close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

ПРОСТОЙ ГЕРПЕС

код для вставкиСкачать
М.А.Самгин, А.А.Халдин
ПРОСТОЙ ГЕРПЕС
(ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ)
Москва
«МЕДпресс информ»
2002
УДК 616.523
ББК 55.83
С17
Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть
воспроизведена в любой форме и любыми средствами без письменного
разрешения владельцев авторских прав.
Авторы и издательство приложили все усилия, чтобы обеспечить
точность приведенных в данной книге показаний, побочных реакций, ре
комендуемых доз лекарств. Однако эти сведения могут изменяться.
Внимательно изучайте сопроводительные инструкции изготовите
ля по применению лекарственных средств.
С17
Самгин М.А., Халдин А.А.
Простой герпес (Дерматологические аспекты). – М.: МЕДпресс
информ, 2002. – 160 с.
ISBN 5 901712 46 3
В руководстве изложены современные представления о эпидемиологии,
патогенезе, клинических проявлениях и терапии простого герпеса. Подроб
но рассмотрены основы иммунных нарушений ведущих к рецидивам заболе
вания. Особое внимание уделено особенностям клинических проявлений
инфекции. Предложен новый рациональный подход к лечению обострений
простого герпеса.
Книга предназначена для врачей дерматовенерологов, акушеров гинеко
логов, инфекционистов, терапевтов, невропатологов и клиницистов других
специальностей.
УДК 616.523
ББК 55.83
ISBN 5 901712 46 3
© Самгин М.А., Халдин А.А., 2002
© Оформление, оригинал макет.
Издательство «МЕДпресс информ», 2002
ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Глава 1. Общая характеристика возбудителя и эпидемиология
простого герпеса . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Глава 2. Патогенез и иммунология простого герпеса . . . . . . . . . . 14
Глава 3. Клиника простого герпеса . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Клинические проявления первичного герпеса . . . . . . . . . . . 39
Клинические проявления рецидивирующего герпеса . . . . . 47
Особенности клиники рецидивов простого герпеса
в зависимости от локализации высыпаний . . . . . . . . . . . . . . 57
Редкие и абортивные формы рецидивирующего
простого герпеса . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Системные формы рецидивов простого герпеса . . . . . . . . . . 93
Герпес ассоциированная мультиформная эритема . . . . . . . 101
Особенности динамики течения герпес вирусного
процесса . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
Глава 4. Лечение и профилактика простого герпеса . . . . . . . . . . 106
Препараты интерферона в терапии простого герпеса . . . . 107
Индукторы интерферона в терапии простого герпеса . . . . 112
Специфическая вакцинотерапия простого герпеса . . . . . . 117
Этиотропная терапия простого герпеса . . . . . . . . . . . . . . . . 122
Дифференцированный подход к этиопатогенетической
терапии простого герпеса . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
Местная терапия простого герпеса . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
Список литературы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
ВВЕДЕНИЕ
Одной из наиболее актуальных проблем современной клинической
медицины являются инфекционные заболевания, в том числе вызывае
мые вирусами. Особое место среди них занимает простой герпес (ПГ). За
последние десятилетия отношение к этому заболеванию претерпело ко
ренные изменения в связи с тем, что его перестали воспринимать как чи
сто дерматологическую проблему. Сегодня общепризнанным является
возможность поражения вирусом простого герпеса (ВПГ) различных ор
ганов, доказано его значение в канцерогенезе, вторичном бесплодии. Все
чаще появляются сообщения о роли вируса в патологии печени, головно
го мозга, предстательной железы, заболеваниях других систем. Это позво
ляет в настоящее время говорить о герпетической болезни (ГБ) подчерки
вая тем самым системный характер проявлений, вызываемых ВПГ.
Представляемый вниманию читателя труд является результатом ра
боты по изучению клиники, патогенеза и разработке оптимальных мето
дов лечения простого герпеса за более чем 35 летний период.
Исследования были начаты на кафедре кожных и венерических бо
лезней 1 го МОЛМИ (ныне ММА) им. И.М.Сеченова под руководством
члена корреспондента АМН СССР, заслуженного деятеля науки
РСФСР, профессора Виктора Александровича Рахманова его учениками –
ныне членом корреспондентом РАМН, профессором Н.С.Потекаевым,
А.В.Константиновым и М.А.Самгиным. В последующем руководство
осуществлялось Н.С.Потекаевым. К исследованиям присоединились
сотрудники НИИ Вирусологии им. Д.И.Ивановского – член коррес
пондент АМН СССР, профессор А.К.Шубладзе, к.м.н. Т.М.Маевская,
профессор И.Ф.Баринский, профессор Н.Н.Носик, профессор Г.А.Гале
гов, сотрудники НИИ полиомиелита и вирусных энцефалитов АМН
СССР и, главным образом, д.м.н. Л.М.Вильнер, коллектив исследовате
лей отдела интерферонов НИИ эпидемиологии и микробиологии им.
Н.Ф.Гамалеи во главе с академиком РАМН Ф.И.Ершовым и профессо
ром В.В.Малиновской, а также лаборатории иммунокоррекции НИИ
трансплантологии и искуственных органов МЗ РФ под руководством
профессора В.С.Сусковой.
Таким образом, настоящая работа, представляет собой обобщенный
коллективный труд с участием дерматологов, вирусологов, иммунологов
и отражает как историю вопроса, так и современный взгляд на клиниче
ские особенности, патогенетические механизмы и рациональные подхо
ды к терапии простого герпеса.
Авторы выражают искреннюю благодарность всем участникам ис
следований за помощь, оказанную в работе.
ГЛАВА 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ВОЗБУДИТЕЛЯ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ПРОСТОГО ГЕРПЕСА
Вирус простого герпеса (ВПГ) – наиболее типичный пред
ставитель семейства герпесвирусов. По классификации, пред
ложенной в 1954 г. C.H.Andrews и утвержденной на Х Междуна
родном съезде микробиологов в 1970 г., к этой группе относят
ся несколько десятков ДНК содержащих возбудителей. Со
гласно ей ВПГ входит в подсемейство альфа – герпесвирусов,
характеризующихся коротким циклом репродукции, высокой
тропностью к клеткам эпителиоидного ряда и выраженным ци
топатическим действием. (Здесь и далее частично цитируется
по А.К.Шубладзе и Т.М.Маевской, 1971.)
ВПГ был выделен в 1912 г. немецким ученым W.Grüter. В ре
зультате экспериментов он получал развитие герпетического ке
ратита у кроликов при нанесении им на скаринифицированную
роговицу содержимого везикул больных. Ему также удалось за
крепить возбудитель в ряде последовательных пассажей. В 1919 г.
другой немецкий ученый A.Löwenstein опубликовал результаты
сходных опытов. Таким образом была доказана инфекционная
сущность заболевания, известного как простой герпес (ПГ).
В последующем это было подтверждено и другими исследовате
лями (Luger A., 1920; Blank G.,1922; Levaditi C., 1926).
Сегодня ВПГ достаточно полно изучен по физико химичес
ким, биологическим, физиологическим, морфологическим и
антигенным свойствам.
Согласно данным M.J.Holden (1932) вирус герпеса термола
билен. Его инактивация при температуре 50–52°С наступает в
течении 30 мин, а при 37°С в течение 10 ч, однако он устойчив
к действию низких температур. При 70°С вирус может длитель
но сохраняться, незначительно теряя при этом инфекционный
титр. Оптимальный уровень рН для обеспечения его термоста
бильности находится в пределах от 6,5 до 6,9.
6
Глава 1
ВПГ весьма устойчив к действию ультразвука, а также по
вторному замораживанию и оттаиванию. Однако ультрафиоле
товые и рентгеновские лучи для него губительны. Они быстро
разрушают вирус даже при небольших дозах воздействия. Ана
логичное инактивирующее действие на возбудитель оказывают
анилиновые красители, эфир, спирт и органические раствори
тели. Все штаммы ВПГ хорошо переносят лиофилизацию и в
высушенном виде сохраняют инфекционную активность более
10 лет.
Изучение вируса показало, что он является сложной структу
рой. Согласно принятой «Комитетом по таксомонии и класси
фикации» в 1979 г. детализации общих сведений по семейству
герпесвирусов, ВПГ соответствует следующая криптограмма –
D/2:92 – 102/8,5:Se/S:V/О.
ВПГ состоит из трех основных компонентов – нуклеоида,
располагающегося в его центре, капсида, окружающего ядро
вириона и наружной оболочки, в которую заключены эти
структуры. Размер вируса составляет 120–150 нм.
Внутренняя часть вириона – ядро – представляет собой ге
ном вируса, состоящего из линейной двунитчатой ДНК, по
крытой белковой структурой. Молекулярная масса ДНК –
80×106 – 160×106 дальтон. Геном вируса имеет как концевые,
так и внутренние повторения последовательных комбинаций
нуклеозидов. Соотношение гуанина и цитозина (Г+Ц) состав
ляет от 33 до 74%.
Капсид икосаэдральной формы состоит из 162 капсоме
ров – пента и гексагональных в поперечном сечении, частич
но полых образований, уложенных с симметрией 5:3:2 и имею
щих, в основном, белковую структуру. Плавучая плотность кап
сида – 1,305 г/мл.
Кроме ДНК и 33 разновидностей белков вирион содержит
спермин, спермидин, липиды, гликопротеиды и липопротеи
ды. В составе вирионов не обнаружены РНК или ДНК полиме
раза. Однако были определены ассоциированные с мембрана
ми вирусспецифические ферменты, такие как протеинкиназы
(от 20 до 32 различных структурных полипептидов).
Очищенные полные вирионы более чем на 20% состоят из
липидов, причем все они локализуются в оболочке. Оболочка
капсида имеет разнообразную форму, но нередко повторяет его
гексогональную проекцию.
Различные штаммы ВПГ неоднородны по антигенным
свойствам. Впервые на это указывали H.B.Slavin и E.Gavet в
1946 г. В последствии, при изучении большого количества
Общая характеристика возбудителя и эпидемиология простого герпеса
7
штаммов вируса, были выделены две основные антигенные
группы инфекции – типы ВПГ 1 и ВПГ 2 (Schneweis K.E., 1962).
Имея общий группоспецифический нуклеокапсидный антиген,
ВПГ 1 и 2 отличаются типоспецифическими антигенами, кото
рые связаны как с нуклеокапсидом, так и с липопротеиновой
оболочкой. В связи с этим они несколько различаются виру
лентностью и патогенностью. Однако цитопатический эффект,
являющийся результатом размножения вируса, морфологичес
ки и клинически неразличим при обоих типах инфекции.
Цитопатологические изменения, связанные с репродукцией
ВПГ в виде внутриядерных ацидофильных включений, впервые
наблюдал B.Lipschutz в 1921 г. при обычной световой микроско
пии. E.Cowdry в 1934 г. определил «тельца Люпшютца», как
тельца включения, характерные исключительно для пораже
ния вирусом герпеса. Они представляют собой ДНК возбудите
ля, которая, заполняя ядро пораженной клетки, оттесняет хро
матин к краю, в результате чего ядерная оболочка утолщается.
Цикл репродукции вируса является сложным процессом.
Его продолжительность составляет около 10 часов при длитель
ности периода эклипса 8 часов. В зараженных клетках вирусные
белки выявляются через 2 часа и накапливаются в максималь
ных количествах приблизительно через 8 часов. Вирусная же
ДНК обнаруживается на час позже, чем вирусные белки. Сво
бодные зрелые вирионы появляются через 10 часов, достигая
максимального титра через 15.
Воспроизведение ВПГ начинается с его прикрепления к
клетке хозяину. Затем возбудитель постепенно проникает в нее.
После попадания в цитоплазму происходит дезинтеграция ви
руса, конечным итогом которой является освобождение нукле
иновой кислоты от белковых оболочек. Одновременно с этим
подавляется макромолекулярный синтез структур пораженной
клетки, что приводит к разрушению ее ДНК. В это же время на
чинают образовываться новые вирусные белки и нуклеиновые
кислоты, которые затем организовываются в единые структу
ры. Эти структуры условно называются нуклеокапсидами или
виронуклеонами. Следующим этапом репродукции возбудите
ля является синтез непосредственно ДНК вируса. Показано,
что ДНК вируса герпеса реплицируется полуконсервативно, т.е.
для инициации ее синтеза необходимо образование ранних
белков. Внутриядерный цикл развития инфекции завершается
ее «дозреванием». Это выражается в покрытии нуклеокапсида
липидной оболочкой, которая в дальнейшем выполняет также
и защитную функцию. В результате пораженная клетка стано
8
Глава 1
вится гигантской многоядерной, теряя при этом свою жизне
способность. Выход вирусных частиц из клетки происходит
между 15 и 18 часами от начала цикла репродукции. Это приво
дит к баллонирующей дистрофии верхних слоев эпидермиса
(шиповатого и зернистого) в пораженном вирусом участке кож
ного покрова, исходом которой является образование многока
мерных пузырьков. Типичным для ПГ является также наличие
в баллонирующих клетках внутриядерных включений – эози
нофильных телец, т.е. «телец Люпшютца» (Цветкова Г.М., Мор
довцев В.Н., 1986).
Совокупность всех выше перечисленных характеристик
ВПГ наряду с избирательной способностью к начальной инва
зии вируса в клетки эпидермиса и наружных слизистых оболо
чек, наименее защищенных от него иммунной системой, обес
печивают высокую вирулентность инфекции. Если при этом
учесть повсеместную распространенность ВПГ, разнообразие
путей его передачи (воздушно капельный, контактно бытовой,
половой, трансплацентарный), а также способность к пожиз
ненной персистенции инфекции после первичного заражения,
становятся понятны причины, обуславливающие одно из веду
щих мест ПГ среди вирусных заболеваний человека.
Немаловажную роль в этом играют и такие особенности воз
будителя, как возможность реинфекции и перекрестного зара
жения другим серотипом ВПГ (Bernstein D.L., Lovett M.A.,
1984, Мошкалов А.В., 1992).
Термин «герпес» (от греч. «herpo» – ползти) известен в меди
цине почти 25 веков. Лихорадочный герпес («простуда») был
описан римским врачом Геродотом еще в 100 г. до н.э. Упомина
ния о нем встречаются в трактатах таких знаменитых врачей
прошлого, как Гиппократ, Авиценна и Парацельс.
По современным оценкам инфицированность населения
ВПГ очень высока и по некоторым данным приближается к
100%. Проведенные за последние 10 лет сероэпидемиологичес
кие исследования показали, что им, к 15 летнему возрасту, ин
фицировано примерно 83% детей, а в 30 лет и старше свыше
90% населения имеют антитела к вирусу того или иного типа.
В возрасте 15 лет антитела к ВПГ 1 выявляются у 75% пациен
тов и к ВПГ 2 в 11% случаев. У взрослых же эти показатели со
ставляют соответственно 99 и 73% (Ross J.D., Smith J.W., 1993),
при этом примерно у 30% имеются антитела к обоим вирусным
серотипам (Clayton E., 1988).
Проведенные на рубеже 70–90 годов работы по оценке ин
фицированности ВПГ убедительно показали, что за последние
Общая характеристика возбудителя и эпидемиология простого герпеса
9
10–20 лет произошло резкое нарастание числа серопозитивно
сти к вирусу герпеса. Так, количество носителей только ВПГ 2
в период с 1976 по 1992 г. в мире, увеличилось примерно на 30%
(Jonson R.E., 1989; Fleming D.T., 1997), причем средний возраст
заражения им за это же время значительно снизился (Co
wan F.M., 1994; Forsgren M.F., 1994).
Причины этого до конца не ясны. Имеются работы, свиде
тельствующие о корреляции частоты инфицированности с со
циально экономическим статусом пациентов (Nahmias A.J.,
1970; Duenas A., Adam E., 1972). M.E.Guinan (1985) приводит
данные обследования населения юго восточных стран после
второй мировой войны, где инфицированность ВПГ среди
взрослого населения с низким социальным положением дости
гала 100% по сравнению с 50% в группе сравнения с высоким
уровнем жизни.
В ряде других публикаций в качестве причин роста серопо
зитивности к ВПГ 2 приводятся раннее начало половой жизни,
а также беспорядочные сексуальные связи (Nahmias A.J., 1990;
Mertz G.J., 1992).
Вместе с тем в работе A.J.Nahmias (1970), как и во многих
других приведенных выше исследованиях, было показано, что
имеется существенная разница между частотой инфицировано
сти ВПГ и заболеваемостью ПГ.
Сегодня можно говорить, что заболеваемость ПГ крайне вы
сока. По статистике ВОЗ она занимает второе место среди ви
русных поражений человека, уступая лишь гриппу. Ряд иссле
дований свидетельствует, что по одним данным, герпетическая
инфекция проявляется клинически у 20–25% инфицирован
ных (Баринский И.Ф. с соавт, 1986; Koell D.M. et al., 1992;
Hwang Y.S., Spruance S.L., 1999), а по другим – в 60–70% случа
ев (Scott T., 1986; Corey L. et al., 1988; Sweet R., Gibbs R., 1990).
Такая же ситуация, по данным ВОЗ, наблюдается и по причи
нам смертности от вирусных инфекций – 35,8% – вирус гриппа
и 15,8% – ВПГ. Однако если эпидемии гриппа носят споради
ческий характер, то рост числа больных ПГ, учитывая статисти
ческие данные, имеет стойкую тенденцию к постоянному уве
личению. Вместе с тем, для герпеса характерны и «всплески»
заболеваемости, которые обычно наблюдаются в осенне зим
ний период (Bargna M.C., Villa R.,1985).
Анализируя собственные наблюдения, мы также можем отме
тить, что частота обращаемости пациентов значительно варьиру
ет в зависимости от времени года. Так, если в период с апреля по
сентябрь мы, в основном, встречаемся с «хроническими» боль
10
Глава 1
ными часто рецидивирующим герпесом, то, начиная с октября,
количество пациентов возрастает примерно на 25–30%. В подав
ляющем большинстве случаев (примерно в 75%) это женщины с
различной локализацией ПГ и частотой обострений не превыша
ющей 1–2 раз в год. Как правило, у многих из них в анамнезе
имеется указание на сильное переохлаждение, предшествующее
рецидиву герпес – вирусного процесса.
Оценка статистического учета заболеваемости ПГ свиде
тельствует о том, что генитальная локализация вирусного забо
левания встречается гораздо реже лабиальной. Так, например, в
США регистрируется примерно 98 млн. случаев обострений ла
биального герпеса в год и, «всего лишь» около 8,5–9,0 млн. ре
цидивов герпеса гениталий (Ross J.D., Smith J.W., 1993). В то же
время имеются данные, что общее число пациентов с ГГ, вклю
чая вновь заболевших, в различных странах с большим количе
ством населения (США, Россия, Китай, Индия) может ежегод
но составлять от 5 до 20 млн. человек (Ganby Ph., 1983). Число
же случаев только первичного ГГ по данным T.B.Fitzpatrick
(1999), в этих же странах, составляет около 600 000 в год.
По мнению ведущих отечественных специалистов, занима
ющихся изучением данной проблемы, аналогичная ситуация
наблюдается и в России (Глинских Н.П., 1997). Так, по данным
М.И.Фролова (1995) и Ю.К.Скрипкина (1996), на территории
России и стран СНГ различными формами герпетической ин
фекции на коже и слизистых ежегодно страдают более 20 млн.
человек.
Также многими авторами отмечается выраженная тенден
ция к неуклонному росту заболеваемости ПГ. Так, если прове
денное В.Н.Гребенюком и И.В.Константиновой в 1979 г. обсле
дование свидетельствовало, что частота встречаемости ГГ со
ставляла около 0,5%, то в 1992 г. этот показатель достигал при
мерно 7% (Марченко Л.А., Анкирская А.С., 1995).
Статистический же анализ заболеваемости 1998 года пока
зал, что интенсивный показатель распространенности герпеса
гениталий по Российской Федерации составил 13,0 случаев на
100 тыс. населения (Тихонова Л.И., 1999).
По данным Т.Б.Семеновой с соавт. (2000) заболеваемость ГГ
за период с 1994 по 1998 гг. увеличилась в РФ в 1,8 раза (с 7,4 до
13,0 на 100 000 населения, а в г. Москве – в 4,6 раза (с 11,0 до
50,6 на 100 000 населения). Авторы отмечают, что в
1995–1998 гг. заболеваемость ГГ среди женщин превысила за
болеваемость среди мужчин как по абсолютным цифрам, так и
по интенсивному показателю. В процентном исчислении ГГ
Общая характеристика возбудителя и эпидемиология простого герпеса
11
чаще регистрировался в возрастных группах 20–29 лет
(41,0–46,9%) и 30–39 лет (24,2–29,4%). Вместе с тем было под
черкнуто, что группой риска являются женщины 18–19 лет, у
которых отмечается наиболее высокий уровень заболеваемости
на 100 000 населения: в РФ – 93,0 (1994), в г. Москве – 247,7
(1995).
Как было показано выше, видимость преобладания ГГ, сре
ди общего числа больных ПГ, «иллюзорна». Ряд авторов счита
ет, что это обусловлено или малой обращаемостью пациентов с
орофациальными проявлениями заболевания (Nahmias A.J.,
1989), или отсутствием должного учета больных ПГ в целом
(Баринский И.Ф., Гребенюк В.Н., 1986, Сухих Г.Т., Ванько Л.В.,
1997).
Действительно, лабиальный герпес значительно реже при
нимает часто рецидивирующее течение. В частности, за послед
нее время, среди 478 наших больных ПГ с числом обострений 6
и более раз в год, высыпания на лице были лишь у 128 пациен
тов (26,7%). Данное соотношение, в свою очередь, отражается
на частоте обращаемости по поводу рецидивов герпеса и созда
ет видимость эпидемиологической значимости главным обра
зом герпеса гениталий. Однако это не совсем верно. Анализ со
вокупности всех пациентов впервые обратившихся в нашу кли
нику показывает, что доля лабиального герпеса, среди различ
ных локализаций заболевания, составляет 63,6%. Этот факт
подчеркивает, что проявления герпеса на лице являются самы
ми частыми клиническими проявлениями инфекции. С эпиде
миологической же точки зрения эти больные представляют та
кую же опасность для заражения окружающих, как и при гени
тальной локализации ПГ, независимо от того, какой серотип
возбудителя является причиной заболевания.
В прошлом существовало мнение об избирательном пораже
нии ВПГ 1 исключительно области лица, а ВПГ 2 наружных
половых органов, что находило свое подтверждение при серо
логическом обследовании больных (Шубладзе А.К., Маев
ская Т.М., 1971). Имеющиеся сегодня данные не совпадают с
ним, свидетельствуя об общем для обоих типов вируса тропиз
ме. Более того, по мнению A.Wald (1994) и S.N.Christi (1997)
роль ВПГ 1 в развитии ГГ во всем мире постепенно увеличива
ется. Так, в исследованиях J.D.Ross (1993) S.C.Tayal,
R.S.Pattman (1994), C.A.Rodgers, C.O’Mahony (1995) доля случа
ев первичного ГГ, вызванного ВПГ 1, в Великобритании, оце
нивается в 50%. Такая ситуация, по мнению G.J.Mertz (1992),
возможно связана со снижением частоты инфекции ВПГ 1 в
12
Глава 1
детском возрасте и увеличением орально генитальной переда
чи возбудителя.
Однако J.Benedetti (1994) отмечает, что ГГ, ассоциирован
ный с ВПГ 1, рецидивирует значительно реже, и более 95% слу
чаев, когда его обострения возникают часто, связаны с инфи
цированностью ВПГ 2.
Проведенное нами выборочное серологическое обследова
ние 28 с лабиальным и 43 больных с генитальным часто рециди
вирующим герпесом также показало, что в 87 и 91% случаев со
ответственно пациенты были инфицированы либо ВПГ 2, либо
у них имелись антитела к обоим типам вируса.
Сегодня общепризнанно, что ВПГ является инфекцией, пе
редающейся половым путем (ИППП). На это, в частности, об
ращал внимание Unna (1893), который диагностировал ГГ у
9,1% из 846 проституток, посетивших его клинику
(Hutfield D.S., 1966). Обследование «женщин легкого поведе
ния» в США, Японии и Сенегале также свидетельствовало, что
инфицированность ВПГ 2 у них достигает 96% (Hashido M. et
al., 1990). При этом обследование монахинь в США выявило се
ропозитивность к вирусу герпеса 2 типа лишь в 3% случаев
(Fitzpatrick T.B., 1999).
Вместе с тем вирус герпеса имеет свои эпидемиологические
особенности. В частности, на наш взгляд, его нельзя абсолютно
приравнивать к возбудителям второй генерации ИППП нарав
не с хламидиозом или уреаплазмозом. Это связано с тем, что
ВПГ является латентным вирусом с хронически персистирую
щим течением, заражение которым очень часто происходит в
раннем детском возрасте. В связи с этим повторные клиничес
кие проявления заболевания, возникающие на фоне гумораль
ного иммунитета напряжения, в первую очередь связаны с на
рушениями иммунной системы, одной из причин которых мо
жет быть реинфекция.
В частности, T.B.Fitzpatrick (1999) указывает, что рост чис
ла заболеваемости ПГ связан с увеличением частоты иммуно
дефицитных состояний, в том числе на фоне ВИЧ инфекции,
гемобластозов, трансплантации костного мозга и внутренних
органов, химио и лучевой терапии, а также лечения глюко
кортикоидами и цитостатиками.
В заключении данной главы необходимо более подробно ос
тановиться на одной из ключевых проблем эпидемиологии
ПГ – профилактике заражения ВПГ.
В конце 80 х – начале 90 х годов многими специалистами
занимающимися ИППП был выдвинут тезис о приоритете про
Общая характеристика возбудителя и эпидемиология простого герпеса
13
филактического начала в борьбе с ростом распространенности
венерических болезней. Однако, как показала практика, если
после введения программ «Консультирования в области ИППП
и репродуктивного здоровья» в США и Западной Европе забо
леваемость сифилисом, гонореей, трихомониазом, хламидио
зом и уреаплазмомзом значительно снизилась, то в отношении
ВПГ такой подход видимых результатов не принес.
В качестве примера можно привести данные директора ин
ститута А.Фурнье (Франция) J.P.Coulaud (2000) о нарастании
инфицированности ВПГ 2 типа в группе повторно обследован
ных после 1994 г. пациентов на 13% у мужчин и 17% у женщин.
Таким образом, по видимому, следует признать целесооб
разность комбинированного подхода к решению вопроса сни
жения инфицированности ВПГ и заболеваемости ПГ. С одной
стороны, необходимо более широкое внедрение программ, на
правленных на выявление и учет как серопозитивных к возбу
дителю людей, так и пациентов, страдающих клиническими
проявлениями инфекции. С другой – дальнейшая разработка
методов терапии, позволяющих предотвратить активацию ла
тентного вируса в результате потери иммунного контроля за
репликацией ВПГ.
ГЛАВА 2. ПАТОГЕНЕЗ И ИММУНОЛОГИЯ
ПРОСТОГО ГЕРПЕСА
После установления W.Grüter (1912) и A.Löwenstein (1919)
инфекционной природы ПГ, патогенезу заболевания не уделя
лось достаточного внимания вплоть до середины 30 х годов.
Интерес к этому вопросу был привлечен работами
C.H.Andrewes и E.A.Carmichael (1930), в которых авторы уста
новили, что лица, лишенные антител к ВПГ, не страдают реци
дивами герпеса, в то время как значительная часть людей с вы
соким их уровнем подвержена обострениям инфекции. Более
того, они показали наличие вируснейтрализующих антител к
возбудителю в сыворотке крови большинства взрослых людей.
Подобные наблюдения не соответствовали сложившимся к то
му времени на основании работ Э.Дженнера (1776), Л.Пастера
(1881), И.И.Мечникова (1882) и Э.Беринга (1890) представле
ниям о том, что наличие специфических антител, как правило,
предохраняет от повторных заражений или рецидивов клини
ческих проявлений инфекционных заболеваний.
Проведенные вслед за этим исследования K.Dodd,
L.M.Johanston, G.J.Buddingh (1938), F.Burnet, W.Williams (1939)
и G.J.Buddingh (1953) заложили основу современных представ
лений о патогенезе герпесвирусного процесса.
В их результате было показано, что при рождении ребенок
пассивно иммунизируется к вирусу, получая антитела к нему из
организма матери, что на определенном этапе предотвращает
возможность заражения детей ВПГ. Однако в возрасте от 6 ме
сяцев до 3 лет эти антитела либо исчезают или их количество
резко уменьшается, что делает организм восприимчивым к воз
будителю.
В 1995 г. H.Blank и G.Rake показали, что в большинстве слу
чаев первичное инфицирование протекает без клинической
симптоматики. Лишь у 10–15% детей наблюдаются те или иные
Патогенез и иммунология простого герпеса
15
проявления болезни – первичного ПГ. В редких случаях он раз
вивается у взрослых, не имевших в прошлом контакта с виру
сом герпеса.
Как было установлено G.J.Buddingh (1953), результатом пер
вичного инфицирования протекающего как скрыто, так и с
клиническими проявлениями является образование собствен
ных вируснейтрализующих и комплементсвязывающих антител
к ВПГ в сыворотке крови. Появляясь к 4–7 му дню после зара
жения, они достигают своих максимальных показателей через
2–3 недели (Mann D., Hilty M., 1982), и сохраняются на доста
точно высоком уровне в течение всей жизни (Hilleman M., 1976;
Rassel A., Kaiser J., 1976).
Подобное состояние напряженности гуморального иммуни
тета к ВПГ свидетельствовало о постоянном присутствии воз
будителя в организме, что подтверждало правильность сделан
ного R.Goodposture в конце 30 х годов предположения о воз
можном переходе вируса герпеса в латентное состояние и его
пожизненной персистенции после первого контакта человека с
инфекцией (Бочаров А.Ф., 1982). Окончательно это было под
тверждено исследованиями F.Horing (1963), в которых было ус
тановлено, что повторные проявления заболевания являются
следствием «пробуждения дремлющей инфекции».
Возможность перехода в латентное состояние – уникальное
приспособление к паразитированию ограниченного числа воз
будителей, патогенных для человека. Эта способность, по мне
нию А.Г.Букринской и В.М.Жданова (1991), является результа
том «ускользания вируса от защитных факторов организма».
Как было отмечено W.G.Stroop и J.R.Baringer (1971) форми
рование механизма развития вирусной персистенции возможно
при наличии 5 условий: 1) вирус способен к переходу в состоя
ние «внутриклеточной интеграции», когда воздействие на него
гуморальных и клеточных иммунных механизмов невозможно;
2) при персистенции вирус неиммуногенен; 3) персистирую
щий вирус вызывает образование антител; 4) вирус персистиру
ет, но не вызывает гибель клетки хозяина; 5) вирус размножает
ся в тех клетках, в которых не обеспечивается его полная экс
прессия.
Отвечая всем выше перечисленным условиям, ВПГ являет
ся классическим примером латентно персистирующей инфек
ции. Более того, эти свойства частично обеспечивают «неуязви
мость» возбудителя при вирусемии после первичного инфици
рования и при последующих обострениях. Это обусловлено
тем, что вирус герпеса имеет два вида латентности: 1) латентное
16
Глава 2
состояние генома вируса и 2) способность организма преду
преждать повторные клинические проявления инфекции. При
этом оба вида зависят от влияния иммунных факторов (Барин
ский И.Ф. и др., 1986).
Распространение ВПГ в организме, после его инокуляции в
кожу или слизистые, происходит лимфогематогенным и/или
неврогенным путем. При лимфогематогенном более важную
роль, по сравнению с эритроцитами, играют лейкоциты (Ба
ринский И.Ф., Гребенюк В.Н., Давыдова А.А., 1982). По мне
нию многих авторов, значение последних заключается в защи
те вируса от клеток макрофагального ряда при его миграции в
сенсорные паравертебральные ганглии. Достигнув их, вирус пе
реходит в латентное состояние, где и персистирует пожизненно
(Жданов В.М., Гайдамович С.Я., 1982).
О том, что местом пребывания вируса в латентной форме
могут быть чувствительные ганглии или другие отделы ЦНС,
предполагали F.Burnet и W.Williams (1939). Эти предпосылки
обосновывались высокой нейротропностью ВПГ. В 1968 году
это было экспериментально подтверждено E.Rabin путем эле
ктронной микроскопии, а также работами F.Bastian (1972),
J.Baringer (1974), E.Smith, L.McLaren (1977) и D.Galloway
(1979), в которых авторы культивировали ВПГ из тройнично
го, пояснично спинальных и крестцовых ганглиев.
Таким образом, в основе патогенеза ПГ лежит универсаль
ный для всех герпесвирусов механизм развития латентной ин
фекции в чувствительных паравертебральных ганглиях вегета
тивной нервной системы.
Первичное инфицирование является пусковым механизмом
к началу формирования противогерпетического приобретенного
иммунитета. Его развитие связано как с продукцией В лимфо
цитами антител, так и с взаимодействием Т лимфоцитов с пора
женными клетками (Смородинцев А.А., 1975; Favila L., 1982).
Ход любого инфекционно вирусного иммунного процесса
определяют 3 основных класса иммунокомпетентных клеток:
В и Т лимфоциты, макрофаги, а также система интерферона
(Петров Р.В., 1970; Фонталин Л.Н., 1978; Певницкий Л.А.,
1978; Горизонтов П.Д., 1981; Ершов Ф.И., 1986). Образование
антител к оболочечным структурам вируса и мембранам, пора
женных им клеток является лишь первым этапом в создании
организмом защиты от ВПГ.
Как показали работы A.Namians, B.Roizman (1973), при за
ражении вирусом герпеса наблюдается последовательный син
тез Ig М, G и А. Их основное действие направлено на блокиров
Патогенез и иммунология простого герпеса
17
ку возбудителя за счет образования иммунных комплексов ан
тиген – антитело, и тем самым снижения его патогенетическо
го действия на клетки эпителия и организм в целом.
Адекватной реакцией гуморального иммунитета на инфек
ционное начало является выработка вируснейтрализующих ан
тител. При ПГ наиболее выраженным противогерпетическим
эффектом обладают комплементзависимые антитела – Ig М и
G, активность которых тесно коррелирует с уровнем продукции
антител к мембранам пораженных вирусом клеток. Механизм
их действия на ВПГ и инфицированные им клетки направлен
на угнетение размножения возбудителя в очаге его проникно
вения, предупреждение распространения инфекции через меж
клеточные пространства и снижение уровня вирусемии в орга
низме.
Проведенные на рубеже 60–80 гг. исследования по дальней
шему изучению роли гуморального звена иммунитета в патоге
незе ПГ позволили сделать ряд важных заключений.
Так, A.Namians, B.Roizman (1973) показали, что при рециди
вах ПГ наблюдается такая же последовательность образования
иммуноглобулинов, как и при первичном инфицировании,
синтез которых происходит на фоне имеющихся антител к ви
русу. При этом авторы отмечали, что это ведет к повышению их
уровня во время обострений.
Также было выяснено, что гуморальные механизмы имму
нитета не могут полностью предупредить активацию латентно
го ВПГ и возникновение рецидивов заболевания, развиваю
щихся на фоне значительного содержания специфических к
возбудителю антител (Daniels C., 1975; Amstey M., 1975; Raj
cani J., 1977). Это соответствовало мнению Stevens J., M.Cook
(1974) о диагностическом и прогностическом значении гумо
рального иммунитета при ПГ и его нивелирования как контро
лирующего фактора, способного предупреждать обострения за
болевания.
Вместе с тем R.Douglas и R.Couch (1970) установили синер
гическое взаимодействие антител и клеточных факторов имму
нитета, проявляющееся в снижении интенсивности проявле
ний инфекции. Такая кооперация, по мнению J.Stevens,
M.Cook (1974) и M.Worthington (1980), способствует также и
предупреждению генерализации вируса.
P.Grauballe, B.Vestergaard (1977) показали повышение акти
вации фагоцитоза, а D.Fanta, J.Soltz Stots (1974) стимуляцию
выработки интерферона лимфоцитами под влиянием противо
герпетических антител.
18
Глава 2
В 1979 г. L.Babiuk и B.Rouse, анализируя некоторые из приве
денных выше данных, сделали заключение, что при заражении
ВПГ общую защитную роль в организме выполняют специфиче
ские и неспецифические гуморальные и клеточные факторы им
мунитета с участием антител, макрофагов, лимфоцитов, лейко
цитов и интерферонов.
Однако C.Lopes, R.O’Relly (1977), наблюдая больных со зло
качественными опухолями, получавших цитостатическую и
глюкокортикоидную терапию, супрессирующих в основном Т
систему клеток, отметили нарастание тяжести течения ПГ с не
редким исходом в генерализованные формы.
На основании этого D.Eastly (1981) было сделано заключе
ние о ведущей роли нарушений клеточных иммунных факто
ров, опосредованных с Т лимфоцитами, как причины развития
рецидивов заболевания, что подтвердило ранее высказанное
мнение S.Nagafuchi (1980). Вместе с тем, следует отметить, что
такое разделение весьма условно, так как гуморальные и кле
точные составляющие функционируют кооперативно.
C.Lopes, R.O’Relly (1977) также указывали на временное или
стойкое ослабление иммунного ответа как причины развития
рецидивов вирусного процесса. Это, в свою очередь, дало осно
вание И.Ф.Баринскому (1982) констатировать, что обострения
ПГ являются следствием вторичного иммунодефицитного со
стояния, которое затрагивает все звенья противовирусной за
щиты.
Последующие исследования патогенеза ПГ были в основ
ном направлены на выяснение конкретных нарушений имму
нитета, ведущих к развитию клинических проявлений заболе
вания и степени их влияния на течение вирусного процесса.
По видимому, следует подчеркнуть, что приоритет в этой обла
сти во многом принадлежит отечественным ученым.
В 1974 г. L.Rasmussen отметил тот факт, что частые рецидивы
заболевания развиваются у людей с низкой интерферонсинте
зирующей способностью лейкоцитов.
P.A.Fitzgerald (1976) выявил феномен стимуляции цитоток
сической активности естественных киллеров (ЦАЕК) под вли
янием альфа интерферона (альфа ИФ). Это явилось важным
моментом, так как основная функция этих клеток направлена
на подавление активации вируса за счет лизиса инфицирован
ных клеток.
В 1986 г. были опубликованы результаты проведенного
И.Ф.Баринским, А.К.Шубладзе и В.Н.Гребенюком исследова
ния показателей сывороточного и альфа ИФ у 56 больных, а
Патогенез и иммунология простого герпеса
19
также цитотоксичности нормальных киллеров (ЕК) у 40 паци
ентов страдающих ПГ. При сравнении полученных данных с
аналогичными показателями здоровых доноров было установ
лено, что содержание интерферона в сыворотке крови больных,
а также способность к продукции лейкоцитами альфа ИФ in
vitro были снижены в среднем в 4–5 раз. Снижение цитоксич
ности ЕК определялось, в основном, в период рецидива и была
близка к норме во время ремиссии.
Исследования К.Н.Кудраттулаева (1991) показали, что де
фекты в системе интерферона у больных рецидивирующим гер
песом имеют более широкий спектр. В частности, наряду с на
рушением синтеза альфа ИФ, им было установлено снижение
продукции и гамма ИФ лимфоцитами. Также, автор отметил
взаимосвязь между состоянием интерферонового статуса
(ИФС) и клиническим течением заболевания, которая заклю
чалась в нарастании частоты обострений в зависимости от сте
пени выраженности снижения синтеза альфа и гамма ИФ, а
также цитотоксичности ЕК.
В 1993 г. нами было предпринято исследование ИФС и ин
декса цитотоксической активности ЕК у 83 больных рецидиви
рующим герпесом в возрасте от 22 до 54 лет. Пациенты различа
лись по локализации высыпаний, а также по частоте обострений
и их длительности.
Для уточнения механизмов влияния различных интерферо
нов и цитотоксичности ЕК на развитие вирусного процесса,
иммунологические исследования проводились как в период ре
миссии, так и во время рецидива. В период клинических прояв
лений больные обследовались 4 кратно: в начале манифеста
ции, на 5 й и 10 й день обострения, а также через 7 дней после
стихания кожной симптоматики. Исследования проводились в
лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона
НИИ им. Н.Ф.Гамалеи РАМН (зав. – проф. В.В.Малиновская).
Способность лейкоцитов и лимфоцитов к продукции интер
феронов определяли по методу В.Д.Соловьева и Т.А.Бектеми
рова (1981). Цитотоксическую активность ЕК – по методу
М.П.Рыковой (1981).
Анализ полученных результатов позволил выявить некото
рые закономерности между уровнями продукции альфа и гам
ма ИФ, а также степенью снижения индекса ЦАЕК в зависи
мости от стадии вирусного процесса, тяжести течения и клини
ческих особенностей заболевания.
Так, во время ремиссии, у больных с обострениями не более
4 раз в год, уровень продукции альфа и гамма ИФ находился в
Глава 2
20
пределах нормы. Индекс ЦАЕК также соответствовал нормаль
ным показателям. Лишь в редких случаях отмечалась тенденция
к уменьшению интерферонсинтезирующей способности лим
фоцитов и цитотоксичности ЕК.
В это же время у пациентов с часто рецидивирующим харак
тером заболевания было выявлено выраженное снижение вы
работки гамма ИФ и цитотоксической активности ЕК. Наибо
лее низкие их показатели отмечались, когда периодичность
клинических проявлений составляла более 6 раз в год. Угнете
ние же способности лейкоцитов к продукции альфа ИФ на
блюдалась лишь в тех случаях, когда анамнез указывал на про
должительные, до 21 дня, обострения.
Лабораторные показатели приведены в таблице 1.
Обследование же пациентов во время обострения свидетель
ствовало, что в самом его начале отмечается резкое нарастание
продукции альфа ИФ, которое продолжается в течение 3–4
дней. Постепено, по мере стихания клинической симптомати
ки, титры лейкоцитарного интерферона снижались и достигали
нормальных показателей после полного регресса высыпаний.
Иная картина отмечалась со стороны активности лимфоцитов
и индекса ЦАЕК. Уровень выработки лимфоцитами гамма ИФ
и цитотоксичность ЕК в дебюте рецидива всегда были сниже
ны, и тем выраженнее, чем чаще возникали проявления заболе
вания. Постепенно, примерно через 5 дней от момента актива
ции вируса, продукция гамма ИФ начинала постепенно повы
шаться, сохраняя эту тенденцию даже после купирования обо
стрения. То же наблюдалось и по отношению нормализации
цитотоксической активности ЕК. Более того, было отмечено,
что частота последующих обострений напрямую зависит от сте
пени восстановления интерферонпродуцирующей способности
лимфоцитов и индекса ЦАЕК.
Таблица 1
Показатели ИФС и индекса ЦАЕК во время ремиссии
Редко
рецидивирующее
течение ПГ
Часто
рецидивирующее
течение ПГ
Показатели нормы
Альфа ИФ
137,84±10,25
136,56±12,32
125 ед/мл
Гамма ИФ
64,19±8,63
43,15±7,26
68 ед/мл
45%
41%
40–50%
Параметры
иммунитета
ЦАЕК
Патогенез и иммунология простого герпеса
21
Лабораторные показатели приведены в таблицах 2 и 3.
Полученные данные в целом соответствовали имеющимся
общим представлениям о роли ИФС и ЕК клеток в инфекци
онно вирусном иммунитете.
Так, повышение выработки лейкоцитами альфа ИФ проис
ходит главным образом, в ответ на заражение или обострение
хронической инфекции. В связи с этим, ему отводится ведущая
роль в естественном иммунитете при купировании клиничес
ких проявлений вирусных заболеваний (Ершов Ф.И., 1984;
Chard T., Craig P.H., 1986). Гамма ИФ (лимфоцитарный), по об
щему мнению, имеет решающее значение в предотвращении
рецидивов хронически персистирующих возбудителей (Короб
ко И.В., Малиновская В.В., 1985; Ершов Ф.И., 1984, 1986).
ЕК клетки, наряду с высокой цитотоксической активнос
тью, способны сами продуцировать лимфокины (гамма интер
ферон) и цитокины (ФНО). Таким образом, они относятся к
клеткам, осуществляющих также и иммунный контроль над
клеточной дифференцировкой (Сухих Г.Т., Ванько Л.В.,1997;
Baley J.E., Schacter B.Z., 1985; Chaing M.N., Main E.K., 1994).
Таблица 2
Показатели ИФС и индекса ЦАЕК во время обострения
при редко рецидивирующем течении ПГ
Параметры
иммунитета
Начало
обострения
5 й день
рецидива
10 й день
рецидива
7 й день
ремиссии
Показатели
нормы
Альфа ИФ
256,1±9,2
215,3±6,8
190,5±8,2
131,2±7,4
125 ед/мл
Гамма ИФ
41,2±3,5
53,4±2,9
61,2±4,6
67,4±2,1
68 ед/мл
37%
41%
45%
48%
40–50%
ЦАЕК
Таблица 3
Показатели ИФС и индекса ЦАЕК во время обострения
при часто рецидивирующем течении ПГ
Параметры
иммунитета
Начало
обострения
5 й день
рецидива
10 й день
рецидива
7 й день
ремиссии
Показатели
нормы
Альфа ИФ
240,3±2,4
211,4±8,1
187,4±7,5
126,1±8,4
125 ед/мл
Гамма ИФ
32,1±1,8
38,7±3,5
49,3±2,1
59,4±3,2
68 ед/мл
28%
35%
38%
41%
40–50%
ЦАЕК
Глава 2
22
R.Welsh и M.Vargas Cortes (1992), суммируя многочисленные
данные о значении ЕК в патогенезе ПГ, пришли к выводу, что
понижение индекса ЦАЕК, являясь следствием неполноценно
сти клеточного иммунитета, дает возможность реактивации
ВПГ вследствие потери контроля за его размножением.
Таким образом, по видимому, именно гамма ИФ и степень
функциональной активности ЕК являются наиболее важными
факторами, контролирующими латентность ВПГ (схема 1).
От способности же продукции лейкоцитами альфа ИФ во
многом зависит развитие и исход первичного инфицирования,
а также интенсивность клиники обострения и сроки его купи
рования.
Схема 1. Основные факторы иммунитета, контролирующие
латентность ВПГ.
Патогенез и иммунология простого герпеса
23
Очевидно, что течение вирусного процесса главным обра
зом зависит от активности ВПГ в организме. В том случае, если
контроль со стороны системы иммунитета за латентным состо
янием вируса достаточен, клинические проявления инфекции
отсутствуют. Если же возникает сбой иммунной защиты, и воз
будитель получает возможность активации и репликации, раз
виваются обострения заболевания – рецидивы ПГ. При этом
частота клинических манифестаций и их интенсивность прямо
зависят от степени выраженности иммунодефицитного состоя
ния (Баринский И.Ф., 1982; Kohl S., 1985; Rinaldo C., 1990).
Функционирование системы иммунитета является цепью
непрерывных межклеточных взаимодействий. Следовательно,
формирование адекватного противогерпетического ответа воз
можно лишь при полноценной работе всех составляющих ее
компонентов и нормальной активности иммунокомпетентных
клеток.
В частности, мононуклеарно – фагоцитарная система
(МФС) является важным звеном становления и последующей
напряженности инфекционно вирусного иммунитета (Пет
ров Р.В., 1976; Сухих Г.Т. с соавт., 1997; Berlardelli F. et al., 1984).
МФС состоит из циркулирующих в крови различных попу
ляций моноцитов и локализованных в тканях макрофагов, зна
чение которых в противовирусной резистентности организма
различно.
Макрофаги, в основном, выполняют функцию клеточно
тканевого фагоцитоза. За счет лизиса ВПГ и пораженных им
клеток они предотвращают диссеминацию инфекции. Этому
также способствуют происходящие под их влиянием синтез
простагландинов, повышение выработки альфа ИФ и опосре
дованная стимуляция последовательного образования некото
рых интерлейкинов (Орлова Т.Г., 1985; Гребенюк В.Н., Кон
стантинова И.Б., 1986; Boyum A., 1968).
Моноциты же при противовирусном иммунном ответе игра
ют роль как акцессорных, так и эффекторных клеток. Они пред
ставляют антиген Т лимфоцитам, за счет выработки группового
фактора роста стимулируют пролиферацию лимфоцитов, акти
вируют В и Т звенья иммунитета, принимают участие в регуля
ции цитотоксичности ЕК и уровня продукции гамма ИФ (Пет
ров Р.В., 1970; Семенов Б.Ф., 1982; Cuningham A.L., 1985).
Исследования нарушений регуляторных механизмов МФС
при ПГ показали, что снижение активности клеток системы
может происходить двумя путями. В первом случае отсутствует
фаза раннего «включения» системы на стадии репликации ВПГ
Глава 2
24
с ее последующим адекватным ответом в начале вирусемии (Су
хих Г.Т. с соавт., 1997; Abeck D. et al., 1993). Во втором – отмеча
ется количественное снижение как тканевых макрофагов (мо
нонуклеарных фагоцитов), так и циркулирующих в крови мо
ноцитов с отсутствием полноценного ответа на размножение и
диссеминацию инфекции (Покровский В.И. с соавт., 1979; Се
менов Б.Ф. с соавт., 1982; Sarmiento M. et al., 1990).
Нами совместно с Ю.С.Бутовым, В.В.Малиновской и
И.В.Полеско было проведено исследование МФС при ПГ в со
вокупности с изменениями ИФС и цитотоксичностью ЕК. Со
стояние системы оценивалось по миграционной активности
макрофагов в модифицированном тесте «кожное окно» по
J.W.Rebuck и J.H.Gronley (1955). Содержание интерферонов
альфа и гамма определяли по методу В.Д.Соловьева и Т.А.Бек
темирова, функциональную активность ЕК в тесте Hashimoto Y.
Было обследовано 115 больных ПГ в возрасте от 18 до 65 лет,
с различной локализацией высыпаний (64 с генитальной, 25 с
лабиальной и 36 с иной приуроченностью сыпи).
Пациенты были разделены на две группы по степени тяжести
заболевания, которая определялась частотой рецидивов. В 46 слу
чаях количество обострений не превышало 4 раз в год, у 69 боль
ных манифестации вирусного процесса возникали 6 и более раз в
течение года.
Группу сравнения составили 20 здоровых доноров.
Комплексное иммунологическое исследование проводи
лось в начале очередного обострения.
Их результаты представлены в таблице 4.
Полученные данные свидетельствовали о снижении мигра
ционной активности макрофагов в зоне асептического воспале
Таблица 4
Показатели хемотаксиса макрофагов, продукции
интерферонов и цитотоксичности ЕК у больных ПГ
в активной фазе заболевания
Иммунные параметры
Частота рецидива
<4 раз в год
Частота рецидива Здоровые доноры
(n=20)
>6 раз в год
Хемотаксис макрофа
гов, %
47,3±2,4
31,9±6,1
75±1,1
ЦАЕК
42,2±2,7
30,1±3,4
51,3±6,2
ИФН альфа, МЕ/мл
38,1±6,0
27,5±5,5
125,9±1,9
ИФН гамма, МЕ/мл
8,82±1,79
5,6±8,15
67,0±14,6
Патогенез и иммунология простого герпеса
25
ния у больных ПГ. Одновременно с этим у них выявлялось сни
жение синтеза альфа и гамма интерферонов, а также цитоток
сической активности ЕК. При этом глубина нарушений фаго
цитарной активности клеток МФС, интерфероногенеза и ин
декса ЦАЕК прямо коррелировали со степенью тяжести заболе
вания. Так, наиболее выраженная их депрессия отмечалась при
часто рецидивирующем течении вирусного процесса.
Таким образом, при нарушениях в макрофагальном звене не
происходит дальнейшей, адекватной передачи информации о
ВПГ иммунокомпетентным клеткам, что в свою очередь ведет к
неполноценному противогерпетическому ответу организма при
активации возбудителя.
Многими авторами, при различных вирусных заболеваниях,
была также отмечена зависимость между параметрами ИФС и
изменениями ряда других иммунных показателей. В частности,
что снижение количества и функциональной активности лим
фоцитов приводит к угнетению их бластной трансформации и
уменьшению синтеза этими клетками альфа и гамма ИФ (Ер
шов И.Ф., 1996). При этом необходимо учитывать и способ
ность к продукции различными популяциями Т и В лимфоци
тов большого числа иммунных медиаторов – интерлейкинов,
под влиянием которых происходит как формирование, так и
активация защитных свойств организма. Следовательно, коли
чественная и качественная недостаточность этих клеток явля
ются важными факторами служащими для оценки степени им
мунодефицитного состояния.
Большое значение В и Т лимфоцитов в защитной реактив
ности организма, как было отмечено выше, связано с многооб
разием их функций при формировании иммунного ответа.
Функции В лимфоцитов не ограничиваются продукцией
иммуноглобулинов. Согласно клонально селекционной теории
М.Burnet (1959) имеется большое количество клонов лимфоци
тов В типа, из которых только плазматические продуцируют
антитела. Остальные клоны отвественны за иммунопредставля
ющую функцию, а также способны продуцировать интерлей
кин 1 (ИЛ 1), усиливать гуморальный ответ и пролиферацию
Т клеток за счет выработки группового фактора роста (Play
fair J., 1998).
Количественное содержание В лимфоцитов в крови доста
точно стабильный показатель, который практически не меняет
ся при различных воздействиях (Hamilton R., 1980).
Т лимфоциты обеспечивают разнообразные реакции клеточ
ного, в том числе и противовирусного, иммунитета (Петров Р.В.,
26
Глава 2
1976; Simmons A., 1992). Их активация является одним из ранних
этапов развития инфекционного иммунного ответа. В результате
распознавания ими антигена происходит последующая пролифе
рация, дифференцировка и накопление соответствующих субпо
пуляций эффекторных иммунокомпетентных клеток (Hamil
ton R., 1980; Hannet J. et al., 1992; Wilson C.B. et al., 1992). Специ
фическое «узнавание» возбудителя рецепторами Т клеток воз
можно лишь при одновременном восприятии ими чужеродного
агента в совокупности с молекулами главного комплекса гисто
совместимости (ГКГС), локализованного на поверхности иммун
нопредставляющих или инфицированных вирусом клеток.
В 1987 г. Т.Б.Семенова с соавт. опубликовала результаты ис
следований, в которых изучалось количественное содержание
лейкоцитов, субпопуляций лимфоцитов, а также функциональ
ная активность Т и В клеток у больных рецидивирующим гер
песом. В работе было показано достоверное снижение содержа
ния лейкоцитов и лимфоцитов периферической крови. При этом
отмечалось уменьшение количества Т лимфоцитов при нор
мальном содержании В клеток. Вместе с тем при общем сниже
нии числа Т лимфоцитов их активность была увеличена, что рас
ценивалось авторами, как компенсаторная реакция функцио
нального дисбаланса Т и В популяций.
Зрелые Т лимфоциты различаются поверхностными глико
протеинами CD 4 и CD 8. Приблизительно 65% активных Т
клеток характеризуются CD 4 и 35% – CD 8 положительными
маркерами. Субпопуляция CD 4 – позитивных Т лимфоцитов
неоднородна по составу. Более важными из них представляют
ся Т хелперы, которые продуцируют большое число интерлей
кинов (ИЛ 2, 4, 10, 13) и гамма интерферон. Среди хелперов
выделяют две субпопуляции – Th1 (Т CD 4 1 типа) и Th2
(Т CD 4 2 типа) отличающихся разными наборами продуци
руемых ими цитокинов, регулирующих избирательное развитие
клеточного или гуморального ответа (Sheridan J.F., 1985).
CD 8 позитивная популяция Т лимфоцитов в основном ха
рактеризуется супрессорными влияниями на иммунные реак
ции, в частности подавлением продукции антител.
Таким образом, можно констатировать, что немаловажным ас
пектом в иммуногенезе ПГ является не только изменение субпо
пуляционного состава лимфоцитов, но и оценка индекса функци
ональной активности соотношения Т CD 4/ Т CD 8 клеток.
Это связано со многими моментами, главным из которых,
как отмечалось ранее, является продукция соответствующими
популяциями лимфоцитов своего набора интерлейкинов, явля
Патогенез и иммунология простого герпеса
27
ющихся медиаторами иммунных реакций и во многом опреде
ляющих механизм их формирования и направленность проти
вовирусного ответа.
Интерлейкины (ИЛ) – небольшие белковые молекулы, не
специфичные по отношению к антигенам. В связи с тем, что по
строению и механизму действия к ним близки интерфероны,
колониестимулирующие факторы (КСФ), факторы некроза
опухоли (ФНО) и трансформирующие факторы роста (ТФР) –
в настоящее время все они объединены под термином цитоки
ны, а совокупность их показателей называется цитокиновым
профилем (ЦП) (Playfair J.H.L., 1998).
Сегодня известно 20 цитокинов, так или иначе участвующих
в иммунных реакциях. Одно время считалось, что каждый из
них имеет свою определенную функцию, но проведенные ис
следования опровергли эту точку зрения. Было показано, что
некоторые из них (ИЛ 6, 8, ФНО) тесно связаны между собой и
обладают синергическим действием. Другие же (ИЛ 4 и ИЛ 6)
имеют антагонистическое влияние (Jonhson H.M., 1983;
Sheridan J.F., 1985; Playfair J.H.L., 1998).
Роль интерлейкинов в патогенезе ПГ наименее изучена.
Имеющиеся отдельные работы, в основном, носят фрагментар
ный характер и часто сводятся к констатации отдельных фактов
(Jwasaka T., 1985; Matheson D.S., 1988; Сухих Г.Т. с соавт., 1997).
Учитывая каскадность формирования механизмов иммун
ных реакций, которые тесно взаимосвязаны между собой про
дукцией цитокинов иммунокомпетентными клетками, нами
было проведено углубленное исследование иммунного статуса
(ИС) у 278 больных ПГ.
В группу вошли 117 женщин и 161 мужчина, в возрасте от 16
до 64 лет, с различной локализацией высыпаний (табл. 5).
Для последующего анализа иммунограмм, пациенты были
разделены на три репрезентативные по составу группы, условно
обозначенные как А, В и C. Основным критерием распределе
ния больных служила частота обострений ПГ.
Клиническая характеристика групп представлена в табли
цах 6, 7 и 8.
Лабораторные исследования включали определение уровня
антител к ВПГ, показателей ИФС (ИФ альфа и гамма), индек
са ЦАЕК, количественное содержание и функциональную ак
тивность CD 4 (+) и CD (8+) – лимфоцитов, а также состояние
интерлейкинового профиля (ИЛ 1, 2, 4, 6, 8 и ФНО).
Работа проводилась в лабораториях онтогенеза и коррекции
системы интерферона НИИ эпидемиологии и микробиологии
Глава 2
28
Таблица 5
Характеристика пациентов по локализации ПГ
Количество больных
Локализация ПГ
РГ генитальный
149
РГ лабиальный
98
РГ других локализаций
31
Таблица 6
Клиническая характеристика группы А (редко
рецидивирующее течение ПГ)
Количество пациентов (51)
Клинический диагноз
муж. – 30
генитальный герпес – 14
жен. – 21
лабиальный герпес – 37
возраст от 21 до 58
Частота рецидивов
1–2 раза в год
–
Таблица 7
Клиническая характеристика группы В (умеренная
частота рецидивов ПГ)
Количество пациентов (104)
Клинический диагноз
муж. – 59
генитальный герпес – 64
жен. – 45
лабиальный герпес – 30
возраст от 16 до 61
иная локализация – 14
Частота рецидивов
3–4 раза в год
Таблица 8
Клиническая характеристика группы C (часто
рецидивирующее течение ПГ)
Количество пациентов (123)
Клинический диагноз
муж. – 72
генитальный герпес – 71
жен. – 51
лабиальный герпес – 31
возраст от 18 до 64
иная локализация – 17
Частота рецидивов
более 6 раз в год
Патогенез и иммунология простого герпеса
29
им. Н.Ф.Гамалеи РАМН (зав. лабораторией – проф. В.В.Мали
новская) и иммунокоррекции НИИ трансплантологии и искусст
венных органов РАМН (зав. лабораторией – проф. В.С.Сускова).
Исследование ИС выполнялось в период ремиссии, не ме
нее чем через 7–10 дней после купирования рецидива.
Уровень антител к ВПГ определяли методом твердофазного
иммуноферментного анализа (ИФА) с последующим расчетом
значений по шкале оценки оптической плотности (ОП).
Показатели ИФС изучали in vitro по методу В.Д.Соловьева и
Т.А.Бектемирова. Выработку ИФ альфа стимулировали виру
сом болезни Ньюкасла (с последующей инактивацией вируса
индуктора). Синтез ИФ гамма, идентифицируемого по чувст
вительности к обработке кислотой (рН 2,0) и термолабильнос
ти, проводили стафилококковым энтеротоксином А. Титрова
ние интерферонов проводили на монослойной культуре дипло
идных фибробластов человека. Содержание ИФН оценивали
по методу Campbell P.B. (1975).
Цитотоксическую активность ЕК (NK) определяли во взве
си мононуклеарных клеток (МНК), полученных из крови боль
ных по методу Boyum A. Оценку активности ЕК против мечен
ных 3Н – уридином 3 мкМи/мл клеток мишеней (КМ) эритро
миелоидной линии К 562 проводили по методу Y.Hashimoto.
Количественная оценка зрелых Т лимфоцитов двух основ
ных популяций CD 4(+) и CD 8(+) основывалась на определе
нии их процентного и абсолютного числа в лимфоцитотоксиче
ской реакции в среде Игла. Об их функциональной активности
судили по ответу в реакции бластной трансформации лимфо
цитов (РБТЛ) с митогенами. В данном случае, для индукции
пролиферации Т лимфоцитов, использовался фитогемагглю
тинин. Оценка РБТЛ проводилась методом проточной цитоме
трии. Индексы стимуляции расчитывались из соотношения по
казателей митоген индуцированной и спонтанной бласттранс
формации лимфоцитов.
Исследование интерлейкинов в сыворотке крови основыва
лось на «сендвич» методе твердофазного иммуноферментного
анализа с применением пероксидазы хрена в качестве индика
торного фермента в растворе субстрат хромогенной смеси.
Учет результатов проводился с использованием автоматическо
го фотометра для микропланшетов при длине волны 492 нм.
Количественная оценка базировалась на методе построения ка
либровочной кривой для каждого отдельного показателя с ис
пользованием коммерческой компьютерной программы
«Microplate manager», отражающих зависимость оптической
Глава 2
30
плотности от их концентрации при стандартном антигене. Вто
рым составляющим оценки ИС являлось определение индуци
рованной способности интерлейкинов с определением количе
ства клеток, их синтезирующих. Пробы анализировались на
проточном цитофлюометре EPICS XL (Coulter Corporaion,
USA). В качестве контроля использовались окрашенные FITS
мононуклеары без добавления моноклональных антител к ВПГ.
Полученные в результате проведенного исследования дан
ные представлены в таблице 9. (Примечание: мы не приводим
данные по ИЛ 8 и ФНО, так как их показатели были идентич
ны выявленным изменениям по ИЛ 6.)
Предварительная оценка средних показателей по группам, в
целом, соответствовала имеющимся представлениям о корреля
ции степени нарушений системы иммунитета в зависимости от
частоты обострений ПГ. В первую очередь это отражалось в пря
мо нарастающем снижении продукции гамма ИФ, индекса ЦА
ЕК, соотношения CD 4+/CD 8+ клеток и количества CD 4+ по
Таблица 9
Результаты комплексного иммунологического
обследования больных ПГ
Исследуемые параметры
антитела к ВПГ (по
med)
Группа А
Группа В
Группа С
Показатели нормы
108%
118%
136%
126–143 ме/мл (по
med – 100%)
альфа ИФ (по med)
119,6±8,3 109,8±9,5 83,7±4,6 128 ед/мл (по med)
гамма ИФ (по med)
67,8±5,2
61,9±8,1
53,7±7,1 64 ед/мл (по med)
ЦАЕК (%)
50%
40%
25%
50–55%
Т CD 4 (%)
38%
34%
28,3%
39–50%
T CD 8 (%)
27%
28%
39,2%
19–35%
CD 4/CD 8
1,5
1,25
0,76
1,5
ИЛ 1 (по med) (инду
цируемый)
3
2,95
2,95
1–5 нг/мл (по
med – 3)
ИЛ 2 (по med) (инду
цируемый)
1,6
1,55
1,43
0,1–1,7 нг/мл (по
med – 1,6)
ИЛ 4 (по med) (инду
цируемый)
3,2
3,5
4,36
1–5 нг/мл (по
med – 3)
ИЛ 6 (по med) (инду
цируемый)
2,5
2,3
2,1
0,5–5 нг/мл (по
med – 2)
Патогенез и иммунология простого герпеса
31
пуляции лимфоцитов соответственно тяжести заболевания. По
лученные данные позволяли констатировать, что депрессия за
щитных факторов организма в межрецидивном периоде имеет су
щественные количественные различия. От транзиторных, когда
ВПГ манифестирует редко, до вторичных иммунодефицитных
состояний, ведущих к частым проявлениям инфекции.
Однако при этом, среди показателей интерлейкинов, особое
внимание на себя обращало повышение выработки ИЛ 4 в
группе пациентов с частыми обострениями заболевания, что
было не совсем понятно.
Вместе с тем, когда мы проанализировали совокупность им
мунограмм больных внутри обследуемых групп, была выявлена
существенная неоднородность ряда иммунных параметров.
При этом различия в ИС могли носить полярный характер при
схожести клинических проявлений инфекционного процесса.
В качестве иллюстрации вышеизложенного, полученные ре
зультаты представлены в виде диаграмм 1, 2, 3, 4 и 5.
Из них следует, что если нарушения показателей ИФС и ин
декса ЦАЕК всегда коррелируют с тяжестью заболевания и на
иболее выражены у больных с частыми рецидивами ПГ (диа
граммы 1 и 2), то остальные параметры иммунитета носят край
не вариабельный характер (диаграммы 3, 4, 5).
В первую очередь это отражалось на результатах обследования
пациентов с умеренным и часто рецидивирующим течением ПГ.
Так, у 65% больных, на фоне умеренного повышения уровня
антител к ВПГ, отмечалось количественное уменьшение попу
ляции CD 4+ клеток и незначительное снижение их функцио
нальной активности в индексе CD 4+/CD 8+ лимфоцитов.
Диаграмма 1.
Глава 2
32
Диаграмма 2.
Диаграмма 3.
При этом в интерлейкиновом профиле превалировала продук
ция ИЛ 6 – одного из ведущих медиаторов клеточного ответа.
Однако примерно в 25% иммунограмм (у 20% больных с
частыми рецидивами и 5% пациентов с умеренными обостре
ниями заболевания) выявлялся крайне высокий уровень анти
тел к ВПГ, что противоречило имеющимся данным литерату
ры о незначительном колебании их титров при активации ин
фекции (Lopes C., O’Reilly R., 1977). При этом также отмеча
лась избирательная индукция выработки ИЛ 4 (медиатора гу
морального иммунитета) на фоне как количественной, так и
функциональной недостаточности CD 4+ лимфоцитов. По
Патогенез и иммунология простого герпеса
33
Диаграмма 4.
Диаграмма 5.
видимому, это может быть обусловлено повышением компен
саторной активности Th2 (CD 4+ 2 типа) субпопуляции хел
перов, вырабатывающих в основном ИЛ 4, который активи
рует В лимфоциты, повышает выработку антител, и рассмат
ривается как фактор способный «переключать» клеточный от
вет на гуморальный.
Таким образом, результаты обследования свидетельствовали
о возможности преобладания у части больных ПГ гуморальных
34
Глава 2
факторов иммунитета, играющих, в этих случаях, ведущую роль
в противогерпетической защите организма.
Вместе с тем, если в основном, как при превалировании кле
точных, так и, напротив, гуморальных звеньев иммунитета,
продукция ИЛ 1 и ИЛ 2 (начальных медиаторов формирова
ния и активации защитных реакций организма), соответствова
ла показателям нормы, то в 10%, при частоте обострений 6 и бо
лее раз в год отмечалось снижение продукции ИЛ 2. При этом
фиксировалось и значительное угнетение других иммунных по
казателей: CD 4+ клеток, соотношения функциональной ак
тивности CD 4+ /CD 8+ лимфоцитов, продукции ИЛ 4 и
ИЛ 6. Следовательно, в ряде случаев, нарушения иммунитета
при ПГ могут носить крайне выраженный характер, когда с од
ной стороны возникает «истощение» лимфоцитов к синтезу
ИЛ 2, а с другой – неспособность клеток – эффекторов реаги
ровать на медиаторы клеточной пролиферации и дифференци
ровки. Это может быть связано с блокировкой клеточных ре
цепторов Т CD 4+ лимфоцитов к ИЛ 2 или депрессией их по
тенциальной клеточной реактивности, как следствия крайне
частых обострений вирусной инфекции.
Вместе с тем, В.Н.Романенко с соавт. (2001) в качестве объ
яснения такого феномена приводят выявленные ими в лимфо
цитах больных ПГ хромосомные аберрации, которые чаще на
блюдаются у пациентов с частыми обострениями инфекции.
Все вышеизложенное свидетельствует о том, что иммунные
дефекты, лежащие в основе активации латентного возбудителя
и обострений ПГ, могут иметь неоднородный характер не толь
ко по степени их выраженности, но, и, что более важно, носить
качественные различия. Главным образом, это отражается в на
правленности формирования противовирусного ответа, кото
рый зависит от предшествующих рецидиву иммунных сдвигов.
Выявление этого, позволяет предложить концепцию об ос
новных типах иммуногенеза рецидивов ПГ (табл. 10).
Положенные в основу данной классификации критерии
подтверждают возможность возникновения дефектов иммуно
резистентности к ВПГ на различных этапах формирования
противогерпетической защиты организма. Это, в свою очередь,
отражается в преимущественной направленности иммунных
реакций на возбудитель с преобладанием нормального для ПГ
Т клеточного, или парадоксального при герпес вирусах гумо
рального ответа, характерного острым инфекциям.
Исходя из классификации Б.В.Пинегина о мономорфности
развития инфекционно – вирусной иммунной резистентности,
Патогенез и иммунология простого герпеса
35
Таблица 10
Основные типы иммуногенеза рецидивов простого герпеса
Характер иммунных нарушений
Клиническое течение ПГ
I – транзиторные нарушения
Редко рецидивирующий ПГ
(1–2 раза в год)
II – А – иммунодефицит с преобладанием
Т клеточного ответа (превалирование ин
дукции ИЛ 6)
II – Б – иммунодефицит с преобладанием
гуморального ответа (превалирование ин
дукции ИЛ 4)
II – В – выраженный иммунодефицит не
дифференцированного типа (снижение
продукции всех иммунных медиаторов и
количества иммунокомпетентных клеток)
Часто рецидивирующий ПГ
(6 и более раз в год)
Сочетание типов иммуногенеза (I, II – А;
Б)
Умеренно рецидивирующий
ПГ (3–4 раза в год)
можно сказать, что ВПГ является неким «двуликим Янусом».
Он обладает свойствами как острой инфекции, так и хроничес
ки персистирующего возбудителя. Эта особенность является
крайне важной, так как клинические проявления заболевания,
независимо от типа иммуногенеза, ведущего к обострению ПГ,
схожи между собой. Вместе с тем, очевидно, что различные на
рушения ИС соответственно требуют и дифференцированного
подхода к их коррекции.
Сегодня существуют две наиболее известные альтернатив
ные теории возникновения рецидивов ПГ – статистическая
(Roizman B., 1965) и динамическая (Hill T., Blyth W., 1976), ко
торые базируются на состоянии ВПГ в организме.
Согласно первой, возбудитель находится в клетках паравер
тебральных сенсорных ганглиев в виде провируса. Его непро
дуктивное состояние обеспечивается за счет иммунологическо
го контроля репродукции возбудителя, следствием которой яв
ляется функциональная недостаточность транскрипции ВПГ
(Roizman B., 1974; Lehner T., 1975). Под влиянием различных
провоцирующих факторов происходит снижение синтеза лим
фоцитами гамма интерферона и нарушение цитотоксичности
ЕК. В результате вирион получает возможность трансформиро
ваться в зрелый вирус и мигрировать из сенсорных ганглиев по
аксонам периферических нервов к «фокусу» инфекции. Там
36
Глава 2
происходит его активная репродукция в пораженных клетках,
вследствие которой формируются герпетические высыпания,
как результат цитопатического действия ВПГ.
Однако, принимая во внимание сроки миграции вируса от
ганглия до очага поражения, достигающих в среднем 3–4 дней
(Field H., 1975), эта теория не объясняет возникновение реци
дива через 1–2 суток после действия «пускового механизма»
(Blank H., Haines H., 1973).
Динамическая теория предполагает, что репродукция и миг
рация вирионов из ганглиев происходит постоянно, достигая
клеток эпителия и вызывая микрофокусы инфекции. Однако
под воздействием местных механизмов защиты внутриклеточ
ная репликация вируса подавляется, предупреждая тем самым
клиническое развитие заболевания (Orsi E., 1978). Ее подтверж
дением, в частности, может служить частое обнаружение виру
са герпеса в секрете слизистых оболочек без признаков его кли
нических проявлений (Blyth W., 1976; Nesburn A., 1976).
По видимому, при всем противоречии, обе эти теории, ло
гично взаимодополняют патогенетические звенья герпес ви
русного процесса.
Это можно прокомментировать следующим. В ряде иссле
дований было показано присутствие вириона ВПГ в эпители
альных клетках пациентов в местах традиционных манифес
таций инфекции (Coughlan B., Skinner G., 1977). При воздей
ствии провоцирующих факторов происходит снижение рези
стентности как местных защитных механизмов кожного по
крова, так и нарушение иммунитета в целом. Как следствие,
происходит потеря контроля за репликацией вируса в гангли
ях, а также возникает возможность трансформации вириона в
зрелый ВПГ в самих эпителиальных клетках. Таким образом,
начальные проявления герпетического процесса (явления
предвестников обострения, стадии эритемы, отека и возник
новение первых везикул) обеспечиваются за счет активации
ВПГ в клетках тех областей, где обычно развиваются клини
ческие проявления. В период же разгара заболевания, насту
пающего обычно на 2–3 й день от начала манифестации, ци
топатический эффект обеспечивается за счет возбудителя,
мигрирующего из нервных ганглиев. Одновременно количе
ственное нарастание ВПГ в организме стимулирует все звенья
иммунитета, приводя вначале к подавлению активации виру
са, постепенному стиханию клинических проявлений, а за
тем, и к восстановлению контроля за репродукцией возбуди
теля (схема 2).
Патогенез и иммунология простого герпеса
37
Схема 2. Основные механизмы иммунитета при активации ВПГ.
Многими исследователями, занимающимися проблемой
ПГ, в разные годы было высказано мнение, что решение многих
проблем заболевания заключается в расшифровке патогенеза и
характере иммунных нарушений лежащих в основе рецидивов.
Несмотря на существенные позитивные сдвиги в этом во
просе, следует признать, что многие аспекты развития герпес
вирусного процесса в настоящее время остаются неясными.
Очевидно, что несмотря на выявление ряда закономерностей
38
Глава 2
между нарушениями клеточного и гуморального звеньев имму
нитета, ИФС, ЦАЕК, МФС, интерлейкинового профиля, а так
же установления ряда их регуляторных взаимодействий, мы не
знаем конкретных факторов, ведущих к депрессии иммунной
системы.
Существует теория об участии простагландинов (PG) в сти
муляции репродукции ВПГ. Она базируется на ряде наблюдений,
в которых было показано, что под воздействием ультрафиолето
вых лучей происходит повышение освобождения PG в клетках
эпидермиса, вследствие которого может развиться рецидив забо
левания в месте его обычной локализации (Greaves M., 1970).
В пользу этого предположения говорят и наблюдения в экспери
менте над животными, когда после введения им местно простаг
ландина Е2 (PG Е 2) в область кожного покрова, предваритель
но инфицированного ВПГ, у них через 2–3 дня в 30% случаев
развивалось обострение ПГ (Goldyne P., 1975).
По данным D.Clark (1985), PG Е 2, который способны про
дуцировать клетки МФС, могут ингибировать продукцию ИЛ
2 и пролиферацию чувствительных к нему клеток, в частности,
Т и В лимфоцитов.
Имеются сведения об его участии в угнетении иммунитета
при стрессе, в послеродовом периоде, а также при злокачест
венных опухолях (Сухих Г.Т. с соавт., 1997).
Однако, как было показано выше, при ПГ имеется сниже
ние функциональной активности со стороны мононуклеарно
фагоцитарной системы, что отражается и на уровне продукции
ПГЕ 2.
Не исключая возможность данного механизма, как одного
из факторов нарушения контроля латентности ВПГ следует
подчеркнуть, что эта теория не может полностью объяснять
срыва иммунорезистентности при воздействии таких неблаго
приятных факторов, как переохлаждение, синдром хроничес
кой усталости, менструальный цикл у женщин, которые очень
часто предшествуют активации вирусного процесса.
Таким образом, в заключение необходимо сказать, что по
видимому и сегодня мы делаем лишь первые шаги в понимании
сложности и многообразия тех нарушений на уровне организма
в целом, которые лежат в основе активации «дремлющей ин
фекции» и развития обострений ПГ.
ГЛАВА 3. КЛИНИКА ПРОСТОГО ГЕРПЕСА
В клиническом течении процесса обусловленного вирусом
простого герпеса принято различать первичный и рецидивирую
щий герпес.
Клинические проявления первичного ПГ
Первичный герпес – остро возникающее заболевание при
первом контакте человека с ВПГ на фоне отсутствия по отно
шению к нему специфических антител. Он, как правило, на
блюдается у детей в возрасте от 2 до 5 лет и значительно реже у
взрослых. По мнению большинства исследователей, частое на
чало заболевания именно в детском возрасте связано со значи
тельным снижением количества противогерпетических анти
тел, переданных ребенку трансплацентарно от матери к концу
первого года и полному исчезновению их к третьему году его
жизни. Значительное снижение титра специфических противо
герпетических антител обуславливает выраженную интенсив
ность клиники первичного герпеса и наличие ряда симптомов,
отличающих его от рецидивов инфекции. Заболевание всегда
начинается остро. Типичные для ПГ сгруппированные пузырь
ки на отечно гиперемированном фоне занимают большую пло
щадь, отмечаются выраженные общие явления, значительное
увеличение регионарных лимфатических узлов, а также резкое
нарастание уровня антител к ВПГ в сыворотке крови. Наряду с
этим при первичном герпесе нередко наблюдается развитие ви
русемии с поражением других органов, что не так характерно
для рецидивов инфекции.
Наиболее часто первичный герпес проявляется в виде герпе
тического гингивостоматита. Обычно он наблюдается у детей в
возрасте до 5 лет. Вместе с тем, возможно его развитие у детей бо
лее старшего возраста, подростков и крайне редко у взрослых
Wiranowska Stewart M., Stewart N.E. Determination of human leucocyte popula
tions involved in production of interferons alpha and gamma // J. Interferon
Res. – 1981. – Vol.1. – №2.– P. 233–244.
Wise S.L., Yarbrough J.A., Stafford C.T. In vitro effects of interleukin 2 and gamma
globulin on immune dysfunction in patient with severe mucocutaneous herpes
simplex virus infection // Ann. Allergy. – 1992. – Vol. 68. – №1. – P. 47–52.
Wong K.K. Jr., Chatterjee S. Controlling herpes simplex virus infections: is intracel
lular immunization the way of the future // Curr. Top. Microbiol. Immunol. –
1992. – №179. – Р. 159–74
Wu L., Morahan P.S. Macrophages and other nonspecific defenses: role in modu
lating resistance // Curr. Top. Microbiol. Immunol. – 1992. – №179. – Р. 89.
Yasukawa M., Kobayashi Y. Inhibition of herpes simplex replication in vitro by
human cytotoxic T cell clones and natural killer cell clones // J. Gen. Virol. –
1985. – Vol. 66. – №10. – P. 2225–2229.
Yasukawa M., Zarling J.M. Antologous herpes simplex virus– infection cells are
lysed by human natural killer cells // J. Immunol. – 1983. – Vol. 131. – №4. –
P. 2011–2016.
Zimet G.D., Fortenberry J.D., Fife K.N. et al. Acceptability of genital herpes immu
nization. The role of health beliefs and health behaviors // Sex. Transm. Dis. –
1997. – №24. – Р. 555–560.
Zweerink H.J., Stanton L.W. Immune response to herpes simplex virus infections:
virus– specific antibodies in sera from patients with recurrent facial infections //
Infect. Immun. –1981. – Vol. 32. – №2. – P. 624–630.
Михаил Анатольевич Самгин
Алексей Анатольевич Халдин
ПРОСТОЙ ГЕРПЕС
(Дерматологические аспекты)
Ответственный редактор: Е.Г.Чернышова
Корректор: Ю.М.Викторова
Компьютерный набор и верстка: С.А.Шацкая
Лицензия ИД №04317 от 20.04.01 г.
Подписано в печать 22.05.02. Формат 84х108/32.
Бумага офсетная. Печать офсетная. Объем 5 п.л.
Гарнитура Таймс. Тираж 3000 экз.
Заказ № 3905
Издательство «МЕДпресс информ».
107140, Москва, ул. Краснопрудная, д.1, стр. 1
Для корреспонденции: 109380, г. Москва, а/я 102
E mail: [email protected] net.ru
www.medpress.info
Отпечатано с готовых диапозитивов
в типографии ОАО «Новости», Москва, ул. Ф.Энгельса, 46.
Язвенная форма рецидивирующего герпеса.
Обширные язвенные дефекты на коже
поясницы, ягодиц и аногенитальной
области (снимок 1964 г.)
Элефантиазоподобный
рецидивирующий герпес
(поражение носа и верхней
губы – снимок 1966 г.)
Язвенная форма
рецидивирующего герпеса.
Типичные герпетические
высыпания по периферии
язвенных дефектов
(снимок 1964 г. )
Рецидивирующая
герпетиформная экзема.
Капоши на фоне
атопического дерматита
Рецидивирующая
герпетиформная экзема.
Капоши на фоне
атопического дерматита
Рецидивирующая
герпетиформная экзема.
Капоши на фоне
себорейного дерматита
Рецидивирующая
герпетиформная экзема.
Капоши на фоне
себорейного дерматита
Герпес ассоциированная
мультиформная эритема
Документ
Категория
Книги
Просмотров
232
Размер файла
451 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа