close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент РФ 2335497

код для вставки
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
(19)
RU
(11)
2 335 497
(13)
C2
(51) МПК
C07D 253/075 (2006.01)
C07C 281/16 (2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) За вка: 2005111751/04, 18.09.2003
(24) Дата начала отсчета срока действи патента:
18.09.2003
(30) Конвенционный приоритет:
20.09.2002 HU P 0203114
(43) Дата публикации за вки: 27.10.2006
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: RU 2145602 С1, 20.02.2000. RU 2162081
С1, 20.01.2001. RU 2231526 С1, 27.06.2004. WO
03078407 А, 25.09.2003. WO 01/49669 А,
12.07.2001. ЕР 0247892 А, 02.12.1987.
(85) Дата перевода за вки PCT на национальную фазу:
20.04.2005
2 3 3 5 4 9 7
R U
(87) Публикаци PCT:
WO 2004/026845 (01.04.2004)
C 2
C 2
(86) За вка PCT:
HU 03/000072 (18.09.2003)
Адрес дл переписки:
103735, Москва, ул. Ильинка, 5/2, ООО
"Союзпатент", пат.пов. А.П.Агурееву
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВЫСОКОЧИСТОГО 3,5-ДИАМИНО-6-(2,3-ДИХЛОРФЕНИЛ)-1,2,4-
ТРИАЗИНА
(57) Реферат:
Описываетс новый способ получени высокочистого 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)1,2,4-триазина
путем
взаимодействи 2,3дихлорбензоилцианида
с
1-2
мольными
эквивалентами димезилатной соли аминогуанидина
в
присутствии
3-6
мольных
эквивалентов
метансульфокислоты с последующим добавлением
в реакционную смесь 2-5 мольных эквивалентов
оксида магни . Процесс осуществл ют при
температуре
50-80°С,
а
целевой
продукт
перекристаллизовывают из ацетона. 2 н. и 3 з.п. флы.
Страница: 1
RU
2 3 3 5 4 9 7
(73) Патентообладатель(и):
РИХТЕР ГЕДЕОН ВЕДЬЕСЕТИ ДЬЯР РТ. (HU)
(45) Опубликовано: 10.10.2008 Бюл. № 28
R U
(72) Автор(ы):
НЕУ Йожеф (HU),
ГИЗУР Тибор (HU),
ТЁРЛИ Йожеф (HU),
ЧАБАИ Янош (HU),
ВЕГ Ференц (HU),
КАЛЬВИН Петер (HU),
ТАРКАНЬИ Габор (HU)
RUSSIAN FEDERATION
RU
(19)
(11)
2 335 497
(13)
C2
(51) Int. Cl.
C07D 253/075 (2006.01)
C07C 281/16 (2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2005111751/04, 18.09.2003
(24) Effective date for property rights: 18.09.2003
(30) Priority:
20.09.2002 HU P 0203114
(43) Application published: 27.10.2006
(45) Date of publication: 10.10.2008 Bull. 28
(86) PCT application:
HU 03/000072 (18.09.2003)
(87) PCT publication:
WO 2004/026845 (01.04.2004)
PURITY GRADE
(57) Abstract:
FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: invention claims a new method of
obtaining 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4triazine of high purity degree by reaction of 2,3dichlorbenzoylcyanide with 1-2 mol equivalents of
dimethylase aminoguanidine salt in the presence
of 3-6 mol equivalents of methanesulfoacid, with
further addition of 2-5 mol equivalents of
magnesium oxide to the reaction mix. The process
is performed at 50-80°C, and target product is
recrystallised from acetone.
EFFECT: improved efficiency of compounds.
5 cl, 3 ex
R U
2 3 3 5 4 9 7
(54) METHOD OF OBTAINING 3,5-DIAMINO-6-(2,3-DICHLORPHENYL)-1,2,4-TRIAZINE OF HIGH
Страница: 2
EN
C 2
C 2
Mail address:
103735, Moskva, ul. Il'inka, 5/2, OOO
"Sojuzpatent", pat.pov. A.P.Agureevu
2 3 3 5 4 9 7
(73) Proprietor(s):
RIKhTER GEDEON VED'ESETI D'JaR RT. (HU)
(85) Commencement of national phase: 20.04.2005
R U
(72) Inventor(s):
NEU Jozhef (HU),
GIZUR Tibor (HU),
TERLI Jozhef (HU),
ChABAI Janosh (HU),
VEG Ferents (HU),
KAL'VIN Peter (HU),
TARKAN'I Gabor (HU)
RU 2 335 497 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Область техники, к которой относитс изобретение
Насто щее изобретение относитс к новому способу получени высокочистого 3,5диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина формулы (I).
Уровень техники
Хорошо известно, что 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин, также известный
как ламотригин, вл етс активным компонентом некоторых фармацевтических
композиций, используемых дл лечени различных заболеваний центральной нервной
системы (например, эпилепсии).
Синтез замещенного 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина известен из
уровн техники. В следующих публикаци х описан общий синтез замещенных
производных - Agr. Res. Serv. 3 188 (1966) and J. Med. Chem. 8 859 (1972), в соответствии
с которыми бензоилцианид реагирует с аминогуанидином в кислой среде, и полученный
таким образом аддукт циклизуют в основных услови х. В соответствии со способом,
описанным в ЕР 21121, аналогично способу, раскрытому выше, 2,3-дихлорбензоилцианид
реагирует с гидрокарбонатной солью аминогуанидина в диметилсульфоксиде в качестве
растворител , в присутствии 8 N азотной кислоты в течение 7 дней. Полученный аддукт
циклизуют с помощью метанольного раствора гидроксида кали с выходом конечного
продукта 15% в расчете на исходный продукт. Близкий по существу способ описан в ЕР
142306. Недостатками указанных способов вл ютс чрезвычайно агрессивна среда
реакции, длительное врем реакции, а также очень низкий выход.
ЕР 247842 раскрывает способ, в котором в реакции конденсации вместо 8 N азотной
кислоты используют 8 М раствор серной кислоты и провод т реакцию в течение 48 ч.
Реакцию циклизации провод т в н-пропаноле при температуре кипени . Выход составл ет
41%. Недостатки этого способа заключаютс в низком выходе и агрессивной среде
реакции.
Близкий по существу способ описан в US 6111101, в котором конденсацию провод т в
смеси разбавленной серной кислоты и ацетонитрила в течение 60 ч, затем циклизацию
провод т с 1% водным раствором гидроксида кали . Выход составл ет 44%. Сырой
продукт очищают перекристаллизацией из метанола с помощью осветлител . Недостатки
способа заключаютс в агрессивной среде, низком выходе и очень длительном времени
реакции.
Модификаци указанного способа описана в ЕР 963980, в котором реакцию циклизации
провод т в н-пропаноле при температуре кипени . Выход составл ет 60%. Продукт
очищают перекристаллизацией из н-пропанола. Недостатками этого способа вл ютс также длительное врем реакции и агрессивна среда реакции.
В соответствии с WO 96/20934 промежуточный продукт, который получают с большими
трудност ми, превращают в ламотригин циклизацией в фотохимическом реакторе с
выходом 80%. Недостаток способа заключаетс в том, что он не может быть использован в
промышленном масштабе.
WO 96/20935 описывает синтез из шести стадий, который вл етс сложным в
проведении и т жело реализуемым в промышленном масштабе, при этом выход конечного
продукта вл етс очень низким. Недостатки способа заключаютс в сложном синтезе,
использовании опасных реагентов и низком выходе.
Раскрытие изобретени Из вышеуказанных фактов видно, что в соответствии с известными способами
ламотригин и промежуточный аддукт могут быть синтезированы только с низким выходом с
использованием агрессивных реагентов и длительного времени реакции. Задачей
изобретени вл лась разработка промышленно применимого способа, в котором
используют простые промышленные операции и в котором высокочистый ламотригин
может быть синтезирован с хорошим выходом, экономично, за короткое врем реакции, без
использовани опасных реагентов.
Неожиданно было обнаружено, что, с одной стороны, превращение 2,3дихлорбензоилцианида формулы (II) в аддукт формулы (IV) может быть проведено в
Страница: 3
DE
RU 2 335 497 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
течение часа с использованием метансульфокислоты в качестве кислой среды, при
практически количественном выходе аддукта формулы (IV), поэтому использование
большого количества минеральной кислоты не вл етс необходимым, с другой стороны,
реакци может быть проведена с почти количественным выходом путем применени новой
димезилатной соли аминогуанидина формулы (III). Кроме того, было обнаружено, что
выход может быть увеличен за счет использовани оксида магни в качестве основани в
реакции циклизации без увеличени времени реакции, а также, что образовани побочных
продуктов можно избежать. В известных способах примен ли либо сильное основание,
поэтому продукт всегда содержал гидролизованный побочный продукт (например, продукт,
синтезированный в соответствии со способом ЕР 963980), либо основание вообще не
использовали, поэтому реакци циклизации не была полной. Использование оксида магни устранило все эти недостатки.
Во врем разработки стадии перекристаллизации было обнаружено, что, использу ацетон в качестве растворител , продукт может быть получен с более чем 99,9% чистотой
и с 70% выходом.
Таким образом, объектом изобретени вл етс новый способ синтеза высокочистого
3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина формулы (I) с использованием 2,3дихлорбензоилцианида в качестве исходного вещества, которое подвергают
взаимодействию с новой димезилатной солью аминогуанидина формулы (III) в присутствии
метансульфокислоты с последующим преобразованием полученного аддукта формулы (IV)
без выделени с помощью оксида магни в ламотригин. В этом случае полученный сырой
ламотригин перекристаллизовывают из ацетона с использованием активированного угл в
качестве осветлител .
Способ насто щего изобретени имеет несколько преимуществ в сравнении с
известными способами. Главным преимуществом способа насто щего изобретени вл етс получение высокочистого конечного продукта с почти количественным выходом.
Следующими преимуществами насто щего способа вл ютс исключение агрессивных,
опасных реагентов и короткое врем реакции по сравнению с известными способами.
Важным преимуществом насто щего способа вл етс к тому же то, что он не требует
сложного промышленного оборудовани из дорогого структурного материала.
В соответствии с насто щим изобретением реакцию образовани аддукта провод т при
температуре 30-100°С, в присутствии 3-6 мольных эквивалентов метансульфокислоты, с
использованием 1-2 мольных эквивалентов аминогуанидиновой соли (оба в расчете на
исходный 2,3-дихлорбензоилцианид). Реакцию циклизации провод т без выделени аддукта при температуре 50-80°С в присутствии 2-5 мольных эквивалентов оксида магни .
Сырой продукт может быть перекристаллизован из подход щего органического
растворител с использованием активированного угл в качестве осветлител .
В соответствии с насто щим изобретением реакцию образовани аддукта могут
предпочтительно проводить при температуре 70°С, в присутствии 4,2 мольных
эквивалентов метансульфокислоты с использованием 1,3 мольных эквивалентов
димезилатной соли аминогуанидина и ацетонитрила в качестве сорастворител , и времени
реакции один час. Продукт, без выделени , подвергают взаимодействию с водной
суспензией 3,75 мольных эквивалентов оксида магни , предпочтительно при температуре
70°С в течение 4 часов. Соль магни в гор чем виде отфильтровывают и фильтрат
концентрируют путем дистилл ции. Выделенный продукт отфильтровывают. Выход сырого
ламотригина составл ет 90-95%, в расчете на 2,3-дихлорбензоилцианид.
В этом случае полученный продукт перекристаллизовывают из ацетона с
использованием активированного угл в качестве осветлител с получением высокочистого
3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина с суммарным количеством примесей,
составл ющим менее чем 0,1%.
Изобретение иллюстрируют следующими неограничивающими примерами.
ПРИМЕР 1
Димезилат аминогуанидина
Страница: 4
RU 2 335 497 C2
5
10
15
20
25
30
13,61 г (0,1 моль) гидрокарбоната аминогуанидина суспендируют в 36 мл метанола при
20-22°С в круглодонной колбе объемом 250 мл, оснащенной магнитной мешалкой,
термометром, дефлегматором и капельной воронкой. Добавл ют по капл м 21,14 г (0,22
моль) метансульфокислоты к суспензии в течение 1,5 ч, дава температуре реакции
подн тьс до 40-45°С. После добавлени полученный раствор перемешивают при 65-70°С
15 мин, затем охлаждают до (-3)-(-5)°С и перемешивают при этой температуре 1 ч.
Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают с 6,8 мл метанола при (-3)-(-5)°С.
Полученный кристаллический продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 4550°С и 6-10 кПа с получением 23,46 г (88,10%) названного соединени в виде белых
кристаллов. Температура плавлени : 147,5°С.
ПРИМЕР 2
3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин
Суспензию 24.0 г метансульфокислоты и 21.0 г (0.079 моль) демизалата аминогуанидина
нагревают до 65-70°С в круглодонной колбе объемом 500 мл, оснащенной мешалкой,
термометром и капельной воронкой. Смесь становитс гомогенной через 15 мин, затем по
капл м добавл ют раствор 12,0 г (0,06 моль) 2,3-дихлорбензоилцианида в 10 мл
ацетонитрила. Полученную смесь перемешивают при 65-70°С 1 ч. Смесь 9 г (0,223
моль) оксида магни и 60 мл воды перемешивают 5 мин и полученную суспензию
добавл ют к реакционной смеси в течение 10 мин.
Температуру реакционной смеси поднимают до 70°С и выдерживают при этой
температуре 3 ч. Реакционную смесь в гор чем виде фильтруют, добавл ют 90 мл воды к
фильтрату и концентрируют. Добавл ют 60 мл воды к осадку, суспензию перемешивают
при 0-5°С, затем отфильтровывают. Продукт промывают водой и сушат при 60-70°С до
выхода 14,3 г (93,1%) сырого названного соединени . Температура плавлени : 212-216°С.
ПРИМЕР 3
Кристаллизаци 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина
10 г 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина раствор ют в 400 мл ацетона при
температуре кипени , затем добавл ют 0,5 г активированного угл и смесь нагревают в
колбе с обратным холодильником 5 мин. Осветлитель отфильтровывают и фильтрат
охлаждают до 0-5°С. Осажденные кристаллы отфильтровывают и сушат при 90°С в
вакууме до выхода 7,0 г (70%) продукта. Температура плавлени : 215-219°С.
35
40
45
50
Страница: 5
RU 2 335 497 C2
Формула изобретени 1. Способ получени 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина формулы (I)
5
10
15
20
характеризующийс тем, что провод т реакцию между 2,3-дихлорбензоилцианидом и
димезилатной солью аминогуанидина в соотношении 1-2 мольных эквивалента на моль 2,3дихлорбензоилцианида в присутствии 3-6 мольных эквивалентов метансульфокислоты с
последующим добавлением в реакционную смесь 2-5 мольных эквивалентов оксида магни и выделением целевого продукта, причем процесс осуществл ют при температуре 5080°С, а целевой продукт подвергают перекристаллизации из ацетона.
2. Способ по п.1, характеризующийс тем, что используют 1,3 мольных эквивалента
димезилата аминогуанидина.
3. Способ по п.1, характеризующийс тем, что используют 4,2 мольных эквивалента
метансульфокислоты.
4. Способ по п.1, характеризующийс тем, что используют 3,75 мольных эквивалента
оксида магни .
5. Димезилат аминогуанидина формулы (III)
25
30
35
40
45
50
Страница: 6
CL
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
111 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа