2-метилтиопиримидо[4,5-b]индол, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
(19)
RU
(11)
2 300 534
(13)
C2
(51) МПК
C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/519 (2006.01)
A61P 39/02 (2006.01)
A61P 1/16 (2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) За вка: 2004122004/04, 16.07.2004
(72) Автор(ы):
Марышева Вера Васильевна (RU),
Шабанов Петр Дмитриевич (RU)
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
16.07.2004
(45) Опубликовано: 10.06.2007 Бюл. № 16
C 2
2 3 0 0 5 3 4
Адрес дл переписки:
194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева,
6, Российска Военно-медицинска академи им.
С.М. Кирова, НИО, патентоведу
C 2
R U
2 3 0 0 5 3 4
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: В.В.МАРЫШЕВА и др. Антигипоксическа и противоотечна активность новых
конденсированных производных индола.
Экспериментальна и клиническа фармакологи . - М.: изд-во ФОЛИУМ, 2002, 65
(4), с.51-55. RU 2144817 C1, 27.01.2000. RU
94031909 A1, 20.08.1996. SU 1287748 A,
30.01.1987. А.Б.ТОМЧИН и др. Производные
тиомочевины и тиосемикарбазида. Строение,
(см. прод.)
(54) 2-МЕТИЛТИОПИРИМИДО[4,5-b]ИНДОЛ, ЗАЩИЩАЮЩИЙ ПЕЧЕНЬ ОТ ОТРАВЛЕНИЯ
ЧЕТЫРЕХХЛОРИСТЫМ УГЛЕРОДОМ
(57) Реферат:
Изобретение относитс к применению
метилтиопиримидо[4,5-b]индола формулы
2-
имеющего т.пл. 243°С (разл.) и LD50>1000 мг/кг
дл защиты
печени
от
отравлени четыреххлористым
углеродом.
Указанное
соединение превосходит активность препарата
сравнени - эссенциале. 1 табл.
(56) (продолжение):
превращени и биологическа активность. VII. Синтез производных 2-меркаптопиримидо[4,5-b]индола и 2меркапто-3-формилиндола", ЖОХ. - СПб.: Наука, 1999, т.35, вып.7, с.1084-1092. PLE N. et al.
Metsalation of diazines. XI. Directed ortho-lithiation of fluoropyrimidines and application to
synthesis of an azacarboline. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1994, 31(6), 1311-5.
Страница: 1
RU
R U
(73) Патентообладатель(и):
Российска Военно-медицинска академи им.
С.М. Кирова (RU)
(43) Дата публикации за вки: 20.01.2006
RUSSIAN FEDERATION
RU
(19)
(11)
2 300 534
(13)
C2
(51) Int. Cl.
C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/519 (2006.01)
A61P 39/02 (2006.01)
A61P 1/16 (2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2004122004/04, 16.07.2004
(72) Inventor(s):
Marysheva Vera Vasil'evna (RU),
Shabanov Petr Dmitrievich (RU)
(24) Effective date for property rights: 16.07.2004
(43) Application published: 20.01.2006
(45) Date of publication: 10.06.2007 Bull. 16
(54) 2-METHYLTHIOPYRIMIDO[4,5-b]INDOLE PROTECTING LIVER FROM POISONING WITH
CARBON TETRACHLORIDE
R U
2 3 0 0 5 3 4
melting point at 243°C (with decomposition) and
value LD50 > 1000 mg/kg used in liver protection
from
poisoning
with
carbon
tetrachloride.
Proposed compound exceeds activity of the
"Essentiale" as a comparison preparation.
EFFECT:
valuable
medicinal
property
of
compound, enhanced effectiveness.
1 tbl
Страница: 2
EN
C 2
C 2
(57) Abstract:
FIELD: organic chemistry, medicine, hepatology.
SUBSTANCE: invention relates to using 2methylthiopyrimido[4,5-b]indole of the formula (1):
showing
2 3 0 0 5 3 4
Mail address:
194044, Sankt-Peterburg, ul. Akad. Lebedeva,
6, Rossijskaja Voenno-meditsinskaja akademija
im. S.M. Kirova, NIO, patentovedu
R U
(73) Proprietor(s):
Rossijskaja Voenno-meditsinskaja akademija
im. S.M. Kirova (RU)
RU 2 300 534 C2
Изобретение относитс к конденсированным системам индола с пиримидином формулы
1.
5
10
15
20
25
30
35
40
Аналогов по действию среди структуры пиримидо[4,5-b]индола не имеет.
Целью данного изобретени вл етс расширение арсенала средств, эффективно
защищающих печень от отравлени четыреххлористым углеродом.
Защитное действие на печень позвол ет предполагать возможность применени этого
соединени дл предотвращени и лечени у людей острых ингал ционных отравлений
парами четыреххлористого углерода. Широкое применение четыреххлористого углерода в
промышленности, сельском хоз йстве и военном деле делает актуальным поиск
фармакологических средств, защищающих организм от воздействи этого токсиканта. Дл восстановлени функции печени примен ют эссенциале, рибоксин, оротат кали и
препараты расторопши, однако выбор гепатопротекторов до насто щего времени
сравнительно невелик, а их активность оцениваетс как умеренна . Поставленна цель
достигаетс химической структурой соединени 1, обладающего вышеуказанным
свойством. Получение и свойства соединени 1 описаны в Журнале орг. химии, 1999 г.,
т.35, вып.7, с.1084-1092.
Исследование биологической активности за вл емого соединени .
Острую токсичность определ ли на белых нелинейных мышах-самцах массой 18-22 г
(Прозоровский В.Б. и др. "Экспресс-метод определени средней эффективной дозы и ее
ошибки", Фармакологи и токсикологи , 1978, №4, с.494-502.). Изучаемое соединение
вводили внутрибрюшинно однократно в виде суспензии в воде с добавлением Твина-80.
Величина LD50 составила более 1000 мг/кг, что позвол ет отнести его к малотоксичным
соединени м.
Гепатотропное действие изучали на крысах-самцах массой 140-170 г. Четыреххлористый
углерод вводили подкожно ежедневно в 50% растворе в вазелиновом масле в течение 4
дней подр д в количестве 0,4 мл/100 г массы. Одновременно с CCl4 вводили соединение 1
в дозе 46,5 мг/кг внутрибрюшинно. Его сравнивали с известным гепатопротектором
эссенциале.
Клиническа картина отравлени CCl4 развиваетс медленно.
Основные симптомы т желой интоксикации про вл ютс только к концу 2-х суток и через
4-7 суток привод т к летальному исходу. У всех пораженных наблюдаетс т желое
повреждение печени вплоть до жирового перерождени органа. Оценку защитного
действи соединени 1 и аналогов проводили, исследу активность специфической дл печени аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в
сыворотке крови. Изменение активности АлАТ и АсАТ в сыворотке крови свидетельствует о
повреждающем действии CCl4 на клеточные мембраны и органеллы клетки. Результаты
опытов приведены в табл.
Таблица
Изменение активности АлАТ и АсАТ в сыворотке крови крыс на седьмой день эксперимента
45
50
Группы животных
Активность АлАТ, %
Интактные
100
100
CCl4
281
151
CCl4+ эссенциале
127
105
CCl4+ соединение 1
116
97
Полученные данные свидетельствуют о том, что применение соединени 1 в 2,36 раза
уменьшает концентрацию АлАТ и в 1,56 раза концентрацию АсАТ, практически нормализу показатели активности печени. Таким образом, по способности защищать печень от
отравлени четыреххлористым углеродом соединение 1 превосходит эссенциале.
Страница: 3
DE
Активность АсАТ, %
RU 2 300 534 C2
Формула изобретени Применение 2-метилтиопиримидо[4,5-b]индола формулы
5
10
дл защиты печени от отравлени четыреххлористым углеродом.
15
20
25
30
35
40
45
50
Страница: 4
CL