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[5][_]
Molecule
(111/ 485)
[6][_]
phthalazone
(110)
[7][_]
water
(49)
[8][_]
ethanol
(19)
[9][_]
benzene
(14)
[10][_]
7-ethyl-carboxylate
(14)
[11][_]
methanol
(13)
[12][_]
acetic acid glacial
(11)
[13][_]
dimethylsulfoxide
(10)
[14][_]
sodium hydroxide
(9)
[15][_]
acetone
(9)
[16][_]
hydrochloric acid
(9)
[17][_]
chloroform
(9)
[18][_]
bromine
(8)
[19][_]
hydrazine hydrate
(8)
[20][_]
n-propanol
(8)
[21][_]
sodium acetate
(7)
[22][_]
tetrahydro-furan
(7)
[23][_]
dioxan
(7)
[24][_]
toluene
(6)
[25][_]
hydrazine
(5)
[26][_]
-CN
(5)
[27][_]
dimethylformamide
(5)
[28][_]
sodium bicarbonate
(5)
[29][_]
acetic acid
(5)
[30][_]
phthalIDE
(4)
[31][_]
-COO
(4)
[32][_]
ethyl acetate
(4)
[33][_]
propanol
(3)
[34][_]
hydroxide
(3)
[35][_]
methylethylketone
(3)
[36][_]
sulfuryl chloride
(3)
[37][_]
hexane
(3)
[38][_]
-CONH
(3)
[39][_]
sodium sulfate
(3)
[40][_]
xylene
(3)
[41][_]
3,5-dimethyl-4-ethoxycarbonylphthalic anhydride
(3)
[42][_]
methylenecarboxylate
(3)
[43][_]
acetic anhydride
(2)
[44][_]
chlorine
(2)
[45][_]
Cl
(2)
[46][_]
methylene-phthalide
(2)
[47][_]
potassium
(2)
[48][_]
formic acid
(2)
[49][_]
COOH
(2)
[50][_]
hydrogen
(2)
[51][_]
sodium
(2)
[52][_]
methylene-ethyl-carboxylate
(2)
[53][_]
ethyl-methylenecarboxylate
(2)
[54][_]
Br
(2)
[55][_]
sodium formate
(2)
[56][_]
magnesium sulfate
(2)
[57][_]
7-methyl-carboxylate
(2)
[58][_]
7-n-propyl-carboxylate
(2)
[59][_]
sulfuric acid
(2)
[60][_]
CF
(1)
[61][_]
3-hydroxy-3-methylphthalide
(1)
[62][_]
dimethylcadmium
(1)
[63][_]
cadmium
(1)
[64][_]
phthalic anhydride
(1)
[65][_]
triphenylphosphine oxide
(1)
[66][_]
ice
(1)
[67][_]
isodehydroacetic acid
(1)
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acetylenedicarboxylic
(1)
[69][_]
iodine
(1)
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fluorine
(1)
[71][_]
triphenylphosphine
(1)
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bromo-acetonitrile
(1)
[73][_]
butanol
(1)
[74][_]
carbonate
(1)
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potassium carbonate
(1)
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calcium hydroxide
(1)
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N-chloro-succinimide
(1)
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succinimide
(1)
[79][_]
N-iodo-succinimide
(1)
[80][_]
chloride
(1)
[81][_]
bromide
(1)
[82][_]
phosphorus trichloride
(1)
[83][_]
phosphorus tribromide
(1)
[84][_]
phosphorus pentachloride
(1)
[85][_]
methylene chloride
(1)
[86][_]
carbon tetrachloride
(1)
[87][_]
ethyl ether
(1)
[88][_]
propionic acid
(1)
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calcium
(1)
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magnesium
(1)
[91][_]
ethyl benzene-acetate
(1)
[92][_]
methylene-methyl-carboxylate
(1)
[93][_]
(Z)-5,7-dimethyl-6-ethoxycarbonylphthalidoL
(1)
[94][_]
ethoxycarbonyl-methylenetriphenylphosphorane
(1)
[95][_]
3-I
(1)
[96][_]
methoxycarbonyl-methylenetriphenylphosphorane
(1)
[97][_]
bonyl
(1)
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CO
(1)
[99][_]
chlor
(1)
[100][_]
ethyl xylate
(1)
[101][_]
sodium propionate
(1)
[102][_]
ethyl-carboxylate
(1)
[103][_]
sodium stearate
(1)
[104][_]
sodium benzoate
(1)
[105][_]
sodium para-nitrophenylacetate
(1)
[106][_]
n-propyl-carboxylate
(1)
[107][_]
CIH
(1)
[108][_]
CI-I
(1)
[109][_]
Nle
(1)
[110][_]
cyanomethylenetriphenylphosphorane
(1)
[111][_]
ClI
(1)
[112][_]
CONHI
(1)
[113][_]
f 1620
(1)
[114][_]
4-acetic acid
(1)
[115][_]
carbon
(1)
[116][_]
CH-R
(1)
[117][_]
Physical
(240/ 345)
[118][_]
20 ml
(10)
[119][_]
30 ml
(9)
[120][_]
80 percent
(7)
[121][_]
50 ml
(7)
[122][_]
1 N
(7)
[123][_]
10 ml
(6)
[124][_]
0,31 g
(5)
[125][_]
2 ml
(5)
[126][_]
1,00 mmole
(5)
[127][_]
1 l
(4)
[128][_]
100 ml
(4)
[129][_]
2 N
(4)
[130][_]
3,40 g
(4)
[131][_]
5 ml
(4)
[132][_]
285 mg
(4)
[133][_]
10 percent
(3)
[134][_]
2,20 g
(3)
[135][_]
0,34 g
(3)
[136][_]
1,23 g
(3)
[137][_]
0,20 g
(3)
[138][_]
2,95 g
(3)
[139][_]
1 ml
(2)
[140][_]
3 ml
(2)
[141][_]
4 ml
(2)
[142][_]
2 J
(2)
[143][_]
1,80 g
(2)
[144][_]
0,40 g
(2)
[145][_]
40 ml
(2)
[146][_]
2,90 g
(2)
[147][_]
0,50 g
(2)
[148][_]
200 ml
(2)
[149][_]
84,7 percent
(2)
[150][_]
-60 ml
(2)
[151][_]
76,2 percent
(2)
[152][_]
84,3 percent
(2)
[153][_]
0,32 g
(2)
[154][_]
3,83 g
(2)
[155][_]
23 ml
(2)
[156][_]
0,56 g
(2)
[157][_]
2 l
(2)
[158][_]
95 percent
(2)
[159][_]
303 mg
(2)
[160][_]
6,0 ml
(2)
[161][_]
3,0 ml
(2)
[162][_]
1 V
(1)
[163][_]
6 moles
(1)
[164][_]
20 equivalents
(1)
[165][_]
5 equivalents
(1)
[166][_]
2 moles
(1)
[167][_]
1,3 mole
(1)
[168][_]
1 equivalent
(1)
[169][_]
10 moles
(1)
[170][_]
5 moles
(1)
[171][_]
5 percent
(1)
[172][_]
de 2,50 g
(1)
[173][_]
de 4,35 g
(1)
[174][_]
150 g
(1)
[175][_]
72,3 percent
(1)
[176][_]
1,2 percent
(1)
[177][_]
de 3,72 g
(1)
[178][_]
de 6,20 g
(1)
[179][_]
25,8 percent
(1)
[180][_]
2,11 g
(1)
[181][_]
0,80 g
(1)
[182][_]
16,8 percent
(1)
[183][_]
de 0,50 g
(1)
[184][_]
de 0,97 g
(1)
[185][_]
0,26 g
(1)
[186][_]
40,1 percent
(1)
[187][_]
2,48 g
(1)
[188][_]
de 50 ml
(1)
[189][_]
4,70 g
(1)
[190][_]
2,25 g
(1)
[191][_]
90,7 percent
(1)
[192][_]
3 l
(1)
[193][_]
0,33 g
(1)
[194][_]
7 ml
(1)
[195][_]
0,63 g
(1)
[196][_]
93,6 percent
(1)
[197][_]
0,41 g
(1)
[198][_]
0,14 g
(1)
[199][_]
68,2 percent
(1)
[200][_]
7 g
(1)
[201][_]
43,5 g
(1)
[202][_]
800 ml
(1)
[203][_]
64 g
(1)
[204][_]
27,2 g
(1)
[205][_]
85,4 percent
(1)
[206][_]
12 g
(1)
[207][_]
380 ml
(1)
[208][_]
10,2 g
(1)
[209][_]
89,0 percent
(1)
[210][_]
2 g
(1)
[211][_]
3 N
(1)
[212][_]
94,4 percent
(1)
[213][_]
51 l
(1)
[214][_]
0,24 g
(1)
[215][_]
0,47 g
(1)
[216][_]
92,9 percent
(1)
[217][_]
7 h
(1)
[218][_]
0,61 g
(1)
[219][_]
1,27 g
(1)
[220][_]
0,77 g
(1)
[221][_]
1,10 g
(1)
[222][_]
77,4 percent
(1)
[223][_]
3,80 g
(1)
[224][_]
85,5 percent
(1)
[225][_]
203 o C.
(1)
[226][_]
2,65 g
(1)
[227][_]
89,9 percent
(1)
[228][_]
1 percent
(1)
[229][_]
0,97 g
(1)
[230][_]
0,73 g
(1)
[231][_]
86,7 percent
(1)
[232][_]
2,00 g
(1)
[233][_]
1,20 g
(1)
[234][_]
80,4 percent
(1)
[235][_]
2,04 g
(1)
[236][_]
2,42 g
(1)
[237][_]
79,6 percent
(1)
[238][_]
0 g
(1)
[239][_]
300 ml
(1)
[240][_]
10,80 g
(1)
[241][_]
13,65 g
(1)
[242][_]
97 percent
(1)
[243][_]
2,89 g
(1)
[244][_]
2,79 g
(1)
[245][_]
110 ml
(1)
[246][_]
9,20 g
(1)
[247][_]
500 ml
(1)
[248][_]
3,61 g
(1)
[249][_]
66,3 percent
(1)
[250][_]
2,88 g
(1)
[251][_]
0,2 g
(1)
[252][_]
4,06 g
(1)
[253][_]
3,70 g
(1)
[254][_]
0,10 g
(1)
[255][_]
6,2 ml
(1)
[256][_]
0,49 g
(1)
[257][_]
93,9 percent
(1)
[258][_]
2,85 g
(1)
[259][_]
93,7 percent
(1)
[260][_]
4,18 g
(1)
[261][_]
2,10 g
(1)
[262][_]
76 percent
(1)
[263][_]
3,04 g
(1)
[264][_]
10 l
(1)
[265][_]
25 g
(1)
[266][_]
81,4 percent
(1)
[267][_]
3,28 g
(1)
[268][_]
2,14 g
(1)
[269][_]
77,8 percent
(1)
[270][_]
2,17 g
(1)
[271][_]
0,81 g
(1)
[272][_]
73,4 percent
(1)
[273][_]
1,90 g
(1)
[274][_]
0,94 g
(1)
[275][_]
68 percent
(1)
[276][_]
0,86 g
(1)
[277][_]
31 g
(1)
[278][_]
20 g
(1)
[279][_]
1,66 g
(1)
[280][_]
-1 h
(1)
[281][_]
2 Ci
(1)
[282][_]
1,70 g
(1)
[283][_]
1,30 g
(1)
[284][_]
150 ml
(1)
[285][_]
1,02 g
(1)
[286][_]
74,0 percent
(1)
[287][_]
3,00 g
(1)
[288][_]
2,50 g
(1)
[289][_]
73 percent
(1)
[290][_]
1,00 g
(1)
[291][_]
68,8 percent
(1)
[292][_]
0,39 g
(1)
[293][_]
74,3 percent
(1)
[294][_]
0,30 g
(1)
[295][_]
68,9 percent
(1)
[296][_]
0,38 g
(1)
[297][_]
54 ml
(1)
[298][_]
12,40 g
(1)
[299][_]
50,0 mmoles
(1)
[300][_]
22,08 g
(1)
[301][_]
73,3 mmoles
(1)
[302][_]
250 ml
(1)
[303][_]
31,3 g
(1)
[304][_]
500 mmoles
(1)
[305][_]
1,2 kg
(1)
[306][_]
4,48 g
(1)
[307][_]
15,7 mmoles
(1)
[308][_]
31,4 percent
(1)
[309][_]
0,70 g
(1)
[310][_]
4,4 mmoles
(1)
[311][_]
278 mg
(1)
[312][_]
0,76 mmoles
(1)
[313][_]
0,57 g
(1)
[314][_]
2 mmoles
(1)
[315][_]
6 ml
(1)
[316][_]
0,36 g
(1)
[317][_]
65 g
(1)
[318][_]
1,7 mmole
(1)
[319][_]
1 J
(1)
[320][_]
3 J
(1)
[321][_]
3 h
(1)
[322][_]
3,82 g
(1)
[323][_]
10 mmoles
(1)
[324][_]
38 ml
(1)
[325][_]
19 ml
(1)
[326][_]
0,83 g
(1)
[327][_]
30 mmoles
(1)
[328][_]
30 percent
(1)
[329][_]
1,0 mmole
(1)
[330][_]
269 mg
(1)
[331][_]
0,887 mmole
(1)
[332][_]
121 mg
(1)
[333][_]
0,40 mmole
(1)
[334][_]
67 mg
(1)
[335][_]
0,42 mmole
(1)
[336][_]
130 mg
(1)
[337][_]
0,34 mmole
(1)
[338][_]
260 mg
(1)
[339][_]
0,856 mmole
(1)
[340][_]
85,6 percent
(1)
[341][_]
5,0 ml
(1)
[342][_]
274 mg
(1)
[343][_]
0,901 mmole
(1)
[344][_]
90,1 percent
(1)
[345][_]
223 mg
(1)
[346][_]
0,733 mmole
(1)
[347][_]
73,3 percent
(1)
[348][_]
211 mg
(1)
[349][_]
0,695 mmole
(1)
[350][_]
69,5 percent
(1)
[351][_]
535 mg
(1)
[352][_]
574 mg
(1)
[353][_]
435 mg
(1)
[354][_]
85,7 percent
(1)
[355][_]
0,72 g
(1)
[356][_]
0,43 g
(1)
[357][_]
69 percent
(1)
[358][_]
Generic
(50/ 232)
[359][_]
acid
(50)
[360][_]
carboxylate
(40)
[361][_]
salt
(16)
[362][_]
carboxylic acid
(15)
[363][_]
ether
(12)
[364][_]
ALKyl
(10)
[365][_]
ESTER
(5)
[366][_]
anhydride
(5)
[367][_]
hydrocarbons
(5)
[368][_]
organic acids
(5)
[369][_]
ketones
(4)
[370][_]
formic acids
(4)
[371][_]
fatty acids
(4)
[372][_]
7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl
(3)
[373][_]
6-alkoxycarbonyl-5,7-dimethyl
(3)
[374][_]
7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-(alpha-halogeno-alpha-substituted
methyl)
(3)
[375][_]
alcohols
(3)
[376][_]
cyclic ethers
(3)
[377][_]
7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl
(2)
[378][_]
4-alpha-halogenoacetic acid
(2)
[379][_]
6-alkoxyCARBONYL-5,7-DIMETHYL-METHYLENE
(2)
[380][_]
metal
(2)
[381][_]
diester
(2)
[382][_]
halogen
(2)
[383][_]
halogeno
(2)
[384][_]
alkali metals
(2)
[385][_]
alkaline earth metal
(2)
[386][_]
hydrazide
(2)
[387][_]
substituted methylenetriphenylphosphorane
(1)
[388][_]
3,5-dimethyl-4-alkoxycarbonylphthalic anhydride
(1)
[389][_]
alpha-substituted methylenephthalide
(1)
[390][_]
7-alkoxycarbonyl-4-(alpha-carbamoyl-alpha-halogenomethyl)-6,8-dimethyl
(1)
[391][_]
3,5-dimethyl-4-alkoxy
(1)
[392][_]
alkyl-ester
(1)
[393][_]
alkoxy
(1)
[394][_]
aralkoxycarbonyl
(1)
[395][_]
aryloxycarbonyl
(1)
[396][_]
carbonates
(1)
[397][_]
hydroxides
(1)
[398][_]
halogeno-c-methyl
(1)
[399][_]
aryl
(1)
[400][_]
aralkyl
(1)
[401][_]
crown ether
(1)
[402][_]
acyloxyl
(1)
[403][_]
6,8-dimethyl-7-hydrazide
(1)
[404][_]
6,8-dimethyl-hydrazide
(1)
[405][_]
6,8-hydrazide
(1)
[406][_]
6,8-dimethyl-7-methoxycarbonylhydrazide
(1)
[407][_]
Silica Gel
(1)
[408][_]
3,5-dimethyl-4-alkoxycarbonyl
(1)
[409][_]
Substituent
(77/ 207)
[410][_]
ethyl
(21)
[411][_]
6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl
(18)
[412][_]
methyl
(11)
[413][_]
6,8-dimethyl
(10)
[414][_]
6,8-dimethyl-4-hydroxy-methyl
(9)
[415][_]
4-chloromethyl-6,8-dimethyl
(8)
[416][_]
phenyl
(7)
[417][_]
bromo
(6)
[418][_]
4-bromomethyl-6,8-dimethyl
(6)
[419][_]
6,8-dimethyl-7-methoxycarbonyl
(5)
[420][_]
4-acetoxy-methyl-6,8-dimethyl
(5)
[421][_]
4-cyanomethyl-6,8-dimethyl-1-ethyl
(5)
[422][_]
4-hydroxymethyl
(4)
[423][_]
carbamoylmethyl
(4)
[424][_]
3,5-dimethyl
(3)
[425][_]
4-methyl
(3)
[426][_]
(Z)-5,7-dimethyl
(3)
[427][_]
ethyl-6,8-dimethyl
(3)
[428][_]
4-carbamoylmethyl-6,8-dimethyl
(3)
[429][_]
5,7-dimethyl
(2)
[430][_]
propyl
(2)
[431][_]
butyl
(2)
[432][_]
pentyl
(2)
[433][_]
hexyl
(2)
[434][_]
ethoxycarbonyl
(2)
[435][_]
phenoxycarbonyl
(2)
[436][_]
hydroxy
(2)
[437][_]
(E)-5,7-dimethyl
(2)
[438][_]
7-ethoxycarbonyl
(2)
[439][_]
4-4-chloro
(2)
[440][_]
chloro
(2)
[441][_]
6,8-dimethyl-4-formyl-oxymethyl
(2)
[442][_]
6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-ethyl
(2)
[443][_]
methylene
(2)
[444][_]
carbonyl
(1)
[445][_]
propoxycarbonyl
(1)
[446][_]
butoxycarbonyl
(1)
[447][_]
benzyloxycarbonyl
(1)
[448][_]
phenylethoxycarbonyl
(1)
[449][_]
chlorophenylpropoxycarbonyl
(1)
[450][_]
N-bromo
(1)
[451][_]
heptadecyl
(1)
[452][_]
naphthalyl
(1)
[453][_]
benzyl
(1)
[454][_]
phenylethyl
(1)
[455][_]
naphthylmethyl
(1)
[456][_]
naphthyl
(1)
[457][_]
carboxy
(1)
[458][_]
(Z)-5,7-dimethyl-6-ethoxycarbonyl
(1)
[459][_]
(E,Z)-5,7-dimethyl-6-ethoxycarbonyl
(1)
[460][_]
dimethyl-7-ethoxycarbonyl
(1)
[461][_]
4-c-bromo
(1)
[462][_]
4-chloro-methyl-6,8-dimethyl-1-ethyl
(1)
[463][_]
1-chloro
(1)
[464][_]
4-bromo-methyl
(1)
[465][_]
6,8-dimethyl-4-propionyloxymethyl
(1)
[466][_]
ethyl-4-stearoyl-methyl
(1)
[467][_]
4-benzoyloxy-methyl
(1)
[468][_]
ethyl-8-dimethyl
(1)
[469][_]
6,8-dimethyl-4-para-nitro-phenylacetoxymethyl-1-ethyl
(1)
[470][_]
n-propyl-4-chloromethyl-6,8-dimethyl
(1)
[471][_]
n-propyl
(1)
[472][_]
4-acetoxymethyl
(1)
[473][_]
n-propyl-6,8-dimethyl
(1)
[474][_]
6,8-ethyl-dimethyl-4-formyloxymethyl
(1)
[475][_]
6,8-dimethyl-4-stearoylmethyl
(1)
[476][_]
4-benzoyloxymethyl-6,8-dimethyl
(1)
[477][_]
6,8-dimethyl-4-para-nitrophenylacetoxymethyl
(1)
[478][_]
6,8-dimethyl-4-hydroxy-ethyl-methyl
(1)
[479][_]
6,8-dimethyl-4-methyl-hydroxymethyl
(1)
[480][_]
6,8-dimethyl-4-n-propyl-hydroxymethyl
(1)
[481][_]
4-bromo-cyanomethyl
(1)
[482][_]
ethyl-triyl-4-hydroxymethyl
(1)
[483][_]
4-carbamoyl-methyl-6,8-dimethyl-1-ethyl
(1)
[484][_]
4-(o-C-bromo-c4-carbamoylmethyl)
(1)
[485][_]
acetoxy
(1)
[486][_]
acetoxy-c-carbamoylmethyl
(1)
[487][_]
Gene Or Protein
(12/ 51)
[488][_]
Etre
(36)
[489][_]
Est-a
(4)
[490][_]
DANS
(2)
[491][_]
Phosphodiesterase
(1)
[492][_]
Sepa
(1)
[493][_]
Bic
(1)
[494][_]
Tre
(1)
[495][_]
Est Gene
(1)
[496][_]
JIL
(1)
[497][_]
Lic
(1)
[498][_]
Trai
(1)
[499][_]
Sul
(1)
[500][_]
Disease
(2/ 5)
[501][_]
Tic
(3)
[502][_]
Agita
(2)
[503][_]
Company Reg No.
(1/ 1)
[504][_]
CI 113
(1)
[505][_]
Organism
(1/ 1)
[506][_]
l Cii
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2510110A1
Family ID 1395501
Probable Assignee Nippon Kayaku Kk
Publication Year 1983
Abstract
_________________________________________________________________
A novel process for producing
7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone, and its
intermediates.
7-Alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone can be
obtained by reacting substituted methylenetriphenylphosphorane with
3,5-dimethyl-4-alkoxycarbonylphthalic anhydrideto obtain
6-alkoxycarbonyl-5,7-dimethyl- DELTA 3, alpha-substituted
methylenephthalide, reacting the latter with hydrazine to obtain a
phthalazone derivative, hydrolyzing the latter, halogenating the
hydrolyzate to obtain
7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-(alpha-halogeno-alpha-substituted
methyl)-1-phthalazone and then directly hydrolyzing and
decarboxylating the latter or, when said
7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-(alpha-halogeno-alpha-substituted
methyl)-1-phthalazone is
7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-1-phthalazone-4-alpha-halogenoacetic
acid, reacting it with a carboxylic acid salt such as sodium acetate
and simultaneously decarboxylating the acyloxylated compound and then
hydrolyzing the decarboxylated product or firstly decarboxylating the
1-phthalazone-4-alpha-halogenoacetic acid derivative, reacting the
decarboxylated product with said carboxylic acid salt and then
hydrolyzing the reaction product or when said
7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-(alpha-halogeno-alpha-substituted
methyl)-1-phthalazone is
7-alkoxycarbonyl-4-(alpha-carbamoyl-alpha-halogenomethyl)-6,8-dimethyl
-1-phthalazone, reacting it with said carboxylic acid salt and then
hydrolyzing and decarboxylating the acyloxylated compound
simultaneously.
6-alkoxyCARBONYL-5,7-DIMETHYL-METHYLENE (SUBSTITUE) phthalIDE
REPRESENTE PAR LA FORMULE SUIVANTE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R EST UN GROUPE ALKyl INFERIEUR ET R EST -CN OU -COOES
(ES ETANT UN RESTE D'ESTER), ET SON PROCEDE DE PREPARATION.
Description
_________________________________________________________________
" 6-alkoxycarbonyl-5,7-dimethyl-methylene (substit e)- phthalide et
son procede de preparation" La presente invention concerne un nouveau
procede pour la preparation des
7-lcoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxy-methyl-1-phtalazones ainsi que
de leurs produits intermediai- res.
Une 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone
(designee par la suite par 4-hydroxymnethyl-1-phthalazone, representee
par la formule suivante:.
C 1133
C U H dans laquelle R 1 est un groupe alkyl inferieur, est un com pose
prepare a l'origine par Shimamoto, Ishikawa et col en passant par une
etude de correlation entre l'activite 'et la structure d'une serie de
composes ayant le squelette phthalazone Ce compose ayant un tres fort
effet inhibiteur sur la coagulation des plaquettes du sang et un effet
inhibiteur-sur la phosphodiesterase est considere comme etant un
medicament therapeutique efficace pour les hemorragies cerebrales,
l'atherosclerose et les congestions cerebrales, (brevet U S.
N 3 963 716; brevet australien n 7 408 144).
Le procede mentionne dans les brevets indiques ci-dessus, ne permet
pas la preparation industrielle du compose en ques- tion parce que le
compose de depart lui-meme est difficile a synthetiser, ce qui
constitue un inconvenient.
Par exemple, dans le procede pour synthetiser le
5,7-dimethyl-6-ethcxycerbcnyl-3-hydroxy-3-methylphthalide (B) en
faisant reagir l'anhydride3,5-dimethyl -4 ethoxycarb,-ny -
25101 10 phtalique (A) avec le dimethylcadmium comme le montre le
schema ci-apres: C Hy_ 9 $ COlt I -, (Ad) (IS le cadmium est un metal
lourd dangereux et la reaction neces- site l'utilisation d'une grande
ethera l'etat anhydre de sorte que le procede n'est pa B souhaitable
comme procede de preparation industrielle.
Dans le procede pour la synthese du derive phta}ide and #x003C;B) en
faisant reagir le derive phthalic anhydride,toot yt, percent 1 n, at
oI",t-.
U 1 '3
(1 U"
: H 3 i B 3 C/ ' (Ill') Puisque ces isomeres geometriques donnent le
meme compose de formule (1 V) quand on le fait reagir avec l'hydrazine
dans le stade ulteri:eur, il n'est donc pas necessaire de les sepa-
rer l'un de l'autre En outre, l'triphenylphosphine oxide forme conune
sous-produit de cette reaction n'exerce aucune influence defavorable
sur la reaction ulterieure Par conse- quent le melange reactionnel
liquide lui-meme, ou le residu obtenu en chassant le solvant par
distillationpeuvent etre utilises colrune produits bruts dans la
reaction ulterieure.
Si l'isolement du I:roduit (III) est necessaire, la chromato- graphie
sur colonne ti i- nt le gel de s -ice est la miveu. appropriee. 251
-01 t O Il est egalement possible d'isoler le produit (III') soit
directement a partir du melange reactionnel, soit par
recristallisation du produit brut parce que, parmi les isome- res
geometriques, l'isomere (III') a une solubilite plus faible dans les
solvants hydrocarbons aromatiques que l'autre isomere (III").
Un grand nombre d'anhydrides3,5-dimethyl-4-alkoxy-car- bonylphtalique
representes par la formule (I) sont des compo- ses connus Par exemple
certains d'entre eux peuvent etre ob- tenus facilement en condensant
un isodehydroacetic acidalkyl-ester avec un
diester-d'acidacetylenedicarboxylic pour produire un derive diester
phtalique, en saponi- fiant ce dernier puis en traitant le produit
saponifie avec l'acetic anhydride.
* 15 Les groupes alkyl inferieur representes par le symbole R 1 dans
la formule (I) sont'par exemple les groupes methyl, ethyl, propyl,
butyl, pentyl et hexyl, qui peuvent etre non seulement a chaine droite
mais aussi a chaine rami- fiee si la ramification est possible Les
atomes d'halogen representes par X sont le chlorine, le bromine,
l'iodine et ie fluorine. R dans la formule (II) est un groupe -CN ou
-COO Es (Es est un residu ester) et des exemples de ce groupe -COO Es
comprennent des groupes alkoxy(inferieur)(Cl C 6)carbonyl tels que les
groupes methoxycarbonyle,-ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl et
butoxycarbonyl; des groupes aralkoxycarbonyl tels que
benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl, chlorophenylpropoxycarbonyl;
des groupes aryloxycarbonyl tels que les groupes phenoxycarbonyl et
phenoxycarbonyl substitue Generalement, le compose de formule (II)
peut etre obtenu en faisant reagir la triphenylphosphine avec
l'esterbromo-acetique ou le bromo-acetonitrile et la plupart de ces
composes sont des composes decouverts.
Dans le stade ulterieur (B), la reaction du methylene-phthalide de
formule (III) et de l'hydrazine peut etre effec- tuee generalement en
presence d'un solvant dans une gamme de temperaturesallant de la
temperature ordinaire au point d'ebullition du solvant, de preference
a une temperature allant de 80 C a environ 130 C Bien que l'hydrazine
puisse etre utilisee a un etat quelconque et en une quantite quelc n-
que, il est plus commode d'utiliser une solution aqueuse a percent
d'hydrazine hydrate Celui-ci peut etre utilise a rai- son d'environ 2
a l Omoles, de preference d'environ 3 a 6 moles, par mole de
methylenephthalide de formule (III).
Le solvant n'est pas particulierement limite, ceux qui sont miscibles
avec l'water sont preferes Des exemples de sol- vants preferes
comprennent des alcohols tels que methanol, ethanol, propanol et
butanol; des ethers tels que tetrahydro-furan et dioxan; le
dimethylsulfoxide; le dimethylformamide, et les melanges de ces
solvants avec l'water.
Si, par exemple une solution aqueuse a 80 percent d'hydrazine hydrate
est utilisee comme hydrazine, et que le -15 n-propanol est utilise
comme solvant, l'isolement du compose de formule (IV) d'avec le
melange reactionnel peut-etre faci- lement realise en refroidissant le
melange reactionnel une fois la reaction terminee puis en recueillant
le precipite cristallin obtenu par filtration Si une solution aqueuse
a 80 percent d'hydrazine hydrate est mise a reagir en utilisant
l'ethanol comme solvant, l'isolement peut etre facilement realise en
concentrant le melange reactionnel liquide sous pression reduite une
fois la reaction terminee, et en recris- tallisant le residu dans
l'ethanol.
On va mainEnant decrire le stade ulterieur (C).
Dans l'hydrolyse effectuee dans le stade (C) pour obtenir la
4-methyl(substitue)-l-phthalazone de formule (V) a partir du compose
de formule (IV), on peut utiliser aussi bien un acidqu'une base comme
reactif hydrolysant Comme aciden
JO question, les acidsmineraux tels que les acidschlorhy- drique,
bromhydrique, sulfurique et nitrique sont preferables et les acides
sulfoniqes organic acids tels que l'acidbenzene- sulfonique,
paratoluenesulfonique et methanesulfonique peuvent aussi etre utilises
Comme base en question, les hydroxydes alcalins tels que l'sodium
hydroxide, l'hydroxyde de phydroxide- tassium, ies carbonates alcalins
tels que carbonate de scarbonate- dium, potassium carbonate, bic
potassium et sodium bicarbonate, et les metalshydroxides alcalino-
25101 '-1 O terreux tels que l'calcium hydroxide sont utilises de pre-
ference -
Ledit agent hydrolysant est utilise a raison de 1 a 20 equivalents et
generalement de 2 a 5 equivalents par rapport au compose de formule
(IV). Le solvant pour la reaction n'est pas particulierement limite
L'water et les solvants miscibles avec l'water sont - preferables, et
parmi eux on peut citer les alcohols, tels que methanol, ethanol et
propanol; les ketones telles que acetone, et methylethylketone; les
ethers, tels que les ethers cycli- ques, par exemple le
tetrahydrofuran et le dioxan, et des melanges d'water et de ces
solvants solubles dans l'water.
La reaction peut etre effectuee a une temperature com- prise entre la
temperature ordinaire et le point d'ebulli- tion du solvant, de
preference entre environ 80 C et 1100 C.
Si l'hydrolyse est effectuee avec l'hydrochloric acid en utilisant
l'water comme solvant, l'isolement de la 4-methyl-
(substitue)-l-phthalazone de formule (V) d'avec le melange reactionnel
peut etre effectue en recueillant les cristaux deposes, une fois la
reaction terminee, par filtration pour obtenir un produit brut et, si
necessaire, en recristalli- sant celui-ci par exemple dans un melange
solvant d'water et d'acetone. Ensuite le stade (D), c'est-a-dire
l'halogenation de la 4-methyl-(substitue)-l-phthalazone de formule (V)
est - realiseegeneralement dans un solvant avec un agent d'haloge-
nation Ledit agent d'halogenation n'est pas particulierement limite
Comme agents d'halogenation preferes, on peut citer le chlorine, le
brome,lt N-chloro-succinimide, le N-bromo-
30 succinimide, le N-iodo-succinimide, le sulfuryl chloride, le
chloride euivrique, le bromide cuivrique, le phosphorus trichloride,
le phosphorus tribromide et le phosphorus pentachloride L'agent
d'halogenation est utilise a raison de
0,5 a 2 moles, de preference de 1 a 1,3 mole, par mole de 4-
methyl-(substitue)-l-phthalazone de formule (V).
Le solvant utilise dans la reaction n'est pas particu- lierement
limite dans la mesure o il est inerte par rapport a la reaction, et
tout solvant approprie peut etre choisi en l 1 fonction du type
d'agent d'halogenation utilise Generalement des hydrocarbons halogens
tels que le methylene chloride, le chloroform et le carbon
tetrachloride; des ethers tels que l'ethyl ether, le tetrahydrofuran,
le dioxan, des organic acids tels que l'formic acid, l'acidace- tic et
l'propionic acid; le dimethylformamide, et l'water sont utilises.
La reaction peut etre effectuee de preference a une temperature allant
de la temperature ordinaire (environ 20 C) au point d'ebullition du
solvant, et elle est generalement terminee en l'espace de 12 heures.
Si le bromine est utilise comme agent d'halogenation, l'acetic acid
comme solvant, et que R 4 dans la formule
(VI) est le groupe COOH, l'isolement de la 4-(c -halogeno C-
-15 methyl-(substitue) 1-phthalazone de formule (VI) d'avec le melange
reactionnel peut etre realise en chassant le solvant par distillation
une fois la reaction terminee, en ajoutant de l'water au residu, en
recueillant les cristaux obtenus par filtration et, si necessaire, en
les recristallisant dans un melange d'acetone et d'hexane.
Si R 4 dans la formule (VI) est le groupe -CONH 2, que le bromine soit
utilise comme agent d'halogenation et l'acidace- tic comme solvant,
l'isolement peut etre realise en chassant le solvant par distillation
une fois la reaction terminee, en dissolvant le residu dans le
chloroform, en le lavant a l'water froide, en le sechant sur du sodium
sulfate anhydre, le separant par filtration de l'agent de
dessiccation, en concentrant le filtrat sous pression reduite et en
recristal- lisant-le residu dans le chloroform.
Le stade (E) suivant pour la conversion de la 4-(c - halogeno
J-methyl(substitue"-l-phthalazone de formule (VI) en la
4-hydroxymethyl-1-phthalazone de formule (VIII) est donne en detail.
Tout d'abord, le point (a) du stade (E), c'est-a-dire l'hydrolyse
directe et la decarboxylation du compose de formule (VI) vont etre
decrits en detail.
L'hydrolyse du compose de formule (VI) petut tre rea- lisee de la meme
facon que dansr le compose de formule (IV)
251011-0 du stade (C) Si un acidest utilise dans cette hydrolyse comme
agent hydrolysant, l'hydrolyse et la decarboxylation peuvent etre
effectuees simultanement Quand l'hydrolyse est effectuee avec une
base, il se forme generalement au cours de la reaction un sel de
l'acid7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-' 1-phthalazone-4 hydroxy-acetique
represente par la formule suivante: Cf J 1-) c o l}
W 1 I_ dans laquelle R 1 a la definition ci-dessus, et la decarboxy-
lation est habituellement realisee en traitant le produit obtenu par
la chaleur dans les conditions neutres ou acides.
Dans ce cas, le compose de formule (IX) peut etre decarboxyle soit
apres avoir isole ledit compose, soit sans l'avoir isole.
La decarboxylation du compose de formule (IX) peut etre rea- lisee
soit a l'etat neutre, soit a l'etat acidIl est gene- ralement
preferable de realiser la decarboxylation-a l'etat acide. On peut
utiliser divers acidspour l'etat acidPar exemple, les formic acids,
acetique, propionique, benzene- sulfonique, toluenesulfonique,
phenylacetique sont preferes comme organic acids et les
acides-sulfurique, chlorhydri- que, nitrique sont preferes comme
acidsmineraux.
On peut utiliser ou non un solvant Si un solvant est utilise, il-n'est
pas particulierement limite dans la mesure o il est inerte par rapport
a la reaction L'water seule est egalement utilisable Des solvants
preferes comprennent des hydrocarbons aromatiques tels que benzene,
toluene et xylene; des alcohols tels que methanol, ethanol et
propanol; des organic acids tels que formic acids, acetique et
propionique; des ketones telles que acetone,et methylethylketone; des
ethers tels que des cyclic ethers, par exemple dioxan et
tetrahydrofuran et leurs melanges avec l'water Dans l'hydrolyse du
compose de formule (VI), l'acidest utilise comme catalyseur de sorte
que sa quantite n'est pas particulierement limitee et generalement on
en utilise 0,01 a 1 equivalent La temperature et la duree de la
reaction sont choisies dans de larges limites selon le type d'acidou
de base et de solvant, utilises; quand un solvant est utili- se, la
reaction est realisee de preference a une temperature allant de la
temperature ordinaire au point d'ebullition du solvant La reaction est
generalement terminee en l'espace de
1 a 10 heures.
Si un melange de solvants comprenant de l'water et un sol- vant
organique est utilise dans la reaction par exemple, l'i- solement de
la 4-hydroxymethyl-l-phthalazone de formule (VIII) d'avec le melange
reactionnel est effectuee en chassant le solvant organique par
distillation, en ajoutant de l'water au melange reactionnel residuel,
enreglant son p H-a environ 4 avec une base ou un acidet en
recueillant les cristaux deposes par filtation.
On va maintenant decrire le point (b) du stade (E).
Si R 4 dans le compose de formule (VI) est un groupe -COOH,
l'hydrolyse et la decarboxylation peuvent surtout etre pratiquees par
le procede (b) de preference, bien qu'elles puissent etre realisees
par le procede (a).
Selon le premier procede du point (b), la decarboxyla- tion a lieu
egalement simultanement quand on fait reagir le carboxylic acidsalt de
formule (VII) avec la 4-(percent -
halogeno-c-methyl(substitue"-l-phthalazone de formule (VI) de
sortequ'une hydrolyse ulterieure peut donner le compose cherche. Le
produit intermediaire ci-apres de formule (X) est forme par la
reaction du carboxylic acidsalt de formule
* (VII) avec le compose de formule (VI) puis par la decarboxy- lation
simultanee.
O
- - - '
_ _ _ l PUR re ad la -JIL_ dans laquelle R 1 et R 5 ont les
definitions ci-dessus Dans le processus d'hydrolyse ulterieur, on peut
utiliser soit le me- lange reactionnel obtenu, soit le produit
intermediaire isole dudit melange.
La reaction entre le compose de formule (VI) et le carboxylic acidsalt
de formule (VII) est realisee generale- ment en presence d'un solvant
Des solvants inertes par rap- port a cette reaction peuvent etre
utilises a cet effet, parmi lesquels on peut inclure des fatty acids
tels que les formic acids, acetique et propionique; des ketones telles
que acetone et methylethylketone; des ethers tels que des cyclic
ethers par exemple tetrahydrofuran et dioxan; des hy- drocarbures
aromatiques tels que benzene, toluene et xylene; le dimethylsulfoxide
et le dimethylformamide.
Si dans cette reaction, un fatty acidsalt est utilise comme carboxylic
acidsalt de formule (VII) et qu'un fatty acid est utilise comme
solvant, il est preferable d'employer comme solvant l'fatty acid
correspondant audit carboxylic acidsalt de formule (VII) Par exemple
si le se L d'carboxylic acid de formule (VII) est l'sodium acetate, le
solvant est de preference l'acetic acid.
Le carboxylic acidsalt de formule (VII) est utilise generalement a
raison de 1 a 10 moles, de preference de 1,5 a 5 moles, par mole du
compose de formule (VI).
La temperature de la reaction et la duree de la reaction sont choisies
dans de larges limites en fonction du type de la matiere de depart et
du solvant On prefere generalement rea- liser la reaction a une
temperature allant de la temperature ordinaire (environ 20 C) au point
d'ebullition du solvant utilise dans la reaction La reaction est
generalement termi- nee en environ 10 heures.
Les exemples de substituants representes par le symbole R dans la
formule (VII) sont l'atome d'hydrogen, un groupe alkyl tel qu' un
groupe methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl et heptadecyl, un
groupe aryl tel qu'un groupe phenyl et naphthalyl et un groupe aralkyl
tel qu'un groupe benzyl, phenylethyl et naphthylmethyl.
Le groupe alkyl peut etre un groupe alkyl ramifie et
25101 10 n'est pas limite au groupe alkyl a chaine-droite En outre,
ces groupes alkyl, phenyl, naphthyl peuvent porter des subs- tituants
autres que l'hydrogen, a moins que ces substituants aient un effet non
desirable sur la reaction.
Les exemples du symbole M dans la formule (VII) sont des alkali metals
tels que sodium et potassium et des alkaline earth metal tels que
calcium et magnesium, a condition que N vale 1 quand M est un alkali
metal et N vale 2 quand M est un alkaline earth metal Il est
quelquefois preferable d'effectuer cette reaction en presence d'un
catalyseur Par- ticulierement quand les ketones, les cyclic ethers ou
les hydrocarbons aromatiques mentionnes ci-dessus sont utilises comme
solvants, la reaction est de preference conduite en presence du
catalyseur tel qui un ether-couronne (crown ether) represente
par-exemple par les ethers 18-couronne-6, parmi lesquels
l'ether18-couronne Z 6 lui- meme est particulierement prefere Le
catalyseur peut etre ajoute a raison d'environ 0,1 a 10 percent en
poids, de preference d'environ 1 a 5 percent en poids rapporte au
carboxylic acidsalt de formule (VII).
Le stade ulterieur de l'hydrolyse peut etre pratique de la meme facon
que pour l'hydrolyse du premier stade de (C) Ensuite, le second
procede du point (b) dans lequel la decarboxylation est effectuee au
debut, puis est suivie par la reaction avec le carboxylic acidsalt de
formule (V Ii) et de l'hydrolyse sera decrit en detail.
La decarboxylation initiale a partir du compose de formu- le (VI) peut
etre effectuee par un chauffage modere en pre- sence ou en absence
d'un solvant Il est preferable de la rea- liser dans un solvant inerte
par rapport a la reaction Des exemples de solvants sont des organic
acids tels que les formic acids, acetique et propionique, et des
hydrocarbons aromatiques tels que benzene, toluene et xylene.
La reaction peut etre effectuee a la temperature de 500 C
A 2500 C en general, de preference elle a lieu, a une tempera- ture de
800 C A 120 WC en presence du solvant La duree de la reaction varie en
fonctcbn de la temperature La reaction peut etre habituellement
terminee en quelques minutes jusqu'a en- viron 3 heures.
25107 X-0
Par la decarboxylation, il se forme un compose repre- sente par la
formule suivante, dans laquelle R 1 et X ont les definitions
ci-dessus, comme produit intermediaire Ce produit intermediaire peut
etre isole avant de le faire reagir avec le acidcarboxysalt- lic de
formule (VII) dans le stade ulterieur, mais le me-
-lange reactionnel comprenant ledit produit intermediaire peut aussi
etre utilise dans le stade ulterieur La reaction dudit produit
intermediaire et du carboxylic acidsalt de formule (VII) peut etre
effectuee de la meme facon que dans la reaction mentionne ci-dessus
entre le compose de formule (VI) et le carboxylic acidsalt de formule
(VII).
Par la reaction entre le compose de formule (2 et le sel d'carboxylic
acid de formule (VII) le compose sus mentionne de formule (X) est
forme comme produit interme- diaire L'hydrolyse de ce compose de
formule (X) peut etre effectuee de la meme facon que ci-dessus.
Finalement le point (c) du stade E sera decrit.
Si R 4 dans la formule (VI) est le groupe CON-H 2 la reaction du
compose de formule (VI) et du acidcasalt- boxylique de formule (VII)
peut etre realisee de la meme facon que la reaction dans le procede B
du stade E.
L'hydrolyse et la decarboxylation, simultanees, du com- pose acyloxyl
peuvent etre effectuees de la meme facon, que l'hydrolyse utilisant un
aciddans le stade (C).
Le compose objet de la presente invention ainsi obtenu c'est-a-dire la
4-hydroxy-methyl-1-phthalazone de formule -35 (VIII), peut etre isole
en eliminant le solvant organique par un procede tel que la
distillation, puis en reglant le p H a environ 4 et en recueillant les
cristaux deposes par filtration quand un melange de solvants
comprenant de l'water et un solvant organique estutilise comme
solvant.
La presente invention est illustree par les exemples descriptifs et
non limitatifs ci-apres.
EXEMPLE 1 ml de benzene sont ajoutes au melange de 2,50 g
d'3,5-dimethyl-4-ethoxycarbonylphthalic anhydride et de 4,35 g de
mehoxycarbonylmethylenetriphenylphosphorane, et on fait reagir le
melange a la temperature ordinaire en agitant pendant 4 heures Une
fois la reaction terminee, le benzene est chasse par distillation sous
pression reduite pour obte- nir un produit brut Celui-ci est soumis a
la chromatogra- phie sur colonne en utilisant 150 g de gel de silice
et un -melange ethyl benzene-acetate comme solvant developpateur, ce
qui permet d'isole les deux produits ayant un rapport d'isomeres
geometriques entre eux; c'est-a-dire: le
(Z)-5,7-dimethyl-6-ethoxycarbonylphtalido A 3 '_-me- methyl; 2,20 g
(rendement 72,3 percent), p f 122,0 -122,5 C.
Le (E)-5,7-dimethyl-6-ethoxycarbonylphtalido 3
'"-methylene-methyl-carboxylate 0,34 g (rendement 1,2 percent) p f.
1340-1360 C.
EXEMPLE 2
30 ml de benzene sont ajoutes a un melange de 3,72 g
d'3,5-dimethyl-4-ethoxycarbonylphthalic anhydride et de 6,20 g
d'ethoxycarbonylmethylenetriphenylphosphlorane et on laisse reagir le
melange a la temperature ordinaire pendant 3 heures sous agitation Une
fois la reaction terminee, les cristaux deposes sont recueillis par
filtration et on obtient
1,23 g (rendement 25,8 percent)de (Z)-5,7-dimethyl-6-ethoxycarbonyl-
phtalido 3 ', ethylmethylenecarboxylate; p f 114 -
114,5 C.
Le filtrat est conentre et le residu est soumis a la chromatographie
sur gel de silice de la meme facon que dans l'exemple 1, et on obtient
en plus 2,11 g (rendement 44,2 e) de
(Z)-5,7-dimethyl-6-ethoxycarbonylphthalidoL 3,'
methylene-ethyl-carboxylate Par cette chromatographie, on obtien L
2510-110 simultanement 0,80 g (rendement 16,8 percent)de
(E)-5,7-dimethyl-
6-ethoxycarbonylphtalido 3 ' ethyl-methylenecarboxylate; p.f 105 -108
C.
EXEMPLE 3
3 ml de benzene sont ajoutes au melange de 0,50 g d'anhydride
3,5-dimethyl-4-mnethoxycarbonylphtalique et de 0,97 g
d'ethoxycarbonyl-methylenetriphenylphosphorane, on laisse reagir le
melange a la temperature ordinaire-pendant 3 heures en agitant et les
cristaux deposes sont recueillis par filtration ce qui donne 0,26 g
(rendement 40,1 percent) de
(Z)-5,7-dimethyl-6-methoxycarbonylphtalido-A '3,
-methylene-ethyl-carboxylate: p f 127 -128,5 C.
EXEMPLE 4
2,48 g de (Z)-5,7-dimethyl-6-ethoxycarbonylphtalido-
83 ethylmethylenecarboxylate sont dissous dans un melange de 50 ml de
n-propanol, et 4,70 g d'une solution aqueuse a 80 percent d'hydrazine
hydrate y sont ajoutes, et le melange est chauffe au reflux a 110 C
pendant 10 heures.
Le melange reactionnel est refroidi et les cristaux deposes sont
recueillis par filtration pour obtenir 2,25 g
(rendement 90,7 percent) d'acid6,8-dimethyl-7-hydrazide-
ethoxycarbonyl-l-phthalazone-4 -acetique. p.f 243 -245 C
(decomposition en moussant).
Spectre IR m 1 ax (cm 1) = 3320, 3180, 1724, 1655, 1604,
1526, 1280
Spectre J MN (DMSO-d 6) a: 1,3 5 (t, 3 H -, J 7 ez; OC Hn C H 3), 233
9' 27 8 (S, S, 3 i, 3 H; plhcnyl-CH 3), 3,7 2 (S,2 Hi CE -), 4,4 O (q,
21, J 7 I 1 l; OCI- 2 C} 3 l), 3 5 ' j 47 (large 2 H N It 2), 7)6 O
(S, I H; phcnyl 1), 925 (s 1 H 1 H N Ii 2), 1 2 3 G (S, I 1-; Nil)
EXEMPLE 5
0,33 g de (E,Z)-5,7-dimethyl-6-ethoxycarbonyl-phtalido-
ethyl-methylenecarboxylate (le melange d'isomeres geometriques (III')
et (III") mentionnes ci-dessus dans un rapport 9: 4) est dissous dans
7 ml de n-propanol auquel on ajoute 0,63 g d'une solution aqueuse a 80
percent d'hydrazine hydrate La reaction et le traitement ulterieur
sont effectues de la meme facon que dans l'exemple 4, ce qui donne
0,31 g (rendement 93,6 percent) d'acid6,8-dimethyl-hydrazide-
7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone-4-acetique.
Ce produit est en parfait accord avec le produit de l'exemple 4 en ce
qui concerne le point de fusion, les spec- tres IR et RMN.
EXEMPLE 6
0,20 g de (Z) 5,7-dimethyl-6-methoxycarbonylphtalido-
A 3 '*-methylenecarboxylate'd'ethyl est dissous dans 4 ml de
n-propanol auquel on ajoute 0,41 g d'une solution aqueuse a 80 percent
d'hydrazine hydrate Ensuite, la reaction et le traitement ulterieur
sont effectues de la meme facon que dans l'exemple 4 On obtient ainsi
0,14 g (rendement 68,2 percent)
d'acid6,8-dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthydrazide-
lazone-4-acetique. p.f 257 5-259,0 O C (decomposition avec mousse).
Spectre IR: K(ll (c'l) 3 300, 3170, 3040, inax 2 9 4 O, 1 7 2 5, 1 6 5
O i 6 3 t 5 3 2 t
" 1435 12 8 5
Spectre RMN (DMSO-d 6):
8,: re? 3 8 2 J 7 6 (S, S, 3-I 1; 3 1 phe nyl-
Ci 1), 3)7 2 (S 2 H CII:), 3)9 4 (S, 3;
-) 3, 6- -47 (large, 2 11; i 12), 'j 1 /-
(S, i phenyl ' {), 9,2 6 (S, l I t'N"ll A;i 2), v 8 ()s i o,, N i)
'}:, 1,c 1 21 ' I Nt
EXEMPLE 7 g d'anhydride3,5-dimethyl-4-ethoxycarbonylphtali- que et
43,5 g de methoxycarbonyl-methylenetriphenylphosphorane sont ajoutes a
100 ml de benzene et agites a 20 -25 C pendant 4 heures Une fois la
reaction terminee, le melange reactionnel est concente sous pression
reduite, le residu est dissous dans 800 ml de n-propanol, on ajoute 64
g d'une solution aqueuse a 80 percent d'hydrazine hydrate, puis le
melange est chauffe au reflux pendant 10 heures.
Le melange reactionnel est refroidi et les cristaux deposes sont
recueillis par filtration On obtient ainsi
27,2 g (rendement 85,4 percent) d'acid6,8-hydrazide-
dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone-4-acetique Ce produit est en
parfait accord avec le produit de l'exemple 4 en ce qui concerne le
point de fusion, les spectres IR et RMN.
EXEMPLE 8
12 g d'acid6,8-dimethyl-7-ethoxycahydrazide- bonyl-
11-phthalazone-4-acetique sont ajoutes a 380 ml d 'acide hydrochloric
acid 2 N et chauffes au reflux pendant 5 heures.
Le melange reactionnel est refroidi et les cristaux deposes sont
recueillis par filtration, laves a l'water et seches.
On obtient ainsi 10,2 g (rendement 89,0 percent)
d'acid6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone-4-acetique.: p f
162,5-163,5 C (decomposition avec mousse) Spectre IR 1 l(r (cni) = 3 2
4 O 2 3 O O 3 O O O (large), 1 7 3 O, 1 7 O O (epaulement) 1 6,
I 1602,1280
1 G 0 2,2 8 O
Spectre RMN (DMSO-d 6) a 3 7 (t, 3 H, J 7 -I Hz; OCH 2 C)), I 2 2, 23
2 (S S, 31, 31 H; phenyl -C-C 1) 319 4 (S, 21}tC Ilh), 4 j 4 3 (q,
2,-I, J " 7 tlz; O Ci:2 Ct Ih), 2 (large 1 t{; CO Ol), 'I 1 (S,I l; ph
11 1) 21 5 (S I, 3 I Y Nil)
EXEMPLE 9
2 g d'acid6,8-dimethyl-7-methoxycarbonylhydrazide-
1-phthalazone-4-acetique sont ajoutes a 50 ml d'chlor hydric acid 3 N
et chauffes au reflux pendant 2 heures, apres quoi ils sont traites de
la meme facon que dans l'exemple
8 Ainsi, on obtient 1,80 g (rendement 94,4 percent)
d'acid6,8-dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazone-4-acetique. p.f
203-205 C (decomposition avec mousse) Spectre IR: IV{Br (cn') -3 300,
3 1 60, O 35 2.3 O 0-'3 000 (large), 1 ' 33 1 69 7 1 63163 603 1438,
1290, 125 O a 1175, 13 /r 5 Spectre RMN (DMSO-d 6) 3 A 2, 4 2 j 7 8
(2, S,3 H, 313, Iaenyl ('1 l:), 3,9 6 (S, 51 l} CI-l, C Ha O), 5 O I O
large,,C O 01 t), 7, 6 1 (S, 1 H) phen YlH), -2.4-5 (s 1 E;N It):25
EXEMPLE 10
0,40 g d'acid6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone-4-acetique
est dissous dans 10 ml d'acetic acid glacial, on y ajoute 0,24 g de
bromine et on laisse reagir le me- lange a la temperature ordinaire
pendant 3 heures avec agitation L'acetic acid est chase par
distillation sous pression reduite, de l'water est ajoutee au residu,
les cris- taux deposes sont recueillis par filtration puis recris-
tallises dans un melange acetone n-hexane Ainsi, on obtient
0,47 g (rendement 92,9 percent)
d'acid6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1-plitalazone-4-c-bromo-acetique.
p.f 202, 5-204 C -1 Spectre IR K Br(cm-1) 3170, 2200-3000 (largei,
1730, 1660, max 1605, 1298, 1240, 1145, 1120 Spectre RMN (DMSO-d 6) 4
0 (t,3 Il, J 7 h 011 Cl In 245 2,0 (s 31:l i phel l Cii 3),4,4 6 (i,2
il J 'I lz; oct 2 CI 11, 4 -7 (large, 00 l I, and y Ij 7 (I il; i I) t
8 7 and #x003C; s,H hiy Il) ir 7 (,ii
EXEMPLE il i g d'acid6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone
4-acetique est dissous dans 20 ml d'acetic acid glacial, on y ajoute
0,61 g de sulfuryl chloride et on laisse le melange reagir a la
temperature ordinaire pendant 7 heures sous agitation.
Le melange est concentre sous pression reduite pour chasser l'acetic
acid et le residu est recristali-ise dans un melange acetone n-hexane
Ainsi on obtient 1,E g 241 G 2 (,s 11 11 p Iloiicixy-CI 113, la rg e
C, COOJIi 4 ((li, c I CI, zi 77 1 il, ji\II)
EXEMPLE 12
1,27 g d'acid6,8-dimethyl-7-methoxycarbonyl-1- phthalazone-4-acetique
est mis en suspension dans 40 ml d'acetic acid glacial, 0,77 g de
sulfuryl chloride y est ajoute, on laisse reagir le melange a la
temperature ordinaire pendant 4 heures sous agitation puis on le
traite de la meme facon que dans l'exemple 11 On obtient 1,10 g
(rendement 77,4 percent) d'acid6,8-dimethyl-7-methoxycarbonyl-
1-phthalazone-4-4-chloro-acetique. p f 249 1 C 1),)8 3 (, 1 I, phci,'
'tl) i 9 q largeil l,'()Ouil), i 2)7 '5 (S, (lre,1 '1, 1 11, litl)
EXEMPLE 13
3,80 g d'acid6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1- phthalazone-4
bromo-acetique sont dissous dans 100 ml d'acetic acid glacial et
chauffes a 100 C pendant 2 heures sous agitation Le melange
reactionnel est concentre sous pression reduite pour chasser l'acetic
acid, de l'water est ajoutee au residu et les cristaux obtenus sont
recueillis par filtration pour obtenir un produit brut.
Celui-ci est recristallise dans le benzene et on obtient 2,90 g
(rendement 85,5 percent) de 4-bromomethyl-6,8-dimethyl
phthalazone-7-ethyl-carboxylate p.f 202 o-203 o C.
A 0170
EXEMPLE 14
3,40 g d'acid6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-2-phthalazone-4-
-chloro-acetque sont dissous dans 100 ml d'acidace- tic glacial puis
on fait reagir et apres on traite de la meme facon que dans l'exemple
13 On obtient ainsi 2,65 g
(rendement 89,9 percent) de
4-chloro-methyl-6,8-dimethyl-1-ethylphthalazonecarboxylate. p.f 184
-186 C.
EXEMPLE 15
0,50 g
d'acid6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone-4-4-chloro-acetique
est dissous dans 20 ml de toluene et on fait reagir a 90 C pendant 2
heures sous agitation.
Le melange est refroidi et les cristaux deposes sont recueil- lis par
filtration On obtient ainsi 0,31 g (rendement
,1 percent) de 4-chloromethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazone-7-carbo-
ethyl xylate Ceproduit est en parfait accord avec celui de l'exemple
14 en ce qui concerne le point de fusion.
EXEMPLE 16
0,97 g d'acid6,8-dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazone-4-o
1-chloro-acetique est dissous dans 30 ml d'acetic acid glacial, puis
on fait reagir et on traite ensuite de la meme facon que dans
l'exemple 13 On obtient ainsi
0,73 g (rendement 86,7 percent) de 4-chloromethyl-6,8-dimethyl-1 =-
methylphthalazonecarboxylate. p.f 253 -255 C.
EXEMPLE 17
2,00 g d'acid6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone-4-acetique
sont dissous dans 50 ml d'acetic acid glacial, auquel est ajoute 1,20
g de bromine On laisse reagir le melange a la temperature ordinaire
pendant 3 heures puis on chauffe a 100 C pendant 2 heures Le melange
reactionnel est refroidi, on ajoute de l'water, les cristaux deposes
sont recueillis par filtration et recristallises dans le benzene.
On obtient ainsi 1,80 g (rendement 80,4 percent) de 4-bromo-methyl-
ethyl-6,8-dimethylphthalazonecarboxylate Ce produit correspond
parfaitement au produit del'exemple 13 en ce qui concerne le point de
fusion.
25101 10
EXEMPLE 18
3,40 g de 4-bromomethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazone-7-ethyl-carboxylate
sont dissous dans 50 ml de dimethylfor. mamide, 2,04 g de sodium
formate y sont ensuite ajoutes et on fait reagir le melange a 60 C
pendant 1 heure sous agi- tation Le melange reactionnel est concentre
sous pression reduite pour chasser le solvant par distillation, on
ajoute de l'water au residu, les cristaux resultants sont recueillis
par filtration et recristallises dans l'ethanol On obtient ainsi 2,42
g (rendement 79,6 percent) de
6,8-dimethyl-4-formyl-oxymethyl-1-phthalazone ethylcarboxylate p f 152
-154 C.
EXEMPLE 19
,0 g de 4-bromomethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazone-7-ethyl-carboxylate
sont dissous dans 300 ml d'acidaceti- que glacial, puis on ajoute
10,80 g d'sodium acetate et on fait reagir le melange e-n le dhauffant
au refluc avec agitation pendant 7 heures Le melange reactionnel est
trai- te de la meme facon que dans l'exemple 18 et on obtient ain- si
13,65 g (rendement 97 percent)de 4-acetoxy-methyl-6,8-dimethyl-
ethylphthalazonecarboxylate p.f 162 0-164 C.
EXEMPLE 20
3,40 g de 4-bromomethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazone-7-ethyl-carboxylate
sont dissous dans 40 ml de dimethylformamide, on y ajoute 2,89 g de
sodium propionate et on fait reagir le melange a 60 C pendant 1 heure
Le melange reac- tionnel est concentre sous pression reduite Le residu
est dissous dans 200 ml d'ethyl acetate, la solution est lavee a
l'water, deshydratee et sechee sur du magnesium sulfate.
Le magnesium sulfate est separe par filtration, le filtrat est
concentre sous pression reduite et le residu est recris- tallise dans
l'ethanol On obtient ainsi 2,79 g (rendement
84,7 percent) de
6,8-dimethyl-4-propionyloxymethyl-1-phthalazone-7-ethyl-carboxylate.
P f 130 -132 C.
EXEMPLE 21
2,95 g de 4 chloromwethyl-6,8-dimethyl -,-pit 3 lazone-7-
* ethyl-carboxylate sont dissous dans 110 ml de dimethylfor-
2510110 ' mamide, on y ajoute 9,20 g de sodium stearate et on fait
reagir le melange a 60 C pendant 2 heures Le melange reac- tionnel est
concentre sous pression reduite Le residu est dissous dans 500 ml
d'ethyl acetate, la solution est la- vee a fond avec de l'water chaude
puis concentree sous pres- sion reduite pour obtenir un produit brut
Ce produit est soumis a la chromatographie sur colonne de gel de
silice en utilisant un melange solvant benzene acetate/ethyl acetate
et on obtient ainsi 3,61 g (rendement 66,3 percent) de 6,8-dimethyl-
ethyl-4-stearoyl-methylphthalazonecarboxylate p.f 91 -93 C.
EXEMPLE 22
2,95 g de
4-chloromethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazone-7-ethyl-carboxylate sont
dissous dans -60 ml de tetrahydro-furan, puis on ajoute 2,88 g de
sodium benzoate et 0,2 g du catalyseur ether18-couronne-6 et on fait
reagir le melange a 50 C pendant 2 heures.
Le melange reactionnel est concentre sous pression reduite pour
chasser le solvant par distillation, on ajoute de l'water au residu,
les cristaux bruts obtenus sont recueil- lis par filtration-puis
recristallises dans l'ethanol On obtient ainsi 2,90 g (rendement 76,2
percent) de 4-benzoyloxy-methyl-6,
ethyl-8-dimethylphthalazonecarboxylate. p.f 178 -179 C.
E EMPLE 23
2,95 g de
4-chloromethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazone-7-ethyl-carboxylate sont
dissous dans 60 ml de tetrahydro-furan, puis 4,06 g de sodium
para-nitrophenylacetate et 0,20 g du catalyseur ether18-couronne-6 y
sont ajoutes, puis la reaction et le post-traitement sont effectues de
la meme facon que dans l'exemple 22 Les cristaux bruts sont recueillis
par filtration et recristallises dans un melange de solvants
comprenant de l'ethanol et du chloroform On obtient ainsi 3,70 g
(rendement 84,3 percent) de
6,8-dimethyl-4-para-nitro-phenylacetoxymethyl-1-ethylphthalazonecarbox
ylate. p.f 222,5 -223 C (decomposition en moussant)
2510 '110
E"EMPLE 24
0; l g de
4-chloromethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazone-7-methyl-carboxylate est
dissous dans 3 ml d'acetic acid glacial, puis on ajoute 0,32 g
d'sodium acetate et on fait reagir le melange en chauffant au reflux
avec agitation pen- dant 40 heures Le melange est traite de la meme
facon que dans l'exemple 18 pour obtenir un produit brut Celui-ci est
recristallise dans le methanol et on obtient ainsi 0,10 g
(rendement 84,3 percent) de 4-acetoxymethyl-6,8-dimethyl-1-phtala-
methylcarboxylate. p f 185 -187 C.
EXEMPLE 25
0,31 g de n-propyl-4-chloromethyl-6,8-dimethyl-1-phtala-
n-propylcarboxylate est dissous dans 6,2 ml d'a- cide acetique
glacial, auquel on ajoute 0,49 g d'sodium acetate On fait reagir Ie
melange en le chauffant-au re- flux avec agitation pendant 20 heures
Le melange reaction- nel est traite de la meme facon que dans
l'exemple 18 et on obtient ainsi 0,31 g (rendement 93,9 percent) de
4-acetoxymethyl-
n-propyl-6,8-dimethylphthalazonecarboxylate. p f 141 -142 C.
EXEMPLE 26
3,83 g d'acid6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1 phthalazone-4 o
L-bromo-acetique sont dissous dans 50 ml d'acidformi- que auquel on
ajoute 3,40 g de sodium formate Tout en agitant, on fait reagir le
melange a 105 C pendant 17 heures.
Une fois la reaction terminee, l'formic acid est chasse par
distillation sous pression reduite, de l'water est ajoutee au residu
et les cristaux deposes sont recueillis par filtra- tion On obtient
ainsi, 2,85 g (rendement 93,7 percent) de
6,8-ethyl-dimethyl-4-formyloxymethylphthalazonecarboxylate- le. Ce
produit correspond parfaitement avec le produit de l'exemple 18 en ce
qui concerne son point de fusion.
EXEMPLE 27
3,83 g d'acid6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-phthalazone-4 RMN et UV.
EXEMPLE 32
4,18 g de 4-acetoxymethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazone 7- carboxylate
a'ethyl sont dissous dans un melange comprenant 30 ml d'hydrochloric
acid 1 N et 30 ml de methanol puis hydrolyses a 60 C pendant 5 heures
avec agitation Une fois la reaction terminee, le methanol est chasse
par distilla- tion, le p H du melange concentre est regle a 4 avec une
solu- tion d'sodium hydroxide a 10 percent puis traite de la meme
facon que dans l'exemple 31 On obtient ainsi 2,10 g (rende- ment 76
percent) de
6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-l-phthalazone-7-ethyl-carboxylate. p.f
171,5 -173 C.
Ce produit correspond parfaitement avec l'echantillon authentique
synthetise par d'autres procedes en ce qui con- cerne ses spectres IR,
RMN et UV,
EXEMPLE 33
3,04 g de 6,8-dimethyl-4-formyloxymethyl phthalazone-
1 10 l
ethylcarboxylate sont dissous dans un melange compre- nant 30 ml d'une
solution d'sodium hydroxide 1 N et 30 ml de methanol puis hydrolyses a
20 C pendant une heure avec agitation, apres quoi on traite le tout de
la meme facon que dans l'exemple 31 On obtient ainsi 2, 25 g
(rendement 81,4 percent) de
6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phtalazone-7carboxylate
d6,8-dimethyl-4-hydroxymethylphthalazone ethyl. p.f 171,5 -173 C.
Ce produit correspond parfaitement avec l'echantillon authentique
synthetise par d'autres procedes en ce qui con- cerne ses spectres IR,
RMN et UV.
EXEMPLE 34
3,28 g de 6,8-dimethyl-4-propionylbxymethyl-1-phtala- ethylcarboxylate
sont dissous dans un melange comprenant 30 ml d'une solution d'sodium
hydroxide 1 N et ml de methanol;et hydrolyses a 20 C pendant 1 heure
avec agitation, puis le melange reactionnel est traite de la meme
facon que dans l'exemple,31 On obtient ainsi 2,14 g
(rendement 77,8 percent) de 6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phtala-
ethylcarboxylate. p.f 171 -173 C.
Ce produit correspond parfaitement avec l'echantillon authentique
synthetise par d'autres procedes en ce qui con- cerne ses spectres IR)
RMN et UV
EXEMPLE 35
2,17 g de 6,8-dimethyl-4-stearoylmethyl-1-phthalazone-
ethylcarboxylate sont dissous dans un melange compre- nant 30 ml d'une
solution d'sodium hydroxide 1 N et 30 ml de methanol puis hydrolyses a
20 C pendant 2 heures sous agitation, puis le melange reactionnel est
traite de la meme facon que dans l'exemple 31 On obtient ainsi 0,81 g
(rende- ment 73,4 percent) de
6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone-7-ethyl-carboxylate. p.f
171 o-1730 C. Ce produit correspond parfaitement avec l'echantillon
authentique synthetise par d'autres procedes en ce qui con- cerne ses
spectres RMN, IR et UV.
2 5 to 01 1 0
EXEMPLE 36
1,90 g de 4-benzoyloxymethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazone-
ethylcarboxylate est dissous dans un melange compre- nant 20 ml d'une
solution sodium hydroxide 1 N et 20 ml de methanol et hydrolyse a 20 C
pendant 5 heures avec agita- tion, puis le melange reactionnel est
traite de la meme fa- con que dans l'exemple 31 On obtient ainsi 0,94
g (rende- ment 68 percent) de
6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone-7-ethyl-carboxylate.
-P f 171,5 -173 C.
Ce produit correspond parfaitement avec l'echantillon authentique
synthetise -par d'autres procedes en ce qui con- cerne ses spectres
IR, RMN et UV.
EXEMPLE 37
2,20 g de 6,8-dimethyl-4-para-nitrophenylacetoxymethyl-
1-phthalazone-7-carboxylate-d'ethyl sont dissous dans un melange
comprenant 20 ml d'une solution d'hydroxyde de shydroxide- dium 1 N et
20 ml de methanol puis hydrolyses et traites ensuite de la meme
maniere que dans l'exemple 36 On obtient ainsi 0,86 g (rendement 62,3
Z) de 6,8-dimethyl-4-hydroxy-ethyl-methylphthalazonecarboxylate. p.f
171,5 -173 C.
Ce produit correspond parfaitement avec l'echantillon authentique
synthetise par d'autres procedes en ce qui con- cerne ses spectres IR,
RMN et UV.
EXEMPLE 38
O, 31 g de
4-acetoxymethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazone-7-methyl-carboxylate est
dissous dans un melange comprenant ml d'une solution d'sodium
hydroxide 1 N et 10 ml de methanol puis hydrolyse et traite ensuite de
la meme facon que dans l'exemple 31 On obtient ainsi 0, 20 g(rendement
76,2 percent) de 6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone-7-car-
methyl. p.f 202 -203 C.
Ce produit correspond parfaitement avec l'echantillon authentique
synthetise par d'autres procedes en ce qui con- cerne ses spectres IR,
RMN et UV.
Z 51 04 '0
EXEMPLE 39
1,66 g de 4-acetoxymethyl-6,8-dimethyl- 11-phthalazone-7
n-propyl-carboxylate est dissous dans un melange compre- nant 20 ml
d'une solution d'sodium hydroxide: N et 20 ml de methanol et hydrolyse
a 20 C pendant 2 heures sous agita- tion, puis le melange reactionnel
est traite de la meme facon que dans l'exemple 31 On obtient ainsi
1,23 g (rende- ment 84,7 percent) de 6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl
1-phthalazone-7-n-propyl-carboxylate. p f 179 -180 C.
Spectre IR:
JlO}r (c-i) 36,c -
(cl Ij = 3160, 2 20, '12 '5, 1650, 1 e t;, 1 20, l 23 o, 1150, l_ 5, l
3030 Spectre RMN (DMSO-d 6) 0,9 7 (t 3 H-1, J 7 I Iz OHI 2 C}-1 h 2 Ci
H), 1 7 4 (inulti, 2 Il; O Clh C Il J C 1 it), 24 o i 2 '1 7 (S,,3 II,
ll phreniy CIH), Ai I (t,, J 7 Iz, 1 I CI-I C Il l), 46 * (d, 2 Il, J
=; C 12 Ot) a 4 (6, 11-1, J -, (; -h; O i);', * 8 4 (S, I i, ph'er,
yl-1-I), 1 2 J: 6 (l I, Nle)
EXEMPLE 40
1,70 g de 4-bromomethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazone-7-ethyl-carboxylate
est ajoute a un melange comprenant 50 ml d'water et 10 ml de dioxan
auquel est ajoute 1,30 g de sodium bicarbonate Le melange est chauffe
au reflux pen- dant 10 heures pour realiser l'hydrolyse Le-melange
reac- tionnel est dilue avec 150 ml d'water, son p H est regle a 3,00
avec de l'hydrochloric acid a-10 percent, les cristaux deposes sont
recueillis par filtration et recristallises dans un melange
ethanol-eau On obtient ainsi 1,02 g (rendement
74,0 percent) de 6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone-7-car-
ethyl. p.f 171 -173 C.
Ce produit correspond parfaitement avec l'echantillon authentique
synthetise d'une autre facon en ce qui conberne ses spectres IR, RMN
et UV.
EXEMPLE 41
3,00 g de
4-chloromethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazone-7-ethyl-carboxylate sont
ajoutes a un melange comprenant 100 ml d'water et 10 ml d'ethanol
auquel sont ajoutes 2,50 g de sodium bicarbonate Le melange est
chauffe au reflux pendant 2 heures pour realiser l'hydrolyse Une fois
la reaction teininee, le melange est concentre pourchasser le solvant
par distillation et le melange condense est traite de la meme facon
que dans l'exemple 40 On obtient ainsi
2,20 g (rendement 73 percent) de
6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-ethylphthalazonecarboxylate. p.f 171
-173 e C. Ce produit correspond parfaitement avec l'echantillon
authentique synthetise d'une autre facon en ce qui concerne ses
spectres IR, RMN et UV.
EXEMPLE 42
1,00 g de 4-bromomethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazone-7-ethyl-carboxylate
est ajoute a un melange comprenant 23 ml de dimethylformamide et 23 ml
d'water auquel est ajoute 1,23 g d'sodium acetate Le melange est
chauffe a 600 C pendant 5 heures avec agitation pour realiser
l'hydrolyse.
Une fois la reaction terminee, le solvant est chasse par distillation,
de l'water est ajoutee au residu dont le p H est regle ensuite a 4
avec de l'hydrochloric acid, les cristaux deposes sont recueillis par
filtration et ce produit brut est recristallise dans un melange
ethanol-eau.
On obtient ainsi 0,56 g (rendement 68,8 percent) de 6,8-dimethyl-
4-hydroxymethyl-l-phtalazoneand ethyl. p f 171 -173 C.
Ce produit correspond parfaitement avec l'echantilon authentique
synthetise d'une autre facon en ce qui concerne 2510 tt O ses spectres
IR, RMN et UV.
EXEMPLE 43-
0,56 g de 4-chloromethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazone-
methyl est ajoute a un melange comprenant 20 ml d'water et 5 ml
d'ethanol auquel est ajoute 0,50 g de sodium bicarbonate Ensuite, on
fait reagir le melange et on le traite de la meme facon que dans
l'exemple 41 On obtient ainsi 0,39 g (rendement 74,3 percent) de
6,8-dimethyl-4-methyl-hydroxymethylcarboxylate. p f 2020-2030 C -
Ce produit correspond parfaitement avec l'echantillon authentique
synthetise d'une autre facon en ce qui concerne ses spectres IR, RMN
et UV.
EXEMPLE 44
0,31 g de
4-chloromethyl-6,8-dimethyl-1-phthalazone-7-n-propyl-carboxylate est
ajoute a un melange comprenant ml d'water et 2 ml d'ethanol auquel est
ajoute 0,30 g de sodium bicarbonate Ensuite, on fait reagir le melange
et on le traite de la meme facon que dans l'exemple 41 On obtient
ainsi 0,20 g (rendement 68,9 percent) de
6,8-dimethyl-4-n-propyl-hydroxymethylphthalazonecarboxylate. p.f 179
-18 00 C. Ce produit correspond parfaitement avec le produit de
l'exemple 39 en ce qui concerne ses spectres IR et RMN.
EXEMPLE 45
0,34 g d'acid6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone-4 -" 2 5 (s i
1 ii, Nl Il Si dans cet exemple, on remplace les 0,34 g d'acide
6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone-4 Q and #x003C;
-chloro-aceti- que par 0,38 g d'acid6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-
phthalazone-4-o and -brome-acetique, on peut obtenir d'une facon
identique 1 lacide 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone-4-,
hydroxy-acetique.
EXEMPLE 46
0,32 g d'acid6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone-4-O, 4 I, 3
(2 i I, 2; CIl:CN), 4) and #x003E; 46 (q 2 H, J I:7 O z; OC Hi C Il:),
7 "G 1 8 (S, l; phenyl I), 1 2 l 5 (ilage, 1 ti pl'1 I
EXEMPLE 54 ml de toluene sont ajoutes a 12,40 g (50,0 mmoles)
d'3,5-dimethyl-4-ethoxycarbonylphthalic anhydride et a 22,08 g (73,3
mmoles) de cyanomethylenetriphenylphosphorane, et on laisse le melange
reagir a la temperature ordinaire toute une nuit avec agitation Le
melange reactionnel est concentre sous pression reduite, le residu est
dissous dans 250 ml d'ethanol, 31,3 g (500 mmoles) d'une solution
aqueuse
A 80 percent d'hydrazine hydrate sont ajoutes et le melange re-
sultant est chauffe au reflux toute la nuit Une fois la reaction
terminee, le melange reactionnel est concentre sous pression reduite
et le residu est separe et purifie par i t' chromatographie sur
colonne de gel de silice Silica Gel(R) de Merck, passant au tamis
70-230, 1,2 kg; developpe avec un melange toluene acetate/ethyl
acetate (3:1 v/v) On obtient ainsi 4,48 g (15,7 mmoles) de
4-cyanomethyl-6,8-dimethyl-1-ethylphthalazonecarboxylate Rendement
31,4 percent. p.f 191 -192 C.
Ce produit correspond avec le produit de l'exemple 53 en ce qui
concerne ses spectres IR et RMN.
EXEMPLE 55
285 mg (1,00 mmole) de
4-cyanomethyl-6,8-dimethyl-1-ethylphthalazonecarboxylate sont dissous
dans un me- lange de solvants comprenant 2 ml d'acetic acid glacial et
1 ml d'acetic anhydride auquel est ajoute 0,70 g (4,4 mmoles) de
bromine On laisse reagir le melange a la tempera- ture ordinaire toute
la nuit avec agitation Le melange reactionnel est dilue avec 50 ml de
chloroform et lave a l'water froide La couche chloroformique est
sechee sur du sul- sodium anhydre puis concentree sous pression
reduite.
Le residu est recristallise dans 10 ml de benzene et on obtient ainsi
278 mg (0,76 mmoles) de 4-bromo-cyanomethyl-
ethyl-6,8-dimethylphthalazonecarboxylate.
Rendement 76 S. p.f 1970-199 C.
EXEMPLE 56
0,57 g (2 mmoles) de
4-cyanomethyl-6,8-dimethyl-1-ethylphthalazonecarboxylate est dissous
dans 6 ml d'acetic acid glacial auquel est ajoute 0,40 g (2,5 mmo-
les) de bromine On laisse reagir le melange a la temperature ordinaire
toute la nuit avec agitation Une fois la reaction terminee, on ajoute
0,36 g d'sulfuric acid a 95 percent au me- lange reactionnel et on
chauffe le tout a 80 C pendant une heure Apres chauffage, le melange
reactionnel est refroi- di a la temperature ordinaire, concentre sous
pression re- duite, dilue avec 200 ml de chloroform et lave a l'water
La couche organique est sechee sur du sodium sulfate anhydre et
concentree sous pression reduite et le residu est recris- tallise dans
20 ml de chloroform On obtient ainsi 0 65 g
(1,7 mmole) de 4-(d -bromo,carbamoylmethyl)-6,8-dimethyl-
25101 1 '0
ethylphthalazonecarboxylate Rendement 85. p.f 209-211 AC
(decomposition).
Spectre IR:,B Vfaux (ct) 3400 320 3 a O O 90,
1 7 20 O 1660, 1 G O 1, 1 'O O
I 80 1 24 0, 1 I 4 0, 1 1 2 O,
4 O Spectre WMN (DMSO-d 6) 8 1 J 3 (t,3 J -'J,0 11 Y;CI Iz 1 C H 1?
2,J 3 9 1 l, pt(sl-ll 2 (S *:3 h; and #x003C;uy, l wl C'b); ' 6 (, 3
Ii; J,,i h,pl)t 15 _-ClI 3), 41 y: 0 (q, 2 t J,'l 11 O('II (l(I-I), 6
lI 2 (;, ti Ii; (; 11 ')r), '36 3 (S, 211; C(illl)), '11 2 (S, 1 JI; h
C 2 l), I 27/ O (S i L; N Il),
EXEMPLE 57
3,82 g (10 mmoles) de 4 (o(-bromo-oa-carbamoylmethyl)-
6,8-dimethyl-l-phtalazone-7-carboxylate d'ethyle sont dis- sous dans
38 ml de n-propanol auquel est ajoute 19
ml6,8-dimethylphthalazonecarboxylated'aci- de chlorhydrique concentre
Le melange est chauffe au re- flux pendant 24 heures Le melange
reactionnel est concentre sous pression reduite pour chasser le
solvant par distilla- tion et 5 ml d'water distillee sont ajoutes au
residu Les cristaux deposes sont recueillis par filtration, laves a
l'water et seches pour obtenir 0,83 g (30 mmoles) de 6,8-dime-
ethyl-triyl-4-hydroxymethylphthalazonecarboxylate.
(Rendement 30 percent).
Une partie des cristaux obtenus dans cet exemple est recristallisee
dans un melange ethanol/water Le produit obtenu correspond bien avec
l'echantillon authentique en ce qui concerne ses spectres RMN, IR et
UV.
EXEMPLE 58
285 mg (1,0 mmole),k 4 yanomthylto, i phtalazone-7-carboxylate
d'tblphthalazonecarboxylate sont dissous kn 35 i'
2510 E d'sulfuric acid a 95 percent tout en refroidissant et agites a
la temperature ordinaire pendant 5 heures pour achever la reaction Le
melange reactionnel est verse dans de la glace pilee et le precipite
resultant est recueilli par filtra- tion Il est recristallise dans un
melange ethanol-eau et on obtient ainsi 269 mg (0,887 mmole) de
4-carbamoyl-methyl-6,8-dimethyl-1-ethylphthalazonecarboxylate.
Rendement 88,7 X. p.f 248 -258 C.
Spectre IR: v I C 13 r (c l -= 3 4 2 O, 3 3 O O a 3 I 8 O 2 9 5 O, max
l 7 3 O 16 7-0, i 6 5 3 1 6 2,
1603 I 280 125 O, D 200,
1 5 ' 11 5 0, 1 1 2 51 03 80
Spectre RMN (DMSO-d 6): 2, 113 3 (t, 3 a H J 7, O, O CH CI H),
H O__
23 8 (3,3 phe Ch) 27 7 (S 3 Iil i 5, phenyl CI 13), l' 5 (S 211, C
t_CONHI), 4; 4 2 ('q, 2 Il J 7 O Hz, 011 CI O c 112), ',0 50 (s, 1 H,
l'autre H de CH 2 CONH 2), 7,58 (s, 2 H, l'autre H de CH 2 CONH 2 et
phenyl-H), 12,36 (s, 1 H, NH).
EXEMPLE 59
4 ml d'acetic acid glacial sont ajoutes a 121 mg
(0,40 mmole) de
4-carbamoylmethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazone-7-ethyl-carboxylate
auquel est ajoute 67 mg (0,42 mmole) de bromine On laisse le melange
reagir a la temperature ordinaire toute la nuit avec agitation Le
melange reactionnel est con- centre sous pression reduite, dilue avec
50 ml de chloroform et lave a l'water La couche organique est sechee
sur du sodium sulfate anhydre puis concentree sous pression reduite et
le residu est recristallise dans 5 ml de chloroform On obtient ainsi
130 mg (0,34 mmole) de 4-(o-C-bromo-c4-carbamoylmethyl)-
ethyl-6,8-dimethylphthalazonecarboxylate Rendement percent;p f 209
-211 C (decomposition).
Ce produit correspond bien avec le produit de l'exemple
56 dans ses spectres IR et RMN.
EXEMPLE 60
285 mg (1,00 mmole) de 4-cyanomethyl-6,8-dimethyl-1-ethylphthalazone
sont ajoutes a un melange comprenant 2 ml d'hydrochloric acid
concentre et 2 ml de dioxan et chauffes au reflux toute la nuit pour
achever la reaction Le melange reactionnel est concentre sous pres-
sion reduite, de l'water est ajoutee au residu et les cristaux deposes
sont recueillis par filtration, laves a l'water et recristallises dans
un melange acetone-eau On obtient ainsi
260 mg (0,856 mmole) d'acid6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-
phthalazone-7-acetique Rendement 85,6 percent. p f 1620-163 C
(moussage) Ce produit correspond parfaitement avec le produit de
l'exemple 8 dans ses spectres IR et RMN.
EXEMPLE 61
303 mg (1,00 mmole) de 4-carbamoylmethyl-6,8-dimethyl-
ethylphthalazonecarboxylate sont ajoutes a 5,0 ml d'hydrochloric acid
2 N et mis a reagir pendant 5 heures tout en chauffant au reflux Une
fois la reaction terminee, le melange reactionnel est refroidi et les
cristaux deposes- sont recueillis par filtration, laves a l'water et
seches On obtient ainsi 274 mg (0,901 mmole)
d'acid6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone-4-acetique Rendement
90,1 percent p.f 162,5 -163,5 C (moussage).
Ce produit correspond bien avec le produit de l'exemple
8 dans ses spectres IR et RMN.
EXEMPLE 62
285 mg (1,00 mmole) de
4-cyanomethyl-6,8-dimethyl-1-ethylphthalazonecarboxylate sont ajoutes
a un melange comprenant 6,0 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de
shydroxide- dium 2 N et 3,0 ml de n-propanol et laisses reagir toute
la nuit tout en chauffant au reflux Le melange reactionnel est
concentre sous pression reduite pour chasser le solvant par
distillation, de l'water ecst ajout: au: residu, le p H du me- lange
aqueux est regli g 1-2 avec de l'hydrochloric acid, w 25101 '10 et les
cristaux deposes sont recueillis par filtration, laves a l'water et
recristallises dans un melange acetone-eau On obtient ainsi 223 mg
(0,733 mmole) d'acid6,8-dimethyl-
7-ethoxycarbonyl- 11-phthalazone-4-acetique Rendement 73,3 percent p f
163 -164 C (moussage). Ce produit correspond bien avec le produit de
l'exemple
8 dans ses -spectres IR et RMN.
EXEMPLE 63
303 mg (1,00 mmole) de 4-carbamoylmethyl-6,8-dimethyl-
ethylphthalazonecarboxylate sont ajoutes a un me- lange comprenant 6,0
ml d'une solution aqueuse d'sodium hydroxide 2 N et 3,0 ml d'ethanol
et chauffes au reflux toute la nuit Le melange reactionnel est
concentre sous pression reduite pour chasser l'ethanol par
distillation, de l'water est ajoutee au residu, le p H du -melange
aqueux'est regle a 1-2 avec l'hydrochloric acid, les cristaux deposes
sont recueillis par filtration et recristallises dans un melange
acetoneeau On obtient ainsi 211 mg (0,695 mmole)
d'6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone-4-acetic acid.
Rendement 69,5 percent. p.f 163 -164 C (moussage).
Ce produit correspond bien avec le produit de l'exem- ple 8 dans ses
spectres IR et RMN -
EXEMPLE 64
535 mg de 4-(t -bromo-o(-carbamoylmethyl)-6,8-dimethyl-
1-phtalazone-7-carboxylate d'ethyle sont dissous dans 10
mlphthalazonecarboxylated'acetic acid glacial On ajoute ensuite a la
solution
574 mg d'sodium acetate anhydre On fait reagir le me- lange pendant 12
heures au reflux Une fois la reaction terminee, on concentre le
melange reactionnel sous pression reduite pour chasser le solvant par
distillation On ajoute de l'water au residu et les cristaux deposes
sont recueillis par filtration, laves a l'water et seches On obtient
ainsi 435 mg (rendement 85,7 percent) de
ethylacetoxycarbamoylmethyl6,8-dimethylphthalazonecarboxylate. p.f 210
-212 C.
EXEMPLE 65
0,72 g de 4-((-acetoxy-c-carbamoylmethyl)-6,8-di percent -
methyl-l-phtalazone-7-carboxylate d'ethyle est dissous dans ml de
n-propanol auquel sont ajoutes 5
mlmethylphthalazonecarboxylated'acidchlorhy- drique concentre On fait
reagir le melange pendant 19 heures au reflux On concentre le melange
reactionnel sous pression reduite pour chasser le solvant par
distillation On dilue le residu avec 2 ml d'water et les cristaux
deposes sont recueil- lis par filtration, laves a l'water et seches On
obtient ainsi lo
0,43 g (rendement 69 percent) de
6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-ethylphthalazonecarboxylate.
*p.f 173 -175?C.
Ce produit correspond bien avec le produit synthetise d'une autre
facon dans ses spectres IR, RMN et UV. h
Claims
_________________________________________________________________
1 REVENDICATIONS 1 6-alkoxycarbonyl-5,7-dimethyl-A 3,
-methylene(substi- tue)phthalide represente par la formule suivante:
CH 3 R 100 C -/ CH 3 dans laquelle R 1 est un groupe alkyl inferieur
et R 2 designe -CN ou -COO Es (Es etant un reste d'ester).
2 Compose selon la revendication 1, caracterise par le fait que R 1
designe -C 2 H 5.
3 Compose selon la revendication 2, caracterise par le fait que Es est
un groupe alkyl ayant 1 a 6 atomes de carbon.
4 Compose selon la revendication 2, caracterise par le fait que R 2
designe -CN. Procede de preparation d'un
6-alkoxycarbonyl-5,7-dimethyl-A 3,a methylene (substitue) phthalide
represente par la formule suivante CH 3 2 R OOC CH 3 dans laquelle R 1
est un groupe alkyl' inferieur et R 2 designe -CN ou -COO Es (Es etant
un reste d'ester), caracterise par le fait qu'il consiste a faire
reagir un anhydride3,5-dimethyl-4-alkoxycarbonyl phtalique represente
par la formule suivante CH 3 t RIOOC and #x003C; CH 3 dans laquelle R
1 est un groupe tel que defini ci-dessus, avec un compose represente
par la formule suivante dans laquel R 2 est un groupe tel que defini
ci-dessus. y CH-R 2
? ?
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11. The Tools section contains tools to help you navigate the
"discovered" (highlighted) items of interest.
The arrows and counter let you move through the highlighted items
in order.
12. Other tools include a "Preview" option [ [preview.png] ] and the
ability to mark the relative locations of highlighted items by
using the "Marker" option [ [marker.png] ].
Try these out to best understand how they work, and to discover if
they are of use to you.
13. Items selected from the menu on the left will be highlighted in
the main publication section (here in the middle of the screen).
Click them for further information and insights (including
chemical structure diagrams where available).
14. Please experiment with TextMine - you cannot make any permanent
changes or break anything and once your session is closed (you've
log out) all your activity is destroyed.
Please contact Minesoft Customer Support if you have any questions
or queries at: [email protected]
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