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[5][_]
Molecule
(93/ 256)
[6][_]
ALDOSTERONE
(25)
[7][_]
hydrogen
(16)
[8][_]
spironolactone
(15)
[9][_]
benzene
(11)
[10][_]
ethyl acetate
(10)
[11][_]
POTASSIUM
(9)
[12][_]
carbon
(8)
[13][_]
toluene
(7)
[14][_]
methanol
(7)
[15][_]
sodium chloride
(7)
[16][_]
tetrahydrofurane
(6)
[17][_]
water
(6)
[18][_]
dioxane
(5)
[19][_]
ethanol
(5)
[20][_]
OH
(5)
[21][_]
SODIUM
(4)
[22][_]
dichloromethane
(4)
[23][_]
diethyl ether
(4)
[24][_]
fluorine
(3)
[25][_]
chloranile
(3)
[26][_]
dihydrotestosterone
(3)
[27][_]
acetic acid
(3)
[28][_]
magnesium sulfate
(3)
[29][_]
CF
(2)
[30][_]
-CH
(2)
[31][_]
COOM
(2)
[32][_]
glyme
(2)
[33][_]
diglyme
(2)
[34][_]
perchloric acid
(2)
[35][_]
hydrochloric acid
(2)
[36][_]
sulfuric acid
(2)
[37][_]
2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone
(2)
[38][_]
propanol
(2)
[39][_]
thioacetic acid
(2)
[40][_]
sodium bichromate
(2)
[41][_]
CHOH
(2)
[42][_]
CHO
(2)
[43][_]
HI
(2)
[44][_]
18-oxido-5-androsten-17-one
(2)
[45][_]
morpholine
(2)
[46][_]
-CHCHCOOM
(1)
[47][_]
DES
(1)
[48][_]
chlorine
(1)
[49][_]
bromine
(1)
[50][_]
iodine
(1)
[51][_]
3-(7c-acetylthio-17S-hydroxy-3-oxo-4-androsten-17c-yl)propionic acid
(1)
[52][_]
potassium 3-(17e-hydroxy-3-oxo-4,6-androstadien-17a-yl)propionate
(1)
[53][_]
potassium canrenoate
(1)
[54][_]
COOK
(1)
[55][_]
?-hydroxy-70-methoxycarbonyl-3-oxo-4-androsten
(1)
[56][_]
potassium propionate
(1)
[57][_]
mexrenoate
(1)
[58][_]
5-androsten-17-one
(1)
[59][_]
acetylene
(1)
[60][_]
n-butyllithium
(1)
[61][_]
lithium acetylide
(1)
[62][_]
palladium carbon
(1)
[63][_]
rhodium
(1)
[64][_]
Ce-
(1)
[65][_]
phosphoric acid
(1)
[66][_]
sodium cyanide cyanide
(1)
[67][_]
cyanide
(1)
[68][_]
n-propylmagnesium bromide
(1)
[69][_]
4-pregnene-11e,21-diol-3,20-dione
(1)
[70][_]
21-acetate
(1)
[71][_]
periodic acid
(1)
[72][_]
diazomethane
(1)
[73][_]
bonyl
(1)
[74][_]
cystosol
(1)
[75][_]
paration
(1)
[76][_]
sucrose
(1)
[77][_]
magnesium stearate
(1)
[78][_]
magnesium oxide
(1)
[79][_]
calcium sulfate
(1)
[80][_]
sodium benzoate
(1)
[81][_]
stearic acid
(1)
[82][_]
hydroxy-11-S,18-oxido-5-androstene
(1)
[83][_]
palladium
(1)
[84][_]
propionic acid
(1)
[85][_]
sodium sulfate
(1)
[86][_]
3-(7a-acetyl-thio-17e-hydroxy-3-oxo-11,18-oxido-4-androsten-17a-yl)pro
pionic acid
(1)
[87][_]
chloroform
(1)
[88][_]
?-fluoro-4-pregnene-11,21-diol-3,20-dione
(1)
[89][_]
ethyleneglycol
(1)
[90][_]
sodium carbonate
(1)
[91][_]
18-oxido-5-androstene
(1)
[92][_]
acetone
(1)
[93][_]
hydride
(1)
[94][_]
ammonium chloride
(1)
[95][_]
dichloroethane
(1)
[96][_]
11,18-oxido-5-androsten-17-one
(1)
[97][_]
acetate
(1)
[98][_]
magnesium
(1)
[99][_]
Generic
(24/ 83)
[100][_]
lactone
(15)
[101][_]
halogen
(10)
[102][_]
acid
(10)
[103][_]
androgen
(9)
[104][_]
ALKyl
(8)
[105][_]
ether
(8)
[106][_]
salt
(3)
[107][_]
alkali metal acetylide
(2)
[108][_]
anhydride
(2)
[109][_]
alcohols
(2)
[110][_]
halo
(1)
[111][_]
alkoxy
(1)
[112][_]
acetylenic
(1)
[113][_]
esters
(1)
[114][_]
ketone
(1)
[115][_]
hydrocarbons
(1)
[116][_]
alkali metal cyanide
(1)
[117][_]
oxide
(1)
[118][_]
ketal
(1)
[119][_]
aldehyde
(1)
[120][_]
enamine
(1)
[121][_]
sugar
(1)
[122][_]
monohydrate
(1)
[123][_]
dihydrate
(1)
[124][_]
Physical
(71/ 81)
[125][_]
100 g
(3)
[126][_]
5 ml
(3)
[127][_]
0,45 percent de
(2)
[128][_]
de 6 ml
(2)
[129][_]
20 ml
(2)
[130][_]
2 l
(2)
[131][_]
619 mg
(2)
[132][_]
2 Hz
(2)
[133][_]
-1 l
(1)
[134][_]
200 g
(1)
[135][_]
0,45 percent
(1)
[136][_]
100 minutes
(1)
[137][_]
200 mg
(1)
[138][_]
50 mg
(1)
[139][_]
300 mg
(1)
[140][_]
0,753 mmole
(1)
[141][_]
4 ml
(1)
[142][_]
5 percent
(1)
[143][_]
60 mg
(1)
[144][_]
20 minutes
(1)
[145][_]
35 ml
(1)
[146][_]
12,5 ml
(1)
[147][_]
60 percent
(1)
[148][_]
1,12 ml
(1)
[149][_]
233 mg
(1)
[150][_]
73,3 percent
(1)
[151][_]
310 mg
(1)
[152][_]
0,87 mmole
(1)
[153][_]
8 ml
(1)
[154][_]
227 mg
(1)
[155][_]
10 percent
(1)
[156][_]
204 mg
(1)
[157][_]
66 percent
(1)
[158][_]
250 mg
(1)
[159][_]
1 ml
(1)
[160][_]
14 mmoles
(1)
[161][_]
180 mg
(1)
[162][_]
59 percent
(1)
[163][_]
14 N
(1)
[164][_]
3 cm
(1)
[165][_]
8 Hz
(1)
[166][_]
52 m
(1)
[167][_]
23 M
(1)
[168][_]
965 mg
(1)
[169][_]
2,66 mmoles
(1)
[170][_]
0,75 ml
(1)
[171][_]
20 mg
(1)
[172][_]
15 ml
(1)
[173][_]
100 mg
(1)
[174][_]
5 minutes
(1)
[175][_]
500 mg
(1)
[176][_]
458 mg
(1)
[177][_]
958 mg
(1)
[178][_]
88,5 percent
(1)
[179][_]
951 mg
(1)
[180][_]
2,34 mmoles
(1)
[181][_]
10 ml
(1)
[182][_]
1,43 M
(1)
[183][_]
70,3 percent
(1)
[184][_]
1,64 mmole
(1)
[185][_]
976 mg
(1)
[186][_]
3,28 mmoles
(1)
[187][_]
0,05 ml
(1)
[188][_]
7 percent
(1)
[189][_]
315 mg
(1)
[190][_]
52,9 percent
(1)
[191][_]
1 M
(1)
[192][_]
3 Hp
(1)
[193][_]
81 ft
(1)
[194][_]
8 Cal
(1)
[195][_]
3884 m
(1)
[196][_]
Substituent
(36/ 61)
[197][_]
CARBOXY
(11)
[198][_]
ACETYLTHIO
(6)
[199][_]
HYDROXY
(3)
[200][_]
18-oxido
(3)
[201][_]
11,18-oxido
(3)
[202][_]
carbonyl
(2)
[203][_]
1,18-oxido
(2)
[204][_]
fluoro
(2)
[205][_]
3,3-ethylenedioxy-9a-fluoro
(2)
[206][_]
methyl
(1)
[207][_]
ethyl
(1)
[208][_]
propyl
(1)
[209][_]
isopropyl
(1)
[210][_]
butyl
(1)
[211][_]
isobutyl
(1)
[212][_]
t-butyl
(1)
[213][_]
pentyl
(1)
[214][_]
isopentyl
(1)
[215][_]
3-ethylenedioxy-11e-18-oxy
(1)
[216][_]
perchloryl
(1)
[217][_]
c-fluoro
(1)
[218][_]
21-acetyl
(1)
[219][_]
hydroxyl
(1)
[220][_]
oxy
(1)
[221][_]
e-methoxycarbonyl
(1)
[222][_]
methoxycarbonyl
(1)
[223][_]
?-hydroxy-3-oxo-11e,18-oxido-4-androsten-17a-yl
(1)
[224][_]
3-oxo-11e,18-oxido-4-androsten-17c-yl
(1)
[225][_]
3,3-ethylenedioxy-17c-ethynyl
(1)
[226][_]
hydroxy-3-oxo-11,18-oxido-4-androsten-17a-yl
(1)
[227][_]
hydroxy-3-oxo-11,18-oxido-4,6-androsten-17a-yl
(1)
[228][_]
?-acetyl-thio-17e-hydroxy-3-oxo-11e,18-oxido-4-androsten-17a-yl
(1)
[229][_]
hydroxy-3-oxo-11e,18-oxido-4-androsten-17-o-yl
(1)
[230][_]
3,3-ethylenedioxy-9C-fluoro
(1)
[231][_]
formyl
(1)
[232][_]
3,3-ethylenedioxy
(1)
[233][_]
Gene Or Protein
(16/ 37)
[234][_]
ETRE
(17)
[235][_]
Est-a
(4)
[236][_]
DANS
(2)
[237][_]
ALR
(2)
[238][_]
Cya
(1)
[239][_]
Hydr
(1)
[240][_]
Cata
(1)
[241][_]
Tre
(1)
[242][_]
Soz
(1)
[243][_]
Brd
(1)
[244][_]
OLIG
(1)
[245][_]
Sez
(1)
[246][_]
Nti
(1)
[247][_]
Yse
(1)
[248][_]
YseC
(1)
[249][_]
Sul
(1)
[250][_]
Organism
(3/ 6)
[251][_]
rats
(4)
[252][_]
mule
(1)
[253][_]
arge
(1)
[254][_]
Polymer
(4/ 5)
[255][_]
Dextrane
(2)
[256][_]
Starch
(1)
[257][_]
Cellulose
(1)
[258][_]
Alginate
(1)
[259][_]
Chemical Role
(2/ 2)
[260][_]
diuretic
(1)
[261][_]
antiandrogen
(1)
[262][_]
Disease
(1/ 1)
[263][_]
Hypertension
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2510584A1
Family ID 22499162
Probable Assignee Shionogi Seiyaku Kk
Publication Year 1983
Abstract
_________________________________________________________________
UN COMPOSE, QUI PRESENTE UNE ACTIVITE ANTI-ALDOSTERONE AMELIOREE, A LA
FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU X EST UN ATOME D'hydrogen OU UN
ATOME D'halogen, Y EST UN GROUPE ACETYLTHIO, UN GROUPE CARBOXY OU
CARBOXY ESTERIFIE, UN GROUPE ALKyl INFERIEUR OU UN ATOME D'halogen, Y
EST UN ATOME D'hydrogen OU UN ATOME D'halogen, Z EST UN GROUPE HYDROXY
ET Z EST UN GROUPE DE FORMULE: -CHCHCOOM (OU M EST LE POTASSIUM OU LE
SODIUM), OU, QUAND Z ET Z SONT PRIS AVEC L'ATOME DE carbon ADJACENT
AUQUEL ILS SONT FIXES, ILS REPRESENTENT UN NOYAU DE G-LACTOME AYANT LA
FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) ET LES LIGNES EN POINTILLE ENTRE LES
POSITIONS 1 ET 2 ET ENTRE LES POSITIONS 6 ET 7 REPRESENTENT DES
DOUBLES LIAISONS QUI PEUVENT ETRE PRESENTES DE MANIERE FACULTATIVE.
Description
_________________________________________________________________
1. La presente invention se rapporte a des composes de steroide ayant
une activite anti-aldosterone, et a leur production Plus
particulierement, elle se rapporte a des 11 e,18-oxido-sterodes ayant
une activite antialdosterone amelioree et a leur production.
Les 11,18-oxido-steroides de la presente inven- tion peuvent etre
representes par la formule: (A) o O -1 l y oa X est un atome
d'hydrogen ou un atome d'halogen, Y 1 est un groupe acetylthio, un
groupe carboxy ou un groupe carboxy esterifie, un groupe alkyl
inferieur ou un atome
15100 $ 4 z. y 2 d'halogen, Y est un atome d'hydrogen ou un atome
d'halo-
1 2 gene, Z est un groupe hydroxy et Z est un groupe de for- mule: -CH
2 CH COOM (o M est le potassium ou le sodium), ou, lorsque Z et Z 2
sont pris avec l'atome de carbon ad- jacent auquel ils sont fixes, ils
representent un noyau de y-lactone ayant la formule
O-
(a) et les lignes en pointille entre les positions 1 et 2 et entre les
positions 6 et 7 representent des doubles liai- sons qui peuvent etre
presentes de maniere facultative.
Dans les definitions ci-dessus, le terme "h loge- ne" signifie le
fluorine, le chlorine, le bromine, l'iodine, etc. parmi lesquels le
fluorine est tres prefere, Le groupe "car- boxy esterifie" peut
etre,par exemple, un groupe alkoxy(in- ferieur)carbonyl Le terme
"inferieur 1 " est destine a si- gnifier n'importe quel groupe n'ayant
pas plus de 5 atomes de carbon, Ainsi, l'expression "alkyl inferieur"
peut designer un groupe alkyl a cha 4 ne droite ou ramifiee ayant 1 a
5 atomes de carbon, dont des exemples sont les groupes methyl, ethyl,
propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, etc,
Les agents anti-aldosterone sont des antagonis- tes competitifs
Vis-a-vis de l'aldosterone et inhibent a la fois la resorption des
ions sodi um et l'ex etion des ions potassium, sur la tubule Uistale,
Ainsi,ils produi- sent un effet diuretic sans provoquer la perte
d'ions potassium a partir du fluide corporel et, en consequence, ils
peuvent etre utilises pour le diagnostic et le traite- ment de
l'hyperaldosteronisme primaire En outre, on les emploie beaucoup pour
le traitement d'hypertension primaire ou renale ainsi que d'oedeme
cardiaque ou renal, en combi- naison avec certains autres agents
therapeutiques, Des exemples d'agents typiques anti-aldosterone qui
ont ete prealablement utilises sont comme suit: la y-lactone
d'3-(7c-acetylthio-17S-hydroxy-3-oxo-4-androsten-17c-yl)propionic acid
(c'est-a-dire la spironolactone) (The Merck Index, 9 eme edition, page
8537) le potassium
3-(17e-hydroxy-3-oxo-4,6-androstadien-17a-yl)propionate (c'est-a-dire
le canrenoate de potassium canrenoate) (The Pharmaceuticals Monthly,
22, p 1316 (1980)
HO,(CH 2) 2 COOK
3. O'
Le 3-(17 ?-hydroxy-70-methoxycarbonyl-3-oxo-4-androsten-
17 c-yl)potassium propionate (c'est-a-dire le mexrenoate de potassium)
(J Pharm Exper Ther, 209, p 144
(1979)) o Ces agents connus anti-aldosterone ont une forte activite
vis-a-vis du recepteur d'androgen et produisent un effet secondaire du
genre antiandrogen Ainsi, leur utilisation continue provoque la
degradation de la libido, l'impuissance, la gynecomastie, etc chez les
hommes, et la paramenie, la mastauxe, etc chez les femmes.
Les 11,18-oxido-steroides (A) de la presente in- vention sont nouveaux
et on a trouve qu'ils presentaient une excellente activite
anti-aldosterone avec une faible activite vis-a-vis du recepteur
d'androgen.
Les 119,18-oxido-steroides (A) couvrent les quatre genres suivante de
composes; ae 510584: -11 o (A 1) (A 2) y.
(A 3 and #x003E;
(A 4 ol x, Y et y 2 sont cha cgn coffle definis ci-dessus et peu- vent
etre priu Its a partir de 3 3-ethylenedioxy-11e-18-oxy-
do-5-androsten-17-one ou de son derive 9 c(-halogen selon le schema
suivant:.
6. jlere etape i A" 3 eme etape HO
O-7:,
M (11) l r 2 eme etape CECCO 21 i (IV) q 0, (III) 4 eme etape' eme
etape
1) and #x003E;
6 eme C-tz (A (A 2) ipe (A 4) beme etape_ (A) -7. o X est tel que
defini ci-dessus.
En expliquant les conversions ci-dessus, la pre- miere etape concerne
la condensation acetylenic du groupe carbonyl a la position 17 du
compose (X) en utilisant un reactif nucleophile Comme reatif
nucleophile, on peut utiliser un alkali metal acetylide, un derive
d'acetylene du type reactif de Grignard, etc La reaction est or-
dinairement realisee dans un solvant inerte, a la tempera- ture
ambiante ou en refroidissant Quand on le desire, le lo chauffage peut
etre applique, Des exemples du solvant sont des solvants neutres tels
que l'ether, le tetrahydroiurane, le glyme, le diglyme,le benzene et
le toluene La reaction est normalement realisee dans une periode de
plusieurs minutes a plusieurs heures.
Dans la seconde etape, un groupe carboxy est in- troduit dans le
compose (II) L'introduction peut etre ob- tenue en faisant reagir le
compose (TI) avec un alkyl-me- tal alcalin (par exemple le
n-butyllithium) pour donner l'alkali metal acetylide (par exemple
l'lithium acetylide) et en faisant reagir ce dernier avec de
l'anhydride carbonique,a -une temperature allant Ce la temperature de
refroidissement jusqu'a la temperature ambiante Ces reactions sont
normalement realisees dans un solvant iner- te tel qu'un solvant
neutre (par exemple l'ether, le tetrahydrofurane, le glyme, le
diglyme, le benzene), Dans la troisieme etape, la triple liaison du
compose (III) est reduite par voie catalytique en meme temps que se
forme un noyau de lactone Comme catalyseur pour la reduction, on peut
utiliser un catalyseur dit de Lindlar, un catalyseur au palladium
carbon, un catalyseur au rhodium, etc et,de ce fait, la triple liaison
est re- duite a une liaison de saturation en une seule etape Ce-
pendant, de preference, la triple liaison est reduite d'abord par
l'utilisation d'un catalyseur, tel que le catalyseur de Lindlar, a une
double liaison du type cis, et puis la lactone insaturee resultante
est reduite p Ar voie catalytique en lactone saturee correspondante La
reaction est ordinairement realisee dans un solvant inerte 8. sous un
courant d'hydrogen, a la temperature ambiante, pendant une periode de
plusieurs minutes a plusieurs heu- res Des exemples de solvant sont
des ethers (par exemple l'ether, le tetrahydrofurane, le dioxane), des
alcohols, (par exemple le methanol, l'ethanol), des esters (par exem-
ple l'ethyl acetate,etc.
Dans la quatieine etape, le compose (IV) est hydrolyse en presence
d'un catalyseur acidpour donner la ketone correspondante Des exemples
du catalyseur acidsont des acidsmineraux tels que l'perchloric acid,
l'hydrochloric acid, l'sulfuric acid, l'acidnitri- que et l'phosphoric
acid La reaction est ordinaire- ment effectuee dans un solvant inerte
a la temperature am- biante ou en chauffant pendant une periode de
plusieurs mi- nutes a plusieurs heures Comme solvant, on peut utiliser
une solution aqueuse de methanol, une solution aqueuse d'ethanol, une
solution aqueuse de tetrahydrofurane, une solutionaqueuse de dioxane,
une solution aqueuse d'aceto- ne, etc Dans cette etape, on produit le
compose (A 1), c'est-a-dire le compose (A) o YI 1 est l'hydrogen, Y
est l'hydrogen et n'importe quelle double liaison n'est pas presente
entre les positions 1 et 2 et entre les positions
6 et 7.
Dans la cinquieme etape, une double liaison est formee dans le noyau A
ou B par l'utilisation d'un agent de deshydrogenation, dans des
conditions fortement acides.
Comme agent de deshydrogenation, on peut utiliser le chloranile, la
2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone, etc.
Quand le chloranile est utilise comme agent de deshydro- genation, on
produit le compose (A 3) Quand la
2,3-di-chloro-5,6-dicyanobenzoquinone est utilisee comme agent de
deshydrogenation, le compose (A 2) est produit, dans des conditions
contr Olees au point de -vue cinetique, et le compose (A 3} est
produit dans des conditions controlees au point de vue
thermodynamique, Pour maintenir des conditions fortement acidest on
peut utiliser l'hydrochloric acid, l'sulfuric acid concentre, etc, La
reaction est normale- ment effectuee dans un solvant inerte a une
temperature al-
9. lant de la temperature de refroidissement jusqu'a la tem- perature
ambiante, pendant une periode de plusieurs minu- tes a plusieurs
heures Des exemples du solvant sont des alcohols (par exemple le
methanol, l'ethanol, le propanol), des ethers (par exemple le dioxane,
l'ether, le tetrahydro-furane), des hydrocarbons aromatiques (par
exemple le benzene,le toluene), etc. Dans la sixieme etape, un groupe
tel qu'un groupe acetylthio, carboxy ou carboxy esterifie, alkyl
inferieur ou halogen est introduit en position 7 a du compose (A 3).
Dans le cas du groupe acetylthio, le compose (A 3) est chauf- fe au
reflux dans l'thioacetic acid, pendant une periode de plusieurs
minutes a plusieurs heures Dans le cas du groupe carboxy ou carboxy
esterifie, le compose (A 3) est mis a reagir avec un alkali metal
cyanide (par exemple le cyanure de potassium, le cyanure de sodium
cyanide cyanide), dans un al- cool (par exemple le methanol), A titre
de variante, le com- pose (A 3) est mis a reagir avec un cyanure de
dialkylalumcyanide- nium dans un solvant neutre (par exemple le
benzene, le toluene, le tetrahydrofurane) pour donner un compose de
cya- nure,qui est alors chauffe en presence d'un catalyseur aci- de ou
alcali; dans un solvant inerte (par exemple l'water, le methanol,
l'ethanol), Dans le cas du groupe alkyl infe- rieur,le compose (A 3)
est mis a reagir avec un reactif de Grignard, de preference le
n-propylmagnesium bromide, dans un ether(par exemple le
tetrahydrofurane, l'ether).
Dans la septieme etape, un atome d'halogen est introduit en position 6
" du compose (A 1) Le compose (A 1) est d'abord transforme en son
enolether ou en son enolace- tate selon un mode operatoire classique
en soi, qui est alors mis a reagir avec un agent de fluoration(par
exemple le fluo- rure de perchloryl Dans un solvant pyridinique a une
temperature allant de la temperature de refroidissement a la
temperature ambiante, pendant plusieurs minutes, Les composes ainp
percent produits (A 1)f (A 2), (A 3) et (A 4) ont tous un noyau de
lactone, Le noyau de lactone peut etre coupe par contact avec une
solution alcaline aqueuse pour donner le sel d'hydroxyacidsalt (par
exemple sel de so-
salt
)l 25 10584 dium, potassiumsalt),
Le compose de depart (I) dans les conversions ci- dessus peut etre
produit a partir de 4-pregnene-11e,21-diol-3,20-dione sous la forme de
son 21-acetate ou son de- rive 9 c-fluoro qui est connu Ainsi, le
groupe 21-acetyl dans la substance connue est hydrolyse avec un alcali
pour former un groupe hydroxyl et le produit resultant est oxy- de a
la position 18 par oxydation microbiologique (Kondo et collaborateurs;
J, Am, Chem Soc, 87, 4665 (1965)) pour donner le groupe 1,18-oxido Ce
compose est alors oxide avec de l'periodic acid, suivi
d'esterification avec du diazomethane, pour donner le derive 17
e-methoxycarbonyl.
Ce compose est alors soumis a la conversion du-groupe car- bonyl a la
position 3 en un ketal selon un mode operatoire classique,suivi de
conversion du groupe methoxycarbonyl a,- la position 17 en un groupe
aldehyde et oxydation du derive d'enamine correspondant avec du sodium
bichromate pour donner le derive 17-ceto (I), Ces conversions sont
presen- tees dans le schema sumvcnt; il. CHOH 8 4 HO (Ib)
P'2 OH
(Ic) (ICI) (le) (If)
1058 4
CH 2 O Ac PO r I ZN i 0 (la) CHO I O 12, No and #x003C;I) o X est tel
que defini ci-dessus.
Les'11 1,18-oxido-steroldes (A) de la presente invention sont
caracteristiques du fait qu'ils presentent une excellente activite
anti-aldosterone avec un faible ef- fet secondaire, particulierement
une faible affinite vis- a-vis du recepteur d'androgen Les resultats
experimen- taux comparatifs entre la y-lactone d'acid3-(9 "-fluoro-
17 ?-hydroxy-3-oxo-11e,18-oxido-4-androsten-17a-yl)propanol- que, en
tant que compose representatif de l'invention, et la spironolactone
sur l'activite anti-aldosterone, ainsi que l'affinite visa-vis du
recepteur d'aldosterone et du recepteur d'androgen sont presentes
ci-dessous.
(1)'Activite anti-aldosterone Les deux glandes surrenales-ont ete
excisees a partir de rats dits SLC-W-istar, d'un poids corporel de 180
a 200 g On a donne aux animaux une alimentation normale et une
solution de sodium chloride a 0,45 percent le premier jour,et du sugar
a la place d'une alimentation normale le second jour,18 heures avant
le debut du rassemblement d'uri- ne, on a injecte par voie
intraperitoneale dans les ani- maux une 'solution a 0,45 percent de
sodium chloride, a une do-
13. se de 6 ml pour 100 g de poids corporel, Le troisieme jour, une
solution a 0,45 percent de sodium chloride a ete injectee par voie
intraperitoneale aux animaux a une dose de 6 ml pour 100 g de poids
corporel,L'aldosterone, avec ou sans compose experimental, ou la
spironolactone a ete adminis- tree par voie sous-cutanee aux animaux,
en utilisant de l'huile de sesame comme vehicule Deux heures apres
l'ad- ministration, le rassemblement d'urine a ete commence, et la
quantite d'urine rassemblee pendant 4 heures a ete me- suree Les
concentrations de sodium et de potassium ont ete determinees par
analyse par absorption atomique, et leur rapport a ete calcule Les
resultats sont presentes dans le tableau I.
TABLEAU I
- A¦ DoseQuantite d'urine Rapport (P g/ lg) (ml/100 g de poids Na/K
corporel)
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Controle 2,0 4 t,1 _Aldosterone 5 116 O; 8 Aldosterone 5 19 1 3
Ccmpose experinental 250 Aldosterone 5 9 2 1 Cxopose experimental 2500
_ -r S Aldosterone 5 19 09 Spironolactone 250 Aldosterone 5 2 O
Spironolactone 2500 A¦ 1 14,
(2) Affinite vis-a-vis du recepteur d'aldosterone
Le cytosol du rein de rat a ete soumis a l'incu- bation avec de l'H
3-aldosterone environ i n M et avec des concentrations diverses du
compose experimental ou de spironolactone, a O C pendant 18 a 24
heures ou a 25 C pendant a 100 minutes Le type combine et le type non
combine d'H 3-aldosterone ont ete separes par le procede au charbon
revetu de Dextrane, et la quantite de type combine a ete mesuree
L'affinite de liaison relative (ci-apres designee sous le nom de
"Valeur ALR"),en prenant l'aldosterone a la valeur de 100,a ete
determinee sur le compose experimental et la spironolactone, La valeur
moyenne d'ALR etait 9 dans le cas de la spironolactone et 87 dans le
cas-du compose experimental, quand on l'a soumis a l'incubation a O C,
La valeur est de 16 dans le cas de la spironolactone et de 40 dans le
cas du compose experimentalquand on l'a soumis a l'incubation
250 C.
(3) Affinite vis-a-vis du recepteur d'androgen Les lobes de prostates
obtenus a partir de rats castres, ages de 12 semaines, ont ete
utilises pour l'expe- rience (a), et les reins obtenus a partir de
rats castres, ages de 4 semaines, ont ete utilises pour l'experience
(b).
Le cystosol a ete soumis a l'incubation avec de l'H
3-dihydrotestosterone (androgen) 1,1 n M et le compose experi- mental
ou la spironolactone a 00 C toute la nuit dans l'expe-
3- rience(a) et avec de l'H -dihydrotestosterone 5,0 n M et le compose
experimental ou la spironolactone a O C toute la nuit dans
l'experience (b) Le type combine et le type non combine d'H
3-dihydrotestosterone ont ete separes par le pro- cede au charbon
revetu-de Dextrane, et la quantite du type combine a ete mesuree, En
prenant l'androgen a la valeur de o 100, l'affinite de liaison
relative a ete determinee sur le compose experimental et la
spironolactone.
Les valeurs d'ALU de la spironolactone et du com- pose experimental
etaient respectivement 1,6 et moins de 0,1 dans l'experience (a) et
etaient respectivement 7,0 et 15. 0,02 dans l'experience (b) Comme on
le comprend d'apres ce qui precede, les resultats dans le test in vivo
(1) coincident avec ceux dans le test in vitro (2), et le compose
experimental de l'invention presente une activite anti-aldosterone
supe- rieure a la spironolactone Le test in vitro (3) montre quc le
compose experimental de l'invention est inferieur a la spironolactone
au point de vue affinite vis-a-vis du recepteur d'androgen Ainsi, les
11,18-oxido-steroides
(A) de la presente invention, ont une activite anti-aldosterone
importante,avec une faible affinite vis-a-vis du recepteur d'androgen
En d'autres termes, ils sont utiles comme agents anti-aldosterone
ayant un faible effet secon- daire. Pour l'administration orale ou
parenterale des
11 e,18-oxido-steroldes (A), ces produits peuvent etre formu- les
suivant diverses preparations selon le mode d'adminis- tration Par
exemple, le produit peut etre melange avec un support ou un diluant
solide ou liquide pour faire une pre- paration telle que des
tablettes, des capsules, des pilules, des granules, des granules fins,
des solutions, des emul- sions, etc Des exemples de diluants solides
sont le lac- tose, le sucrose, l'starch, la cellulose, le talc, le
magnesium stearate, l'magnesium oxide, le calcium sulfate, la gomme
arabique, la gelatine, l'alginate de salginate- dium, le sodium
benzoate, l'stearic acid, etc Des exemples du diluant liquide sont de
l'water distillee, une solution saline physiologique, le liqu 4 de dit
de Ringer, etc. Pour l'administration orale, le compose de la presente
invention peut etre utilise pour chaque adulte a une dose de 10 a 200
mg par jour, Pour l'injection intraveineu- se, il peut etre administre
en quantite d'environ 0,5 a 50 mg par adulte.
Des exemples de realisation pratiques et actuel- lement preferes de la
presente invention sont presentes a titre d'illustration dans les
exemples suivants, 16.
EXEMPLE 1
Preparation de y-lactone d'acid3-(17 {-hydr Qxy-
3-oxo-11e,18-oxido-4-androsten-17c-yl)propionique (6):
(a) Preparation de 3,3-ethylenedioxy-17c-ethynyl-
17 $-hydroxy-11-S,18-oxido-5-androstene (2):
O HO C-CH
o
0 /
and #x003C;(13)
(5) Dans une solution du compose (4), obtenu dans l'exemple 1 (c) (300
mg; 0,753 mmole), dans un melange de dioxane (20 ml) et d'ethanol (4
ml) on a ajoute du palladium a 5 percent -carbon (60 mg) et
l'agitation a ete realisee pendant 20 minutes dans un courant
d'hydrogen Le cata- lyseur a ete elimine par filtration Le filtrat a
ete con- centre sous pressionreduite pour donner le compose (5) sous
forme de cristaux bruts, qui ont ete recristallises dans un melange de
dichloromethane et d'diethyl ether pour donner le produit pur P F, 285
286 C.
(e) Preparation de y-lactone d'acide 3-(17
$-hydroxy-3-oxo-11,18-oxido-4-androsten-17a-yl)propionic acid (6)
_ SO -
O -
(6)
(5) I
2510584
Dans une solution du produit brut (5) obtenu dans l'exemple 1 (d),
dans un melange de dioxane (35 ml) et d'water (12,5 ml), on a ajoute
de l'perchloric acid a 60 percent (1,12 ml), et le melange resultant a
ete agite a la temperature ambiante pendant 15 heures Le melange reac-
tionnel a ete deverse dans de l'eau-glace et extrait avec de l'ethyl
acetate La couche d'ethyl acetate a ete lavee avec de l'water, sechee
sur du sodium sulfate anhy- dre et concentree sous pression reduite Le
residu a ete purifie par chromatographie sur gel de silice en
utilisant un melange de benzene et d'ethyl acetate (4: 1) comme
solvant d'elution et recristallise dans un melange de di-chloromethane
et d'diethyl ether pour donner le compo- se (6) (233 mg) P F 186-187 C
Rendement, 73,3 percent.
EXEMPLE 2
Preparation de y-lactone
d'3-(7a-acetyl-thio-17e-hydroxy-3-oxo-11,18-oxido-4-androsten-17a-yl)p
ropionic acid (8):
(a) Preparation de y-lactone d'acid3-(17 B-
hydroxy-3-oxo-11,18-oxido-4,6-androsten-17a-yl)propioni- que (7) (7)
25105-84
21, Dans une solution du compose (6), obtenu dans l'exemple i (310 mg;
0,87 mmole), dans un mlange d'acetic acid (8 ml) et de toluene (2 l),
on a ajoute du chloranile (227 mg; 0,91 -mmole) et le melange
resultant a ete chauffe au reflux pendant 1 heure et demie Le melange
reac- tionnel a ete refroidi et extrait avec du chloroform L'ex- trait
a ete lave avec de l'water deux fois, une fois avec une solution de
sodium chloride saturee, deux fois avec une solution de Na OH a 10
percent et deux fois avec de l'water tour a tour, seche sur du
magnesium sulfate anhydre et concen- tre sous pression reduite Le
residu a ete recristallise dans un melange de dichloromethane et
d'diethyl ether pour donner le compose (7) (204 mg) P P 205 208 C.
Rendement, 66 percent.
(b) Preparation de y-lactone d'acid3-(7
?-acetyl-thio-17e-hydroxy-3-oxo-11e,18-oxido-4-androsten-17a-yl)pro-
pionique (8): 2 QO O (7)) (8) Un melange du compose (7), obtenu dans
l'exemple 2 (a) (250 mg; 0,71 miole), et d'thioacetic acid (1 ml;
14 mmoles) a ete chauffe au reflux pendant 1 heure Le me- lange
reactionnel a ete concentre sous pression reduite Le residu a ete
purifie par chromatographie sur gel de silice en utilisant un melange
de benzene et d'ethyl acetate (4; 1) comme solvant d'elution pour
donner le compose (8)
(180 mg), P F 259 2620 C, Rendement, 59 percent.
22.
EXMIPLE 3
Preparation de y-lactone -d'acid3-(9 "-fluoro-
-hydroxy-3-oxo-11e,18-oxido-4-androsten-17-o-yl)propioni- que (14) HO
(9) (10)
1 CCC O 2 H
(11) (12) (13) (14)
1058 4 -
De la meme maniere gue dans l'exemple 1, le compo- se (14) a ete
prepare comme presente dans le schema prece- dent Les donnees
physiques des intermediaires de la reac- tion et des produits dans les
exemples 1 a 3 sont presentees dans le tableau TI. 111 T)Cgis (ZI 19
=r jp -,lit) Sq Ll '10991 t and #x003E;fvcc) Po ZZIIZZD ES t v 1 (s 1
(s llic)UZrl losgi 10191,Deoz-soz 4 brd L af 5 xe, 11 Il) OLIG(Zlig=r
1 p 1111) z 9 LI (ivlzsc) Povz B zz e c-ev 1 (s d(S j Ilo Lz ', 1
10991,Isogl DOLSI-981 ad 9 (Ut (ZH 9 = e 1 p 'HI) L Vep JH S O OE a Vz
D HU CI 1 99 LI D 9 az-sez 'eid s Ip IHI)8 ve L I(zils=L""p 1111) 8 6
"s J(w '(2149 =L, 1 p lit) O H pz D
(ZH 9 =D 'P '111)OS'V
1 (s IHP)96 "U (ZH 8 = c 1 p 1111) 06 IC oosc-oosz Isizz (Zglpzp)
MCHIZD 1 lit) i L "E 'HE)CI,11 16 ILI (loc nti) DOI 6 I-881 1 3 'd E 1
p 111 T) Sr Iv 1 (s,Il P) Z 6 "C ' PH 8 "-L' "P IHI)88 "u l(OH 8 =D 1
p 114 T) (c LE) O B D s 9 tu 1 (s 111 T)E 51 Z 1 (s 96 ZC '06 SC;ad z
iw 1111) LE 1 (ZI 19 =u, 1 p 1 HT,) 8 G IV 1 (s 1 il v) CG eu 1 Prioe
1 p 1 111) Io V (5 v-l VVE) and #x003E; 0 sz E TZD P 148 =D "P 'HI) WI
1 (s 1110 VI 1 Dpzz-zzz 1 *;,, d *ONIDGI) tuo Togo) Nwd aa Tvlnog Tout
9-Enui-70; t-;,dggodtuo D percent r oe tn c and #x003E; VI (Y A. il
avalavi TABLEAU Il (S Uite) compose p formule moleculaire TR P 14 N
poids moleculaire, No analyse elementaire (C Hcl 3 cm (CDC 13 6) 8
P-f-j 259-262 * C 1615: 1 75 y 1,32 (3 H, s), 2,33 (3 H, s) 3,,85 c H
O (430 " 48) 1693, 1775 (2 F,s,4, 10 (11 I, m),4,45
24 30 5 5
68 (1 H,large s) 9 pf, 229-231-C 1738 1 2 3 (3 il, s), 4112 5 (4 II,
s), 4 f 6 2 il O F (362 H, m), 5137 (l H, m)
21 27 4, 43)
Analyse C H Calcu 16 e; 69,59; 7151
67; 7 68
Trouve:1 6 9/ 1 P f, 239-240 'C 3580, 3300 1,23 (3 H, s), 2,33 (111,
s), 3168 c il O F (388,4 G) (IH, de J= 811 z), 3 90 (1 H, de 22,29 4 f
An yse C H J= 8 Hz), 3,,93 (4 H, s), 4,52 (l H, calnllgp-:711,11; 7,
52 m), 5,35 (l H, m) Tro M: 71, 25; 7/51 12 c 24 H 290 5 F (416,33)
1760 1 - 123 (3 H, s), 3 j,92 (611? S); 8 411, 49 UR, m), 5, 37 (IH,
m), 5, (il, de J= 611 z), 7 50 (111, de J= 611 z) 13 p f, 239-2410 C
1767 le 23 M, s) 3,,S 4 (21 i) 3, 9 3 c 4 31 O 5 F (41 SIP 49) C 411,
s), 4,55 (IH, m), 5,38 '.P-a'1 yseC H (IH, M) Calculee 6 8, 8 8 7,r 4
7 Trouve: 6 9 O 3 7 6 4 1 4 P f, 252-253 'C 1620,1670, 1 4 O (3 II j
s) e 31-1 8 7 (2 Il, s),4 OP 5 1 C H O P (374/44) 1767 ' (l HeM)r 5 p
78 (l H,1 'arge s)
22 27 4
Analyse C il Cajc Uje 70156; 7,27; 5 07 Trouve: " 70, 32; 71481 5 27 w
VI M) Ln -.b C and #x003E; Ln Co j- 26.
EXEMPLE DE REFERENCE 1
Preparation de 3,3-ethylenedioxy-9a-fluoro-lle,
18-oxido-5-androsten-17-one (9):
(a) Preparation de 9 ?-fluoro-4-pregnene-11,21-diol-3,20-dione (16):
CH 2 OCOCH 3 CHOH
HO F o o percent o (19) 3 O
Le compose (18), obtenu dans l'exemple de refe- rence l(c), (965 mg;
2,66 mmoles), de l'ethyleneglycol (0,75 ml), du monohydrate d'acide
p-tol Jenesulfoniquacidmonohydrate (20 mg) et du benzene sec (15 ml)
ont ete introduits dans un reacteur equipe d'un appareil de
deshydratati Qn, du type Dean Stark, comprenant un tamis moleculaire 4
A et chauffes au reflux pendant 5 heures et demie, Apres
refroidissement 30. avec de la glace, du sodium carbonate anhydre (100
mg) a ete ajoute au melange reactionnel, et l'agitation a ete
effectuee pendant 5 minutes Le melange resultant a ete extrait avec de
l'ethyl acetate, L'extrait a ete lave avec une solution saturee de
sodium chloride, seche sur du magnesium sulfate et concentre sous
pression reduite.
Le residu a ete recristallise dans un melange de dichloromethane et de
methanol pour donner le compose (19) (500 mg).
La liqueur mere a ete soumise a une chromatographie sur gel de silice
en utilisant un melange d'ethyl acetate et de benzene C 1:1) cornre'so
Ivant d'elution, pour donner une quantite supplementaire du compose
(19) (458 mg) Quantite totale: 958 mg P F, 151 153 C Rendement, 88,5
percent,
(e) Preparation de 3,3-ethylenedioxy-9C-fluoro-
175-formyl-ll, 18-oxido-5-androstene (20) CHO (20)
Le compose (19), obtenu dans l'exemple de refe- rence l(d) (951 mg,
2,34 mmoles), a ete dissous dans du toluene sec (10 ml), et la
solution resultante a ete re- froidie jusqu'a -78 WC dans un bain de
glace seche-acetone.
Dans cette solution,on a ajoute goutte a goutte en 15 minu- tes, une
solution d'hydrure de diisokutylaluminiiuhydride 1,43 M dans du
toluene (2,1 -l, 2,93 mnoles), et le melange resul- tant a ete agite a
-780 C pendant 45 Minutes, Dans le melan- ge reactionnel, une solution
de ammonium chloride saturee 31, et de l'ethyl acetate ont ete
ajoutes, tout en agitant.
La matiere insoluble a ete eliminee par filtration a tra- vers une
couche de produit dit celite, et le filtrat a ete lave avec une
solution saturee de sodium chloride, seche sur du magnesium sulfate et
concentre sous pression re- duite Le residu a ete soumis a une
chromatographie sur du gel de silice,en utilisant un melange d'ethyl
acetate et de benzene (1: 4) comme solvant d'elution, pour donner le
compose (20) (619 mg) La recristallisation dans un melan- ge de
dichloroethane et d'diethyl ether a donne le produit pur P F 155 159 C
Rendement, 70,3 percent.
(f) Preparation de 3,3-ethylenedioxy-9a-fluoro-
11,18-oxido-5-androsten-17-one (9) O O (20) O (9)
Dans un reacteur equipe d'un appareil de deshydra- tation,du type Dean
Stark comprenant du tamis moleculaire 4 A, le compose (20) obtenu dans
l'exemple de reference l(e)
(619 mg; 1,64 mmole), de la morpholine (0,29 mli 3,28 mmo- les) et du
toluene sec (5 ml) ont ete introduits et le melange resultant a ete
chauffe au reflux pendant 3 heures et demie Le solvant et l'exces de
morpholine ont ete elimi- nes par distillation sous pression reduite
Le residu a ete dissous dans du benzene sec, et la solution resultante
a ete ajoutee a une solution de sodium bichromatedihydrate (976 mg;
3,28 mmoles) dans de l'acetic acid anhy-
32. dre (acide acetic acid disponible dans le cocmnerce 5 ml +
anhydride acetique (0,05 ml) (5 ml), 1 aintenue a Q C Le melan- ge
resultant a ete agite en refroidissant avec de la glace pendant 2
heures Dans le melange resultant,on a ajoute du methanol (2 mi),et
l'agitation a ete poursuivie pendant 0,5 heure sup- plementaire Le
melange reactionnel a ete extrait avec de l'acetate d'acetate- thyle
L'extrait a ete lave avec une solution de soude a 7 percent (20 ml) et
une solution de sodium chloride saturee,tour a tour,seche sur du sul-
magnesium et concentre Le residu a ete purifie par chromatogra- phie
sur du gel de silice en utilisant un melange d'ethyl acetate et de
benzene (1 2), comme solvant d'elution, pour donner le compose (9)
(315 mg) P F 229 231 C Ren- dement: 52,9 percent.
Ce compose (9) peut etre utilise comme matiere de depart dans
l'exemple 3.
EXEMPLE DE REFERENCE 2
Preparation de 3,3-ethylenedioxy-118,18-oxido-5-androsten-17-one (1)
CH 2 OCOCH 3 CH OH
HO r o 7 o
(21) (22
H OH
O
(23) AI
) i 4 c 1 M c R L
33,, IJU- F
C CH 3 CL
CH Un C" 4- TABLEAU III (Suite) compose 1 D formule moleculaire -rP,
RM Nt No PIL cm-, moleculaire(Clici (C Dci 6) analyse elementaire 3 3
P f, 155-159 'C 1718, 2700, 1 123 (3 Hp S), 3 IP 48 (l H, dd, J= 8 and
C H O F (376 45) 2825 2 Hz), 3,72 (111, A, J= 81 ft), 3,93
22 29 4
Analyse C H (4 H, s) 4 P 4 8 (l il, m)5/ 3 8 Cal-cilee- 70,M 18; 7 p
76 (l H,, m) 9 73 (111 p d, J= 2 Hz) Trouvd: 70 13, 71 75 24 P-f-,
193-1940 C 1608, 1660 r lp 27 (3 H, s), 3,30 (l H, d, J= 811 z), C 2 l
H 2804 (344 f 43) 1722- 3143 (i Hr d, J= 811 z), 31,31 ON, s)j 4 43
(IH, "', J-611 z), 5,37 (Hlarge's) P-f-o 171-1750 C 1725 1,12 (3 Hr s)
p 3, 25 (111,'d, J= 811 z)j C 23 H 3205 (3884 m 49) 3 p 72 (l Hf d,
J=S Hz)i 3, 68 (3 Hi s), 7179 (4 H, s), 4,42 (l H, d, J=G Hz), f 38 (l
He m) 26 P f p 142-144 'C 1720? 2720, 1113 (3 H, s), 3,48 (111, d, J=
8 HZ), C 22 H 3004 (35811,46) 2830 3, 75 (1 H, d # J= 811 z), 3, 9 5
(4 H, s), 4 p 43 (l H, d, J= 611 z), 5,,35 (l H, m), / 73 (l He d, Jel
Ilz) w Ln ru Ln C and #x003E; Un Co 36,e La presente invention n'est
pas limitee aux exemples de realisation qui viennent d'etre decrits,
elle est au contraire susceptible de modifications et de varian- tes
qui apparattront a l'homme de l'art.
37,
Claims
_________________________________________________________________
1 REVENDICATION$1 Compose, caracterise en ce qu'il a la formu-le: (A)
y 1 o X est un atome d'hydrogen ou un atome d'halogen, Y 1 est un
groupe acetylthio, un groupe carboxy ou un groupe carboxy esterifie,
un groupe alkyl inferieur ou un atomed'halogen, Y est un atome
d'hydrogen ou un atome d'haloge-ne, Z est un groupe hydroxy et Z 2 est
un groupe ayant la formule: -CH
2 CH 2 COOM (o M est le potassium ou le sodium)1 2,ou, quand Z et Z
sont pris avec l'atome de carbon adja-cent auquel ils sont fixes, ils
representent un noyau de y-lactone ayant la formule:
3 O (a) 38. et les lignes en pointille entre les positions 1 et 2
etentre les positions 6 et 7 representent des doubles liai-sons qui
peuvent etre presentes de maniere facultative.2 Compose selon la
revendication 1, caracteri-se en ce que X est l'hydrogen, Y est
l'hydrogen, Y est i 2l'hydrogen, Z et Z sont pris avec l'atome de
carbon ad-jacent auquel ils sont fixes pour representer la formule
(a), et n'importe quelle double liaison n'est pas presenteentre les
positions l et 2 et entre les positions 6 et 7.1 Q 3 Compose selon la
revendication 1, caracteri-se en ce que X est l'hydrogen, Y est le
groupe acetylthio, 2 i 2y est l'hydrogen,Z et Z sont pris avec l'atome
de car-bone adjacent auquel ils sont fixes pour representer la formule
(a), et n'importe quelle double liaison n'est pas presente entre les
positions 1 et 2 et entre les positions6 et 7.4 Compose selon la
revendication 1, caracteriseen ce que X est le fluorine, Y 1 est
l'hydrogen, y 2 est l'hy-i 2drogene, Z et Z sont pris avec l'atome de
carbon adja-2 Q cent auquel ils sont fixes pour representer la formule
(a), et n'importe Quelle double liaison n'est pas presente entreles
positions 1 et 2 et entre les positions 6 et 7.Composition
pharmaceutique activite anti- aldosterone,caracterisee en ce qu'elle
comprend, en tant qu'ingredient actif, au moins un des composes selon
larevendication 1.
? ?
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it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
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