close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ И БЕРЕМЕННОСТЬ

код для вставкиСкачать
block29-1.qxd
31.05.2010
14:16
Page 21
3 ‘2010
Клінічна лекція
АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ
И БЕРЕМЕННОСТЬ
К
огда у женщины с аутоиммунным
гепатитом наступает беремен
ность, одним из первых вопросов яв
ляется: "Как это повлияет на состоя
ние здоровья моего ребенка?". К сожа
лению, на этот вопрос нет простого и
однозначного ответа, а информация,
которую мы представим ниже, помо
жет лучше понять проблему и найти
выход в каждом конкретном случае.
Второй вопрос звучит так: "Как бе
ременность и роды повлияют на со
стояние моей печени и течение у меня
аутоиммунного гепатита?". Мы поста
раемся дать ответы и на этот вопрос.
Аутоиммунный гепатит (АИГ) —
неразрешающееся воспаление пече
ни неизвестной этиологии, характе
ризующееся хроническим течением,
перипортальным, или более распрост
раненным воспалительным процес
сом, выраженной гипергамаглобули
немией, наличием в сыворотке крови
широкого спектра аутоантител и вы
сокой частотой гаплотипов HLA D8,
DR3, DR4 и имеет позитивную реак
цию на иммуносупрессивную тера
пию.
Высокая частота у больных с АИГ
определенных гаплотипов главного
комплекса гистосовместимости, пре
имущественно HLA D8, HLA DR4,
DR3 и DR52a свидетельствует о гене
тически детерминированной пред
расположенности к данному заболе
ванию.
АИГ — редкое заболевание, его ча
стота в европейских странах состав
ляет 0,1 1 случай на 1000000 населе
ния в год, а распространенность 2,2
17 больных на 100000 населения.
АИГ — заболевание, которое возника
ет преимущественно у женщин. Соот
ношение женщин и мужчин в Европе
составляет от 8:2 до 9:1. Возраст забо
левших наиболее часто составляет 10
30 и 50 70 лет [1, 6, 8]. Пусковой агент
пока неизвестен, однако есть некото
рые данные о роли вирусов гепатита,
кори, вируса Эпштейн Барр, а также
терапии интерферонами (при гепати
те В и С), лекарственных препаратов
как инициаторов начала АИГ [1, 3, 5].
Жіночий Лікар
Гистологические изменения в пече
ни при АИГ не патогномоничны, одна
ко, имеют некоторые характерные
особенности. В биоптатах находят:
расширенные портальные тракты пе
чени с накоплением в них обширных
инфильтратов, имеющих разный кле
точный состав — лимфоциты, макро
фаги, плазматические клетки, часто с
образованием лимфоидных фоллику
лов; балонную дистрофию гепатоци
тов; ступенчатые и мостовидные не
крозы (перипортальный и лобуляр
ный гепатит); значительный фиброз
(F3 F4). Часто при проведении пер
вичного исследования диагностирует
ся и цирроз печени, как правило, мак
ронодулярного типа. Поражение
желчных протоков исключает диа
гноз АИГ [2, 6, 7].
Одним из важных диагностичес
ких критериев является наличие в сы
воротке крови аутоантител к клеточ
ным и субклеточным структурам раз
ных органов. Часто при АИГ выявля
ются антитела к ядрам клеток — ANA
(антинуклеарные антитела), антитела
к клеткам гладкой мускулатуры (SMA
smooth muscle antibodies), антитела к
микросомам клеток печени и эпители
альных клеток клубочкового аппарата
почек 1 типа (LKM 1), антитела к рас
творимому печеночному антигену
(SLA), которые часто выявляются у мо
лодых женщин, а антигенами к ним
служат цитокератины [8, 18]. Аутоан
титела рассматриваются как марке
ры заболевания, их участие в патоге
незе до настоящего времени не выяс
нено. Именно на выявлении опреде
ленного спектра аутоантител и бази
руется современная классификация
АИГ (Табл.1).
Клиническое значение классифи
кации АИГ остается все еще не очень
значительным поскольку, как извест
но, антитела не играют существенную
роль в патогенезе различных типов
АИГ, а их определение не влечет за со
бой изменений в подходах к лечению
[1].
Следует отметить, что только в 10%
случаев АИГ имеет острое начало, ко
Ю.В. Давыдова,
В.С. Березенко
ГУ "Институт педиатрии,
акушерства и гинекологии
АМН Украины"
г. Киев
торое клинически проявляется как ос
трый гепатит. У большинства же боль
ных заболевание развивается посте
пенно. Наиболее часто имеют место
проявления астеновегетативного син
дрома (слабость, повышенная утомля
емость, сниженная работоспособ
ность), реже диспептического (неопре
деленные боли в животе, снижение
аппетита, метеоризм). У большинства
пациентов (70 80%) при объективном
исследовании выявляется гепатоме
галия, чаще за счет увеличения левой
доли, примерно у половины больных
она сочетается со спленомегалией. У
подавляющегося большинства паци
ентов встречаются "печеночные зна
ки" — телеангиоэктазии, пальмарная
эритема. Желтуха более характерна
для больных с острым начало заболе
вания и, как правило, не сочетается с
кожным зудом. Часто у больных выяв
ляются внепеченочные проявления
АИГ, что свидетельствует о системнос
ти заболевания (гломерулонефрит,
фиброзирующий альвеолит, артрал
гии, тиреоидит, акне, анемия и др.) и
очень часто затрудняет диагностику
[2].
Аутоиммунный гепатит во время
беременности не характеризуется вы
21
block29-1.qxd
31.05.2010
14:16
Page 22
Клінічна лекція
Таблицa 1. Классификация ауто
иммунного гепатита
сокой активностью, и, как правило, не
отмечается значительного ухудшения
его течения. Это с наибольшей веро
ятностью обусловлено физиологичес
ки высокой толерантностью иммун
ной системы матери к антигенпрезен
тирующим клеткам плода, и как след
ствие не приводит к обострению, а ча
сто и улучшает течение аутоиммун
ных заболеваний у беременных. Сле
дует отметить, что по данным различ
ных авторов обострение заболевание
на фоне беременности встречается
только у 25 35% больных. Течение
АИГ хуже у пациенток с острым нача
лом болезни по типу острого вирусно
го гепатита (ОВГ) с наличием призна
ков холестаза, повторными эпизода
ми острой печеночной энцефалопа
тии (ОПЭ) [1, 5, 7, 9, 12]. Если АИГ
трансформируется в цирроз печени и
развивается асцит, портальная гипер
тензия, сопровождающаяся варикоз
ным расширением вен пищевода, пе
ченочной энцефалопатией, это значи
тельно ухудшает прогноз во время бе
ременности. В случае отсутствия ос
ложняющих синдромов у беременных
с АИГ даже при сформировавшемся
циррозе, прогноз в большинстве слу
чаев благоприятный. Гепатоцеллю
лярная карцинома у данного контин
гента больных развивается крайне
редко.
В отличие от вирусных гепатитов,
АИГ остается диагнозом исключения.
Диагностические критерии аутоим
мунного гепатита представлены в таб
лице 2.
Таким образом, диагноз АИГ вы
ставляется на основании сопоставле
ния лабораторных и гистологических
данных, отсутствия маркеров вирус
ного гепатита, исключения злоупо
требления алкоголем и контактов с
препаратами крови, гепатотоксичес
кими веществами, болезни Вильсона,
гемохроматоза, неалкогольного стеа
тогепатита, первичного биллиарного
22
3 ‘2010
цирроза (ПБЦ), первичного склерози
рующего холангита (ПСХ).
В 1993 г. японские авторы впервые
описали течение АИГ с клинически
ми, морфологическими и серологиче
скими симптомами характерными
для ПБЦ и ПСХ. Этот феномен назва
ли перекрестным синдромом (overlap
syndrome). Описан перекрестный син
дром АИГ и с хроническим вирусным
гепатитом С (ХВГ). В связи с наличием
таких вариантов течения АИГ в 1992 г.
Международной рабочей группой по
изучению АИГ (IAIHG) были разрабо
таны диагностические критерии, ос
нованные на бальной оценке. Эти
критерии были уточнены в 2000 г. и
позволяют провести дифференциаль
ный диагноз АИГ в зависимости от об
щей суммы балов. Учитывая, что на
личие таких вариантов течения АИГ
возможно и в период беременности,
мы представляем основные диагнос
тические критерии наиболее часто
встречающихся перекрестных синд
ромов (Табл. 3).
Учитывая, что АИГ — это преиму
щественно заболевание молодых жен
щин, возможность наступления бере
менности различна на разных стади
ях болезни. Начало заболевания или
обострение, характеризующееся вы
сокоактивным гепатитом и наруше
нием функции печени, часто сопро
вождается аменорей. По мере стиха
ния активности процесса под влияни
ем иммуносупрессивной терапии,
менструальная функция возобновля
ется и возможно зачатие. Следует от
метить, что наличие АИГ не является
показанием для прерывания беремен
ности. Однако в каждом конкретном
случае необходимо оценивать степень
риска (в частности, в отношении раз
вития осложнений со стороны пече
ни), поскольку сравнительные иссле
дования этого аспекта проблемы от
сутствуют.
Сведения о течении АИГ во время
беременности и ее исходах несколько
отличаются по данным разных авто
ров, что в значительной степени обус
ловлено не только различным числом
наблюдений, но и стадией заболева
ния, степенью нарушения функцио
нального состояния печени и наличи
ем осложняющих синдромов у обсле
дованных беременных (Табл. 4). Ха
рактерно, что течение беременности
и ее исходы зависят от длительности
заболевания и наличия осложнений.
Ранняя диагностика и своевременное
эффективное лечение АИГ более бла
гоприятны для наступления и успеш
ного завершения беременности. По
данным ряда авторов, у 80% беремен
ных удается провести родоразреше
ние естественным способом, перина
тальная детская смертность отмеча
ется в 18% случаев, завершение бере
менности в сроках 21 37 недель отме
чено в 20% случаев. Показатель мате
ринской смертности, как правило, оп
ределяется наличием осложняющих
синдромов и составляет 11%. При
этом наиболее высокая смертность от
мечается в послеродовом периоде и
самыми частыми причинами смерт
ности матерей являются желудочно
кишечные кровотечения, обусловлен
ные как гемодинамическими наруше
ниями, так и снижением синтетичес
кой функции печени, а также пече
ночной энцефалопатией.
Таблица 2. Диагностические критерии аутоиммунного гепатита
Жіночий Лікар
block29-1.qxd
31.05.2010
14:16
Page 23
3 ‘2010
Иммуносупрессивная терапия —
основа лечения АИГ. В качестве имму
носупрессантов используют систем
ные кортикостероиды (КС) — предни
золон (в настоящее время изучается
эффективность топического КС — бу
десонида) и азатиоприн. Позитивная
реакция на данную терапию является
также одним из критериев постанов
ки диагноза АИГ. На протяжении мно
гих лет в терапии АИГ успешно ис
пользуется комбинация преднизоло
на и азатиоприна. После внедрения в
практику этого варианта лечения зна
чительно повысились показатели 10
летней выживаемости (в 1993 г. они
составили 90%, при этом у 48% боль
ных имела место прецирротическая
стадия болезни или сформировав
шийся цирроз). Учитывая значитель
ные побочные эффекты иммуносу
прессантов, лечение проводится толь
ко тем больным, у которых необходи
мость назначения терапии сущест
венно превосходит риск побочных эф
фектов (5 10 кратное повышение
трансаминаз с одновременным повы
шением γ глобулинов и характерными
гистологическими изменениями в пе
чени). Эффективность такого вариан
та лечения у больных с малоактивны
ми и малопрогрессирующими форма
ми заболевания недоказана, и у таких
пациентов возможна выжидательная
тактика. Монотерапия АИГ предпола
гает назначение преднизолона в су
точной дозе 60 мг/сутки с последую
щим снижением дозы до 15 мг/сутки
в течение 6 недель. При комбиниро
ванной терапии преднизолон назна
чается в суточной дозе 30 мг/сутки, а
азатиоприн — 50 100 мг/сутки. При
использовании комбинированной те
рапии существенно раньше (уже на
3 неделе лечения) удается достичь су
точного приема 15 мг преднизолона.
Использование комбинированной им
муносупрессивной терапии позволяет
существенно снизить побочные эф
фекты КС, что чрезвычайно важно у
детей, молодых женщин детородного
возраста, больных сахарным диабе
том и остеопорозом.
Выбор варианта лечения должен, в
первую очередь, зависеть от риска
возможных осложнений в каждом
конкретном случае. При этом необхо
димо помнить, что назначение азатио
прина у больных с выраженной жел
тухой не целесообразно, поскольку мо
Жіночий Лікар
Клінічна лекція
Таблица 3. Диагностические критерии при различных клинических вариантах АИГ
жет усилить холестаз. При достиже
нии ремиссии на фоне иммуносупрес
сивной терапии лечение продолжают
поддерживающими дозами преднизо
лона и азатиоприна, которые подби
раются индивидуально, и в среднем
составляют 5 10 мг преднизолона и
50 100 мг в сутки азатиоприна. При
таком варианте лечения удается со
хранять ремиссию более чем у 90%
больных, а при монотерапии предни
золоном — лишь у 60% пациентов. Ос
ложнения терапии чаще наблюдают
ся при поддерживающей дозе предни
золона более 10 мг/сутки. Нет точных
рекомендаций по отмене или сниже
нию дозы иммуносупрессоров, неко
торые больные могут долго оставаться
в ремиссии после отмены преднизоло
на. При сохранении длительной ре
миссии ряд авторов рекомендуют сни
жение поддерживающей дозы пред
низолона не раннее чем через два года
от начала лечения [10]. В случае рези
стентности к традиционным иммуно
супрессивным препаратам в лечении
АИГ используют другие иммуносу
прессанты: циклоспорин А, такроли
мус, мофетил микофенолат, топичес
кий кортикостероид — будесонид.
При наличии перекрестных синд
ромов терапия модифицируется. В ча
стности при сочетании АИГ и ПБЦ ре
комендована сочетанная терапия
преднизолоном в дозе 10 15 мг/сутки
с урсодезоксихолевой кислотой
(УДХК) в дозе 10 15 мг/кг в сутки, или
же азатиоприна с УДХК в зависимос
ти от клинического варианта. При ва
рианте перекреста АИГ и ПСХ предпо
чтительнее монотерапия УДХК в боль
ших дозах 15 20 мг/кг. Выбор вариан
та лечения при сочетании АИГ и ХВГ
определяется доминирующим заболе
ванием. Если преобладает аутоим
мунный процесс — назначается им
муносупрессивная терапия, в ситуа
ции незначительных аутоиммунных
проявлений и высокой вирусной на
грузке предпочтение следует отдать
противовирусной терапии (сочетание
пегилированных интерферонов с аза
тиоприном).
Для решения вопроса о вынашива
нии и медицинском сопровождении
беременности установление клиниче
ского варианта течения АИГ имеет
принципиальное значение. При на
ступлении беременности больным
АИГ кортикостероидная терапия не
отменяется, хотя такое лечение может
приводить к снижению массы тела но
ворожденных и замедлению роста
плода. Экспериментальными исследо
ваниями доказано тератогенное дей
ствие азатиоприна, однако в клиниче
ских наблюдениях этот эффект не под
твердился. Мнения авторов о терато
генности и отрицательном воздейст
вии на плод азатиоприна разнятся:
есть мнение, что применение данного
препарата не влияет негативно на пе
ринатальный исход (см. табл. 4, авто
ры 1, 4) и совершенно противополож
ное (см. табл. 4, авторы 3). Рандомизи
рованных исследований по данной
проблеме не проводилось, поэтому
опираться можно только на мнение
экспертов. Учитывая вышесказанное,
к назначению азатиоприна во время
беременности у пациенток с АИГ сле
дует подходить с осторожностью. В на
стоящее время рекомендуется следую
щая тактика. Если у больной на под
держивающей комбинированной те
рапии планируется беременность, то
азатиоприн отменяется. Если бере
менность наступила на фоне примене
ния азатиоприна, то это лечение про
должают, учитывая низкую вероят
ность неблагоприятного воздействия
на плод и высокий риск обострения ге
патита у матери в результате его отме
ны. Следует отметить, что азатиоприн
23
block29-1.qxd
31.05.2010
14:16
Page 24
Клінічна лекція
3 ‘2010
Таблица 4. Данные об исходах беременности у женщин с АИГ
Примечание: *AZA азатиоприн, **GK глюкокортикоид
приводит к подавлению костномозго
вого кроветворения как у матери, так и
у новорожденного. Этот препарат спо
собствует подавлению иммунитета
матери и плода и, соответственно, по
вышает риск инфекционных осложне
ний. Кроме того, все иммуносупрес
сивные препараты могут приводить к
замедлению роста плода и вызывать
повышение артериального давления у
матери.
Из современных иммуносупрес
сивных препаратов для беременных
безопасным считается циклоспорин
А, применение же такролимуса не по
казано, поскольку он может приво
дить к гиперкалиемии и почечной не
достаточности у новорожденных. К
применению УДХК в случае перекре
стного синдрома АИГ с ПСХ и ПБЦ в
странах Европы относятся с осторож
ностью. Допускается лишь назначе
ние этого препарата в последние два
триместра беременности. Однако
описаны случаи применения этого
препарата в средних терапевтических
дозах (10 15 мг/кг в сутки) у больных с
ПСХ и ПБЦ в течение всей беременно
сти и при этом нежелательных побоч
ных эффектов у новорожденных отме
чено не было.
Итак, отвечая на вопросы, постав
ленные в начале статьи, следует отме
тить, что во время беременности воз
можно улучшение течения АИГ, так
как характер метаболизма стероидов
при гестации способствует стабилиза
ции аутоиммунных процессов, однако
после завершения беременности риск
обострения процесса вырастает в не
сколько раз. Применение азатиопри
на и больших доз преднизолона может
неблагоприятно воздействовать на
развитие плода, что требует квалифи
цированного наблюдения и родораз
решения. Тем не менее, индивидуали
зированный подход к каждой бере
менности и разработка четкого, по
следовательного протокола медицин
ского сопровождения данной бере
менности в специализированном ле
чебном учреждении высшего уровня
квалификации, позволяют в значи
тельной мере минимизировать нега
тивные последствия аутоиммунного
процесса для развития беременности
и формирования плода, а также сни
зить частоту осложнений в течении
основного заболевания вследствие из
менения метаболизма и гомеостаза во
время беременности.
Выводы
1. Беременность и роды у женщин
с АИГ представляют собой определен
ный риск и требуют наблюдения и ро
доразрешения в ГУ "ИПАГ АМН Укра
ины" или родовспомогательном уч
реждении третьего уровня
2. Необходимо тщательно контро
лировать лабораторные показатели
(АСТ, АЛТ, ШФ, билирубин, АМА, SMA)
для своевременной коррекции назна
чаемой терапии
3. Целесообразным является со
здание мультидисциплинарной ко
манды для медицинского сопровожде
ния беременных с АИГ с этапа прекон
цепционной подготовки: гепатолог,
наблюдающий женщину до наступле
ния беременности, гепатолог ГУ
"ИПАГ АМН Украины", специалисты
по ведению беременности высокого
риска акушерской и терапевтической
специализации.
Литература
1. Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный
синдром М.: Анахарсис. 2005. 174 с.
2. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. М.: ГЭОТАР МЕД,
2004. 717 с.
3. Buchel E., Van W., Steenbergen N. et al. Improvement of autoim
mune hepatitis during pregnancy followed by flare up after delivery //
The American Journal of Gastroenterology, Volume 97. Issue 12,
P. 3160 3165.
4. Burroughs A.K. Pregnancy and liver disease // Forum trends Exp
Clin Med 1998;8:42 58.
5. Candia L., Marquez J., Espinoza L. et al. Autoimmune Hepatitis and
Pregnancy: A Rheumatologist's Dilemma // Seminars in Arthritis and
Rheumatism, 2009 Volume 35, Issue 1, Pages 49 56.
6. Czaja A.J. Natural history, clinical features, and treatment of
autoimmune hepatitis // Semin Level Dis. 1984; 4: 1 12.
24
7. Heneghan M.A., Norris S.M., O'Grady J.G. et al. Management and
outcome of pregnancy in autoimmune hepatitis // Gut 2001;48:97 102.
8. Krawitt E.L. Autoimmune hepatitis // N Engl J Med. 1996; 334:
897 903.
9. Mans M.P., Buschenfelde K H.M. Nature of autoantigens and
autoantibodies hepatitis // Springer Semin Immunopathol. 1990; 12:
57 65.
10. Obermayer Straub P., Strassburg C.P., Manns M.P. Autoimmune
hepatitis // J. Hepatol 2000; 32 (Suppl 1): 181 197.
11. Schramm C., Herkel J., Beuers U., et al. Follow up of Pregnant
Women With Autoimmune Hepatitis: The Disease Behavior Along With
Maternal and Fetal Outcomes // The American Journal of Gastroentero
logy 101, 556 560 (1 March 2006).
12. Van Den Berg A.P. Autoimmune hepatitis: Patogenesis, diagnosis
and treatment // Scand J Gastroenterol 1998;33 (Suppl.225): 66 69.
Жіночий Лікар
Документ
Категория
Медицина
Просмотров
293
Размер файла
687 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа