close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

uploaded 052F94003E

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Соколов Александр Андреевич
СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ
КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА С УЗЛОВЫМ
АТОМОМ АЗОТА
02.00.03 – органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Иваново – 2017
2
Работа выполнена на кафедре органической и биологической химии Федерального
государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования
«Ярославский государственный университет им. П.Г.Демидова»
Научный руководитель:
кандидат химических наук, доцент
Бегунов Роман Сергеевич
Официальные оппоненты:
Абрамов Игорь Геннадьевич
доктор химических наук, профессор
ФГБОУ ВО «Ярославский государственный
технический университет», заведующий
кафедрой общей и физической химии
Юнникова Лидия Петровна
доктор химических наук, профессор,
ФГБОУ ВО «Пермская государственная
сельскохозяйственная академия имени
академика
Д.Н.
Прянишникова»,
заведующая кафедрой общей химии
Ведущая организация:
ФГБОУ ВО «Российский государственный
университет
имени
А.Н.
Косыгина
(Технологии.
Дизайн.
Искусство)»,
г. Москва.
Защита диссертации состоится 9 октября 2017 г в ___ часов на заседании
диссертационного совета Д 212.063.07 при ФГБОУ ВО «Ивановский государственный
химико-технологический университет» по адресу: 153000, г. Иваново, Шереметьевский
проспект, д.7. Тел. (факс) (4932)32-54-33,
e-mail [email protected]
С
диссертацией
можно
ознакомиться
в
библиотеке
и
на
сайте
http://www.isuct.ru/activities/dissertation-council/protection/sintez-i-himicheskieprevrashcheniya-kondensirovannyh при ФГБОУ ВО «Ивановский государственный химикотехнологический университет».
Автореферат разослан «___»_________ 2017 года
Ученый секретарь
диссертационного совета
Данилова Елена Адольфовна
3
Актуальность работы. Химия конденсированных производных пиридина с узловым
атомом азота представляет собой активно развивающуюся область науки о синтезе,
строении и свойствах гетероциклических соединений. Это связано с тем, что данные
вещества обладают большим спектром полезных свойств. Они проявляют различные виды
биологической активности: противоопухолевую, противовирусную, обезболивающую,
противоаллергическую, противоастматическую, антипсихотическую и т.д. Также данные
соединения используются для изготовления электролюминесцентных устройств и в
качестве флуорофоров для специальных красителей.
Несмотря на то, что подобные гетероциклы встречаются в природе, в основном они
получаются синтетическим путем. В литературе описано значительное количество
способов их синтеза, но большинство основаны на применении малодоступных реагентов,
жестких условий проведения реакции, сложных процедур выделения. Поэтому разработка
эффективной методологии получения полиазагетероциклов с общим для нескольких
циклов атомом азота является актуальной задачей органической химии.
Следует также отметить, что реакционная способность конденсированных
производных пиридина мало изучена. Это служит препятствием для получения
разнообразных по строению, а, следовательно, и свойствам гетероциклических веществ.
Настоящая работа является частью научно-исследовательских работ, проводимых на
кафедре органической и биологической химии Ярославского государственного
университета им. П.Г. Демидова, и выполнена в соответствии с программами: ФЦП
«Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009 - 2013 годы»,
госконтракт
№14.B37.21.0823
«Молекулярный
дизайн,
синтез
и
свойства
полициклических конденсированных производных имидазола с узловым атомом азота новых противораковых препаратов» (2012-2013 гг); программы Президиума РАН
«Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов» по
теме «Создание универсальной методологии синтеза полициклических конденсированных
производных имидазола, содержащих узловой атом азота» (2012-2013 гг.); гранта РФФИ
№
14-33-50280,
тема
«Формирование
полициклических
конденсированных
азагетероциклов, содержащих узловой атом азота, путем электрохимической
восстановительной циклизации с использованием редокс-медиаторов» (2014).
Цель работы: разработка эффективного способа аннелирования к пиридину
имидазольного
цикла
и
функционализация
полученных
конденсированных
полиазагетероциклов с общим для двух циклов атомом азота. Реализация этой цели
включила в себя решение следующих задач:
1. Изучение возможности получения конденсированных производных пиридина с
узловым атомом азота в условиях электрохимического восстановления солей 1-(2нитро(гет)арил)пиридиния. Подбор оптимальных условий синтеза.
2. Установление с помощью циклической вольтамперометрии и полярографии
структуры ключевого интермедиата, образующегося в ходе восстановления, с участием
которого реализуется внутримолекулярная гетероциклизация.
3. Квантово-химическое моделирование стадии внутримолекулярного аминирования
процесса восстановительной циклизации 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиний хлорида.
4. Установление возможных путей функционализации полициклических
конденсированных производных пиридина с узловым атомом азота, позволяющих
получать новые гетероциклические соединения различного строения.
Научная новизна. Разработан электрохимический способ синтеза полициклических
конденсированных производных пиридина. В условиях электросинтеза в присутствии
редокс-медиаторов получен ряд не описанных в литературе конденсированных
полиазагетероциклов.
На основании результатов циклической вольтамперометрии и квантово-химических
расчетов методом функционала плотности (B3LYP/6-31+G(d)) предложена схема
4
механизма реакции, включающая промежуточное образование соответствующего
арилгидроксиламинопроизводного с его последующей гетероциклизацией.
Установлены возможные пути функционализации замещенных пиридо[1,2a]бензимидазолов и других аналогичных гетероциклических систем. Обнаружен
интересный факт введения электрофильной частицы в орто-положение к
электроноакцепторному заместителю. С использованием методов квантовой химии дано
объяснение ориентации реакции SEAr в замещенных пиридо[1,2-a]бензимидазолах.
Показано, что реакция имеет орбитальный контроль и центр атаки электрофильной
частицы определяется индексами граничной электронной плотности на атомах C
гетероцикла. Путем аннелирования 5-ти и 6-ти членных циклов получены новые
гетероциклические системы с узловым атомом азота, содержащие 4 конденсированных
цикла различного строения.
Предложена новая окислительная система для получения гетероциклических
хинонов из гетероароматических аминов. Установлена противоопухолевая активность
некоторых не описанных в литературе конденсированных производных пиридина.
Практическая
значимость.
Предложен
экологически
безопасный
и
ресурсосберегающий способ синтеза полициклических конденсированных производных
пиридина – продуктов многоцелевого применения, использующихся в качестве
люминесцентных
материалов,
генетических
меток,
лекарственных
и
сельскохозяйственных препаратов. Полученные в ходе выполнения исследований данные
о спектральных характеристиках органических веществ, содержащих различные
конденсированные
азагетероциклы,
позволяют
упростить
идентификацию
гетероциклических соединений сложного строения. Установлено, что ряд
синтезированных
пиридо[1,2-a]бензимидазолов
обладают
противоопухолевой
активностью по отношению к культуре клеток человека А549 (карцинома легкого).
Положения, выносимые на защиту:
- закономерности электрохимического синтеза конденсированных производных
пиридина с узловым атомом азота;
- механизм реакции восстановительной гетероциклизации солей 1-(2нитро(гет)арил)пиридиния;
- особенности взаимодействия замещенных пиридо[1,2-a]бензимидазолов с
электрофильными агентами;
- новая окислительная система для синтеза гетероциклических хинонов из
аминогетаренов;
- доказательство структуры новых полифункциональных конденсированных
полиазагетероциклов.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на 6-ой
международной конференции «Chemistry of nitrogen containing Heterocycles CNCH-2012»,
г. Харьков (2012); XV международной конференции «Heterocycles in Bio-organic
Chemistry», г. Рига (2013); 67-ой всероссийской научно-технической конференции
студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным
участием, г. Ярославль (2014); V всероссийской научной конференции студентов и
аспирантов с международным участием «Молодая фармация – потенциал будущего», г.
Санкт-Петербург (2015).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 8 статей в
журналах, рекомендованных ВАК, 5 из которых индексируются в базах Web of Science и
Scopus. Получены 3 патента РФ на изобретения.
Личный вклад автора состоит в планировании и проведении экспериментов,
синтезов исходных и целевых продуктов, обсуждении и интерпретации полученных
результатов.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного
обзора, результатов и их обсуждения, экспериментальной части, выводов, списка
5
литературы, одного приложения. Работа изложена на 145 страницах, включает 26 таблиц,
21 рисунок. Список литературы включает 237 источников.
В литературном обзоре рассмотрены реакции четвертичных солей пиридиния с
образованием конденсированных азагетероциклов. Приводятся данные по биологической
активности полициклических производных пиридина с узловым атомом азота. В главе
«Результаты» представлены данные экспериментальных и теоретических исследований.
Приводится их обсуждение. Экспериментальная часть включает описание методики синтеза
целевых соединений, а также физико-химические характеристики полученных продуктов.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1.1 Общая концепция работы
Наибольшим
синтетическим
потенциалом
для
синтеза
разнообразных
конденсированных производных пиридина с узловым атомом азота обладает реакция
восстановительной циклизации солей N-(2-нитроарил)пиридиния. При этом следует
отметить, что в зависимости от условий синтеза и прежде всего от природы
восстановителя, при восстановлении 1-(2-нитроарил)пиридиний хлоридов возможно
образование различных продуктов:
H
Cl
R
O
+
R2
N
R1
R2
NH
PhNHNH2
N
R,R1,R2-разные
TiCl3
R,R1=H
R2=CF3
O2N
R
H2N
Na2S
R,R1=H [H]
PtO2
R2-разные
Cl
R
+
R2
N
R1
NO2
N
+
N
R1
R2
H2
Pt/C
R,R1,R2-разные
SnCl2, 2-4% HCl
H2N
N
N
H
R2
R
N
R1
H2N
O2N
Ph
N N
H
R
R,R1-разные
-HCl
R2
N
R1
73-98%
N
R2
Схема 1
Наиболее перспективным является использование в качестве восстановителя SnCl2.
К достоинствам метода относятся: малое время процесса, мягкие условия реакции,
высокие выход и чистота продуктов. Недостатки: использование больших количеств
восстановителя, что приводит к необходимости утилизации отходов, длительность и
сложность выделения продуктов. Подходящим решением этих проблем является замена
донора электронов с химического восстановителя (SnCl2) на электрический ток. Такой
способ является безреагентным, что сокращает расходы и облегчает выделение продуктов.
1.2 Электрохимическое восстановление хлоридов N-(2-нитро-4-R-фенил)пиридиния
1.2.1 Прямой электролиз солей N-(2-нитро-4-R-фенил)пиридиния
В качестве модельного соединения для изучения электрохимического процесса
использовался хлорид N-(4-нитро-трифторметилфенил)пиридиния (3а). Восстановление
соли осуществляли в диафрагменном электролизере в гальваностатическом режиме, в
качестве катода выступала свинцовая пластина, в качестве анода – платиновая спираль,
катодное и анодное пространства были разделены катионообменной мембраной МК 40.
Было исследовано влияние среды, температуры, материала катода и силы тока на
протекание процесса электрохимической восстановительной циклизации.
Первоначально для установления возможности электрохимического синтеза
конденсированных производных пиридина с узловым атомом азота из солей 1-(2нитро(гет)арил)пиридиния использовалась 2 и 36% соляная кислота.
6
Таблица 1 - Влияние условий электровосстановления соединения 3а на выход
продукта 4а в диафрагменном электролизере при 45 °С и плотности тока 4 мА•см–2
№
Спирт Массовая доля HCl, %
Соотношение спирт: вода
Выход, %
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
MeOH
EtOH
EtOH
EtOH
i-PrOH
i-PrOH
i-PrOH
i-PrOH
i-PrOH
i-PrOH
2
36
2
1.5
2
3
2
3
3
3
6
12
0:1
0:1
1:1
1:1
1:1
1:1
1:1
1:1
2:1
1:2
2:1
2:1
63
55
82
87
86
87
94
94
86
82
62
56
После пропускания 4 Ф/моль электричества, отмечался резкий рост наложенного
напряжения и визуально определяемое выделение водорода. При этом полярографически
фиксировалось отсутствие в католите исходной соли. 7-Трифторметилпиридо[1,2a]бензимидазол (4а) был получен с выходом 63 и 55% (табл. 1, № 1 и 2).
Оставшаяся после экстракции хлороформом реакционная масса была высушена и
обработана несколько раз порциями горячего изопропилового спирта. После отгонки
спирта был выделен хлорид 1-(2-амино-4-трифторметилфенил)пиридиния (5а) (схема 2).
+
N
O2N 3a
CF3
1
2
электролиз
Pb-катод
Cl
9
Cl
8
N
3
CF3
4
N
6
4a
+
+
N
CF3
H2N 5a
Схема 2
Структура 4а была впервые изучена с помощью ЯМР 19F, двумерной 1H-1H NOESY
и 1H-13C HMBC спектроскопии, рентгеноструктурного анализа (РСА). В результате
анализа 1H-1H NOESY спектра было осуществлено достоверное отнесение сигналов
протонов в соединении 4а. В частности было установлено, что сигнал протона Н8,
находящийся в орто-положении к сильному электронакцепторному заместителю выходит
в более сильнопольной области спектра при 7.67 м.д. по сравнению с Н9 при 8.55 м.д.
Добавление в католит эквивалентного объема метилового спирта (таблица 1, №3)
при общей массовой доле хлороводорода 2% позволяло увеличить выход 4а до 82%.
Использование этилового спирта приводило ещѐ к некоторому (до 86-87%) увеличению
выхода 4а (таблица 1, №4-6). При этом варьирование концентрации хлороводорода в
католите в пределах 1.5-3 % существенно не влияло на выход 4а.
Набольший выход 94% был получен при использовании i-PrOH и 2-3% HCl в
растворе (таблица 1, № 7-8). Соотношение спирт-кислота 1:1 являлось оптимальным,
поскольку увеличение доли, как спиртовой части, так и водной (таблица 1, № 9-10)
сопровождалось заметным снижением выхода 4а.
Увеличение доли HCl в католите до 6-12 % (таблица 1, № 11-12), приводило к
снижению выхода 4а на 25-30% по сравнению с опытом №9. Это связано со значительным
увеличением протонодонорных свойств среды, при котором реализуется протонирование
промежуточных продуктов восстановления солей N-(2-нитро-4-R-фенил)пиридиния с
образованием соответствующего неконденсированного аминопроизводного 5.
В дальнейшем при проведении исследований в качестве католита использовалась
кислая водно-спиртовая среда состоящая из 6% HCl и i-PrOH, взятых в соотношении 1:1.
Изучение влияния температуры на процесс восстановления нитросубстрата 3а,
показало, что снижение температуры католита при электросинтезе с 45 ºС до 25 ºС, как и
еѐ увеличение до 60 ºС приводило к уменьшению выхода 4а на ~20%.
7
Лучшие результаты (выход 4а 94%) при варьировании материала катода в ходе
восстановления 3а были получены при использовании Pb. Применение Pt, Ni и графита
было менее эффективным. В качестве катода мало подходили Ti и нержавеющая сталь.
При проведении электролиза в гальваностатическом режиме время процесса
обратно пропорционально силе тока (I). Следовательно, увеличив силу тока, можно
уменьшить время электросинтеза. Вместе с тем, изменение I может снижать выход
целевых продуктов за счет протекания побочных процессов. Поэтому было изучено
влияние силы тока на время процесса и выход 4а (таблица 2).
Таблица 2 - Влияние силы тока на выход 4а, 45 ºС, С3а= 0.06 моль/л, катод Pb, 4Ф
Сила тока, А
Плотность тока, мА/см2
Время, мин Выход 4а, %
0.1
0.2
0.4
0.6
0.8
1
2
4
8
12
16
20
214
107
54
36
27
21
91
94
86
79
75
73
Из данных таблицы видно, что увеличение силы тока с 0.2 (плотность тока 4 мА/см2
при площади катода 50 см2) до 1 А уменьшало выход 4а, что не позволяло использовать
повышение плотности тока для сокращения времени синтеза полициклических
конденсированных производных пиридина. Большое время электролиза (для 1 г субстрата
пропускание 4 Ф требует 1 ч 47 мин) является существенным недостатком метода, так как
химическое восстановление солей 3a-o протекало за 10-30 сек.
1.2.2 Бездиафрагменный синтез производных пиридо[1,2-a]бензимидазола
Определенный
интерес
представляет
получение
продуктов
4
при
электровосстановлении солей 3 без разделения катодного и анодного пространства, что
позволит упростить конструкцию электролизера.
Бездиафрагменный синтез проводили в цилиндрическом электролизере в условиях,
аналогичных для диафрагменного электросинтеза. Анолитом и одновременно католитом
выступал раствор соляной кислоты и спирта. Для сравнения эффективности применения
бездиафрагменного электросинтеза для получения пиридо[1,2-a]бензимидазолов, было
проведено электровосстановление различных солей 3а-h:
R1
Cl
+
N
R
электролиз
Pb-катод
R1
N
R
45 °C, 6%HCl: ИПС
R2
O2N
3a-h
N
R2
4a-h
, где a) R=CF3, R1=R2=H; b) R=CN, R1=R2=H; c) R=COOCH3, R1=R2=H; d)
R=COOC2H5, R1=R2=H; e) R=COOPh, R1=R2=H; f) R=CF3, R1=3-CH3, R2=5-CH3; g) R=CN,
R1=3-CH3, R2=5-CH3; h) R=CF3, R1=3-CH3, R2=H
Схема 3
Таблица 3 - Выход 4 при восстановлении 3 в диафрагменном и бездиафрагменном
электролизере на Pb-катоде (45 ºС, плотность тока 4 мА/см2)
выход 4, %
субстрат
с диафрагмой
без диафрагмы
3a
3b
3c
3d
3e
3f
3g
3h
94
75
68
77
59
94
88
76
94
80
43
73
68
98
90
97
8
Оказалось, что за исключением 3с, при отказе от использования диафрагмы
наблюдалось некоторое увеличение выходов 4. Вместе с тем выход продуктов циклизации
при электролизе во всех случаях был меньше, чем при химическом восстановлении SnCl2.
Это особенно заметно для субстратов 3b и 3с-e, содержащих циано- и сложноэфирные
группы. Данный факт связан с гидролизом данных заместителей в присутствие кислоты
при длительном времени электросинтеза.
1.3 Непрямой электролиз солей N-(2-нитроарил)пиридиния с использованием
редокс-медиаторов
Для сокращения времени электросинтеза в дальнейшем использовались
переносчики электронов (''медиаторы''), что позволило проводить восстановление в
растворе, а не на поверхности катода.
В качестве редокс-медиаторов были использованы металлы переменной
валентности в количестве 15 моль%: VCl3, TiCl3, SnCl2 (таблица 4). Такое количество
катализатора-переносчика наиболее часто используют в «непрямом электросинтезе».
Таблица 4 Влияние природы медиаторов-переносчиков и плотности тока на выход
4а, медиатор 15 моль%, 45 ºС, С3а= 0.06 моль/л, катод Pb, 4Ф
Плотность
Выход 4а, %
2
тока, мА/см
VCl3
SnCl2
TiCl3
4
8
67
63
82
89
62
50
При низком значении плотности тока все катализаторы-переносчики оказались
малоэффективны, вследствие относительно медленной их регенерации.
Использование TiCl3 и VCl3 при плотности тока 8.0 мА/см2, как и в случае прямого
электролиза (см. таблицу 2), снижало выход продукта 4а. Применение SnCl2
способствовало увеличению выхода. При этом если время прямого электролиза
уменьшалось с 107 до 54 мин, то применение хлорида олова снижало время
восстановления до 37 мин. Уменьшение выхода продукта 4а при этом не наблюдалось.
Далее для выбора оптимального содержания медиатора, были проведены опыты по
электровосстановлению 3а с добавлением в католит 5, 10, 15, 20, 25 и 30 моль% SnCl2 при
плотности тока 8.0 мА/см2. Выход гетероциклического продукта составил соответственно
57%, 80%, 89%, 91%, 90% и 91%.
Было также изучено влияние температуры в интервале 20-70 °С на непрямой
электролиз 3а. Оказалось, что для осуществления внутримолекулярной циклизации
оптимальным диапазоном температур являлся 20-40 °С, в пределах которого выход
целевого соединения составил 90-91%.
Для изучения влияния концентрации HСl на восстановительную циклизацию 3а
была осуществлена серия экспериментов с варьированием концентрации кислоты от 3 до
21% (40 ºC, плотность тока 8.0 мА/см2). Наибольший выход продукта наблюдался при
добавлении в спиртовой раствор 3а эквивалентного объѐма 6% HСl.
Исследование влияния плотности тока на электролиз солей N-(2нитрофенил)пиридиния позволило выявить, что при значении плотности тока 14 мА/см 2
выход по веществу составил 89%, что сравнимо с опытами при 8.0 мА/см2. При этом
время синтеза сокращалось с 37 минут (при j= 8 мА/см2) до 13 минут (j=14 мА/см2).
Было изучено влияние материала катода. При одинаковой плотности тока (14
мА/см2) смена электрода практически не влияла на выход по веществу: Pb-катод 91%, Ptкатод-89%, Ni-катод – 92%. Принимая во внимание высокую стоимость Pt и токсичность
тяжелого металла 2 класса опасности – Pb, для использования был выбран Ni- катод.
В результате для электросинтеза конденсированных производных пиридина были
предложены следующие условия: катализатор-переносчик – SnCl2 в количестве 20моль%,
Ni-катод, 40 ºС, плотность тока 14 мА/см2, католит - смесь изопропанол: 6% HCl = 1:1.
9
1.3.2 Синтез конденсированных производных пиридина в условиях непрямого
электролиза солей N-(2-нитро(гет)арил)пиридиния
Перспективность предложенного способа синтеза конденсированных производных
пиридина с узловым атомом азота в ходе непрямого электролиза солей N-(2нитроарил)пиридиния была показана на ряде примеров (схема 4).
R1
X
N
N
R2
Y
R
R3
R1
R3
Cl
+
N
X=C,Y=N;
X=N, Y=C
R1
X
Y R
X,Y=C
O2N
R2
4m,n 71-88%
R3
N
N
R
R2
3a-p
N
N
N
N 4p 81%
4a-l,o 65-97%
, где 4 a) X=Y=C, R=CF3, R1=R2=R3=H; b) X=Y=C, R=CN, R1=R2=R3=H; c) X=Y=C,
R=COOCH3, R1=R2=R3=H; d) X=Y=C, R=COOC2H5, R1=R2=R3=H; e) X=Y=C, R=COOPh,
R1=R2=R3=H; f) X=Y=C, R=CF3, R1=3-CH3, R2=5-CH3, R3=H; g) X=Y=C, R1=3-CH3, R2=5CH3, R=CN, R3=H; h) X=Y=C, R=CF3, R1=3-CH3, R2=R3=H; i) X=Y=C, R=CONH2,
R1=R2=R3=H; j) X=Y=C, R=NO2, R1=R2=R3=H; k) X=Y=C, R=Cl, R1=R2=R3= H; l) X=Y=C,
R=CF3, R1=3-CH3, R2=4-CH3, R3=H; m) X=N, Y=C, R=R1=R2=H, R3=OCH3; n) X=C, Y=N,
R=R1=R2=R3=H; o) X=Y=C, R=NO2, R1=R2=H, R3=S-тиофенил, p) X=Y=C, R=NO2,
R1=R2=H, R3=N-пиридиний хлорид
Схема 4
Выход полициклических конденсированных азагетероциклов составил 65-97%. При
наличии в структуре соли дополнительного эндоциклического атома азота (соединения
3m,n), восстановление проводили в смеси спирта и 2% соляной кислоты, так как
увеличение концентрации HCl приводило к образованию большого количества
аминопродуктов 5. В результате были получены новые соединения классов дипиридо[1,2a;3',2'-d]имидазола (4m) и дипиридо[1,2-a;3',4'-d]имидазола (4n), что демонстрирует
широкий синтетический потенциал предложенного способа синтеза.
Результатом применения катализаторов-переносчиков является сокращение времени
электролиза (примерно в 8 раз), что в случаях восстановления субстратов с лабильными
связями, такими как сложноэфирные, позволяет избежать протекания побочных реакций
(гидролиза). Это делает возможным использование непрямого электровосстановления
солей N-(2-нитроарил)пиридиния в присутствии SnCl2 для получения широкого круга
замещѐнных полициклических конденсированных азагетероциклов.
1.4 Вольтамперометрическое исследование восстановительной циклизации солей N(2-нитроарил)пиридиния
С целью установления структуры ключевого интермедиата реакции
восстановительной гетeроциклизации с использованием методов циклической
вольтамперометрии (ЦВА) и хроноамперометрии было исследовано электрохимическое
поведение соли 3а и продукта 4a в растворе 4% HCl и EtOH в соотношении 1:1 (рис. 1).
На кривых 3a снятых во всей доступной области потенциалов, до разряда фона,
присутствуют два выраженных пика. Для установления количества принимаемых
веществом электронов была проведена хроноамперометрия, в ходе, которой
сопоставлялись токи при одних тех же условиях для изучаемого соединения и стандарта, в
данном случае нитробензола. Согласно данным хроноамперометрии первый пик во всех
случаях четырехэлектронный, второй – двухэлектронный.
Таким образом, 3a восстанавливался по типичному для нитроароматических
соединений в кислых средах 2-х стадийному механизму: первая четырехэлектронная
волна отвечает образованию N-арилгидроксиламина, вторая при более отрицательных
потенциалах – двухэлектронная – восстановлению гидроксиламина до соответствующего
10
анилина. При этом из представленных на рисунке 1 кривых видно, что разность между
потенциалами двух волн достаточно большая (> 700 мВ). Это определяет возможность
селективного осуществления электросинтеза, когда после пропускания 4 Ф∙моль -1
электричества в гальваностатическом режиме наблюдается потенциал, соответствующий
потенциалу первой четырехэлектронной волны и не достигающий потенциала второго
пика. При данных условиях образующееся гидроксиламинопроизводное соли 3, как и
продукт 4 не восстанавливаются, а после обработки реакционной массы в качестве
единственного продукта были выделены соответствующие пиридо[1,2-a]бензимидазолы.
Это позволяет сделать вывод о реализации внутримолекулярной восстановительной
циклизации солей N-(2-нитроарил)пиридиния с участием структуры, образующаяся на
стадии восстановления нитрогруппы субстрата до гидроксиламиногруппы.
Рис.
1
Кривые
ЦВА
восстановления 5 ммоль/л раствора
3a на стеклоуглеродном рабочем
электроде в сопоставлении с 4a.
Скорость наложения потенциала –
0.1 В/с
1.5 Квантово-механическое моделирование механизма восстановительной
циклизации солей N-(2-нитро-4-R-фенил)пиридиния
На основании полученных экспериментальных данных можно предложить
следующую схему образования пиридо[1,2-a]бензимидазолов (ПБИ) в условиях
восстановительной циклизации:
Cl
+
N
R
+4e
+ 4 H+
+
Cl
N
R
+
N
R
NH2
NH
NO2
3
+2e
+ 2 H+
Cl
HO
N
R
N
5
4
Первоначально
происходит
восстановление
соли
нитроарена
до
гидроксиламинопроизводного, которое в сильнопротогенных средах или при
использовании медиаторов, являющихся сильными восстановителями (окислительновосстановительный потенциал TiIV+e-→TiIII = - 0.092 В), восстанавливалось в
аминопродукт 5. Использование в качестве католита смеси i-PrOH c 6% HCl и менее
сильного катализатора-переносчика (Sn4+ + 2e- → Sn2+ = + 0.14 В) снижало скорость
восстановления и делало процесс гетероциклизации более конкурентоспособным.
Учитывая повышенную реакционную способность четвертичных солей пиридиния в
реакции ароматического нуклеофильного замещения и нуклеофильный характер
гидроксиламиногруппы, дальнейший процесс внутримолекулярной циклизации должен
реализовываться через образование σ–комплекса по механизму SNAr.
С целью установления пути превращения соли гидроксиламиноарена ((PyBzNHOH)+ Cl-) в ПБИ методом функционала плотности B3LYP/6-31+G(d) были изучены
термодинамические характеристики ((PyBz-NHOH)+ Cl-) (рис. 2а) и образующегося из
него σ–комплекса (рис. 2b). Учитывая высокую полярность среды, для оценки влияния
реакционной среды на термодинамические параметры интермедиатов использована
11
модель поляризуемого континуума (PCM). Для указанных интермедиатов проведена
полная оптимизация геометрических параметров в рамках континуальной модели PCM.
a
b
Рис. 2 Оптимизированная методом DFT/B3LYP геометрия а) (PyBz-NHOH)+ Cl-),
b) σ –комплекса
Избранные геометрические параметры, рассчитанные методом B3LYP/6-31+G(d)
для фрагмента CH-N-C-C-NH-OH в исходной структуре и σ-комплексе представлены в
таблице 5.
Таблица 5 - Длины связей (Å), рассчитанные методом B3LYP/6-31+G(d) для
фрагмента CH-N-C-C-NH-OH в гидроксиламинопроизводном и σ –комплексе.
4
d (CH-N)
d (N-C) d(C-C)
d (C-NH)
d (NH-OH) d (CH-NH)
C 5
3
NH OH
C
N CH
1
2
((PyBz-NHOH)+Cl-)
σ -комплекс
1.358
1.447
1.456; 1.407
1.419; 1.396
1.417
1.467
1.446
1.406
3.197
1.630
Длины связей d(CH-N) и d(C-NH) в σ–комплексе заметно удлинены на 0.1 и 0.05 Å,
соответственно, по сравнению с ((PyBz-NHOH)+ Cl-). При этом вновь образованная связь
CH-NH σ –комплекса значительно короче на 0.2 Å по сравнению с расстоянием между
этими атомами в гидроксиламине, что наряду с отклонением связи CH от плоскости
пиридиниевого цикла существенно повышает эндотермичность реакции циклизации.
Из-за стерического влияния орто-заместителя – NHOH в ((PyBz-NHOH)+ Cl-)
пиридиниевый фрагмент развернут относительно фенильного на 108 °, а гидроксильная
группа развернута на 64 º относительно плоскости фенильного кольца. Такая взаимная
ориентация пиридиниевого и фенильного фрагментов, а также выход из плоскости
фенильного кольца орто-заместителя – NHOH обуславливает наиболее выгодную
ориентацию неподеленной пары электронов атома N для начала нуклеофильной атаки по
α-углеродному атому пиридиниевого кольца. Как следует из вычисленных эффективных
зарядов для ((PyBz-NHOH)+ Cl-) фрагмент пиридиния характеризуется положительным
суммарным зарядом (1.2 е) и молекулярный фрагмент CH-N-CH пиридиния сохраняет
значительный эффективный положительный заряд равный (0.939 е). При этом атом азота
фрагмента NHOH характеризуется большим отрицательным зарядом равным (-0.613 е).
Таким образом, согласно теории возмущений молекулярных орбиталей за счѐт
электростатического вклада облегчается нуклеофильная атака неподеленной пары
электронов атома N по соседнему атому C фрагмента CH-N-CH пиридиния. Этой
нуклеофильной атаке также содействует структура НСМО (наибольший вклад 0.3305 в
которую вносит α-углеродный атом) и структура ВЗМО (вклад азота NHOH-группы 0.5448) ((PyBz-NHOH)+Cl-), что приводит к значимому орбитальному вкладу в энергетику
процесса циклизации с образованием соответствующего σ–комплекса.
Полученные расчѐтные данные позволяют предложить возможный механизм
образования ПБИ из ((PyBz-NHOH) +Cl-), как последовательность следующих
элементарных реакций: реакции образования σ–комплекса, которая заметно
эндотермична ΔH= + 22.0 ккал/моль, 1,2-сдвиг протона с атома азота на атом кислорода
фрагмента NHOH в σ–комплексе, реакции распада образующегося комплекса с
образованием стабильного комплекса катиона (ПБИ-H+) с хлорид анионом и молекулой
H2O, которая очень экзотермична -87.0 ккал/моль. Суммарное изменение энтальпии для
12
вышеуказанных реакций составляет ΔH= + 65.0 ккал/моль. В реакционной среде также
возможно равновесие между указанным комплексом и комплексом, содержащим
непротонированный продукт ПБИ с молекулами H2O и HCl.
1.6 Функционализация замещѐнных пиридо[1,2-a]пиридобензимидазолов
1.6.1 Взаимодействие замещѐнных пиридо[1,2-a]бензимидазолов с электрофилами
Ожидалось, что ориентация реакции SEAr будет определяться влиянием природы
заместителей, содержащихся в бензольном и пиридиновом циклах. Поэтому
планировалось использовать субстраты, содержащие в фенильном фрагменте как орто,
пара-ориентанты, так и мета-ориентанты. В обоих случаях электрофил должен атаковать
бензольное кольцо, так как в кислой среде происходит протонирование пиридина и
имидазола, приводящее к сильной дезактивации данных циклов.
Введение нитрогруппы в 7-нитропиридо[1,2-a]бензимидазол (4j) осуществляли в
H2SO4, при использовании в качестве нитрующего агента нитрата калия. Уже через 1 час
при 20 ºC был получен динитропродукт в индивидуальном виде с выходом 91 %.
Оказалось, что вопреки предполагаемому введению электрофильной частицы в 9
положение ПБИ, происходило замещение атома водорода нитрогруппой в положении 8
(схема 5). Структура 4j доказана методами ЯМР-спектроскопии, МС и РСА.
NO2
N
N
KNO3
H2SO4
R
KNO3
H2SO4
N
N
4a,b,d,f,i,j,k,r
R
NO2
N
N
R
6a,b,d,f,i,j,k,r
, где 4 и 6 а R= CF3, R1=H, b R= CN, R1=H, d R= C(O)OC2H5, R1=H, f R= CF3,R1=CH3,
i R= C(O)NH2, R1=H, j R= NO2, R1=H, k R= Cl, R1=H, r R= COOH, R1=H
Схема 5
Аналогичная ориентация SEAr наблюдалась при нитровании и других 7-Rпиридо[1,2-a]бензимидазолов 4a,b,d,f,i,k (схема 5). Выход продуктов реакции составил
49-94 %. При этом смена природы заместителя с ориентанта 2-го 4a,b,d,f,i на 1-го рода 4k,
а также наличие двух метильных групп в пиридиновом фрагменте 4g не меняло
направление введения нитрогруппы. Низкий выход продукта 6c – 49 % объяснялся
частичным гидролизом нитрильной группы и образованием в ходе синтеза смеси 6c и 6i.
Была также исследована возможность получения 8-бромзамещѐнных ПБИ (8а) при
реакции 4a с N-бромсукцинимидом (NBS) в H2SO4 при различных температурах.
Наибольший выход 89% наблюдался при проведении реакции в течение 9 часов и 60
°C. Увеличение температуры приводило к уменьшению количества целевого продукта.
Эти условия были использованы для введения атома Br в положение 8 других
замещенных ПБИ. Выход продуктов составил: 53-87%.
Для объяснения высокой региоселективности реакции замещенных пиридо[1,2a]бензимидазолов с электрофилами использовалась концепция распределения граничной
электронной плотности в молекуле, предложенная К.Фукуи: в реакции с электрофилом
наиболее предпочтительно для атаки положение субстрата, имеющее максимальное
значение собственного коэффициента в ВЗМО. Расчеты проводились методом DFT с
использованием функционала B3LYP/6-31G** в программе PC GAMESS / Firefly.
Распределение электронной плотности в ВЗМО незамещѐнного ПБИ и ПБИ,
содержащих заместители орто- и мета-ориентанты (I), а так же в соответствующих
катионах (II) представлено в таблице 6.
Как видно из полученных данных наибольший вклад в ВЗМО структур (I) и (II)
вносят атомы С(6) и С(8). Это характерно как для незамещенного, так и для замещенных
ПБИ. При этом значения коэффициентов на данных атомах в нейтральных молекулах не
сильно отличались. Это должно было бы приводить к образованию двух нитропродуктов,
что в условиях реакции SEAr не наблюдалось.
13
Taблица 6 - Индексы граничной электронной плотности ВЗМО ПБИ
R
H
Cl
I
0.113
0.082
0.085
0.112
0.142
0.003
0.156
0.070
С(1)
С(2)
С(3)
С(4)
С(6)
С(7)
С(8)
С(9)
II
0.096
0.043
0.044
0.092
0.118
0.013
0.230
0.107
NO2
I
0.121
0.088
0.083
0.124
0.140
0.004
0.148
0.058
II
0.051
0.001
0.069
0.020
0.037
0.168
0.184
0.002
I
0.128
0.087
0.088
0.127
0.125
0.003
0.151
0.055
CF3
II
0.108
0.054
0.040
0.109
0.124
0.009
0.199
0.095
I
0.120
0.088
0.083
0.123
0.140
0.004
0.149
0.062
II
0.107
0.046
0.047
0.103
0.106
0.016
0.227
0.091
В катионах ПБИ разница между индексами граничной электронной плотности
ВЗМО на атомах углерода 6 и 8 была больше, чем в непротонированных гетероциклах.
Вклад С(8) в ВЗМО протонированной молекулы ПБИ примерно в 2 раза выше, чем С(6).
Поэтому 8-положение в ПБИ должно являться предпочтительным центром для атаки
электрофильной частицей. Это хорошо согласовывалось с экспериментальными данными.
1.6.2 Восстановление 8-нитро-7-R-пиридо[1,2-a]бензимидазолов
Полученные нитропроизводные ПБИ 6 могут быть использованы для синтеза
соответствующих аминосоединений, на основе которых возможно формирование новых
конденсированных азотсодержащих гетероциклических систем. В результате
восстановления 6 было установлено, что в зависимости от использованного
восстановителя и условий процесса возможно образование двух аминопродуктов 9 и 10.
Cl
R1
NH2
N
N
TiCl3 R
1
10%HCl
N
40 °C, 0.5 ч
R
R 1 9a,b,d,f,j,k 87-98%
N
R1
NO2
SnCl2
R
ИПС,3%HCl 1
R
80 °C, 2 ч
NH2
N
N
6a,b,d,f,j,k
R1
R
10a,b 73-81%
, где 9 и 10 а R= CF3, R1=H, 9b R= CN, R1=H, 9d R= C(O)OC2H5, R1=H, 9f R=
CF3,R1=CH3, 9j R= NH2, R1=H, k R= Cl, R1=H
Схема 6
1.6.3 Синтез гетероциклических систем из пиридо[1,2-a]бензимидазол-7,8-диамина
Большим синтетическим потенциалом для получения различных конденсированных
полиазагетероциклов обладает пиридо[1,2-a]бензимидазол-7,8-диамин (9j). Поэтому с
использованием известных методик на его основе были синтезированы новые
конденсированные производные имидазола с узловым атомом азота: 8,9-дифенилпиридо[1,2-а]имидазо[4,5-g]хиноксалин (11) и 7,10-дигидропиридо[1,2-а]имидазо[4,5g]хиноксалин-8,9-дион (12), 8-R-пиридо[1,2-а]имидазо[4,5-f]бензимидазолы (13a-c) и 1H[1,2,3]триазоло[4'',5'':4',5']бензо[1',2':4,5]имидазо[1,2-a]пиридин (14) (схема 7).
N
N
N
N
13a-c 93-98% H
H
N
N
12
88%
R кипение, 1 ч
HOOC-COOH
H2O, HCl
N
O
N
O
H
NaNO2, HCl
RCOOH
кипение, 2 ч
NH2
N
O
N
9j
NH2
N
к.т, 2 ч
кипение, 1 ч
N
O
Ph
Ph
AcOH
N
N
H
14 95%
N
N
11 92%
N
N
Ph
N
Ph
Схема 7
Высокий выход продуктов конденсации свидетельствовал о перспективности
применения 9j для эффективного синтеза новых полиазагетероциклических систем.
14
1.7. Функционализация 4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорена
Реакционная способность тетраазаинденофлуоренов остается малоизученной. Вместе
с тем, область применения подобных соединений и особенно их хиноидных структур
достаточно широка. Поэтому были исследованы возможные пути функционализации
4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорена 4p (схема 8).
N
N
N
N
79%
15
NO2
TiCl3 60 °C,1 ч
N
N
N
N
NH2 16 84%
KNO3,
H2SO4
N
30 oC, 2 ч.
N
N
N
4p
KNO3,
H2SO4
25 oC, 8 ч.
O
N
N
N
N
O 17 74%
Схема 8
Осуществление реакции нитрования при 30 ºС в течение 2 часов привело к
образованию соединения 15, которое было выделено с выходом 79%.
По данным рентгеноструктурного анализа полученный продукт являлся 11-нитро4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуореном (15).
Для восстановления нитросоединения 15 использовались хлориды олова (II) и
титана (III). Наиболее высокий выход 16 87% наблюдался при восстановлении 15 TiCl3 в
конц. HCl при 60оС в течение 1 часа.
Ввиду неэффективности применения известных окислителей (соль Фреми, K2Cr2O7,
KMnO4) была предложена новая окислительная система KNO3 – конц H2SO4, которая
обычно применяется в качестве нитрующего агента. Еѐ использование даже при нагреве
до 100 ºC в течение 10 ч не приводило к образованию нитропроизводных 16. Из
реакционной массы в составе смеси продуктов был выделен 17 с выходом 51%.
Проведение окисления 16 при 25 ºC (8 ч) способствовало увеличению выхода 17 до 74%.
1.8. Противоопухолевая активность замещѐнных пиридо[1,2-a]бензимидазолов
Для оценки противоопухолевых свойств ряда конденсированных производных
пиридина, выбранных на основании виртуального скрининга с помощью программы
PASS, были проведены их доклинические испытания на культуре клеток человека А549
(карцинома лѐгкого), которая выращивалась в среде DMEM с добавлением 10%
эмбриональной телячьей сыворотки, 2мM L-глутамина и 1% гентамицина при 37 oC и 5%
CO2 во влажной атмосфере. Цитотоксичность была определена по МТТ-тесту (табл. 7).
Таблица 7 - Цитостатическая активность новых конденсированных производных
пиридина с узловым атомом азота
Соединение
IC50, мкМ/л
516,34±39,79
4a
429,13±24,67
4b
194,13±1,42
4c
101±19,88
8a
322,87±43,87
9a
231±18,33
9b
124,13±1,42
9j
172,09±9,71
13a
29,94±4,36
17
Камптотецин
8,87±0,02
Из
результатов
исследований
видно,
что
все
конденсированные
полиазагетероциклы, проявляли противоопухолевую активность по отношению к
15
клеточной линии А549. При этом вещества, содержащие в молекуле цианогруппу,
эффективнее ингибировали раковые клетки. Введение второй функциональной группы аминогруппы (9a,b,j) или атома брома (8a) - увеличивало противоопухолевые свойства
соединений. Четырехядерное производное пиридина 13a эффективнее подавляло раковые
клетки, чем трициклические производные. Наибольшую активность продемонстрировало
вещество 17, имеющее хиноидную структуру. В то же время все изученные вещества по
активности уступали известному препарату - камптотецину. Предпосылками для
уменьшения значений IC50 ПБИ являются: установленный факт сильного влияния
природы заместителей и их количества на противоопухолевую активность, а также
наличие разработанных в представленной работе методов синтеза и функционализации
конденсированных производных пиридина с узловым атомом азота.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Впервые показана возможность электросинтеза пиридо[1,2-a]бензимидазолов и
других аналогичных гетероциклических структур в условиях восстановительной
циклизации солей N-(2-нитрогет(арил))пиридиния. Установлено влияние различных
факторов на протекание основного (восстановительная гетероциклизация) и побочного
(восстановление до соответствующих первичных аминов) процессов восстановления
хлоридов N-(2-нитрогет(арил))пиридиния: температуры, природы растворителя,
концентрации протонирующего агента, материала катода и силы тока.
2. Проведено сравнение эффективности применения прямого электросинтеза с
разделением и без разделения катодного и анодного частей электролизера, а также
непрямого электролиза с использованием редокс-медиаторов для получения
полициклических конденсированных производных пиридина с узловым атомом азота.
3. На основе анализа экспериментальных данных, результатов циклической
вольтамперометрии
и
квантово-химических
расчетов
предложена
структура
интермедиатов – хлорид N-(2-гидроксиламиногет(арил))пиридиния и его σ-комплекс –
через которые реализуется реакция восстановительной циклизации солей N-(2нитрогет(арил))пиридиния.
4. Впервые исследована ориентация процесса SEAr в замещенных пиридо[1,2a]бензимидазолах. Установлено, что направление реакции не зависит от природы
заместителей и селективно происходит в 8 положение гетероциклической системы.
Показано, что ориентация реакции электрофильного ароматического замещения
определяется вкладами атомов углерода в ВЗМО протонированной структуры
полиазагетероциклической системы.
5. Разработаны пути функционализации 4a,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорена
в реакциях нитрования, восстановления и окисления. Предложена новая окислительная
система KNO3-H2SO4, позволяющая в мягких условиях получать хиноны из аминов, не
способных вступать в реакцию нитрования.
6. Впервые проведено комплексное исследование строения пиридо[1,2a]бензимидазолов и других аналогичных гетероциклических систем. На основе данных
рентгеноструктурного анализа установлены углы и длины связей между атомами в
кристаллах гетероциклов. С помощью двухмерной спектроскопии 1H-1H NOESY, 1H-13C
HSQC и 1H-13C HMBC проведено отнесение сигналов протонов и атомов С в ЯМРспектрах.
Результаты представленной работы открывают перспективы разработки новых
способов синтеза конденсированных полиазагетероциклов с узловым атомом азота. Новые
пиридо[1,2-a]бензимидазолы и другие аналогичные гетероциклические структуры могут
представлять интерес для создания эффективных противораковых препаратов, а также
использоваться для фундаментальных исследований – установлению взаимосвязи
«структура-свойство».
16
Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих
публикациях:
1. Sokolov, A.A. Synthesis of pyrido[1,2-a]benzimidazoles by electroreductive
heterocyclization of 1-(2-nitroaryl)pyridinium chlorides / A.A. Sokolov, R.S. Begunov, M.A.
Syroeshkin, N.N. Rusakova, V.P. Gultyai // Mendeleev commun. – 2012. – V. 22, is. 6. – P. 312313.
2. Бегунов, Р.С. Синтез четвертичных солей пиридиния при взаимодействии
пиридина с 1,3-дихлор-4,6-динитробензолом / Р.С. Бегунов, А.А. Соколов, Т.В.
Шебунина, С.А. Калина, А.Н. Валяева // Баш. хим. ж. – 2013. – Т.20, №3. – С. 33-37.
3. Бегунов, Р.С. Влияние природы восстанавливающего агента на процесс
восстановительной циклизации хлоридов N-(2-нитрофенил)пиридиния / Р.С. Бегунов,
А.А. Соколов, Т.В. Шебунина // Журн. орг. химии. – 2013. – Т.49, № 5. – С. 789-791.
4. Сыроешкин, М.А. Эффективный электрохимический способ синтеза пиридо[1,2а]бензимидазолов / М.А. Сыроешкин, А.А. Соколов, В.Н. Солкан, Т.В. Шебунина, Р.С.
Бегунов, Л.В. Михальченко, М.Ю. Леонова, В.П. Гультяй // Изв. АН. Сер. хим. 2014. - №2.
– С. 372-380.
5. Begunov, R.S. Reaction of substituted pyrido[1,2-a]benzimidazoles with electrophilic
agents / R.S. Begunov, A.A. Sokolov, V.O. Belova, A.N. Fakhrutdinov, A.S. Shashkov, I.V.
Fedyanin // Tetrahedron Lett. – 2015. – V. 56, is. 42. – P. 5701-5704.
6. Бегунов, Р.С. Оценка цитотоксического и генотоксического эффекта новых
замещенных пиридо[1,2-a]бензимидазолов с помощью Allium теста / Р.С. Бегунов, А.А.
Соколов, Т.В. Шебунина, С.А. Калина, А.А. Башкирова // Токсикологический вестник. –
2015. – №2. – C. 35-39.
7. Соколов, А.А. Электрохимическое восстановление солей N-(2-нитро-4-Rфенил)пиридиния с использованием редокс-медиаторов / А.А. Соколов, Р.С. Бегунов,
М.А. Сыроешкин, Л.В. Михальченко, М.Ю. Леонова, В.П. Гультяй // Изв. АН. Сер. хим. –
2016. – №1. – С. 209-214.
8. Бегунов, Р.С. Квантово-химическое изучение региоселективности реакции
пиридо[1,2-a]бензимидазолов с электрофилами / Р.С. Бегунов, А.А. Соколов, О.В. Белова,
М.Е. Соловьев // Изв. АН. Сер. хим. – 2016. – №3. – С. 644-647.
9. Способ получения 7-R-пиридо[1,2-а]бензимидазолов: пат. 2522549 РФ: МПК
C07D471/04 / Р.С. Бегунов, А.А. Соколов, В.П. Гультяй, М.А. Сыроешкин, Т.В.
Шебунина; заявитель и патентообладатель: Ярославский государственный университет
им. П.Г. Демидова. – № 2012157047/04; заявл. 25.12.2012; опубл. 20.07.2014, Бюл. № 20.
10. Бездиафрагменный электросинтез замещенных пиридо[1,2-а]бензимидазолов:
пат. 2556001 РФ: МПК C07D471/04 / Р.С. Бегунов, А.А. Соколов, С.А. Калина; заявитель
и патентообладатель: Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова. – №
2014130589/04; заявл. 23.07.2014; опубл. 10.07.2015, Бюл. № 19.
11. Способ синтеза 4а,5b,10,12-тетраазаиндено[2,1-b]флуорена: пат. 2577543 РФ:
МПК C07D471/22 / Р.С. Бегунов, А.А. Соколов, С.А. Калина, А.А. Сажина, А.А.
Башкирова, А.А. Ващенко, И.В. Тайдаков; заявитель и патентообладатель: Ярославский
государственный университет им. П.Г. Демидова. – № 2015108619/04; заявл. 11.03.2015;
опубл. 20.03.2016, Бюл. № 8.
12. Begunov, R.S. Synthesis and biological activity of new pyrido[1,2-a]benzimidazoles /
R.S. Begunov, A.A Sokolov // Abstracts of 6th international conference Сhemistry of nitrogen
containing heterocycles. - Kharkov, Ukraine. – 2012. – P. 153.
13. Begunov, R.S. Pyrido[1,2-a]benzimidazoles with potential antitumor activity / R.S.
Begunov, A.A. Sokolov, S.A. Kalina, M.A. Syroeshhkin, V.P. Gul'tyai // Proceedings of XVth
Conference on Heterocycles in Bio-organic Chemistry. – Riga. – 2013. – P. 196.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
535 Кб
Теги
052f94003e, uploaded
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа