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[5][_]
Molecule
(28/ 106)
[6][_]
RIFAmycin
(23)
[7][_]
-Br
(12)
[8][_]
3-hydroxyrifamycin S
(7)
[9][_]
-OH
(7)
[10][_]
sodium
(5)
[11][_]
potassium
(5)
[12][_]
triethylamine
(5)
[13][_]
formic acid
(5)
[14][_]
rifampicin
(4)
[15][_]
ethyl acetate
(3)
[16][_]
water
(3)
[17][_]
chloroform
(3)
[18][_]
CF
(2)
[19][_]
-O
(2)
[20][_]
methanol
(2)
[21][_]
potassium formate
(2)
[22][_]
hydrochloric acid
(2)
[23][_]
sulfate
(2)
[24][_]
3-hydroxy-21,23-acetonide
(2)
[25][_]
3-Bromo-21,23-acetonide
(2)
[26][_]
acetic acid
(1)
[27][_]
C-H
(1)
[28][_]
-H
(1)
[29][_]
toluene
(1)
[30][_]
3-bromorifamycin S
(1)
[31][_]
dimethyl-formamide
(1)
[32][_]
bicarbonate
(1)
[33][_]
3-formyloxy-21,23-acetonide
(1)
[34][_]
Physical
(16/ 19)
[35][_]
7 g
(3)
[36][_]
50 ml
(2)
[37][_]
2,5 g
(1)
[38][_]
200 ml
(1)
[39][_]
Rf = 0,30
(1)
[40][_]
5,7 g
(1)
[41][_]
100 ml
(1)
[42][_]
1 percent de
(1)
[43][_]
150 ml
(1)
[44][_]
5,2 g
(1)
[45][_]
Rf = 0,35
(1)
[46][_]
de 7,5 g
(1)
[47][_]
9,8 percent
(1)
[48][_]
Rf = 0,49
(1)
[49][_]
4,8 g
(1)
[50][_]
Rf = 0,46
(1)
[51][_]
Organism
(12/ 12)
[52][_]
Nocardia mediterranei
(1)
[53][_]
Staphylococcus aureus
(1)
[54][_]
Streptococcus pyogenes
(1)
[55][_]
Streptococcus faecalis
(1)
[56][_]
Sarcina lutea
(1)
[57][_]
Escherichia coli
(1)
[58][_]
Klebsiella pneumoniae
(1)
[59][_]
Proteus vulgaris
(1)
[60][_]
pseudomonas aeruginosa
(1)
[61][_]
Salmonella
(1)
[62][_]
Mycobacterium tuberculosis
(1)
[63][_]
Mycobacterium
(1)
[64][_]
Gene Or Protein
(2/ 8)
[65][_]
DANS
(4)
[66][_]
Etre
(4)
[67][_]
Generic
(2/ 6)
[68][_]
salt
(5)
[69][_]
acetonide
(1)
[70][_]
Chemical Role
(1/ 3)
[71][_]
antibiotic
(3)
[72][_]
Disease
(1/ 2)
[73][_]
Tuberculosis
(2)
[74][_]
Substituent
(2/ 2)
[75][_]
3-Formyloxy
(1)
[76][_]
3-bromo
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2510116A1
Family ID 1507038
Probable Assignee Erba Farmitalia
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
EN Title A process for the preparation of 3-hydroxyrifamycin S having
antibiotic activity is described.
FR Title PROCEDE DE FABRICATION DE DERIVES DE LA RIFAmycin ET NOUVEAUX
DERIVES DE LA RIFAmycin OBTENUS AU MOYEN DUDIT PROCEDE
Abstract
_________________________________________________________________
A process for the preparation of 3-hydroxyrifamycin S having
antibiotic activity is described. According to the process, a compound
of the formula in which R3 represents -Br is reacted with a sodium,
potassium or triethylamine salt of formic acid or acetic acid.
According to the process, novel rifamycin compounds of the formula (I)
are obtained in which R1 and R2 together denote and R3 represents or
-Br.
<P>CE PROCEDE CONSISTE A FAIRE REAGIR UN COMPOSE DE FORMULE
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R EST -BR AVEC UN SODIUMsalt, DE POTASSIUM OU DE
TRIETHYLAMINE D'FORMic acid OU ACETIQUE.</P><P>A L'AIDE DU PROCEDE, ON
OBTIENT EGALEMENT DE NOUVEAUX COMPOSES DE LA RIFAmycin DE FORMULEI,
DANS LAQUELLE R ET R PRIS ENSEMBLE SONT
(CF DESSIN DANS BOPI)
ET R EST -OH, -O-C-H, -O-C-CH OU -BR.</P>
Description
_________________________________________________________________
Procede de fabrication de derives de la rifamycin et nouveaux derives
de la rifamycin obtenus au moyen dudit procede.
L'invention se rapporte a un procede de fabrication de derives de la
rifamycin.
La demande de brevet europeen NO 0014181 decrit de nouveaux derives de
la rifamycin, parmi lesquels la 3-hydroxyrifamycin S, de formule ayant
une activite antibiotic interessante.
Selon ladite demande de brevet europeen, la 3-hydroxyrifamycin S est
obtenue par fermentation de la souche Nocardia mediterranei.
L'invention a pour objet un procede au moyen duquel on peut obtenir la
3-hydroxyrifamycin S par voie chimique avec emploi de matieres
premieres bon marche facilement disponibles sur le marche.
On a trouve en outre que ledit procede convenait a la production, non
seulement de la 3-hydroxyrifamycin S, mais egalement d'autres composes
interessants de la rifamycin.
Plus particulierement, le procede suivant l'invention est approprie a
la fabrication de derives de la rifamycin de formule dans laquelle R1
et R2 sont chacun -OH, ou R1 et R2 pris ensemble sont et R3 est pris
dans le groupe compose de et est caracterise en ce que l'on fait
reagir un compose de formule I, dans laquelle R1 t R2 sont tels que
definis cidessus et R3 est -Br, avec un sodiumsalt, de potassium, ou
de triethylamine, d'formic acid ou acetique dans un solvant aprotique
bipolaire a une temperature comprise entre la temperature ambiante et
+ 600C.
Certains des derives de la rifamycin produits au moyen du procede
ci-dessus se sont reveles etre nouveaux.
Plus precisement, ces dits derives de la rifamycin (qui font egalement
partie de l'invention) ont la formule generale less than I) ci-dessus,
dans laquelle R1 et R2 pris ensemble sont et R3 est pris dans le
groupe compose de et -Br. Le compose dans lequel R3 est -Br est un
compose intermediaire qui sert a produire les autres derives de la
rifamicyne, dans lesquels R3 est en le faisant reagir avec un
sodiumsalt, de potassium ou de triethylamine d'formic acid ou
acetique, dans un solvant aprotique bipolaire, a une temperature
comprise entre la temperature ambiante et +60 C.
Le compose de formule (I), dans laquelle R1 et R2 pris ensemble sont
et R3 est -Br, peut etre facilement obtenu, en partant d'un compose de
la rifamycin ayant la meme formule, mais dans laquelle R3 est -H 3un
tel compose est bien connu en soi et decrit dans dans Helvetica
Chimica Acta, 56, 2343 (1973)j7, en suivant les procedes decrits dans
les demandes de brevet d'Allemagne de l'Ouest publiees DOS 2548128 et
DOS 2851312: ces deux demandes de brevet concernant la preparation
d'un compose de formule (I) dans laquelle R1 = R2 = -OH et R3 = -Br.
Ce dernier compose est egalement (de facon connue en soi) un compose
intermediaire qui peut etre utilise pour la mise en oeuvre du procede
de l'invention.
L'invention sera mieux comprise a l'aide d'un certain nombre
d'exemples non limitatifs donnes ci-apres, dans lesquels des
chromatographies en couche mince ont ete effectuees sur des plaques de
Merck a gel de silice 60 F254 en utilisant comme eluant: toluene;
ethyl acetate; methanol 11; 4; 4.
Exemple 1 3-Formyloxy-rifamycin S
On dissout 7 g. de 3-bromorifamycin S dans 50 ml de dimethyl-formamide
et on ajoute 2,5 g de potassium formate a la temperature ambiante. On
rechauffe la solution jusqu'a 500C; on l'agite pendant 6 heures et on
la dilue avec 200 ml d'ethyl acetate. Apres lavage a. l'water, la
phase organique est traitee avec de l'hydrochloric acid dilue et lavee
de nouveau a l'water distillee.
La solution d'ethyl acetate est sechee sur du sulfate de soudsulfate
anhydre, filtree et evaporee jusqu'a l'etat sec. Le residu est dissous
dans du chloroform et on le laisse cristalliser.
Rendement: 5,7-9 d'un compose ayant la formule generale (I) dans
laquelle R1 = R2 = -OH et
MS = 739 (M+)
Rf = 0,30
Exemple 2 3-Hydroxyrifamycin S
On dissout 5,7 g; de 3-formyloxyrifamycine S dans 50 ml de methanol et
on melange avec 100 ml d'une solution aqueuse a 1 percent de
bicarbonate de soudbicarbonate.
La solution obtenue est agitee pendant 4 heures a 500C puis on y
ajoute 150 ml de chloroform. La couche organique est lavee avec de
l'hydrochloric acid dilue, puis a l'water distillee.
Apres sechage sur du sulfate de soudsulfate anhydre, la solution de
chloroform est filtree et evaporee jusqu'a l'etat sec.
Rendement: 5,2 g d'un compose de formule generale (I), dans laquelle
R1 = R2 = R3 = -OH.
Le spectre P.M.R. est superposable a celui mentionne dans le demande
de brevet europeen N 0014181.
Rf = 0,35
Le meme compose peut etre obtenu a partir de
3-hydroxy-21,23-acetonide-rifamycin S (exemple 4) en hydrolysant le
groupe acetonide selon la procedure decrite dans Helv. Chim.
Acta 56, 2347 (1973).
Exemple 3 3-Bromo-21,23-acetonide-rifamycin S
On effectue la bromation de 7,5 g de 21,23-acetoniderifamycine S selon
des techniques bien connues (Demandes de brevet d'Allemagne de l'Ouest
NO 2851312 et 2548128).
Rendement: 7 g du derive 3-bromo correspondant.
Br percent : 9,8 percent
Rf = 0,49
Exemple 4 3-Hydroxy-21,23-acetonide-rifamycin S
On fait reagir 7 g de 3-bromo-21,23-acetonide-rifamycin S avec du
potassium formate selon le meme procede que celui decrit dans
l'exemple 1 et la 3-formyloxy-21,23-acetonide-rifamycin S brute ainsi
obtenue produit 4,8 g du compose mentionne en titre, en suivant le
procede decrit dans l'exemple 2.
MS = 751 (M+)
Rf = 0,46
L'activite antibacterienne de certains des composes suivant
l'invention a ete essayee en utilisant la technique serie double dans
un milieu nutritif et les resultats obtenus sont indiques dans le
tableau ci-dessous less than dans lequel ils sont compares avec
l'rifampicin)
Bacteries rifampicin Compose de Compose de l'Exemple 2 l'-Exemple 1
Staphylococcus aureus 0,0005 -0,018 0,022
Streptococcus pyogenes 0,6 - 25 20
Streptococcus faecalis 0,3 25 20
Sarcina lutea 0,0045 0,09 0,004
Escherichia coli 5 12,5 10
Klebsiella pneumoniae 5 25 20
Proteus vulgaris 5 25 20 pseudomonas aeruginosa 5 50 20
Salmonella abortivoequina 2,5 -25 20
Mycobacter ium tuberculosis
H37 Rv 0,01 0,25 0,01
Les valeurs numeriques inscrites au tableau representent le
concentration inhibitrice minimale et sont determinees en pg/ml.
Le compose de l'exemple 2, bien que moins actif que la rifampicin,
conserve une action inhibitrice significative, en particulier contre
les bacteries Gram-positives et le
Mycobacterium tuberculosis. L'activite du derive obtenu selon
l'exemple 1 est amelioree et, de facon interessante, elle atteint
celle de la rifampicin sur le Mycobacterium tuberculosis.
Claims
_________________________________________________________________
Revendications de brevet.
1. Procede de fabrication de derives de la rifamycin de formuledans
laquelle R1 et R2 representent chacun -OH ou R1 et R2 pris ensemble
represententet R3 est pris dans le groupe compose decaracterise en que
lton fait reagir un compose de formule (I), dans laquelle R1 et R2
sont tels que definis ci-dessus et R3 est -Br, avec un sodiumsalt, de
potassium ou de triethylamine d'formic acid ou acetique, dans un
solvant aprotique bipolaire, a une temperature comprise entre la
temperature ambiante et +60 C.
2. Derives de la rifamycin de formuledans laquelle R1 et R2 pris
ensemble represententet R3 est pris dans le groupe compose de
3. Derive de la rifamycin de formuledans laquelle R1 et R2 pris
ensemble sontet R3 est -Br.
4. Derive de la rifamycin de formuledans laquelle R1 = R2 = -OH et R3
est pris dans le groupe compose de
? ?
Display vertical position markers.<br/><br/>This option will display
the relative positions of currently selected key terms within the full
document length.<br/><br/>You can then click the markers to jump to
general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [79][_]
Open a preview window.<br/><br/>This window will provide a preview of
any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
wherever you like on the page. [80][_]
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