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[5][_]
Molecule
(79/ 253)
[6][_]
TPC-A
(45)
[7][_]
methanol
(24)
[8][_]
chloroform
(15)
[9][_]
hydrogen
(13)
[10][_]
-NH
(10)
[11][_]
ethyl acetate
(9)
[12][_]
methyl ether
(9)
[13][_]
CO
(8)
[14][_]
diazomethane
(7)
[15][_]
nitrogen
(6)
[16][_]
-CH
(6)
[17][_]
water
(4)
[18][_]
n-hexane
(4)
[19][_]
Cl
(4)
[20][_]
ethanol
(3)
[21][_]
OH
(3)
[22][_]
acetonitrile
(3)
[23][_]
tetrahydrofuran
(3)
[24][_]
octadecylsilane
(2)
[25][_]
dimethyl sulfate
(2)
[26][_]
silver
(2)
[27][_]
glucose
(2)
[28][_]
galactose
(2)
[29][_]
rhamnose
(2)
[30][_]
fructose
(2)
[31][_]
xylose
(2)
[32][_]
n-hexyl bromide
(2)
[33][_]
magnesium sulfate
(2)
[34][_]
methyl bromoacetate
(2)
[35][_]
COOH
(2)
[36][_]
caproic anhydride
(2)
[37][_]
thallium
(2)
[38][_]
4-methylvaleryl chloride
(2)
[39][_]
-CII
(2)
[40][_]
CF
(1)
[41][_]
rifamycin
(1)
[42][_]
-SO
(1)
[43][_]
benzene
(1)
[44][_]
phic
(1)
[45][_]
acetic anhydride
(1)
[46][_]
propionic anhydride
(1)
[47][_]
butyric anhydride
(1)
[48][_]
crotonic anhydride
(1)
[49][_]
caprylic anhydride
(1)
[50][_]
stearic anhydride
(1)
[51][_]
p-nitrobenzoic anhydride
(1)
[52][_]
cinnamic anhydride
(1)
[53][_]
phenylacetic anhydride
(1)
[54][_]
methanesulfonic acid
(1)
[55][_]
iodide
(1)
[56][_]
hydroxide
(1)
[57][_]
carbonate
(1)
[58][_]
fluoride
(1)
[59][_]
sodium hydride
(1)
[60][_]
silver oxide
(1)
[61][_]
perchloride
(1)
[62][_]
Et
(1)
[63][_]
Br
(1)
[64][_]
potassium carbonate
(1)
[65][_]
n-hexyl ether
(1)
[66][_]
bromide
(1)
[67][_]
ethyl bromobutyrate
(1)
[68][_]
hydroxycarbonylpropyl ether
(1)
[69][_]
2,3-dihydropyrane
(1)
[70][_]
tetrahydropyranyl ether
(1)
[71][_]
pyridine
(1)
[72][_]
toluene
(1)
[73][_]
caproate
(1)
[74][_]
methanesulfonyl chloride
(1)
[75][_]
4-methylvalerate
(1)
[76][_]
=O
(1)
[77][_]
CU-CH
(1)
[78][_]
dihydropyrane
(1)
[79][_]
-NI
(1)
[80][_]
nitre
(1)
[81][_]
copper nitrate
(1)
[82][_]
NCH
(1)
[83][_]
sulfate
(1)
[84][_]
CR
(1)
[85][_]
Generic
(31/ 109)
[86][_]
ALKyl
(15)
[87][_]
ESTER
(9)
[88][_]
ether
(7)
[89][_]
ACyl
(6)
[90][_]
CARBOXYALKyl
(6)
[91][_]
anhydrides
(6)
[92][_]
HETEROcyclic
(5)
[93][_]
methyl ester
(5)
[94][_]
sugar
(5)
[95][_]
CYCLOALKyl
(4)
[96][_]
SACCHARIDE
(4)
[97][_]
bromides
(4)
[98][_]
halogen
(3)
[99][_]
methyl halide
(3)
[100][_]
alkyl halide
(3)
[101][_]
halide
(3)
[102][_]
nitrogenS
(2)
[103][_]
alkaloids
(2)
[104][_]
alcohol
(2)
[105][_]
cycloalkyl halide
(2)
[106][_]
acids
(2)
[107][_]
salt
(2)
[108][_]
lignane
(1)
[109][_]
quinones
(1)
[110][_]
triterpenoids
(1)
[111][_]
sulfated-2-dimethyl
(1)
[112][_]
carboxyalkyl halides
(1)
[113][_]
n-alkyl bromide
(1)
[114][_]
n-alkyl ether
(1)
[115][_]
acyl chloride
(1)
[116][_]
acid anhydride
(1)
[117][_]
Physical
(62/ 76)
[118][_]
1 ml
(3)
[119][_]
3 N
(3)
[120][_]
3 h
(2)
[121][_]
254 nm
(2)
[122][_]
24 mg
(2)
[123][_]
45 %
(2)
[124][_]
10 mg
(2)
[125][_]
5 ml
(2)
[126][_]
276 nm
(2)
[127][_]
282 nm
(2)
[128][_]
2 ml
(2)
[129][_]
100 mg
(2)
[130][_]
7 N
(1)
[131][_]
500 g
(1)
[132][_]
1 litre
(1)
[133][_]
de 1 litre
(1)
[134][_]
27 g
(1)
[135][_]
25 g
(1)
[136][_]
200 ml
(1)
[137][_]
de 250 g
(1)
[138][_]
10 g
(1)
[139][_]
9 g
(1)
[140][_]
de 400 g
(1)
[141][_]
1,4 g
(1)
[142][_]
1,3 g
(1)
[143][_]
de 150 g
(1)
[144][_]
250 mg
(1)
[145][_]
56 mg
(1)
[146][_]
de 40 mg
(1)
[147][_]
24 %
(1)
[148][_]
12 mg
(1)
[149][_]
100 g
(1)
[150][_]
7,3 mg
(1)
[151][_]
1 h
(1)
[152][_]
8 mg
(1)
[153][_]
100 M
(1)
[154][_]
de 4 ml
(1)
[155][_]
8 ml
(1)
[156][_]
63 mg
(1)
[157][_]
4 ml
(1)
[158][_]
19 ml
(1)
[159][_]
5 %
(1)
[160][_]
0,4 ml
(1)
[161][_]
55 mg
(1)
[162][_]
50 mg
(1)
[163][_]
15 ml
(1)
[164][_]
38 mg
(1)
[165][_]
40 mg
(1)
[166][_]
2 mg
(1)
[167][_]
110 mg
(1)
[168][_]
de 20 mg
(1)
[169][_]
2 h
(1)
[170][_]
75 mg
(1)
[171][_]
0,2 ng/kg
(1)
[172][_]
4 ng/kg
(1)
[173][_]
0,5 %
(1)
[174][_]
95 %
(1)
[175][_]
20 mg/kg
(1)
[176][_]
30 min
(1)
[177][_]
180 min
(1)
[178][_]
13 N
(1)
[179][_]
0 Ci
(1)
[180][_]
Gene Or Protein
(15/ 34)
[181][_]
Etre
(14)
[182][_]
LEURS
(4)
[183][_]
CES
(2)
[184][_]
DANS
(2)
[185][_]
CD-1
(2)
[186][_]
Protein
(1)
[187][_]
Chro
(1)
[188][_]
RP-8
(1)
[189][_]
Cata
(1)
[190][_]
Fic
(1)
[191][_]
CHCH
(1)
[192][_]
Nrg
(1)
[193][_]
Lic
(1)
[194][_]
Est-a
(1)
[195][_]
CHI 3
(1)
[196][_]
Substituent
(14/ 29)
[197][_]
nitro
(7)
[198][_]
amino
(4)
[199][_]
methyl
(3)
[200][_]
phenyl
(2)
[201][_]
benzyl
(2)
[202][_]
acetyl
(2)
[203][_]
hydroxy
(2)
[204][_]
styryl
(1)
[205][_]
hydroxyl
(1)
[206][_]
imino
(1)
[207][_]
benzoyl
(1)
[208][_]
chloro
(1)
[209][_]
carboxy
(1)
[210][_]
dimethyl
(1)
[211][_]
Chemical Role
(4/ 15)
[212][_]
ANTINEOPLASTic
(9)
[213][_]
emetic
(4)
[214][_]
diuretic
(1)
[215][_]
antidiuretic
(1)
[216][_]
Organism
(5/ 5)
[217][_]
Colchicum
(1)
[218][_]
Vinca rosea
(1)
[219][_]
Podophyllum peltatum
(1)
[220][_]
Coriolus versicolor
(1)
[221][_]
thera
(1)
[222][_]
Disease
(3/ 3)
[223][_]
Contusions
(1)
[224][_]
Agita
(1)
[225][_]
Medi
(1)
[226][_]
Polymer
(2/ 2)
[227][_]
Polysaccharide
(1)
[228][_]
Carboxymethylcellulose
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2510577A1
Family ID 29122364
Probable Assignee Tobishi Pharmaceutical Co
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title COMPOSES ORGANIQUES nitrogenS EXTRAITS DE PLANTES ET LEURS
DERIVES, LEUR PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS THERAPEUTIQUES,
NOTAMMENT EN TANT QU'AGENTS ANTINEOPLASTic
Abstract
_________________________________________________________________
COMPOSES ORGANIQUES nitrogenS EXTRAITS DE VEGETAUX ET LEURS DERIVES,
LEUR PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS THERAPEUTIQUES.
CES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE GENERALE
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN ATOME D'hydrogen, UN GROUPE ACyl, UN
GROUPE ALKyl, CYCLOALKyl, CARBOXYALKyl EVENTUELLEMENT A L'ETAT
D'ESTER, UN GROUPE HETEROcyclic OU UN RESTE DE SACCHARIDE, R
REPRESENTE UN ATOME D'hydrogen OU UN GROUPE ALKyl INFERIEUR ET R
REPRESENTE UN ATOME D'hydrogen OU UN GROUPE nitrogen.
CES COMPOSES ONT UNE ACTIVITE ANTINEOPLASTic EXPLOITABLE EN
THERAPEUTIQUE.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention se rapporte a de nouveaux composes extrait de
plantes, a des derives de ces composes, a leur preparation et a leurs
utilisations therapeutiques, notamment en
tant qu'agents antineoplastic.
Les composes selon l'invention ont des effets the-
rapeutiques extremement interessants -Certains des nouveaux compo-
ses sont des constituants de vegetaux appartenant au genre Rubia
et les autres sont des derives de ces composants.
On a deja tente a de nombreuses reprises d'obtenir des extraits
antineoplastic a partir de vegetaux Parmi ces extraits, on citera une
matiere contenant des alkaloids extraite de la plante Colchicum
autumnal (J Chem Soc 1940, 194) ou Vinca rosea (J Ain Chem Soc, 1964,
86, 1440); un type de lignane extrait de Podophyllum peltatum (J Am
Chem Soc, 1953, 75,235); et une substance anthamacrolidique dont la
structure moleculaire est semblable a celle de la rifamycin, qu'on
extrait d'une plante
de la famille des celastracees On citera encore, parmi les subs-
tances extraites d'un vegetal inferieur, un champignon, un corps de
protein-polysaccharide extrait de Coriolus versicolor, qui se
trouve deja sur le marche (GAN TO KAGAKURYOKO, 1974, 1, 251).
Neanmoins, un petit nombre seulement de ces extraits ont trouve
une utilisation pratique en medecine.
En outre, un certain nombre de chercheurs ont tente d'obtenir un
produit defini possedant une excellente action pharmacologique a
partir de vegetaux; un pezit nombre de chercheurs
sont parvenus a des resultats.
Naturellement, on a aussi effectue des etudes appro-
fondies visant a obtenir de tels medicaments par la synthese chi-
mique; presque toutes ces etudes ont ete interrompues, sans connaitre
de succes notable La raison en est que de tels medicaments de
synthese ont des effets secondaires serieux.
La demanderesse a alors porte son interet vers les plantes medicinales
et a procede a des etudes approfondies visant
a obtenir des composants utiles a partir de plantes medicinales.
Celles-ci ont ete utilisees depuis longtemps dans la medecine popu-
laire, et meme encore a present en raison de leur faible toxicite et
d'une action pharmacologique moderee; de sorte que, meme dans le
domaine medical moderne, on a ete amene a reconsiderer les effets
auxquels on peut parvenir au moyen de plantes medicinales.
Ainsi, la demanderesse a trouve que l'extrait brut de garance (Rubia
spp) avait d'excellents effets therapeutiques et qu'on pouvait obtenir
un produit defini possedant une forte action antineoplastic en
purifiant cet extrait brut Ces decouvertes sont
a la base de l'invention.
L'invention concerne donc en premier lieu de nouveaux
composes dont les effets therapeutiques sont precieux.
L'invention comprend egalement des procedes de prepa-
ration de ces composes, et les utilisations therapeutiques de ces
composes, notamment en tant qu'agents antineoplastic.
D'autres buts et avantages de l'invention apparaitront
a la lecture de la description ci-apres.
Les composes selon l'invention repondent a la formule generale (I): R
O R CH 3 O R
Il,2 g3 Ig
R O 2 CH-C-N CH C N CH -CH 3
CH -N C O
&#x003C; o = 7 N -CH 3
CH -CH N C -CH N C CH 2 CH 3
2,, i,y 1 I
CH 3 0 CH 3 R 2 O
dans laquelle R 1 represente un groupe acyl -COA (A representant un
groupe alkyle en C 1-C 20 substitue ou lineaire, sature ou insature;
un groupe phenyl eventuellement substitue par un atome d'halogen, un
groupe alkyl inferieur, nitro ou amino; un groupe benzyl ou styryl
eventuellement substitue par un atome d'halogen, un groupe alkyl
inferieur, nitro ou amino); un groupe alkyl lineaire ou ramifie en C
1-C 20; un groupe cycloalkyl en C 3-C 6 eventuellement substitue par
un groupe alkyl inferieur, amino, nitro ou un atome d'halogen; un
groupe carboxyalkyl en C 1-C 5 ou un esterd'un tel groupe et d'un
alcoholen C 1-C 5; un groupe heterocyclic; un reste
10577
de saccharide; un groupe -SO 2 CH 3 ou un atome d'hydrogen, R 2 repre-
sente un atome d'hydrogen ou un groupe alkyl inferieur et R 3 repre-
sente un atome d'hydrogen ou un groupe nitrogen tel qu'un groupe amino
ou nitro.
On a trouve que les composes selon l'invention avaient une activite
antineoplastic et des effets therapeutiques, en particulier des effets
emetic, anorexigenes, psychotropes,
vasoconstricteurs, papaveriniques, antiparkinsoniens et/ou anti-
diuretic.
D'autres caracteristiques et avantages de l'inven-
tion ressortiront plus clairement de la description detaillee
donnee ci-apres en reference aux figures des dessins annexes, sur
lesquels
les figures 1 a 3 representent les spectres infra-
rouges des composes de l'exemple 1, a savoir le compose TPC-A et son
methyl ester, et le compose obtenu dans l'exemple 22, le
derive acetyl du TPC-A.
La plante Rubia akane utilisee comme matiere pre-
miere a partir de laquelle on a isole les composes TPC-A et son methyl
ester est une plante vivace poussant spontanement dans les champs et
les montagnes du monde entier Sa racine de couleur
rouge orange a ete utilisee en tant que depuratif du sang, emmena-
gogue et hemostatique dans la Medecine Orthodoxe Chinoise et en
medecine populaire dans le traitement des refroidissements, de la
cardiopahie et des contusions, sous la forme de decoction.
On sait que les Rubia spp contiennent des anthra-
quinones, des nepetalactones, des triterpenoids, des saponines, des
alkaloids, mais, jusqu'a maintenant, on n'avait jamais extrait
ou isole de composants actifs individuels a partir de ces plantes.
Le compose TPC-A qui porte un groupe hydroxyl et qui peut etre extrait
et isole de Rubia akane et R cordiforia a lui-meme un effet
antineoplastic et on pense qu'il a d'autres utilisations en tant que
composant actif pharmacologique En outre, il est utile en tant que
produit intermediaire de la preparation de derives qu'on peut obtenir
par modification chimique de son groupe
hydroxy libre et/ou de son groupe imino.
Le compose TPC-A peut etre extrait de la racine de Rubia akane et R
cordiforia en soumettant la racine seche de ces vegetaux a extraction
par un solvant tel que le methanol, l'ethanol, le chloroform ou
l'ethyl acetate, en concentrant l'extrait et en soumettant l'extrait
concentre brut
a des operations chromatographiques d'isolement et de purifica-
tion.
L'methyl ether du compose TPC-A peut egale-
ment etre extrait de la racine de Rubia akane et R cordiforia dans une
fraction differente de celle contenant le TPC-A, par les memes modes
operatoires En outre, ce compose peut egalement etre prepare par
methylation du compose TPC-A sur le groupe
hydroxy libre de ce dernier, dans un solvant approprie Ce com-
pose peut egalement etre utilise en tant que produit de depart de
la preparation d'autres derives.
Pour la reaction de methylation, on peut uti-
liser comme solvant, selon l'agent methylant mis en oeuvre, un
alcohol, un etherou un solvant aqueux On peut egalement utiliser un
agent methylant connu, tel qu'un methyl halide, le diazomethane ou du
sulfated-2-dimethyl et la methylation du compose TPC-A peut etre
realisee comme une reaction classique de methylation.
Au cours de l'operation d'extraction, si celle-
ci est effectuee par chromatographie sur une colonne de charbon actif,
il peut etre avantageux d'utiliser comme eluant un solvant moins
polaire que l'extrait, et par exemple le benzene, le chloroform,
l'ethyl acetate, le methanol, ou un melange de
ces solvants Bien que la separation soit effectuee par chro-
matographie de liquide, on prefere les colonnes chromatogra-
phic en phase inversee comme les colonnes C-18 (de la firme Waters
Associates Inc), RP-8 ou RP-18 (de la firme Merck E Co, Inc), ou
encore une colonne de gel de silice traitee par
l'octadecylsilane (octadecylsilane).
On peut preparer d'autres derives du TPC-A ou de son methyl ester par
les modes operatoires suivants: Parmi les nouveaux composes de
l'invention, les
composes dans lesquels R 1 represente un groupe alkyl, cyclo-
alkyl, carboxyalkyl eventuellement esterifie peuvent etre pre-
pares facilement en faisant reagir le composes TPC-A isole de la
garance avec un agent alkylant, tel qu'un alkyl halide, un agent
methylant, un cycloalkyl halide ou un
halide
ou esterde carboxyalkyl Parmi les agents alkylants, on men-
tionnera les alkyl halides en C 1-C 20, par exemple les bromides, les
cycloalkyl halides en C 3-C 6: par exemple les bromides, les
carboxyalkyl halides en C 1-C 5, par
exemple les bromides, et leurs esters alkyliques inferieurs.
L'alkylation d'un groupe OH fixe sur un noyau phenyl est une operation
bien connue et, dans l'invention,
l'alkylation du compose TPC-A est effectuee selon un mode opera-
toire classique.
Les composes dans lesquels R 1 represente un groupe acyl peuvent etre
prepares en faisant reagir le compose TPC-A avec un agent acylant
selon une technique d'acylation classique Parmi les agents acylant, on
citera les halides ou anhydrides d'acidescommanhydrides l'acetic
anhydride, l'propionic anhydride, l'butyric anhydride ou isobutyrique,
l'crotonic anhydride, l'anhydrique valerique, l'anhydridecaprorque,
l'anhydride oenanthiquanhydride, l'caprylic anhydride, l'anhydrique
caprique, l'stearic anhydride, l'anhydridebenzotque, l'anhydrideo-, m
ou pchlorobenzoique, l'anhydride m ou p-nitrobenzoic anhydride,
l'cinnamic anhydride, l'phenylacetic anhydride, et les chlo-
rures ou bromides des acidscorrespondants.
Lorsqu'on utilise a la place de l'agent acy-
lant un halogenure dehalidel'methanesulfonic acid, on peut prepa-
rer de la meme maniere l'estermethanesulfonique du compose
TPC-A.
Les composes dans lesquels R represente un groupe nitrogen peuvent
etre prepares par exemple par nitration du compose TPC-A et, lorsque
c'est necessaire, reduction du groupe
nitro selon des techniques classiques de nitration et de reduc-
tion. t O 577 Les composes dans lesquels un au moins des symboles R 2
represente un groupe methyl peuvent etre prepares par methylation de
l'methyl ether du TPC-A a l'aide d'un agent methylant connu, comme le
diazomethane, un methyl halide, en particulier l'iodide, le dimethyl
sulfate, en presence d'un
hydroxide alcalin, d'un carbonate alcalin ou de fluorure de
potafluoride-
sium. Les composes dans lesquels R 1 represente un reste de sugar
peuvent etre prepares par reaction entre le compose
TPC-A et un saccharide active et protege en presence d'un cata-
lyseur tel que l'sodium hydride, l'silver oxide, le silverperchloride,
un silversalt L'activation du saccharide peut etre realisee selon les
techniques connues et le groupe protecteur peut consister par exemple
en un groupe acetyl, benzoyl, benzyl ou en un autre groupe acyl qui
peut etre elimine dans des conditions menagees.
Les restes de sugar qu'on utilise dans l'inven-
tion peuvent consister en restesde glucose, de galactose, de
rhamnose, de fructose ou de xylose.
Les exemples qui suivent illustre l'invention
sans toutefois en limiter la portee; dans ces exemples, les indica-
tions de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf
mention contraire.
EXEMPLE 1
(i) Extraction.
A 500 g de la matiere premiere seche (racine de Rubia cordiforia), on
ajoute 1 litre de methanol et on extrait au bain d'water chaude
pendant 3 h en poursuivant le chauffage; on separe ensuite l'extrait
du residu par filtration On repete
l'extraction du residu a l'aide de 1 litre de methanol frais.
Apres avoir repete cette operation d'extraction, on combine les
extraits entre eux et on concentre sous vide; on obtient 27 g
d'extrait brut On en dissout 25 g dans 200 ml de methanol et on jette
la solution sur une colonne garnie de 250 g de charbon actif pour
chromatographie (de la firme Wako Inc) Apres lavage
de la colonne par le methanol, on elue par le melange chloroform-
methanol et par le chloroform, on combine les fractions eluees et on
concentre sous vide; on obtient 10 g d'une matiere huileuse
de couleur brun rougeatre.
On dissout 9 g de cette substance huileuse dans une petite chloroform
et on adsorbe sur une colonne garnie de 400 g de gel de silice On lave
ensuite la colonne par le chloroform, un melange chloroform
acetate/ethyl acetate et l'ethyl acetate dans cet ordre avant d'eluer
par un melange chloroform/methanol On recueille l'eluat et on
concentre sous
vide; on obtient 1,4 g d'une substance huileuse.
On en dissout 1,3 g dans une petite chloroform, on adsorbe la solution
sur une colonne garnie
de 150 g de gel de silice, on lave la colonne par le chloro-
forme, puis un melange chloroform/methanol, 100:1, et on elue par lt
melange chloroform/methanol, 100:3 On recueille les' eluats et on les
combine, on concentre sous vide; on
obtient 250 mg d'une substance solide.
On redissout cette substance dans une petite quantite de melange
chloroform/methanol et on developpe la solution sur une plaque de
chromatographie sur couche mince, (type 7544 de la firme Merck and Co,
Inc), a l'aide d'un melange chloroform/methanol, 100:15; on jette les
bandes qui presentent une coloration bleu sombre sous irradiation par
la lumiere ultraviolette (a 254 nm), correspondant a des valeurs de Rf
de 0,60 A 0, 71 et 0,50 A 0,59 respectivement dans des colonnes
separees; on elue chaque colonne par un melange chloroform/
methanol et, apres evaporation a sec sous vide, on obtient res-
pectivement 56 mg et 24 mg de substance solide couleur brun clair a
partir des fractions presentant respectivement la
basse valeur de R et la forte valeur de Rf.
f f On soumet une solution de 40 mg de la substance solide a basse
valeur de Rf dans l'acetonitrile aqueux a 24 % a chromatographie de
liquide sous haute pression sur une colonne de Micro Bondapack C-18 de
la firme Waters Associates Inc, avec, comme solvant de developpement,
une solution aqueuse
d'acetonitrile a 45 % en utilisant comme indication l'absor-
bance a 254 nm; on evapore l'eluat a sec sous vide; on obtient 24 mg
d'une poudre blanche (TPC-A) Si on le desire, on peut repeter
l'operation de chromatographie de liquide sous haute pression pour
purifier plus completement le produit. On repete la meme operation sur
la solution de mg de l'autre substance solide (a forte valeur de Rf)
dans l'acetonitrile aqueux a 45 %; on obtient 12 mg d'une poudre
blanche methyl ether du TPC-A) On recristallise cette poudre deans
le methanol; on obtient 10 mg d'aiguilles cristallines incolores.
(ii) On repete les operations decrites ci-dessus sous (i) en utilisant
comme matiere premiere 100 g de Rubia
akane sec; on obtient 7,3 mg de TPC-A et de son methyl ether.
(iii) Preparation de l'methyl ether du compose TPC-A.
On dissout 10 mg du compose TPC-A dans une petite methanol et on
ajoute 5 ml d'une solution de diazomethane dans l'etherApres avoir
abandonne au repos dans l'water glacee pendant 1 h, on evapore la
solution a sec sous vide; on recristallise la poudre blanche dans le
methanol; on
obtient 8 mg d'aiguilles cristallines incolores.
Les spectres de RMN et I R confirment que
le produit obtenu est l'methyl ether du TPC-A.
Les proprietes physiques et chimiques de ces composes, TPC-A et son
methyl ether, extraitsde la garance,
sont rapportees dans le tableau 1 ci-apres Les spectres infra-
rouges sont representes dans les figures 1 et 2 des dessins annexes.
TABLEAU 1
TPC-A Poids moleculaire * Aspect Point de fusion
Pouvoir rotatoire speci-
fic, lalD U v, Et OH max
R.M N, (P) **
ppm
I.R ***
poudre blanche
environ 235 C, produit brunis-
sant peu a peu (pas de point de decomposition defini) -220 (CHC 13 e
C= 0,1) 276 nm; and = 3800 282 nm; _ = 3300 2,70 ( 3 H,s), 2,86 ( 3
H,s) 3,10 ( 3 H,s), 3,77 ( 3 H,s) figure 1 TPC-Amethyl ether aiguilles
incolores 280 C (pas de point de decomposition defini)
-224 (CHC 13, C= 0,25)
276 nm; t = 3800 282 nm; = 3300 2,70 ( 3 H,s), 2,86 ( 3 H,s) 3,12 ( 3
H,s), 3,78 ( 3 H,s) 3,92 ( 3 H,s) figure 2
* Le poids moleculaire a ete determine par spectroscopie de masse a
desorption de champ (FD-MS).
** Le spectre de RMN protonique a ete realise avec CDC 13 comme
solvant et Si(CH 3)4 comme etalon interne,
A 100 M Hz.
*** Le spectre I R a ete mesure par la methode a K Br -h o -" % O
EXEMPLES 2 A 17
A un melange solvant de 4 ml de tetrahydrofuran, 8 ml de methanol et 2
ml d'water, on ajoute 100 mg de TPC-A puis mg de n-hexyl bromide et un
exces de potassium carbonate anhydre; on fait ensuite bouillir le
melange au reflux sur bain d'huile chauffe a 100 C Lorsque la reaction
est terminee, on coupe le chauffage, on ajoute de l'water a la
solution de reaction, on extrait par l'ethyl acetate et on lave
l'extrait par une saumure saturee On seche l'extrait sur magnesium
sulfate anhydre, on distille le solvant sous vide, on lave le residu
par le n-hexane et on purifie par chromatographie sur couche mince On
recristallise le produit dans le methanol; on obtient 63 mg de l'
n-hexyl ether
du compose TPC-A a l'etat de cristaux incolores.
Par le meme mode operatoire, mais en utilisant a la place du bromure
de nhexylbromide, le n-alkyl bromide indique
dans le tableau 2 ci-apres, on obtient l'n-alkyl ether corres-
pondant.
Les proprietes physiques de ces composes sont ega-
lement rapportees dans le tableau 2.
Exemple
n R 1
2 (CH 2) 5 CH 3
3 CH 2 CH 3
4 (CH 2) 2 CH 3
5 CH(CH 3)2-
6 (C 2)3 CH 3
7 (CH 2) 4 CH 3
8 (CH 2)6 CH 3
9 (CH 2)7 CH 3
10 (CH 2) 8 CH 3
il (CH 2) 9 CH 3
TABLEAU 2
F ( C) (decomposition)
261 268
219 225
212 217
213 220
210 216
214 221
245 250
243 249
245 248
lclD(CHC 13) -178 -194 -193 -194 -192 -191 -189 -178 -169
-198 26
T( C)
242 247
TABLEAU 2 (suite) Exemple R F ( C) (decomposition) lalD(CHC 13) T(C)
12 (CH 2) 10 C 3 228 235 -179 26
i 3 (CH 2) 11 CH 3 240 242 -189 26
14 (CH 2)12 CH 3 238 242 -186 26
(CH 2) 17 CH 3 228 235 -153 26
16 215 222 -171 25
-17 _E 229 233 -155 26
EXEMPLE 18
i) On repete les operations de l'exemple 2, mais on remplace le
n-hexyl bromide par le methyl bromoacetate; on obtient alors l'ether
hydroxycarbonymethyliquether ( 1) du compose
TPC-A a l'etat de cristaux incolores.
ii) On traite le produit ( 1) obtenu en i) ci-dessus par le
diazomethane et on recristallise dans le methanol; on obtient
l'methyl ester ( 2) du compose ( 1) a l'etat de cristaux incolores.
Les proprietes physiques de ce compose sont indiquees dans le
tableau 3.
EXEMPLE 19
i) On repete l'operation i) de l'exemple 18 en rempla-
cant le methyl bromoacetate par le ethyl bromobutyrate; on
prepare l'hydroxycarbonylpropyl ether ( 1) et l'etherethoxycar-
bonylpropylique ( 2) du compose TPC-A.
ii) On traite le compose ( 1) par le diazomethane et
on recristallise dans le methanol; on obtient l'ethermethoxycarbo-
nylpropylique du compose TPC-A a l'etat de cristaux incolores.
Les proprietes physiques de ces composes sont rap-
portes dans le tableau 3 ci-apres.
TABLEAU 3
Exemple R F, C (decomposition) lalD(C Hc 13) T ( C) n D 3
18 ( 1) CH 2 COOH 211 215 -141 25
18 ( 2) CH 2 COOCH 3 201 207 -161 24
19 ( 1) (CH 2)3 COOH 223 228 -140 24
19 ( 2) (CH 2)3 COOCH 2 CH 3 181 186 -188 24
19 ( 3) (CH 2)3 COOC 3 178 184 -171 25
EXEMPLE 20
Dans 4 ml d'un melange solvant consistant en ethyl acetate anhydre (
19 ml) et ethyl acetate contenant 5 % d'H Cl anhydre ( 1 ml), on
dissout 100 mg du compose TPC-A, on ajoute 0,4 ml
de 2,3-dihydropyrane et, apres avoir ferme hermetiquement le reci-
pient de reaction, on abandonne le melange pendant une nuit a 5 C.
Lorsque la reaction est terminee, on ajoute de l'ethyl acetate, on
lave la solution par une saumure saturee et on seche sur magnesium
sulfate anhydre On distille le solvant sous vide et on lave le residu
par le n-hexane puis on purifie par chromatographie sur couche mince
On recristallise le produit cristallise dans le methanol; on obtient
55 mg de l'tetrahydropyranyl ether du TPC-A a l'etat de cristaux
incolores fondant a 286-289 C (decomposition), lal 26 =-157
(CH Ci 3).
EXEMPLES 21 A 39
On dissout 50 mg de TPC-A dans 5 ml de pyridine anhydre et on ajoute
goutte a goutte sous agitation 15 ml d'caproic anhydride Apres repos
d'une nuit a temperature ambiante, on ajoute
du toluene anhydre a la solution et on distille le solvant sous vide.
On lave le residu par le n-hexane et on recristallise le precipite
dans le methanol; on obtient 38 mg de TPC-Acaproate a l'etat
de cristaux incolores.
On a repete la meme operation avec d'autres acides
(y compris des anhydridesou le chlorure de methanesulfonyl chloride
cor-
respondant aux restes enumeres dans le tableau 4 ci-apres, en rem-
placement de l'caproic anhydride; on a obtenu les composes corres-
pondants du tableau 4 a l'etat de cristaux incolores Les proprietes
physiques de ces produits sont egalement rapportes dans le tableau 4.
2 510577
*Exemple R
21 Co (CH 2) 4 CH 3
22 COCH 3
23 COC 2 H 5
24 Co (CH 2) 2 CH 3
COCH(CH 3) 2
26 COCH=CHCH 3
27 CO(CH) CH 3
28 CO(CH 2)5 CE 3
29 CO&#x003C;C 112)6 CH 13
CO(CH 2)8 CH 3
31 CO(CH 2)16 C 113
TABLEAU 4
F., 'C (decomposition)
205 210
228 241
222 228
196 201
225 232
215 223
203 208
200 195
174 180
110 lal D (CH 103) -178 -190 -171 -165 -140 -88 -178 -182 -173 -174
-131
32 Co -
33 Co Q Q
34 CO O
NO 2 36 Co 37 Co N
38 COCH=CE 5 '
240 245
219 224
221 226
225 231
224 230
197 -202-
330 335
39 SO 2 CH 321 2 5 722
T( O C)
-188 -171 -160 -155 -140 -150
218 225
-172 26
EXEMPLES 40, A 45
Dans un ballon de forme ovoide, on introduit 40 mg d'thallium et on
ajoute 2 mg d'ethanol anhydre, puis on agite la solution On ajoute
ensuite 110 mg de TPC-A et 1 ml de tetrahydrofuran anhydre et on agite
a temperature ambiante pendant 3 h; on distille ensuite le solvant
sous vide; on obtient le thalliumsalt du TPC-A qu'on met en suspension
dans 2 ml de
tetrahydrofuranneanhydre; on ajoute goutte a goutte sous agita-
tion une solution de 20 mg de 4-methylvaleryl chloride dans
1 ml de tetrahydrofuran anhydre On poursuit l'agitation pen-
dant 2 h, on filtre la substance solide, son soumet le filtrat a
distillation sous vide, on lave le residu par le n-hexane et on
purifie par chromatographie sur couche mince La recristallisa-
tion dans le methanol donne 75 mg du 4-methylvalerate du TPC-A
a l'etat de cristaux incolores.
On repete la meme operation avec d'autres chlo-
rures d'acidcorrespondant aux restes enumeres dans le tableau 5, a la
place du 4-methylvaleryl chloride;-on obtient ainsi les composes
correspondants portant le substituant indique dans le
tableau 5, avec les proprietes physiques des composes.
TABLEAU 5
Exemple R 1 F, C (decomposition) lalD(CHC 13) T( C) no
CO(CH 2)2 CH(CH 3)2 285 292 -181 19
41 CO(CH 2)- (i ? j p&#x003E; (i P i ?) (j p j p&#x003E; mg/kg Essai/
temoin, % Essai Itemroin, % Essai/temoin, %Essai/temoin, ether0,01
130,1 105,6 methylique 0,5 156,7 118 e 6 13358 ( 0125 M/kg) 10311 (
0,2 ng/kg du 1 159 9 ( 1 T= 400) 12097 135,3 103,1
TPC-A 2 16492 129,3 139,1 118,4
4 173,6 137,3 5 1, 116,9 102,5 22 2 168,99 &#x003C;IT= 278) 114 4 128
e 5 109,2 175,8 120,0 147,8 &#x003C; 4 ng/kg) 117,8 194,7 128,9 141,1
&#x003C;( 8 nrg/kg) 120,9 de 0, 05 130,4 l'exemple 0,5 14355 115,6
1301,5 110,3 2 2 150 e O (IT =* 100) 126,6 158,2 129,3 &#x003C;( 3/6
60 &#x003C;)
4 130, 9 136,2 161,8 ( 1/7 60 &#x003C;)
176,1
de 0,01 133,j 7 l'exemple 0,1 135,99
21 0,5 (-LT-200) 115,6 143,5 112,1
2 152,2 12696 152,0 127,3 &#x003C; 2/6 60 u L o&#x003E; Ln -.4 -'I
10577
Essai de toxicite On a determine la dose letale des composes de
l'invention de la maniere suivante: On a utilise comme animaux
d'experience des souris males CD-1 (ICR) de 4 semaines, a raison de 5
a 10 animaux par
groupe; on a mis la quantite voulue de chaque compose de l'inven-
tion en suspension dans une solution de carboxymethylcellulose a 0,5 %
et on a administre la suspension a chaque souris par voie
intraperitoneale ou intraveineuse En comptant les animaux survi-
vants et morts et en observant les symptomes generaux durant 7 jours
apres l'administration des composes, on a estime la valeur de DL 50
pour chaque compose a partir de la population letale observee sur la
base de la methode de Litchfield-Wilcoxon Les resultats
obtenus sont rapportes dans le tableau 8.
TABLEAU 8 -
DL 50 et limite de confiance 95 % (mg/kg) Mode d'adminis TPC-A
ethermethyl-esteracetique tration lic de TPC-A de TPC-A
Intraperitoneal 16,0 ( 13,3-19,3) 10,0 ( 7,0-14,3) 18,4 ( 16,9-20,0)
Intraveineuse 34,0 ( 28,141,2) 16,5 ( 12,6-21,5) 20,0 ( 15,2-28,3) Les
resultats rapportes dans le tableau 8 montrent que les valeurs de DL
50 pour les composes enumeres sont plus basses
par administration intraperitoneale que par administration intra-
veineuse Il s'agit d'une tendance tout a fait differente de celle
observee avec les medicaments usuels.
Etude d'autres effets pharmacologiques.
Les essais sur animaux decrits ci-dessus montrent
que chaque compose de l'invention possede une activite antineo-
plastique. On a procede a d'autres essais dans lesquels on a mis en
evidence d'autres effets pharmacologiques des composes
de l'invention.
On a administre chaque compose de l'invention par voir
intraperitoneale a des souris CD-1 (IRC) de 4 semaines (Nippon Charles
Liver K K) a la dose de 1 a 20 mg/kg, en utilisant des groupes
consistant en trois souris chacun Toutes les 30 min apres
administration du compose et pendant 180 min au total, on a observe
les symptomes ressentis par les souris L'observation a ete faite selon
la methode d'Arwin modifiee et la methode de
Smith, c'est-a-dire une methode d'observation neuropharmacologique.
multidimensionnelle. En etablissant une comparaison entre le symptome
observe et le modele de l'action pharmacologique due a des medi-
caments connus, on a trouve que chaque compose de l'invention pre-
sentait l'effet pharmacolotique suivant
TABLEAU 9
Compose Effet pharmacologique estime TPC-A Action emetic, action
anorexigene,
action psychotrope, action vasoconstric-
trice, action papaverinique, action antiparkinsonienne TPC-Amethyl
ether Action emetic, action anorexigene esteracetique de TPC-A Action
emetic, action psychotrope,
action antidiuretic.
Claims
_________________________________________________________________
R E V E N D I C A T I O N S
1 Composes, caracterises en formule generale (I): ce qu'ils repondent
a la 0 CH 3O R * f
2 t3 "i, 2 CH C N CH C N CH Ci
3 1 1 I N C%=O C i = C N CH 1 1 3 CH N C C Hl N C Ctl Cill- CH 3 O CI
3 t R 2 CH 3 O Clt 3 Rz Z (I) @$C H 3 dans laquelle R 1 represente un
atome d'hydrogen, un groupe acyl, un groupe alkyl, cycloalkyl,
carboxyalkyl eventuellement a l'etat d'ester, un groupe heterocyclic
ou un reste de sugar, R represente un atome d'hydrogen ou un groupe
alkyl inferieur et R 3 represente un atome d'hydrogen ou un groupe
nitrogen. 2 Composes selon la revendication 1, caracterises en ce
qu'ils repondent a la formule generale (Ia) 0 CH II 3 il Cil C NH C 1
IC -NH CH C 113 I I 13 N C = O (Ia) I 0 ='C N CH H 2 il CHN C CH -NHCH
3 Cil CH CH 3 CH 3 O dans laquelle R
4 represente un atome d'hydrogen ou un groupe methyl. Rl 3 Procede de
preparation des composes de formule generale (la) selon la
revendication 2, caracterise en ce que l'on extrait une plante -Rubia
spp par un solvant, on concentre l'extrait et on soumet l'extrait brut
a chromatographie afin d'isoler et de purifier les composants extraits
de la plante. 4 Procede selon la revendication 3, caracterise en ce
que le solvant servant a l'extraction est le methanol, l'ethanol, le
chloroform ou l'ethyl acetate. Procede de preparation des composes
selon la revendication 1, repondant a la formule generale: O Cil O If,
3 O I CH N CH C -N C CH 3 1 1 3 -N C= O I 1 1 = C N CH 3 CH N C CH -NH
C C-CH 2 CH 3 3 et *,. Cl 3 0 C 113 0 dans laquelle R
5 represente un groupe alkyl, cycloalkyl, carboxy- alkyl
eventuellement a l'etat d'esterou un groupe heterocyclic et R 3
represente l'hydrogen ou un groupe nitrogen, ce procede se
caracterisant en ce que l'on fait reagir un compose repondant a la
formule R O o CH O Il y 3i HO i CH C -NH CH CH CH 3 N C = O o If = N
CH 3 CH 2 CI N C CH NH C CU-CH 2 Q CH 21,O C 12, 3 CH 3 O CI 3 3 3
dans laquelle RO 10 represente un atome d'hydrogen ou un groupe nitro,
avec un agent alkylant et, lorsque RO 10 represente un groupe nitro,
on reduit le produit alkyl.
6 Procede selon la revendication 5, caracterise en ce que l'agent
alkylant est le diazomethane, le dihydropyrane ou un alkyl halide ou
dimethyl sulfate.
7 Procede de preparation des composes selon la revendication 1,
repondant a la formule generale: o cl O 3 le C -NH Cil C -NH- N C Ci
-NNHC - t tg t, CH 3 O CH 3 O CH Ci 3 C = O O N CH 3 CI 2-CH 3 cil-II
Qi CH 1 -2 _ 3 dans laquelle R 6 represente un groupe acyl, ce procede
se caracte- risant en ce que l'on fait reagir un compose repondant a
la formule: I Cil Cil C NB Cil N O = *C i 2 i si CH 3 H 30 I 3 O la
Cil C NH C Il Ci 13 C = O I N CH 3 CH NH C CH CH CH, CH 3 O avec un
agent acylant.
8 Procede selon la revendication 7, caracterise en ce que l'agent
acylant est un acyl chloride ou un acid anhydride. -CII 2 CH - I N I C
1 C Ht -
9 Procede de preparation des composes selon la revendication 1,
repondant a la formule generale O Cl O O t 1 3 N 1 CH 2 CH C NH CH C
-NH- Cil N 3 1 oi CH CH N C CH N C - 2, "l o c 3 i O C 113 O Cll CH 3
I C = O N CH 3 CHC C 3 dans laquelle R represente un groupe nitrogen,
ce procede se caracte- risant en ce que l'on soumet un compose
repondant a la formule: 0 CH 3 O H O OH 2 CH C -NI CH C -NH- g -CH 3 N
0 = C C O 6 I Ci 12 Cil N C Ci NH C - CH 3 O C 113 O a la nitration,
apres quoi, si on le desire, on nitre.
10 CH CH 3 1 3 C= O N C 13 i 3 cp Cil Ci 12-k\O ( CH 3 reduit le
compose Procede selon la revendication 9, caracterise en ce que l'on
utilise un agent nitrant modere comme le copper nitrate.
11 Procede de preparation des composes selon la revendication 1
repondant a la formule generale R 7 0 R 8 O R 8 R 50 __ CH C N Ch CN
CI CH 3 2 Il ? - NCH-N C O Q O = O N-CHI 3 CI CCH N C CH N -C -CII Q
CH 3 2, Il y N12 \ CH 3 O C 13 R 8 O dans laquelle R 5 represente un
groupe alkyl, carboxyalkyl even- tuellement a l'etat d'esterou un
groupe heterocyclic et l'un au moins des symboles R 8 represente le
groupe methyl et les autres 1 'hydrogen, ce procede se caracterisant
en ce que l'on fait reagir un compose de formule 0 Ci 13 O 91 ?'3 oil
R 5 1 2 CH C -NH CH C -NH C C 113 * 1 f c CI 3 CC O Q 00 C N CH CII CH
CH NH C C -CH O -OCH 3 2 Il,, 2 3 CH 3 O CH 3 O dans laquelle R 5 a la
signification indiquee ci-dessus, avec un agent methylant.
12 Procede selon la revendication 11, carac- terise en ce que l'agent
methylant est le diazomethane, le sulfate de dimethyl ou un methyl
halide.
13 Procede de preparation des composes selon la revendication 1
repondant a la formule generale o CH C - i C 1 O t 3 I, Ni CH C NH Cil
CH 3 CH -N C = O 7 ___ 3,,, = CH 3 CHC C-CH N -C CH NH C C -C 2 X C CH
3 O CH 3 O dans laquelle R 9 represente un reste de sugar, ce procede
se caracte- risant en ce que l'on fait reagir un compose repondant a
la formule: HO 2 CH C -NH - 0 CH N go 3 1 HO CR 1 CH N C - U 112 i 1 a
C Hl O C 30 Cil O t 3 tl Cl C NH Cll NH C C 13 O CH CH 3 I C = O N Cil
3 Cil Ci 12 CH 3 avec un reste de suere active et protege, apres quoi
on elimine le groupe protecteur.
14 Procede selon la revendication 13, caracterise en ce que le reste
de sugar est un reste de glucose, de galactose, de rhamnose, de
fructose ou de xylose.
15 A titre de medicaments nouveaux, utiles notam- ment en tant
qu'agents antineoplastic, les composes selon la revendication 1.
16 Compositions therapeutiques contenant en tant que composant actif
au moins un compose selon la revendication 1 -
17 Formes d'administration des compositions thera- peutiques selon la
revendication 16.
? ?
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4. You can select which part of the document you'd like to view by
using the pull down menu here.
You can select "Full Text" to view the entire document.
5. For non-latin languages, (in most cases) full text translations
are available, you can toggle them on and off here.
You can also toggle the inline discovery translations between
English and their original language.
6. The pie chart icon will open a basic statistical breakdown of the
publication.
7. The sort icon allows you to sort the listed categories based on
the number of instances found.
Click to toggle between ascending and descending.
8. You can use the refine box to refine the discovered items in the
sections below.
Simply type what you are looking for, any items that do not match
will be temporarily hidden.
9. The publication has been analysed and we have identified items
within it that fit into these categories.
The specific items found are listed within the category headings.
Click the section header to open that section and view all the
identitfied items in that section.
If you click the checkbox all items in that section will be
highlighted in the publication (to the right).
The best thing to do is to experiment by opening the sections and
selecting and unselecting checkboxes.
10. The main output window contains the publication full text (or part
thereof if selected).
11. The Tools section contains tools to help you navigate the
"discovered" (highlighted) items of interest.
The arrows and counter let you move through the highlighted items
in order.
12. Other tools include a "Preview" option [ [preview.png] ] and the
ability to mark the relative locations of highlighted items by
using the "Marker" option [ [marker.png] ].
Try these out to best understand how they work, and to discover if
they are of use to you.
13. Items selected from the menu on the left will be highlighted in
the main publication section (here in the middle of the screen).
Click them for further information and insights (including
chemical structure diagrams where available).
14. Please experiment with TextMine - you cannot make any permanent
changes or break anything and once your session is closed (you've
log out) all your activity is destroyed.
Please contact Minesoft Customer Support if you have any questions
or queries at: [email protected]
[233]____________________
[234]____________________
[235]____________________
[236]____________________
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[238]____________________
[239]____________________
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[242]____________________
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implemented)_____
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