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[5][_]
Generic
(30/ 211)
[6][_]
radical
(63)
[7][_]
alkyl
(24)
[8][_]
ADDITION salts
(19)
[9][_]
halogen
(14)
[10][_]
aralkyl
(12)
[11][_]
acids
(11)
[12][_]
salts
(9)
[13][_]
ORGANic acids
(8)
[14][_]
halide
(7)
[15][_]
alkenyl
(5)
[16][_]
alkoxy
(5)
[17][_]
hydroxyalkyl
(4)
[18][_]
cycloalkylalkyl
(4)
[19][_]
alkynyl
(4)
[20][_]
aryloxyalkyl
(4)
[21][_]
amines
(2)
[22][_]
N-halosuccinimide
(2)
[23][_]
mineral acid
(2)
[24][_]
piperidin-3-yl-indoles
(1)
[25][_]
pharmaceutically acceptable acid addition salts
(1)
[26][_]
carbons
(1)
[27][_]
hydrochloric acids
(1)
[28][_]
aryl
(1)
[29][_]
carbonates
(1)
[30][_]
cation
(1)
[31][_]
3-methyl-4-(piperidin-3-yl)1H-indoles
(1)
[32][_]
glycols
(1)
[33][_]
aldehyd
(1)
[34][_]
lactam
(1)
[35][_]
methyl-alkyl
(1)
[36][_]
Molecule
(61/ 193)
[37][_]
carbon
(37)
[38][_]
hydrogen
(35)
[39][_]
PIPERIDIN-3-YL-INDOLE
(12)
[40][_]
hydrochloric acid
(7)
[41][_]
indole
(6)
[42][_]
-OH
(5)
[43][_]
bromine
(5)
[44][_]
water
(5)
[45][_]
ethyl acetate
(5)
[46][_]
chlorine
(4)
[47][_]
CF
(3)
[48][_]
nitrogen
(3)
[49][_]
palladium
(3)
[50][_]
carbon carbon
(2)
[51][_]
3-methyl-4-(piperidin-3-yl)1H-indole
(2)
[52][_]
1,3-dihydro-3-methyl-4-(piperidin-3-yl)2H-indole-2-one
(2)
[53][_]
iodine
(2)
[54][_]
-CH
(2)
[55][_]
Br
(2)
[56][_]
lactose
(2)
[57][_]
magnesium stearate
(2)
[58][_]
acetic acid
(2)
[59][_]
dimethylsulfoxide
(2)
[60][_]
chloroform
(2)
[61][_]
acetone
(2)
[62][_]
triethylamine
(2)
[63][_]
Et
(2)
[64][_]
6-hydroxydopamine
(2)
[65][_]
-CF3
(1)
[66][_]
-OCF3
(1)
[67][_]
-NO2
(1)
[68][_]
-NH2
(1)
[69][_]
methane
(1)
[70][_]
benzenesulfonic acid
(1)
[71][_]
paration
(1)
[72][_]
dimethyl-formamide
(1)
[73][_]
oxy-phosphorus chloride
(1)
[74][_]
phosphorane
(1)
[75][_]
CH-Y'
(1)
[76][_]
sodium
(1)
[77][_]
potassium
(1)
[78][_]
iodide
(1)
[79][_]
pyridine
(1)
[80][_]
dimethyl sulfoxide-HCl
(1)
[81][_]
indole-2-one
(1)
[82][_]
indole-3-methanamine
(1)
[83][_]
dimethylamine
(1)
[84][_]
benzene
(1)
[85][_]
3-methyl-4-hydrochloride
(1)
[86][_]
isopropanol
(1)
[87][_]
Cl
(1)
[88][_]
1,3-dihydro-3-methyl-4-(piperidin-3-yl)2H-indol
(1)
[89][_]
sodium hydroxide
(1)
[90][_]
2-bromo-3-methyl-4-(piperidin-3-yl)1H-indoleOn
(1)
[91][_]
dioxane
(1)
[92][_]
ethanol
(1)
[93][_]
3-dihydro-3-methyl-4-(piperidin-3-yl)2H-indol
(1)
[94][_]
piperidin
(1)
[95][_]
apomorphine
(1)
[96][_]
piperidin-5-yl-indole
(1)
[97][_]
N-H
(1)
[98][_]
Substituent
(34/ 64)
[99][_]
OXO
(11)
[100][_]
methyl
(7)
[101][_]
ethyl
(4)
[102][_]
benzyl
(4)
[103][_]
piperidinyl
(3)
[104][_]
isopropyl
(2)
[105][_]
isobutyl
(2)
[106][_]
n-pentyl
(2)
[107][_]
n-propyl
(2)
[108][_]
formyl
(2)
[109][_]
piperidin-3-yl
(2)
[110][_]
propyl
(1)
[111][_]
butyl
(1)
[112][_]
n-butyl
(1)
[113][_]
n-hexyl
(1)
[114][_]
phenyloxypropyl
(1)
[115][_]
phenethyl
(1)
[116][_]
methoxy
(1)
[117][_]
ethoxy
(1)
[118][_]
cyclopropyl
(1)
[119][_]
cyclopropylmethyl
(1)
[120][_]
cyclopropylethyl
(1)
[121][_]
cyclopropyl-n-propyl
(1)
[122][_]
allyl
(1)
[123][_]
propargyl
(1)
[124][_]
azo
(1)
[125][_]
aminomethyl
(1)
[126][_]
N-bromo
(1)
[127][_]
N-chloro
(1)
[128][_]
1,3-dihydromethyl
(1)
[129][_]
3-methyl-4-(piperidin-3-yl)
(1)
[130][_]
N,N-dimethyl
(1)
[131][_]
(phenylmethyl)piperidin-3-yl
(1)
[132][_]
3-methyl
(1)
[133][_]
Physical
(47/ 57)
[134][_]
1 percent
(6)
[135][_]
100 mg
(2)
[136][_]
2,5 cm
(2)
[137][_]
10 percent
(2)
[138][_]
280 nm
(2)
[139][_]
120 mg
(2)
[140][_]
1,4 cm
(1)
[141][_]
40 percent
(1)
[142][_]
35 percent
(1)
[143][_]
de 5,5 g
(1)
[144][_]
1 h
(1)
[145][_]
3 g
(1)
[146][_]
4,3 g
(1)
[147][_]
300 cm
(1)
[148][_]
de 1,5 g
(1)
[149][_]
1,5 g
(1)
[150][_]
2,5 g
(1)
[151][_]
250 cm
(1)
[152][_]
2,4 g
(1)
[153][_]
30 minutes
(1)
[154][_]
14 cm
(1)
[155][_]
32 cm
(1)
[156][_]
5 g
(1)
[157][_]
Rf = 0,1
(1)
[158][_]
3,1 g
(1)
[159][_]
250 nm
(1)
[160][_]
263-264 nm
(1)
[161][_]
919 cm
(1)
[162][_]
274 nm
(1)
[163][_]
290 nm
(1)
[164][_]
3440 cm-1
(1)
[165][_]
1715 cm
(1)
[166][_]
1490 cm
(1)
[167][_]
250 mg
(1)
[168][_]
10 cm
(1)
[169][_]
178 mg
(1)
[170][_]
224 nm
(1)
[171][_]
276 nm
(1)
[172][_]
289 nm
(1)
[173][_]
1 cm
(1)
[174][_]
47 mg
(1)
[175][_]
de 220 g
(1)
[176][_]
de 8 pg
(1)
[177][_]
4 g
(1)
[178][_]
de 10 mg/kg
(1)
[179][_]
80 mg/Kg
(1)
[180][_]
19 J
(1)
[181][_]
Gene Or Protein
(8/ 22)
[182][_]
Etre
(13)
[183][_]
LEURS
(2)
[184][_]
Grou
(2)
[185][_]
DANS
(1)
[186][_]
Basi
(1)
[187][_]
Prolactin
(1)
[188][_]
CIN
(1)
[189][_]
Tre
(1)
[190][_]
Organism
(4/ 6)
[191][_]
mule
(2)
[192][_]
animal
(2)
[193][_]
cacao
(1)
[194][_]
rats
(1)
[195][_]
Chemical Role
(2/ 4)
[196][_]
excipients
(3)
[197][_]
dispersants
(1)
[198][_]
Polymer
(1/ 2)
[199][_]
Starch
(2)
[200][_]
Disease
(1/ 1)
[201][_]
Tic
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2510111A1
Family ID 29353768
Probable Assignee Roussel Uclaf
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX DERIVES DU PIPERIDIN-3-YL-INDOLE, LEURS salts, LEUR
PROCEDE DE PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS ET LES
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT
Abstract
_________________________________________________________________
Novel piperidin-3-yl-indoles of the formula I wherein R is selected
from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms
and aralkyl of 7 to 12 carbon atoms, X is selected from the group
consisting of hydrogen, halogen and alkyl of 1 to 8 carbon atoms or
with c is =0, Y is alkyl of 1 to 8 carbon atoms, c and d form a
carbon-carbon bond or c with X is =0 and d is hydrogen, Z is selected
from the group consisting of hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms,
hydroxyalkyl of 2 to 8 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 4 to 12 carbon
atoms, alkenyl and alkynyl of 3 to 8 carbon atoms, aryloxyalkyl of 7
to 12 carbon atoms and aralkyl of 7 to 12 carbon atoms optionally
substituted with at least one member of the group consisting of
halogen, alkoxy and alkyl of 1 to 4 carbon atoms, -OH, -CF3, -OCF3.
-NO2 and -NH2 and their non-toxic, pharmaceutically acceptable acid
addition salts possessing remarkable dopaminergic stimulating
properties and antianoxic properties and their preparation.
<P>NOUVEAUX DERIVES DU PIPERIDIN-3-YL-INDOLE, AINSI QUE LEURS ADDITION
salts AVEC LES ACIDES MINERAUX OU ORGANic acids DE FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
</P><P>RH, ALKyl OU ARALKyl</P><P>XH, halogen, ALCOYLE OU XC OXO.</P>
Description
_________________________________________________________________
1 - La presente invention concerne de nouveaux derives du
piperidin-3-yl-indole ainsi que leurs salts, leur procede de
preparation, leur application a titre de medicaments de ces nouveaux
derives et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
L'invention a pour objet de nouveaux derives du piperidin-3-yl-indole,
ainsi que leurs addition salts avec les acides mineraux ou organic
acids, caracterises en ce qu'ils repondent a la formule general I:
(1) lo _ dans laquelle R represente un atome d'hydrogen, un radical
alkyl renfermant de 1 a 8 atomes de carbon, ou un radical aralkyl
renfermant de 7 a 12 atomes de carbons
X represente un atome d'hydrogen ou d'haloge- ne, ou un radical alkyl
renfermant de I a 8 atomes de carbo- ne, ou ensemble avec c represente
un radical oxo, Y represente un radical alkyl renfermant de 1 a 8
atomes de carbon, c represente ensemble avec d une liaison car-
bone-carbon, ou ensemble avec X un radical oxo, d represente un atome
d'hydrogen ou ensemble avec c une liaison carbon carbon, Z represente
un atome d'hydrogen, unradicalmeth alkyl ou hydroxyalkyl renfermant de
2 a 8 atomes de carbon, un radical aryloxyalkyl renfermant de 7 a 12
atomes de car- bone, un radical aralkyl renfermant de 7 a 12 atomes de
car- bone eventuellement substitue par un ou plusieurs atomes
d'halogen, par un ou plusieurs radicaux alkoxy renfermant de 1 a 4
atomes de carbon, par un ou plusieurs radicaux
alkyl
2 2510111 renfermant de 1 a 4 atomes de carbon, ou par un ou plusieurs
radicaux OH, CF 3,OCF 3, N 02 ou NH 2,ou Z represente un radical
cycloalkylalkyl renfermant de 4 a 12 atomes de carbon, un radical
alkenyl renfermant de 3 a 8 atomes de carbon ou un radical alkynyl
renfermant de 3 a 8 atomes de
carbon
Les addition salts avec les acidsmineraux ou organi- ques peuvent
etre, par exemple, les salts formes avec les hydrochloric acids,
bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acetiquepropionique,
formique, benzolque, malelque, fumarique, succinique, tartrique,
citrique, oxali- que, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels
que l'aci- de methane sulfonique et aryl sulfoniques, telsque
l'benzenesulfonic acid.
Lorsque R represente un radical alkyl, il s'agit de pre- ference du
radical methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl ou n-pentyl.
Lorsque R represente un radical aralkyl, il s'agit de preference du
radical benzyl.
Lorsque X eo 6 u Y representent un radical alkyl, il S 'agit de pre-
ference d'un radical alkyl renfermant de 1 a 4 atomes de carbon et
notamment du radical methyl, ethyl, n-propyl et n-butyl. Lorsque X
represente un atome d'halogen, il s'agit de preference d'un atome de
chlorine ou de bromine.
Lorsque Z represente un radical alkyl ou hydroxyalkyl, "alkyl"
represente de preference un radical ethyl, n-propyl ou isopropyl,
nbutyle ou isobutyl, n-pentyl ou n-hexyl. Lorsque Z represente un
radical aryloxyalkyl, il s'agit de preference du radical
phlnyloxyethyle ou phenyloxypropyl.
Lorsque Z represente un radical aralkyl, il s'agit de preference d'un
radical benzyl ou phenethyl.
Lorsque Z represente un radical aralkyl substitue par un ou plusieurs
atomes d'halogen, on entend de preference par halogen un atome de
chlorine ou de bromine.
Lorsque Z represente un radical aralkyl sub stitue par un ou plusieurs
radicaux alkyl on entend de pre- ference par alkyl un radical methyl
ou ethyl.
Lorsque Z represente un radical aralkyl substitue par un ou plusieurs
radicaux alkoxy on entend de preference par
-, 2 2510111 alkoxy un radical methoxy ou ethoxy.
Lorsque Z represente un radical cycloalkylalkyl, il s'agit de
preference d'un radical cyclopropyl alkylejpar exemple du radical
cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, ou cyclopropyl-n-propyl. Lorsque
Z represente un radical alkenyl, il s'agit de preference du radical
allyl.
Lorsque Z represente un radical alkynyl, il s'agit de preference du
radical propargyl.
Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment, les
derives repondant a la formule I ci-dessus, ainsi que leurs addition
salts avec les acides mineraux ou organic acids, caracterises en ce
que, dans ladite formule I, X represente un atome d'hydrogen ou
d'halogen, ou ensemble avec c represente un radical oxo et Y
represente un radical methyl e.
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulierement les derives
caracterises en ce que, dans ladite formule (I)
Z represente un atome d'hydrogen ou un radical alkyl ren- fermant de I
a 8 atomes de carbon, et tout particulierement: le
3-methyl-4-(piperidin-3-yl)1H-indole, le
1,3-dihydro-3-methyl-4-(piperidin-3-yl)2H-indole-2-one, ainsi que
leurs addition salts avec les acides mineraux ou organic acids.
L'invention a egalement pour objet un procede de pre- paration des
derives, tels que definis par la formule I ci- dessus, ainsi que de
leurs salts, caracterise en ce que l'on soumet un produit de formule
II
)-0 CH 2 C 6 H 5
II dans laquelle X' a la signification de X a l'exception d'ha-
logene, a une alkylation, pour obtenir un produit de formule IA X -
-4dans laquelle X' et Y ont la signification deja indiquee, que soit
l'on isole et salifie si desire; soit l'on soumet a l'action d'un
agent d'halogenation, dans le cas ou X' represente un atome
d'hydrogen, pour obtenir un produit de formule IB dans laquelle
represente un soit l'on un halide Y a la signification deja indiquee,
et Hal atome d'halogen, que l'on isole si desire, fait reagir le
produit de formule IA avec un de formule III Hal 1 -R' dans laquelle
Hal 1 represente un atome de chlorine, de bromine ou d'iodine, et R' a
la signification de R a l'exception d'hydrogen, pour obtenir un
produit de formule IC
X -CH 2 C 6 H 5
-,Y (IC)
X dans laquelle R', X? et Y ont la signification deja indiquee que ou
bien l'on isole et salifie si desire, ou bien l'on soumet a l'action
d'un agent d'halogenation dans le cas o X' represente un atome
d'hydrogen pour obte- nir un produit de formule ID dans laquelle R',
Hal et Y ont la signification deja indiquee que l'on isole si desire,
ou bien l'on soumet lesdits produits de formule IA et IC a l'action
d'un agent de clivage du grou- pementbenzyle porte par l'nitrogen du
cycle piperidinyl 1 pour obtenir un produit de formule IE dans
laquelle R, X' et Y ont la signification deja indiquee, produit de
formule IE que ou bien l'on isole et salifie si desire, ou bien l'on
soumet a l'action d'un agent d'halogena- tion, dans le cas o X'
represente un atome d'hydrogen, pour obtenir un produit de formule IF
- (IF) t ai dans laquelle R, Hal, et Y ont la signification deja
indiquee que l'on isole si desire, ou bien l'on soumet le produit de
formule IE a l'action d'un agent capable d'introduire un radical Z',
Z' ayant la signification de Z a l'exception d'hydrogen, pour obtenir
un produit de formule IG $ i x G. -R dans laquelle R, X', Y et Z' ont
la signification deja indiquee que, ou bien l'on isole et salifie si
desire, ou bien l'on soumet a l'action d'un agent d'halogenation dans
le cas ou X' represente un atome d'hydrogen, pour obtenir un produt de
for- mule IH -Z' (IH) ai R dans laquelle R, Hal, Y et Z' ont la
signification deja indiquee que l'on isole si desire, ou bien l'on
soumet ledit produit de formule IE dans laquelle X' represente un
atome d'hydrogen a l'action d'un agent oxydant, pour obtenir un
produit de formule I t j I R dans laquelle R et Y ont la signification
deja indiquee, produit de formule II que, ou bien l'on isole et
salifie si desire, ou bien l'on soumet a l'action d'un agent capable
d'introduire un radical Z' tel que defini cidessus, pour obtenir un
produit de formule IJ -z'
(IY)
R dans laquelle R, Y et Z' ont la signification deja indiquee que l'on
isole et salifie si desire.
L'alcoylation du produit de formule II peut etre reali- see, par
exemple a l'aide d'une formylation de Vil smeier-
Haack, notamment a l'aide de dimethyl-formamide et d'oxy-phosphorus
chloride, suivie de la reduction du derive formyl obtenq lorsque l'on
veut obtenir un derive methyl.
Pour l'obtention des homologues superieurs, on peut faire reagir le
derive formyl ci-dessus, avec un phosphorane de formule generale (C 6
H 5)3 P = CH-Y', dans laquelle Y' represen- te un atome d'hydrogen, ou
un radical alcoyle renfermant de 1 a 6 atomes de carbon, puis a
hydrogener le derive alkenyl obtenu. 7 -
8 2510111
La reaction du produit de formule IA avec l'halogenure dehalideformule
III est avantageusement realisee en presence d'agents fixateurs
d'acides, tels que des carbonates ou hydroxydes alcalins, comme ceux
de sodium ou de potassium ou des amines tertiaires
L'halogenure dehalideformule III est de preference un iodide.
L'agent de clivage du groupement benzyl porte par l'azo- te du cycle
piperidinyl est l'hydrogen en presence d'un ca- talyseur, de
preference le palladium.
Lorsque l'on veut methyler le derive de formule II, on peut
avantageusement effectuer une reaction de Mannich; dans ce cas, le
clivage du benzyl porte par l'nitrogen du cycle piperidinyl se fait en
meme temps que celui de l'amine de l'aminomethyl, par hydrogenolyse.
L'introduction du radical Z' est realisee au moyen d'un halide, Z'Hal,
dans lequel Hal a la signification deja indiquee; cet halide reagit
avantageusement dans les conditions decrites pour l'halogenure
dehalideformule III.
L'halogenation des produits de formule IA, IC, IE et IG peut etre
realisee par exemple a l'aide du complexe bromine de la pyridine de
formule Q j Br 2, H Br dans le cas de la bromation Elle est realisee
avantageusement -a l'aide d'un
N-halosuccinimide, de preference le N-bromo ou le N-chloro.
L'agent oxydant est de preference le melange dimethyl sulfoxide-HCl
concentre.
L'inv Ention a aussi pour objet une variante du procede ci-dessus
decrit, pour la preparation des derives, tels que definis par la
formule I cidessus, ainsi que de leurs salts, dans laquelle X et C
representent conjointement un groupe- ment oxo, caracterise en ce que
l'on soumet le produit de formule IG dans laquelle X' represente un
atome d'hydrogen a l'action d'un agent oxydant pour obtenir le produit
de formule IJ.
L'agent oxydant utilise est identique a celui ci-dessus decrit.
L'invention a egalement pour objet une variante du pro- cede de
preparation des derives tels que definis par la formule I cidessus,
ainsi que de leurs salts, dans laquelle
X et C representent conjointement un groupement oxo,carac- terise en
ce que l'on hydrolyse les produits de formule IB ID, IF et 1 H', pour
obtenir le produit de formule I cherche L'hydrolyse des produits IB,
ID, i F et IH est realisee de preference a l'aide d'un mineral acid
tel que l'hydrochloric acid. Les derives de formule I presentent un
caractere basi- que On peut avantageusement preparer les addition
salts des derives de formule I, en faisant reagir, en proportions
sensi- blement stoechiometriques, un mineral acid ou organique avec
ledit derive de formule I Les salts peuvent etre prepares sans isoler
les bases correspondantes Cependant, les derives halogens en position
2 de l'indole sont instables en milieu acide, et de ce fait, ne
peuvent etre salifies.
Les derives objet de la presente invention, possedent de tres
interessantes proprietes pharmacologiques; ils sont doues notamment de
remarquables proprietes stimulantes dopami- nergiques, illustrees plus
loin dans la partie experimentalo.
Ils possedent en outre des proprietes antianoxiques.
Ces proprietes justifient l'utilisation des derives du
piperidin-3-yl-indole, ainsi que de leurs salts, a titre de
medicaments.
La presente demande a ainsi egalement pour objet l'appli- cation, a
titre de medicaments, des derives du piperidin-3-yl-indole, tels que
definis par la formule I, ainsi que de leurs addition salts avec les
acidspharmaceutiquement acceptables.
Parmi les medicaments, objet de l'invention, on retient, de
preference, les medicaments caracterises en ce qu'ils sont constitues
par les nouveaux derives du piperidirn-3-yl indole, repondant a la
formule 1, dans laquelle X represente un atome d'hydrogen ou d'halogen
ou ensemble avec C represente un radical oxo, et Y represente un
radical methyl ainsi que par leurs addition salts avec les
acidspharmaceutiquement accep- tables
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux repondant a la formule I,
dans laquelle Z represente un atome d'hydrogen ou un radical alkyl
renfermant de 1 a 8 atomes de carbon, ainsi que leurs addition salts
avec les acidspharmaceuti- quement acceptables.
Parmi ces derniers, on retient tout particulierement, les derives dont
les noms suivent: le 3-methyl-4-(piperidin-3-yl)1H-indoles, - le
1,3-dihydromethyl-4-(piperidini-3-yl)2 H-indole-2-one, ainsi que leurs
addition salts avec les acidspharmaceuti- quement acceptables.
Les medicaments selon l'invention trouvent leur emploi par exemple
dans le traitement de tres nombreuses maladies ou desordres
pathologiques diversi ils peuvent, par exemple, etre utilises dans le
traitement des syndromes neurologiques d'ori- gine extrapyramidale,
par exemple, dans le traitement de la maladie de Parkinson et dans le
traitement des syndromes parki- soniens post-encephalitiques, ils
peuvent etre egalement utili- ses dans le traitement de
l'hypersecretion de prolactin par l'antehypophyse,et de ce fait,dans
le traitement de l'hypo- gonadisme de la femme ou de l'homme.
Ils peuvent etre egalement utilises dans le traitement de la
senescence cerebrale, et en geriatrie.
La dose usuelle, variable selon le derive utilise, le su- jet traite
et l'affection en cause peut etre, par exemple, de mg a 100 mg par
jour, par voie orale chez l'homme du derive de l'exemple 2 pour le
traitement de la maladie de Parkinson.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceu- tic qui
renferment au moins un derive precite ou l'un de ses addition salts
avec les acidspharmaceutiquement accepta- bles, a titre de principe
actif.
A titre de medicaments, les derives repondant a la formule (I) et
leurs addition salts avec les acides pharmaceutiquement acceptables
peuvent etre incorpores dans des compositions pharmaceutiqueacids
destinees a la voie digestive ou parenterale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent etre, par exemple, solides ou
liquides et se presenter sous les formes pharmaceuti- ques couramment
utilisees en medecine humaine, comme par exemple, les comprimes,
simples ou drageifies, les gelules, les granules, les suppositoires,
les preparations injectables; elles sont preparees selon les methodes
usuelles Le ou les principes actifs peuvent y etre incorpores a des
excipients habituellement employes dans ces compositions
pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose,
l'starch, le magnesium stearate, le beurre de cacao, les vehicules
aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vegetale, les
derives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants,
dispersants ou emulsifiants, les conservateurs.
11 - Les produits de depart de formule II et III sont connus, ils
peuvent etre prepares comme indique dans la demande de brevet francais
n 2458549, ou la demande de brevet europeen n 0021924.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention, sans toutefois la
limiter.
Exemple 1: 3-methyl-4-(piperidin-3-yl)
hydrochloride
1 H indole.
Stade A: N,N-dimethyl-4-(1-rhenylmethyl piperidin-3-yl)
1 H-indole-3-methanamine.
On a Joute lentement sous agitation a O 5 C, 2,5 cm 3 d'acetic acid,
puis 1,4 cm 3 d'une solution aqueuse d'aldehyd formique a 40 percent,
sous atmosphere inerte, a 2,5 cm 3 d'nme solution aqueuse de
dimethylamine a 35 percent, puis une solution de 5,5 g de
4-(T-(phenylmethyl)piperidin-3-yl)1 H-indole dans cm 3 d'acetic acid,
laisse pendant 1 h 30 sous agitation a temperature ambiante, dilue a
l'water, alcalinise a l'aide de lessive de soude, filtre, lave a
l'water, seche sous pression reduite a 60 C, et obtient apres
recristallisation dans le benzene, 3 g du produit attendu F e 150 C
Stade B: 3-methyl-4-hydrochloride- piperidin-3-yl)
1 H-indole.
On hydrogen a 40 C, 4,3 g de produit tel qu'obtenu ci-dessus dans 300
cm 3 demethanol sous agitation, en presence de 1,5 g de palladium a 10
percent sur charbon Apres 1 heure, on ajoute 1,5 g de palladium a 10
percent sur charbon et poursuit l'hydrogenation Apres encore 1 heure,
on filtre, chasse les solvants a 50 C sous pression reduite et obtient
2,5 g de base du produit attendu F = 150 C Formation de hydrochloride:
On dissout le produit ci-dessus dans 250 cm 3 d'ethyl acetate, ajoute
a O C/50 C une solution d'ethyl acetate chlorhydrique jusqu'a p H
acide, filtre, lave a l'ethyl acetate, seche a 50 C sous pression
reduite, recristallise dans l'isopropanol et obtient 2,4 g du produit
attendu.
F = 280 C.
Analyse: C 14 H 19 CIN 2 = 250,773
12 2510111
Calcule: -Tttmve:
C percent 67,05 66,7
H percent = 7,64 7,6
N percent = 11,17 11,1
Cl percent = 14,14 14,1
Exemple 2: 1,3-dihydro-3-methyl-4-(piperidin-3-yl)2H-indol-
2-one. On agite pendant 30 minutes a temperature ambiante, sous
atmosphere inerte, 14 cm 3 de dimethylsulfoxide et 32 cm 3
d'hydrochloric acid 22 B avec 5 g du chlorhydrate
dehydrochloridel'exemple n 1, dilue a l'water; ajoute de la lessive de
soude jusqu'a p H alcalin, extrait a l'ethyl acetate, lave a l'water
puis avec une solution aqueuse d'sodium hydroxide, seche, chasse les
solvants a 40 C sous pression reduite, purifie par chromatographie sur
silice (eluant: chloroform - acetone-triethylamine 6-3-1) et isole les
fractions o
Rf = 0,1 On obtient 3,1 g du produit attendu.
Spectre UV:dans Et OH max 250 nm E Ilcm= 336 S = 7700 max 280 nm E = 1
58 E = 1300 i'cm=:dans Et O H/Na OH N 110 -1 v max 263-264 nm,919 cm =
352 = 8100 inf 274 nm E 1 = 287 - inf 290 nm Ecm = 84 Spectre IR (CH C
13) 3440 cm-1 NH(=C-NH + associe) 1715 cm 1 c = O (y lactam)
1620 1600 1490 cm 1: aromatiques.
Exemple 3: 2-bromo-3-methyl-4-(piperidin-3-yl)1H-indoleOn agite
pendant 20 heures a temperature ambiante sous atmosphere inerte 250 mg
de chlorhydrate dehydrochloridel'exemple n 1 dans 10 cm 3 de dioxane,
avec 178 mg de N-bromosudcimide.
On reprend a l'water, alcalinise, extrait a l'ethyl acetate, chasse le
solvant a 40 C sous pression reduite, purifie par chromatographie sur
silice (eluant: chloroform 13 -
101 1 1 acetone-triethylamine 6-3-1) et obtient 120 mg de produit
attendu.
Analyse -
Spectre UV dans l'ethanol:
1 percent = 10 25 max 224 nm E 1 percent = 1100 = 32250 1 percent 9
infl 276 nm E c 1 percent m = 291 1 percent max 280 nm E lcm = 300 =
8800 1 percent infl 289 nm E 1 cm = 244
Exemple 4: 1 3-dihydro-3-methyl-4-(piperidin-3-yl)2H-indol-
2-one.
On agite pendant 1 heure a temperature ambiante 120 mg du produit de
l'exemple 3 en solution dans l'acidchlorhy- drique N, isole le produit
obtenu comme indique a l'exemple n 2, et obtient 47 mg du produit
attendu.
Exemple 5: On a prepare des comprimes repondant a la formule:
hydrochloride du 3-methyl 4 (piperidin-3- and l)l H-indole mg;
Excipient q s pour un comprime termine a 100 mg (Detail de
l'excipient: lactose, starch, talc, magnesium stearate).
Etude pharmacologique: -
Comportement de rotation apres lesion unilaterale du faisceau
nigrostriatal par la 6-hydroxydopamine.
Technique: La lesion est effectuee chez des rats males de 220 g
environ par injection unilaterale dans le faisceau dopaminer- gique
nigrostrie, de 8 pg de 6-hydroxydopamine en solution a 2 4 g/Fl (U
Ungerstedt, Acta Physiol Scand 1971, 82, suppl 367, 69-93).
Chez de tels animaux, les agonistes dopaminergiques directs, tels que
l'apomorphine, administres par voie generale entratnent un
comportement de rotation dans la direction contralaterale au cote
lese.
Le compose etudie est administre au moins 5 semaines apres la lesion
Les animaux sont places dans un roto tre automa- tise qui permet de
compter le noimtbre de rutations effectuees
14 2510111 par chaque animal dans les deux sens.
Le produit de l'exemple I a provoque de 400 a 700 rotations
contralaterales par animal, des la dose de 10 mg/kg.
Etude de la toxicite aigle.
On a evalue la dose letale DL O du compose de l'exemple
1 apres administration par voie orale chez la souris.
On appelle DL O la dose maximale ne provoquant aucune portalite au
bout de 8 jours.
Le resultat obtenu est le suivant:
DL = 80 mg/Kg. o -
25101 1 1
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1) Nouveaux derives du piperidin-3-yl-indole ainsi que leurs addition
salts avec les acides mineraux ou organic acids, caracterises en ce
qu'ils repondent a la formule generale I: (I) y dans laquelle R
represente un atome d'hydrogen, un radical alkyl renfermant de I a 8
atomes de carbon, ou un radical aralkyl renfermant de 7 a 12 atomes de
carbon, X represente un atome d'hydrogen ou d'haloge- ne, ou un
radical alkyl renfermant de I a 8 atomes de carbo- ne, ou ensemble
avec c represente un radical oxo, Y represente un radical alkyl
renfermant de I a 8 atomes de carbon, c represente ensemble avec d une
liaison car- bone-carbon, ou ensemble avec X un radical oxo, d
represente un atome d'hydrogen ou ensemble avec c une liaison carbon
carbon, Z represente un atome d'hydro-gene, un radical methyl-alkyl ou
hydroxyalkyl renfermant de 2 a 8 atomes de carbon, un radical
aryloxyalkyl renfermant de 7 a 12 atomes de car- bone, un radical
aralkyl renfermant de 7 a 12 atomes de car- bone eventuellement
substitue par un ou plusieurs atomes d'halogen, par un ou plusieurs
radicaux alkoxy renfermant de 1 a 4 atomes de carbon, par un ou
plusieurs radicaux salkyle renfermant de I a 4 atomes de carbon, ou
par un ou plusieurs radicaux OH, CF 3,OCF 3, NO 2 ou NH 2,ou Z
represente un radical cycloalkylalkyl renfermant de 4 a 12 atomes de
carbon un radical alkenyl renfermant de 3 a 8 atomes de carbon ou un
radical alkynyl renfermant de 3 a 8 atomes de carbon. 16 -
2) Nouveaux derives du piperidin-3-yl-indole repondant a la formule I
telle que definie a la revendication 1, ainsi que leurs addition salts
avec les acidsmineraux ou organi- ques, caracterises en ce que X
represente un atome d'hydroge ne ou d'halogen ou ensemble avec c
represente un radical oxo et Y represente un radical methyl.
3) Nouveaux derives du piperidin-3-yl-indole selon la revendication 2,
ainsi que leurs addition salts avec les acides mineraux ou organic
acids, caracterises en ce que Z represente un atome d'hydrogen ou un
radical alkyl renfer- mant de 1 a 8 atomes de carbon.
4) Les derives dont les noms suivent: le
3-methyl-4-(piperidin-3-yl)1H-indole, le
1,3-dihydro-3-methyl-4-(piperidin-3-yl)2H-indole-2-one, ainsi que
leurs addition salts avec les acides mineraux ou organic acids.)
Procede de preparation des derives du piperidin-5-yl-indole de formule
I telle que definie a la revendication 1, ainsi que de leurs addition
salts avec les acides mineraux ou organic acids, caracterise en ce que
l'on soumet un produit de formule II -CH 2 C 6 H 5 A¦c H 2 c II dans
laquelle X' a la signification de X a l'exception d'ha- logene, a une
alkylation, pour obtenir un produit de formule IA dans laquelle X' et
Y ont la signification deja indiquee, que soit l'on isole et salifie
si desire; soit l'on soumet a l'action d'un agent d'halogenation, dans
le cas o X' represente un atome d'hydrogen, pour obtenir un produit de
formule IB dans laquelle represente un soit l'on un halide Y a la
signification deja indiquee,, et Hal atome d'halogen, que l'on isole
si desire, fait reagir le produit de formule IA avec un de formule III
Hal -R ' dans laquelle Hal 1 represente un atome de chlorine, de
bromine ou d'iodine, et R' a la signification de R a l'exception
d'hydrogen, pour obtenir un produit de formule IC CNCH 2 C 6 H 5 * C
HY (IC) X 18 - dans laquelle R', X' et Y ont la signification deja
indiquee que ou bien l'on isole et salifie si desire, ou bien l'on
soumet a l'action d'un agent d'halogenation dans le cas o X'
represente un atome d'hydrogen pour obte- nir un produit de formule ID
2 C 6 H 5 (ID)al R' dans laquelle R', Hal et Y ont la signification
deja indiquee que l'on isole si desire, ou bien l'on soumet lesdits
produits de formule I Aet IC a l'action d'un agent de clivage du grou-
pement benzyleporte par l'nitrogen du cycle piperidinylepour obtenir
un produit de formule IE N-H o.(I dans laquelle R, X' et Y ont la
signification deja indiquee, produit de formule IE que ou bien l'on
isole et salifie si desire, ou bien l'on soumet a l'action d'un agent
d'halogena- tion, dans le cas o X' represente un atome d'hydrogen,
pour obtenir un produit de formule IF v 4 1441 U IV I I I 19 J I al R
dans laquelle R, Hal, et Y ont la signification deja indiquee que l'on
isole si desire, ou bien l'on soumet le produit de formule IE a
l'action d'un agent capable d'introduire un E radical Z', Z' ayant la
signification de Z a l'exception d'hydrogen, pour obtenir un produit
de formule IG N Z R Y dans laquelle R, X', Y et Z' ont la
signification deja indiquee que, ou bien l'on isole et salifie si
desire, ou bien l'on soumet a l'action d'un agent d'halogenatiion dans
le cas ou X' represente un atome d'hydrogen, pour obtenir un produt de
for- mule IH f 5 _zt z' ('IH) f Mal R dans laquelle R, Hal, Y et Z'
ont la significatioui deja indiauee que l'on isole si desire, ou bien
l'on soumet ledit produit de formule IE dans laquelle X' represente un
atome d'hydrogen a l'action d'un agent oxydant, pour obtenir un
produit de formule I N-II R dans laquelle R et Y ont la signification
deja indiquee, produit de formule I que, ou bien l'on isole et salifie
si desire, ou bien l'on soumet a l'action d'un agent capable
d'introduire un radical Z' tel que defini ci-dessus, pour obtenir un
produit de formule IJ /\Z (Ij) R dans laquelle R, Y et Z' ont la
signification deja indiquee que l'on isole et salifie si desire. )
Procede selon la revendication 5, caracterise en ce que, l'agent
oxydant est le dimethylsulfoxide, l'agent d'halogenation est un
N-halosuccinimide. 7 o) Variante du procede de la revendication 5,
carac- terise en ce que l'on soumet le produit de formule IG dans
laquelle X' represente un atome d'hydzogene, a l'action d'un agent
oxydant pour obtenir le produit de formule Ij. 8) Variante du procede
de la revendication 5 pour la preparation des derives de formule I
telle que definie dans - 21 2510111 la revendication 1, dans laquelle
X et C forment conjointement un groupement oxo, caracterisee en ce que
l'on hydrolyse les produits de formule IB, ID IF et IH, pour obtenir
le produit de formule I cherche. 9) Medicaments, caracterises en ce
qu'ils sont constitues par les nouveaux derives du
piperidin-3-yl-indole, tels que definis par la formule I de la
revendication 1, ainsi que par leurs addition salts avec les
acidspharmaceutiquement acceptables. 10) Medicaments, caracterises en
ce qu'ils sont constitues parltesnouveauxderivesdu
piperidin-3-yl-indole, tels que definis dans l'une des revendicationn
2 ou 3, ainsi que par leurs addition salts avec les-acides
pharmaceutiquement acceptables. 11) Medicaments, caracterises en ce
qu'ils sont cons- titues par les derives du piperidin-3-yl-indole,
tels que definis a la revendication 4, ainsi que par leurs sels
d'asalts- dition avec les acidspharmaceutiquement acceptables. 12)
Compositions pharmaceutiques, caracterisees en ce qu'elles renferment,
a titre de principe actif, l'un au moins des medicaments, tels que
definis a l'une des revendications 9, 10, ou 11.
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