close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Герпесвирусные инфекции. Современные возможности

код для вставкиСкачать
Герпесвирусные инфекции.
Современные возможности
диагностики и лечения
А.В.Игнатовский
доцент кафедры
дерматовенерологии
СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова
НИИ АиГ им. Д.О. Отта
Эксперт по качеству медицинской
помощи ТФОМС Санкт-Петербурга
© Доц. Игнатовский А.В. Все права защищены. Полное или частичное копирование материалов запрещено
Группа герпесвирусов
Альфа-герпесвирусы
• Вирус простого герпеса 1 типа
(ВПГ-1)
• Вирус простого герпеса 2 типа
(ВПГ-2)
• Вирус варицелла-зостер (ВЗВ)
Бета-герпесвирусы
• Цитомегаловирус (ЦМВ)
• Человеческий вирус герпеса 6 (ЧВГ-6)
• Человеческий вирус герпеса 7 (ЧВГ-7)
Гамма-герпесвирусы
• Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ)
• Человеческий вирус герпеса 8 (ЧВГ-8)
Может быть ни «герпеса нет»,
а просто доктор, его не видит ?
ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ ГЕНИТАЛЬНЫМ
ГЕРПЕСОМ В РОССИИ
(число ежегодных случаев заболевания
на 100 тыс. населения)
25
21,6
18,4
21,8
19,5
18,9
20
23
23,6
22,1
18,2
20,8
18,4
16,3
14,1
15
10,7
10
8,5
13
8,8
7,4
5
01993
1994
1995 1996
1997 1998 1999
2000 2001
2002 2003
2004 2005 2006
2007 2008
2009 2011
Case Study 1 and Case Study 2:
Recap of Results and Diagnosis
Culture: +
Antibody: +
Reactivation
Brown ZA. Herpes. 2002. In press.
Culture: +
Antibody: –
Primary
• Непервичная инфекция наблюдается у
пациентов, уже имеющих антитела к
одному из типов ВПГ. Чаще встречается
вариант непервичного генитального
герпеса, когда человек, уже имеющий
антитела к ВПГ-1, впервые инфицируется
ВПГ-2.
• Именно Непервичная инфекция
представляет наибольшую опасность при
беременности
• т.к. рецидив это реактивация уже
присутствующего у женщины типа вируса,
следовательно, у пациента имеется
определенный уровень антител
NB !
• Не всегда диагноз ГВИ возможно поставить
только на основании клинических
проявлений
Всегда ли эрозии это герпес?
В каких случаях необходимо
проводить ПЦР-исследование из очага
поражения:
• при атипичных проявлениях
• при подозрении на неэффективность
проводимой терапии
• при герпесе у беременных
• дифференциальный диагноз между VZV и
HSV-2 (зостериформное течение)
Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
(Минздравсоцразвития Poccии) от 16 марта 2010 г. N 151н г. Москва
Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным дерматовенерологического
профиля и больным лепрой
• В рамках оказания первичной медико-санитарной помощи в
муниципальном районе (амбулатория, центр общей врачебной
(семейной) практики, поликлиника, участковая больница, районная
больница, центральная районная больница), в городском округе и
внутригородской территории города федерального значения
(городская поликлиника, центр, медико-санитарная часть, городская
больница) врачи-терапевты участковые и врачи других
специальностей
• при выявлении у пациентов на коже и/или слизистых оболочках
высыпаний, кожного зуда или при подозрении на инфекции,
передаваемые половым путем, при наличии жалоб и/или
симптомов уретрита, вульвовагинита, цервицита
• направляют больного к врачу-дерматовенерологу для
установления диагноза и назначения лечения.
АТИПИЧНЫЕ ФОРМЫ
ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ
•
•
•
•
•
•
Абортивная;
Отечная
Буллезная
Геморрагическая
Язвенно-некротическая
Гангренозная
ВПГ-1,2
ВГ-3
• Варицеллеформный пустулёз Капоши
• Генерализованная/диссеминированная
ВПГ-1,2
Вакцина или презерватив ?
…. данные, полученные в ходе,
закончившегося неудачей исследования,
касающегося вакцинации против ВПГ,
показывают целесообразность
использования, барьерных методов
• уровень доказательности - II b B
Европейское руководство по ведению
больных генитальным герпесом (2010 г.)
Все разнообразие методов профилактики и
лечения герпес-вирусных инфекций в
конечном счете сводится к трем главным
подходам:
• -- противогерпетической терапии
ациклическими нуклеозидами
(ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ) !!!!!!!!
• -- иммунотерапии (панавир, гроприносин,
амиксин, генферон, виферон и др.)
(ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ)
• -- либо к комбинации этих способов
ВОПРОС
• Обязательно ли надо принимать таблетки
внутрь при герпесе ?
• Может быть просто «чем-то помазать» ?
Ацикловиррезистентность
!!!
….. была показана взаимосвязь между
местным применением ацикловира и
формированием устойчивости к данному
препарату.
Европейские рекомедации по ведению
пациентов с генитальным герпесом, 2010 г.
Reyes M., Shaik N.S., Graber J.M., et al . Acyclovir-resistant genital herpes
among persons attending STD and HIV clinics. Arch. Intern. Med. 2003 г.
Vol.163 №1
• Ацикловирорезистентные штаммы при
умеренном иммунодефиците могут
встречаться у 6–8% пациентов, а у
пациентов, длительно получавших
иммуносупрессивную терапию, и при
СПИДе резистентность возрастает до
17%.
ПРАКТИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО по антиинфекционной химиотерапии
Под редакцией: Л.С. Страчунского Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова
ЛЕЧЕНИЕ
герпетической инфекции
КАКОЙ ПРЕПАРАТ ВЫБРАТЬ?
Ацикловир / Валацикловир
Фамцикловир
Валтрекс (валацикловир)
аминокислота
валин
ацикловир
валин-ацикловир
валацикловир
аминокислота
валин
ацикловир
Присоединение Валина к Ацикловиру в 4-5 раз повышает кишечное
адсорбцию ВАЛацикловира по сравнению с Ацикловиром.
Фамвир
•
Другая молекула – фамцикловир (пенцикловир)*
(в отличии от ацикловира, валацикловира)
•
Активен в отношении вирусов герпеса человека, включая: * ВПГ-1, ВПГ-2,
вируса Varicella-zoster, ВЭБ
•
Фамцикловир – пролекарство, превращается в фармакологически
активный метаболит (пенцикловир) только в клетках, инфицированных
ГВ*
•
Пенцикловир трифосфат находится в инфицированных клетках более 12
часов !!! и угнетает репликацию вирусной ДНК*
•
Пенцикловир активен в отношении устойчивых к ацикловиру штаммов
ВПГ*
•
Фамвир эффективен в 83,3% случаев при лечении пациентов с
генитальным герпесом, вызванным ацикловир-резистентными штаммами
ВПГ**
*Инструкция по медицинскому применению препарата Фамвир
* *Sack S.L., Aoki F.Y. Clin Drug Invest 2005; Vol. 25 (12), P. 803-809
Синтетические нуклеозиды:
фармакокинетический обзор
Биодоступность
Действующее вещество
Ацикловир
Валацикловир
Фамвир
10–30%
50–60%
77%
Пенцикловир
ацикловир
Проникновение в Шванновские
Клетки2,3
Степень фосфорилирования*
(Концентрация в инфицированной клетке
пенцикловир-трифосфата превышает в 30 раз
1
таковую ацикловир-трифосфата)
Концентарция пенцикловиртрифосфата в 700 раз выше,
чем ацикловир-трифосфата
(360 пмоль/106)
Практически не
определяется
(0,5 пмоль/106)
Низкая
Высокая
Низкая
(в 100 раз выше сродство к вирусной
тимидинкиназе пенцикловира, чем
4
ацикловира )
Период полужизни в клетке4:
HSV-1 инфицированные клетки
<1 ч
10 ч
HSV-2 инфицированные клетки
1ч
20 ч
VZV инфицированные клетки
<1 ч
7–11 ч
Путь выведения
Почки
* Данные из отдельных исследований in vitro. † Измерено in vitro по метаболитам трифосфата.
1. Earnshaw D.L. Antimicrob Agents Chemother. 1992 December; 36(12): 2747–2757
2. Sacks S.L. et.al In proceedings of the 34th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Washington, 1994, H55, P. 205.
3. Bebault G.M. et.al. Antiviral Research, 1995, Vol. 26, Issue 3, P. 338.
4. Simson D. Drugs 2006; 66 (18): 2397-2416. 2.
Уникальный механизм
фамцикловира
• пенцикловира трифосфат обнаруживается примерно
спустя 1 минуту после периода инкубации с клетками
фибробластов легких человека (MRC-5), по сравнению
с 40 минутами для ацикловира трифосфата
VERE HODGE RA, PERKINS RM: Mode of action of 9-(4-hydroxy-3hydroxymethylbut-1-yl)guanine (BRL 39123) against herpes simplex virus in MRC-5
cells. Antimicrob. Agents Chemother. (1989) 33:223-229.
Сравнение эффективности фамцикловира и валацикловира в отношении вируса простого герпеса
1-го типа на модели у мышей с иммуносупрессией
HUGH J. FIELD,1* DEEP ANKER TEWARI,1 DAVID SUTTON,2 И ALANA M. THACKRAY1
Центр ветеринарии, Факультет ветеринарии Кембриджского Университета, Кембридж CB3 OES,1 и
компания Смит Кляйн Бичем Фармацевтикалз, Брокхем парк,
Бетчворс, Суррей RH3 7AJ,2 Великобритания, 1995 г.
• У мышей, получавших ФЦВ в течение 5
или 10 дней, возобновления репликации
вирусов в ушной раковины и в стволе
мозга не было
• Реактивация вирусной инфекции
возникала через 10 дней лечения ВАЦВ
Генитальный герпес – стратегии
терапии
– Лечение первичной инфекции
– Лечение рецидива
– Эпизодическая супрессивная терапия
– Длительная супрессивная терапия
Wagstaff A et al.,ADIS, 2004
CDC 2010
ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНОЙ
ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ
Фамцикловир - 250 мг
3 раза в сутки
Валацикловир – 1000 мг
2 раза в сутки
– доза увеличена
с 2010 года
Вторая фаза патогенеза
По эфферентным нервным волокнам вирус вновь достигает кожи и слизистых
Там происходит
которая продолжается
около 10 часов
ВПГрепликация
проникаетсввируса,
чувствительные
нервные
окончания
оболочек, где распространяется
появлением
новых
высыпаний.
Может произойти
и далее
в паравертебральные
лимфогенная и гематогенная
диссеминация
возбудителяганглии
Вторая фаза
Патогенез
Фамвир защищает ганглии
Ф
А
М
В
И
Р
Вторая фаза
Патогенез
Рецидив генитального герпеса
CDC 2010
• Famciclovir 125 mg orally twice daily for
5 days
• OR
• Famciclovir 1000 mg orally twice daily for
1 day
• OR
• Famciclovir 500 mg once, followed by 250 mg
twice daily for 2 days
Рецидив генитального герпеса
(инструкция)
• ФАМЦИКЛОВИР - 500 мг однократно
с последующим применением 3-х доз
по 250 мг каждые 12 часов;
В настоящее время фамцикловир —
единственный противовирусный препарат,
эффективность которого
для однодневной терапии
генитального герпеса доказана.
Sapna Modi , Livia Van Лечение оролабиального и генитального герпеса
однодневными курсами: краткий обзор патогенеза и фармакологии, 2008 г.
…окончательного решения о возможности
применения однократного режима
дозирования ВАЛАЦИКЛОВИРА еще
не сформировано.
Европейское руководство по ведению
больных генитальным герпесом (2010 г.)
При планировании беременности
женщинам с частыми рецидивами ГГ
• Иммуноблот ВПГ -1 и -2 Ig G – обоим
супругам
• Женщине исследование функции яичников
и щитовидной железы
• Аномальные нуклеозиды за 3 мес до
планируемого зачатия (напр. Фамвир 125 мг
2 раза в сутки )
Рецидив герпеса у беременной
• Оценить площадь поражения
• Реакцию регионарных лимфатических
узлов
• Анамнез, отягощенный по ГВИ
• Течение настоящей беременности
• Соматический статус (анамнез)
ЛЕЧЕНИЕ
беременных
При наличии 6 и более рецидивов в год,
при первичном эпизоде в I и II триместре
В последние 4 недели беременности
• Ацикловир 400 мг 2 раза/сутки
Клинические рекомендации. Дерматовенерология.
Под ред акад А.А. Кубановой, М: ДЭКС-Пресс, 2012 г.
• Ацикловир проявлял мутагенное действие в
некоторых тестах:
- из 16 in vivo и in vitro тестов на генную
токсичность ацикловира результаты 5 тестов
были позитивными.
РЛС 2010 г.
Безопасность Фамвира
• Фамцикловир не оказывает отрицательного
влияния на спермограмму, морфологию
или подвижность сперматозоидов человека
В экспериментальных исследованиях
не выявлено эмбриотоксического и
тератогенного действия фамцикловира и
пенцикловира
*Инструкция по медицинскому применению препарата Фамвир
Кесарево сечение в качестве
профилактики неонатального
герпеса показано только
при наличии герпетических
высыпаний на гениталиях или
при первичном клиническом
эпизоде у матери в течение
последнего месяца
беременности
• ..роды через естественные родовые пути
при наличии высыпаний герпеса в
аногенитальной области, не приводит к
росту заболеваемости неонатальным
герпесом (III B)
Европейское руководство по ведению
больных генитальным герпесом (2010 г.)
Генитальный герпес – стратегии
терапии
– Лечение первичной инфекции
– Лечение рецидива
– Эпизодическая супрессивная терапия
– Длительная супрессивная терапия
Wagstaff A et al.,ADIS, 2004
Виды супрессивной терапии
генитального герпеса
• Эпизодическая супрессивная терапия
направлена на предотвращение рецидива с
известным триггером или в преддверии важного
в жизни пациента события
• Длительная супрессивная терапия эффективно
снижает риск развития рецидива и способна
предотвратить передачу ВПГ партнеру
• Но в независимости от иммунного статуса
проведение супрессивной терапии
показано
• перед инвазивными процедурами
– по схемам эпизодической супрессивной
терапии
Показания для эпизодической
супрессивной терапии ГГ
в гинекологии
• Внутриматочные вмешательства (ВМК, биопсия
эндометрия и др.)
• Лазерное лечение эрозии шейки матки
• Лазеродеструкция / криодеструкция остроконечных
кондилом влагалища или наружных гениталий
• ГСГ и другие инвазивные методики обследования
• Лапароскопические операции
• Аборт
• Молниеносная печеночная
недостаточность, вызванная вирусом
простого герпеса и возникшая после
гистероскопии. Fulminant hepatic failure due
to herpes simplex after hysteroscopy.
Price TM, Harris JB. Division of Reproductive Endocrinology and
Infertility, Greenville Hospital System, Greenville, South Carolina
29605, USA. Obstet Gynecol 2001 Nov;98(5 Pt 2):954-956.
Введение
• молниеносная печеночная недостаточность
(МПН), вызванная ВПГ, характеризуется
высокой частотой смертельных исходов.
• диагностика заболевания затруднена в
связи с отсутствием специфических
симптомов и типичных герпетических
поражений у б-ва пациентов.
• Описан случай гибели здоровой женщины
от МПН, вызванной ВПГ, после проведения
обследования на трубное бесплодие с
помощью лапароскопии и гистероскопии. У
пациентки не было желтухи и
отсутствовали признаки поражения кожи и
слизистых.
• Предполагается, что диссеминация вируса
была вызвана хирургическим
вмешательством.
• Таким образом, несмотря на то, что
генерализованная герпетическая инфекция
редко возникает после хирургических
вмешательств в тазовой области, следует
учитывать возможность таких
послеоперационных осложнений даже при
отсутствии характерных язвенных
поражений.
Вывод авторов
• Пациентам с лихорадкой, лейкопенией и
нарушениями функции печени
рекомендуется назначать противовирусную
терапию еще до окончательного
подтверждения диагноза герпетической
инфекции.
Fulminant hepatic failure due to herpes simplex after hysteroscopy.
Price TM, Harris JB. Division of Reproductive Endocrinology and Infertility,
Greenville Hospital System,
Greenville, South Carolina 29605,
USA. Obstet Gynecol 2001 Nov;98(5 Pt 2):954-956.
Отсутствие рецидивов в течение длительного времени при
применении противовирусных препаратов
Пациенты без рецидива ГГ
в течение 1 года, %
80
72%
70
60
49%
50
40%
40
30
20
10
0
Фамвир 250 мг
2 р/день
Ацикловир 400 мг
2 р/день
Валацикловир 500 мг
1 р/день
12 месяцев терапии генитального герпеса
Engel J.P. JAMA, 1998, Vol. 280, №10, P. 928-929
Сравнение эффективности фамцикловира и валацикловира в отношении вируса простого
герпеса 1-го типа на модели у мышей с иммуносупрессией
HUGH J. FIELD,1* DEEP ANKER TEWARI,1 DAVID SUTTON,2 И ALANA M. THACKRAY1
Центр ветеринарии, Факультет ветеринарии Кембриджского Университета, Кембридж CB3 OES,1 и
компания Смит Кляйн Бичем Фармацевтикалз, Брокхем парк,
Бетчворс, Суррей RH3 7AJ,2 Великобритания, 1995 г.
• Когда введение препаратов было
снижено до одного раза в день,
эффективность обоих (ВЦ - ФЦ)
препаратов в отношении контроля
инфекции снизилась.
• Тем не менее, после отмены лечения ФЦВ
рецидивов вирусной инфекции
не отмечалось.
Супрессия – Фамвир эффективен
в любой дозе
плацебо-контролируемое исследование перорального приема Фамцикловира
в дозах:
•
•
125 мг,
250 мг
2 раза в день,
или
• 500 мг
который начинает сам пациент
У пациентов, начавших прием Фц до выделения вируса, на протяжении
исследования вирус чаще всего не выделялся.
Лечение раннего рецидивирующего генитального герпеса пероральным приемом фамцикловира 2 раза в день, которое начинает сам пациент.
Рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое исследование. Канадская группа исследования фамцикловира.
Canadian Famciclovir Study Group. Sacks SL, Aoki FY, Diaz-Mitoma F, Sellors J, Shafran SD. Division of Infectious Diseases, Vancouver Hospital and Health Sciences Centre, University of British
Columbia, Canada. JAMA 1996 Jul 3; 276(1):44-49.
Применение фамцикловира при ацикловир-индуцированной
нефропатии
Тин Хан Хитви (Tin Han Htwe), Скотт Бергман (Scott Bergman), Дженак
Койрала (Janak Koirala),* 2008 г.
• Аннотация. Нефротоксическое действие ацикловира
широко известно. Однако в опубликованной
литературе отсутствуют данные о возможности
безопасной замены ацикловира на другие
противовирусные препараты.
• …внутривенное введение ацикловира способно
привести к почечной недостаточности вследствие
обструктивной нефропатии, вызванной кристаллами
препарата, которая может прогрессировать до
острого тубулярного некроза. Примерно у 5 %
пациентов с исходной хронической почечной
недостаточностью и дегидратацией внутривенное
струйное введение ацикливира приводит к
обратимой острой почечной недостаточности.
Применение фамцикловира при ацикловир-индуцированной нефропатии
Тин Хан Хитви (Tin Han Htwe), Скотт Бергман (Scott Bergman), Дженак Койрала
(Janak Koirala),* 2008 г.
Journal of Infection (2008)
• …внутривенное введение ацикловира способно
привести к почечной недостаточности вследствие
обструктивной нефропатии, вызванной
кристаллами препарата, которая может
прогрессировать до острого тубулярного некроза.
www.elsevierhealth.com/journals/jinf
Герпесвирусные инфекции.
Современные возможности
диагностики и лечения
А.В.Игнатовский
доцент кафедры
дерматовенерологии
СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова
НИИ АиГ им. Д.О. Отта
Эксперт по качеству медицинской
помощи ТФОМС Санкт-Петербурга
Документ
Категория
Медицина
Просмотров
51
Размер файла
3 080 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа