3,1
N 2.9
N 3,O
N 2,9
H 5,33
H 5.35
H 6.64
H 6.53
H 6,13
H 6,OO
H 6.32
n 6,4i
H 625
H 6,21
H 6.55
H 6.60
H6,01
H 5.97
C61,2
C61,2
C 56,9
C 56,9
C 56,O
c 55.7
c 59.7
c 59,9
C 57,l
C 56.6
C 68.0
C 67,7
C 56.2
C 55,8
Gef.:
-
235 (Sch); 281 (3.81)
233 (4,12), 281 (3.83)
233 (4,21); 281 (3.82)
231 (4,40); 259 (4,76),
321 (4.05)
281 (3.84)
235 (420); 281 (3,821
231 (4,191; 281 (3.81)
250 (4,31);312 (4.05);
369 (3,99)
252 (430); 316 (4.05);
378 (4,OO)
369(3,981
250 (4,321; 312 (4.05);
q:p-
Va-lodid. A. G u s und E. Hiietlin, Ber. dtsch. chem. Ges. 18,1577 (1885). Vc-lodid: H. Decker und 0. Klauser, Ber. dtsch. chem. Ges. 37, 3812 (1904).
VUla-HCI, Vlllc-HCI: 1. S. Buck und W.S. Ide, I . Amer. chem. Soc. 60, 2101 (1938).
*) Durch Synthese, **) Chlorid;
Athanol
Athanol
204-205°
vb
217-218"
45
Athanol
205O
IVC
VIIIb
69
Athanol
142-143O
Nb
56
Athanol
162-164'
IVa
92
125-127'
IIC
Athanol
30
verd. Athanol
verd. Methanol
131-133'
WOO**)
32
%
Ausbeute'
Athanol
Umkristallisiert
aus
131-132'
~~
56
Knabe und Powilleit
Arch. Pharmaz.
Die Perchlorate der synthetisierten Verbindungen I1 a, I1 b, und I1 c entsprechen
im Schmelzpunkt und IR-Spektrum den Perchloraten der betreffenden Umlagerungs-
produkte . Die Mischschmelzpunkte zeigen keine Depression.
Bei der Aufarbeitung des Umlagerungsansatzeskonnte neben unumgesetztem Enamin (I a/I b/I c) jeweils das 1-substituierte 1,2,3,CTetrahydroisochinolin(VI a/VI b/
VI c) dc nachgewiesen werden. Nach verlangerter Umsetzungszeit von I a und I b
konnten VI a- und VI b-Perchlorat isoliert und durch Schmelzpunkt und IR-Spektrum identifuiert werden.
Die Umsetzung von I c mit verdunnter Saure war auch nach Sstdg. Erwarmen
noch nicht vollstiindig.
Das Auftreten der Tetrahydroisochinoline (VI a/VI b/VI c) bei der Umsetzung
der tertiaren 1,2-DihydroisochinolinneI a/I b/I c mit verdiinnter Saure l a t sich durch
Disproportionierung der Enamine I in die Tetrahydroisochinoline VI und die entsprechenden Isochinoliniumsalze V erMken, analog der von Knabe und Ruppenthal') bei der Umsetzung von 6,7-Dimethoxy-2-methyl-l
-alkyl-l,2-dihydro-isochinolinen aufgefundenen Disproportionierung. Wahrend aber die von den genannten
Autoren aufgefundene Disproportionierung statt der Umlagerung eintritt, wurde
hier erstmals ein Fall gefunden, bei dem die Disproportionierung neben der Umlagerung ablauft. Erwartungsgema konnte nach reduktiver Aufarbeitung in der Mutterlauge der Cyanidfallung das Reduktionsprodukt (VI a/VI b/VI c) des durch Disproportionierung gebildeten Isochinoliniumsalzes V a/V b/V c dc nachgewiesen werden. Aui3erdem zeigte das Chromatogramm die Anwesenheit des Reduktionsproduktes VIII a/VIII b/VIII c des durch Eliminierung6) des C-1-Substituenten entstandenen Isochinoliniumsalzes VII a/VII b/VII c.
Bei iiberpriifung der Umsetzung von 2-Methyl-l,2-dihydropapaverin
(I d) mit
2 n HC1 zeigte sich, dal3 auch hier als Nebenreaktion in geringem Umfang Disproportionierung und Eliminierung auftritt .
Bei der Behandlung der Enamine I a/I b/I c/I d rnit verdunnter Saure werden demnach die drei im Formelschema Seite 53 angegebenen Reaktionswege beschritten.
Wir danken dem Fonds der Chemie fur die Forderung dieser Untersuchungen. H. P. dankt
der WissenschaftlichenGesellschaft des Saarlandes e . V., Saarbriicken, fk die Gewahrung eines
Stipendiums.
Beschreibung der Versuche
Die Daten der neuen Verbindungen sind in Tab. 2 zusammengestellt.
1. Synthese der Dihydroisochinoline I und Umsetzung mit 2 n HCI
Die Synthese erfolgte durch Reduktion der Isochinoliniumsalze V rnit LiAlH4. V b wurde
durch 3,Sstdg. Kochen von Papaverin mit Benzylchlorid in Nitromethan/Aceton gewonnen.
Die Umsetzung der Dihydroisochinoline I erfolgte rnit 2 n HCI 45 Min. im Wasserbad bei
95', Aufarbeitung vgL6).
5 J. Knabe und N. Ruppenthal, Arch. Pharmaz. 297, 141 (1964); Naturwissenschaften 51,
482 (1964).
6 J. Knabe, W. Krause und K. Sierocks, Arch. Pharmaz. 303, 255 (1970).
304 171
Darstellung von 5- und 6-Hydroxy-indol-Derivaten
57
2. Synthese der Tetrahydroisochinoline IV, VI, und VIII
Durch Reduktion mit NaBH4 in 50proz. Methanol wurden aus den Isochinoliniumsalzen
11, V, VII die Tetrahydroisochinoline IV, VI und VIII erhalten. Sie wurden als Perchlorate kristallisiert.
3. Synthese der Isochinohiumsalze VII
Die Synthese erfolgte durch 1Jstdg. Kochen mit den entsprechenden Alkylhalogeniden in
Aceton unter RiickfluL).
4. Fliefimittel f~ die DC
Fliefimittel I: khan01 l/Chloroform 3/Cyclohexan 3/Ligroin 3 (Vol.) gesiittigt mit NH3.
Fliefimittel 11: Aceton 65/Athanol ZO/Wasser 15 (Vol.).
Schmp. am Kofler-Heiztisch, Mischschmp. im Linstrom-Block. UV-Spektren : Zeiss-Spektralphotometer PMQ I1 .
Die Elementaranalysen wurden im Institut fiir Organische Chemie der Universitat des Saarlandes, Dir. Prof. Dr.B. Eistert, nach der Methode Walisch ausgefiihrt.
Anschrift: Prof. Dr. J . Knabe, 66 Saarbriicken 15, Im Stadtwald.
[Ph 8741
F. Eiden und U. Kucklander
Uber die Darstellung von 5- und 6-Hydroxy-indol-Derivatennach dem
Nenitzescu-Verfahren
1. Mitt. uber die Darstellung antiphlogistisch wirksamer Indol-Derivate
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Freien Universitiit Berlin
(Eingegangen am 8. Mai 1970)
Aus p-Benzochinon (1) und 3-p-Chlor-anilinocrotonsiiureathylester(2.a)lie6 sich, je nach
Reaktionsbedingungen, sowohl ein 5- als auch ein 6-Hydroxy-indol-Derivat (3a bzw. 6a) darstellen. Diese wurden nach Verseifen und Decarboxylieren iiber die Mannichbasen zu den entsprechend substituierten 5- bzw. 6-Methoxy-indol-3acetonitril- bzw. essigsaure-Derivaten 5 bzw.
7 d umgewandelt. Die Strukturbeweise wurden NMR-spektroskopisch g e f ~ r t .
Synthesis of 5- and 6-Hydroxy-indole Derivatives
Depending on the reaction conditions p-benzoquinone (1) and ethyl 3-p-chloro-anilinocrotonate
(2a) could be converted into a 5 - or a 6-hydroxy-indole derivative (3 a or 6 a). These were
transformed after saponification and decarboxylation by means of Mannich bases to 5- or 6methoxy-indole-3acetonitrile or acetic acid derivatives 5 or 7 d. The structures were elucidated
by nmr.
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