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Bull. Soc. Chim. Belg., 59, pp. 228-237,1950
-7
Contribution ii 1’6tude des d6rivCs f ilaricides
de la N.mBthylpipCrazine
par
H. MORREN, 5. TROLIN, R. DENAYER et E. GRIVSKY (Bruxelles)
R~~SUIMI’C.
- Produits resultant de l’action :
1. D’amidcs ou d’esters d’acides aliphatiques haiogCnCs,
2. De chlorures d’acides,
3. De sulfochlorures,
s u r 13 N.methylpip6razine.
Produits resultant de l’nctinn dii chlorurc de l-m6thylpipi.ra/.iiie-Jcarbonyle sur les amines.
Introduction
La filariose est une affection tropicale et subtropicale ntteignant des millions d’individus. Cette maladie est trait6e act,uellement par divers produits pharmaceutiques organiques, contenant de l’arsenic, de l’antimoine, du soufre ou du mercure,
ainsi que par certains antibiotiques et des colorants apparent&
aux cyanines.
Ces derniers temps, grhce aux recherches effeetuCes dans
les lahoratoires de l’bmerican Cyanamid Co., une nouvelle
cntdgorie de produits chimiques, d6riv6s de la p i p h z i n e , s’cst
r6v616e &re dou6e de propri6t6s filaricides intenses.
Certaines de ces substances ont comme structure g6n6rale
C,H,--CH,
/
K’N
\
NII”
R’ et R” 6tant des restes organiques extrBmement variBs
(’- ’)
’9
.
( l ) KUSIINER et coll., Annals of t h e New York A c a d e m y of Sciences,
Vol. 50, Art. 2 (1948), 120-139.
(z) HEWITT et coll., J . Lab. C l i n . Med., 32 (1947), 1304-1313.
(9 KUSHNER, STEWART e t coll., J . Org. C h e m i s t r y , 13 (1948), 134-143
e t 144-153.
DERIVBS DE
LA N.
MBTRYLPIPBRAZINE
229
Parmi les composCs les plus actifs contre les microfilaires,
on note les chlorhydrates de l-rn6thyl-4-di~thylcarbarnylpip6razine, l-m6thyl-4-mono6thylcarbamylpip6razine,
l-m6thyl-4-dim6thylcarbamylpip6razine, l-m6thyl-4-monom~thylcarbamylpip6razine.
Nous avons prepare un certain nombre de nouveaux dkriv6s de la. N.rn6thylpip6razine dans le but d’ktudier leur activiti:
filaricide qui sera d6crite ailleurs, en details.
Ces produits peuvent &re class6s en plusieurs shies
d’aprhs la nature du substituant R”.
PremiPre sdrie : composds obtenus par action de diff6rents
amides ou esters d’acides aliphatiques halog6nCs sur la m6thylpiperazine ou son dichlorhydrate, en milieu alcoolique et en
prksence de C0,NaH. (Exemple A.)
DeuziBme se‘rie : composes obtenus par action de diffkrents
chlorures d’acides sur la m6thylpipkrazine ou son dichlorhydrate, en milieux varies et en presence d’un accepteur d’acide
halog6n6 tel yue l’achtnte de Na, l’hydroxyde de potassium ou
la m6thylpipkrazine elle-m&me. (Exemple B . )
T r o i s i h e se‘rie : compos6s obtenus par action de diffhents
sulfochlorures sur la methylpiphzine, en milieu chloroformiyue. (Exemple C.)
Quatrieme sdrie : composCs obtenus par action du chlorure
de l-rn6thylpip6razine-4-carbonylesur des amines, en milieux
vari6s. (Exemple D.)
La m6thode de preparation de ce chlorure d’acide, dPjB
dkcrite (‘), a 6t6 fortement amelior6e.
Nous indiquons ci-aprcs, en un tableau, les propriktes
physiques, ainsi que les analyses des produits synthktisks. Nous
nous bornerona B dkcrire dans la partie experimentale un
exemple de la prkparation d’un corps de chaque s6rie.
Pour obtenir des sels cristallisables, non deliquescents, a
partir de ces d6rivCs pipdraziniques, nous avons dO souvent
avoir recours B I’emploi d’acides organiques.
( V . tableaux p p . 2.78-2.17.)
(“) MORRER et DGNAYER,
Bull. SOC. Chim. B e l g . , 58 (1949), 108.
230
H . M O H I ~ E N , s. TROLIN, R . D I T R ~ Y E RE’r I?. GRIVSKY
PARTIE EXPERIMENTALE
Chlorhydrate de rhlorure de 1-mithylpipCrazine-4-carbonyle
Pour pr6par“cr ce produit, au lieu d’op(.iw sous pression, on n
adopth, en i:chclle semi-industrielle, lc proc6rl6 suivant : im pr6pare i i n r
solution tolu6nique de mhthglpipGrazine R 4 p. 100, o n ajoute cctte
solution, avec agitation vigoureuse et vers OD, A iinc soliltion tolu6niqtir
h 20 p. 100 dc phosghne (60 % d’eschs). On poursuit l‘agitatiolt h bassc
IornpCra t urc prnclant un(1 houre.
Le chlorhytlrate du chloriire tl’acidc fornii. est alors filtrB et siiigneusemerit lay6 au tolubne et B 1’6thrr s ~ Le
. It~ndenientest qiiiintitatif.
Dans ccrtains r n s , il n’cst pas n0ccssairc tle filtrcr It: produit : il
suffit tle chnssrr 1’excPs dc phosgiwe en distillant D U vide U I I O partic
dii solvatit dt: la suspension obtenue.
(Le phosgi.ne d6gag6 cst capt6 d a m u n pihge h nmmoninquc.)
EXEMPLE A .
tableau)
- I-4ltth?’Zpipe‘ruzine-4-!~~-(Zitfh~luce‘fn~~~~(~~
(n* 1 tlu
Chauffcr R reflux pendant 10 heures 346 g dc tlic~hlorliytl~oti~
(It’
ni6thylpipi.raziiie ( 2 M . ) , 504 g de CO,KaH (6 11.:) et 300 g dr: N N - d i 6 t l i y l chlorar4tamitlc (2 M.) dans 2 litres d’alcool.
Rcfroidir ct filtrer les sels minCraux. Evaporer Ic solvanl. U6shydratrr par distillation azeotropique a u h r n z h e . Distillrr lc rtkiilu sotis
\ide profnnd.
J,a hase isolPe cst transformer en tliinal6;ile acidr. 232 g d’acitlc
innlfiiqiie (2 M.) sont dissous tlans 1.200 cni3 d’alcool 6thyliqur h
Nor t on y ajiiute, avec, agitation, unc solution de 213 g de la base
(1 M.) dans 1.200 cm3 d’nlcool Pthyliqur A 9 4 O . Lc dimaltatt. aridr tlr
l - m ~ t h y l p i ~ ~ P ~ i i ~ ~ n c - 4 - ~ ~ - ~ ~ i ~cristirllise
t h ~ l ~ 1 c Pirnnitdiatrincnt
f ~ ~ 1 1 i i ~ l ~ ct
q n n r i Ii tnli\tnmciit.
EXEMPIXFL
-
I-~~gthyZ-4-e’tI~ornlyl-piDr‘l.azirie
(no XI d u tableau)
17,3 g tlc tlichlorhgdrate de mllhylpiphrazine (0.1 \I.) sont tiissons
dans une solution do 12 g de KOH dans 150 r1n3 d’eau. On y a j o i i l r ,
avec agitation et vers O”, s i n i u l t a n h e n t 15 g de chloriire d’6thoralylc
(0,l M.
10 %) et u n e solution de 6 g dc KOH dans 10 cn13 tl’ran.
O n poursuit I’agitation pendant u n e heure A Oo, puis 011 saturc la solution par du K,CO, et o n 1’Cpuise h l’tther. L’extrait &her6 est s6ch6,
concrntrE ct distill6 sous vide profoncl.
La hasc isol6c est transform& en chlorhydrate par traitenirnt d’une
solution henzEno-alcooliqiie de la base par HCl sec. Le produit collant
obteiiu es1 facilrmciit rtvri,tnllisi. d a m t l i i 1)cnzi.nc ioii dr 1 ‘ n r t % ) i i d
contenant 10 74, d’alcool.
+
EXEMPI.E
C. - I-~lEtli\.l~iip~~azi,te-4-diPtIi~lsrclftrniide
(110 TIV c l u tabIciiu)
20 g dc ni6thylpip6razinc (0,2 M . ) sont clissous dans 50 tins de
chloroforme src et on y ajoute, vers 00 et aver agitalion m6caniqiir,
DBRIVBS DE
LA N .
MBTHYLPIPBRAZINE
231
17,l g (0,l M . ) dt. chlorure de dit;thylaminosulfuryle, dissous d m s 50 cni3
dc chloroforlne. 0 1 1 rhauffe h reflux pendant 12 heures et 011 Climine
ensuite le solvant par distillation h la pression ordinaire.
Par refroidissi~meiit, le rCsidu se solidifie. On le triturc nvec 10 cms
tl’alcool absolu c’t on y ajoute 100 cm3 tl’ether sec; on filtre et sEpare
ainsi environ 0 , l 51. t l r Inonochlorhydralc de rnethylpipEraziiie (P. F.
130O).
Le filtrat est Evaport! nu vide. Le r6sidu huileux est dissous tlanb
100 cm3 d’ethcr e l filtr6 avcc un peu de noir. On ajoute cette solution
P t h W c , avcc bonnc agitation, h une solution CthEro-alcoolique d’at%le
maleique (0,l M.). Le sel form6 est uiie huile qui cristallise par graftage.
On le recristallisc par dissolutioii ciails u n m inim um d’alcool absolu
et prtkipitation par 1’Pther.
EXI~MPLI:
D. - l-M~tI~yl-4-mEth~le‘thylcu~burnylpipe‘~nzirie
(no XXIX du
tableau)
19,9 g de rhlorhydrate dc chlorure de l-niethS1pipi.rnzinc-4-carbcJriyle (0,lM.) sont mis en suspension dans 100 cm3 de toluene sec. On
rcfroidit vers 0” ot ajoute, avec agitation, 20 g de niCLhylethylamine
(0,3 M.
10 % en exrbs) cn solution dans 100 cinS de toluene sec. On
chauffc progressivcment et rnaintient la solution ?I reflux pendant unc
heure. Le chlorhydrate ifc mhthyl6thylamine fomE adhPre aux parois
clri recipient.
On refroidit, njoulc un volume d’Ether et dEcante la solution trth6rotoluCnique. Le solvaiit est Evapor6 et le rCsidu est distill6 a u vide.
On prepare le fumarate de la base obtenue en ajoutant une solution 6thCr6e de In basc A u n e suspension dc 12 g d‘acidc fumarique tlans
60 cms d’akool absolu. On Evapore 1’8ther et chanffe la solution alcooliquc jiisqu’b dissolution totale d u sel form& O n laisse r.rislalliser cf
ajoute ensuite deux volumcs d’bther.
Le sel sEpar6 rst recristallise par dissolution dans 111 ntiitimum d‘iropropaiiol scc et precipitation par 1’Cthcr.
+
***
Les microanalyses ont 6th effectuPes par M . Eydt, du Lilborntoire d’analyses de In Division pharmaceutique de 1’Union
c h imique belpe.
UXIONCHIMIQUE
BELGE,
Lctboratoire de Chinzie orgarticlue,
Division phctrmaceu t ique .
(:ornniuniqui d la SoeiCtC
rhintique d e B e l y i q u e , le 20 /Curit-r 1950.
232
11. MORREN,
5. TROLIN, R . DEN4YER ET E. GRIVSKY
c112-
/
ClIs N
\
CHP-
11”
P.Eh.
Ilerrdenirirt
Ilt;tliucle
Furnrule
Iirutv
O/O
I
-CHpCON (C2 H5)2
112-115”/1nim
55
A
C‘ilH2sON3
-CIIzCON
110-112~/1mm
72
A
CglI19ON3
113-115°/0,5 mm
50
(O)
Ce tII7ONB
I1
111
IV
(C‘H3)z
V
V[
VII
VIII
-ClIz CON-CH3
I
I1
1x
CHpCHz
x
XI
XI1
XI11
La 0-NN.di6thylchlorpropionamide. obtenue par aclion du chlorure de 0-chlorpropiooyle 8ur la
dlEthlyamine h u t
1220/15 mm.
la l-m~thylpip6razine-4-acPtate
d’6thyle (VII) au moyen de monomfthylamine.
(C)
La I-mPthyI-4-chlorac6topip~razine
a Ct6 preparke 1’6tat brut par action du chlorure tie chlorac6tyle sur la mflhylpiperazine, en milieu aqueux et en presence de KOH.
( d ) Prepark par action de la l - m ~ t h y i - 4 - c h l o r a c ~ t o p i ~ r a ~sur
l n e la dikthylaminc.
(4)
( b ) Prepare par saponification de
DBRIVES DE
LA N.
METHYLPIPBRAZINE
233
-cHe
\
N-R"
/
-crr2
P.F.
des
sels
Cnlc.
l'rouv6
Cnlc.
l'rouvd
Yalbique
Chlorhydrique
175. (inst.)
215" ))
9,49
14,70
9,45
14,63
24,80
24,40
Chlorhydrique
221"
16,28
16,03
MalQique
1540
10,79
10,65
MalQique
1770
))
10,07
9,75
Mal6ique
16i0
))
9,15
9,08
MalQique
1800
))
9,15
9,11
MalQique
160°
))
6,69
6,65
Malkique
1410
>I
10,42
10.32
Chlorhydrique
215" (dbc.)
C ~ ~ H Z ~ O N ~16,02
CI~
15,80
30,4
29,8
Chlorhydrique
215"(dbc.)
C I IH2:,ONsCIg
14,7
14,2
%P,8
25,2
Chlorhydrique
1400
CgH1703NeC1
11,84
11,60
15,01
14,82
Chlorhydrique
190°
C11H~zOzN3Cl 15,94
i5,80
13,47
13,60
Citrique
135"
CiaHzaO~oNz
6,90
7,02
Acide utilisO
pour la
snlificatioii
Analyses
N
1)
Ci
234
I€. MORREN, S. TROLIN, R . DENAYER E F E . GRIVSKY
CH2-
/
CHsN
\
CHI-
It"
S'
XXI
-COi\iII-Ctt-(CHn)3N(C-2Hslz
120-1210/Imm
70
70
I)
C1~tIs&N4
19,52 19,F
I
CH3
XXJl -CONiI-((:Hz)4N(CaH:)z
l l f L i I 8 0 / 1mm
XXIII -C0NII-CH2CHpN(C2H&
168-170a/3 mm 60
I) C I Z H O & N ~ 23,14 23,7
XXIV -CO--NH
P.F. 173-174"
D
I
Pr(.parb par sqmnitication du compod KXVlI
(I) Pas d e Eel c ~ i r t a l l i ~ a b l e .
(e)
50
D CllH300Nl
ClcHld3NS
20,75 20,5
15,61 15,3
D R R I V ~ S DE
LA
235
r i . M~TIIYLPIPBRAZINE
-CNe
\
N-R"
/
-CH*
MalBique
MalBiqne
969P
Cl3HZ50cNsS
11,96 1 2 , l l
9,12
136- C I ~ H Z I O O N $ ~ 13,OO 13,17
9,02
9,91 10,oo
138'
Maleiqne
1350 C I S H ~ ~ O C N ~ 11,08
S
Il,20
12.55 12,51 Malbiqus
180° C ~ S H Z I O S N ~ S 11,32 11,32
8,45
8,60
8,85
8,75
0,63
6,70
10,78 10,79
Chlorhy234- C ~ I H ~ ~ O ~ N 14,40
~ S C I14,3t 12,18 12,56
drique 23P
Chlo~hy229"- CleHzoON3SCI
drique 9310
f1,61 11,74
Maldique
203,, C ~ ~ H ~ ~ O G 8,68
N ~ S 8,56
9.83
9,99
236
s.
H . MORREN,
TROLIN, R . DENAYER ET E. GRIVSRY
CH*/
CH3N
\
CHb-
N-
It"
P.Eb.
Rondelnellt
Mdtliu.
de
010
xxv
172-174"/0,5
mm
72
D
P.F. 126-13'i0
80
I)
XXVII --CO-K(CH&HeC6H5)o
21 50/0,35 rn m
To
D
XXVIIl --CO--NHCH2CHzCsH:,
170/1 mrn
88
1)
13P-131/15 mtn
70
D
1400/2 m m
70
D
138-140°10,5 mm
90
D
128"/-l,5mm
90
D
P.F. 1740
68
1)
45
D
50
zi
--CO-NH-CH
I
CH3
CHzCH:,
XXVI
/
\
'
\
/
-CO-NH-CII
CHZ
CH2CHz
CH3
XXIX
/
--cO-N
\
CZHj
XXX
--CO--NHCH3
CHg-CHz
XXXI -(XI-N
/ I
/ I
\N = C H
CB=CH
XXXII -CO-N
\N
= CH
XXXIII -GO -NH--/-\-cI
-
\-/
XXXlV - CO - N - CH
-CO-N=C
I
II
CH
\
/'
XXXV -CO-NH--C--NHz
/I
NH
237
DfiRIVfiS DE L A N. MfiTHYLPlPl?RAZiNE
-CH*
\
N-R"
-CHn
/
Analysi-a
N
:ale. l'rouv6
Acide u t i l i d
. pour
nelifiuitiou
Maldique
8,66 18,56
Malkique
P.V.
dcs
bels
L'onnulr
brute
AlllblJ'YCS
N
S
Calc. Trouvi.
750 C I ~ H ~ ~ O ~ I lVi ,~i 4 11,08
143O C10H2705N3
10,98
186- C ~ Z H ~ ~ O N ~ C10,83
I
Chlorhydrique 18S0
Citrique
127'
CZOH~ROSN~ 9 3 5
9,46
13,95 13,80
Fumarique
Malitique
14.1" C I I H I ~ O ~ N ~ 15,38 15,36
C i t riq ue
155'
Xlalbique
129" C I ~ H I S O ~ N I 18,06 18,26
Ci trique
C~lr.~~'L'rouvti
&lc.
dPc.
5w
C15HzdOsN1
CI~H31015N5
14,42 14,33
i2,30 i3,29
9,17
9,30
'I'rouvd
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