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[5][_]
Molecule
(56/ 119)
[6][_]
KOH
(8)
[7][_]
carbon
(6)
[8][_]
2-(3'-thienyl)propionic acid
(6)
[9][_]
chloride
(6)
[10][_]
COOH
(5)
[11][_]
methyl iodide
(5)
[12][_]
hydrogen
(4)
[13][_]
3-thienylmalonate
(4)
[14][_]
acetic acid
(4)
[15][_]
water
(4)
[16][_]
Cl
(3)
[17][_]
dimethyl-3-thienylmalonate
(3)
[18][_]
CO
(3)
[19][_]
benzene
(3)
[20][_]
methylene chloride
(3)
[21][_]
sodium
(2)
[22][_]
lithium
(2)
[23][_]
potassium
(2)
[24][_]
magnesium
(2)
[25][_]
ethanolamine
(2)
[26][_]
triethanolamine
(2)
[27][_]
lysine
(2)
[28][_]
2-methyl-2-(3'-thienyl)-malonate
(2)
[29][_]
ethyl-3-thienylmalonate
(2)
[30][_]
OH
(2)
[31][_]
potassium carbonate
(2)
[32][_]
CF
(1)
[33][_]
DES
(1)
[34][_]
ethylene
(1)
[35][_]
hydroxide
(1)
[36][_]
sulfate
(1)
[37][_]
tetrabutyl-ammonium
(1)
[38][_]
TBAB
(1)
[39][_]
2-methyl diethyl-2-(3'-thienyl)malonate
(1)
[40][_]
2-(3'-thienyl)malonic acid
(1)
[41][_]
mercury
(1)
[42][_]
isobutyryl-1e-benzoyl chloride
(1)
[43][_]
aluminium trichloride
(1)
[44][_]
ethyleneglycol
(1)
[45][_]
2-methyl methyl-2-(3'-thienyl)malonate
(1)
[46][_]
methyl 2-(3'-thienyl)malonate
(1)
[47][_]
tetrabutylammonium bisulfate
(1)
[48][_]
thiophene
(1)
[49][_]
2-2-(3'-thienyl)propionic acid
(1)
[50][_]
ethanol
(1)
[51][_]
2-methyl-2-(3'-thienyl)malonic acid
(1)
[52][_]
chloride calcium
(1)
[53][_]
propionic acid
(1)
[54][_]
benzoyl chloride
(1)
[55][_]
hexane
(1)
[56][_]
2-(5'-benzoyl-3'-thienyl)-propionic acid
(1)
[57][_]
thienylmalonate
(1)
[58][_]
toluene
(1)
[59][_]
tetrabutylammonium sulfate
(1)
[60][_]
malonate
(1)
[61][_]
hydrazine hydrate
(1)
[62][_]
Generic
(26/ 79)
[63][_]
acids
(18)
[64][_]
alkanoyl
(8)
[65][_]
salt
(6)
[66][_]
halogen
(5)
[67][_]
alkyl
(4)
[68][_]
phenylalkanoyl
(4)
[69][_]
radical
(4)
[70][_]
ammonium salt
(3)
[71][_]
ethyl ester
(3)
[72][_]
2-(3'-THIENYL)-PROPIONic acids
(2)
[73][_]
alkoxy
(2)
[74][_]
cations
(2)
[75][_]
amine
(2)
[76][_]
acyl
(2)
[77][_]
2-(5'-acyl-3'-thienyl)propionic acids
(2)
[78][_]
propionic acids
(2)
[79][_]
phenylalkyl
(1)
[80][_]
pharmaceutically acceptable salts
(1)
[81][_]
2-(3-THIENYL)-PROPIONic acids
(1)
[82][_]
2-(3'-thienyl)5-propionic acids
(1)
[83][_]
Lewis acid
(1)
[84][_]
monohalogen (II)
(1)
[85][_]
tetrachloride carbon
(1)
[86][_]
methyl ester
(1)
[87][_]
alcohol
(1)
[88][_]
chlorides
(1)
[89][_]
Physical
(50/ 52)
[90][_]
0,23 mole
(2)
[91][_]
64,1 mmol
(2)
[92][_]
de 20 mm
(1)
[93][_]
30 percent de
(1)
[94][_]
30 minutes
(1)
[95][_]
de 6,25 mg/kg
(1)
[96][_]
de 100 mg/kg
(1)
[97][_]
1500 mg/ kg
(1)
[98][_]
0,5 mg
(1)
[99][_]
25 mg/kg
(1)
[100][_]
de 10 mg/kg
(1)
[101][_]
1 litre
(1)
[102][_]
44,9 g
(1)
[103][_]
0,21 mole
(1)
[104][_]
31,8 g
(1)
[105][_]
500 ml
(1)
[106][_]
12,65 g
(1)
[107][_]
85 percent
(1)
[108][_]
10 minutes
(1)
[109][_]
1,56 g
(1)
[110][_]
0,0045 mole
(1)
[111][_]
47,0 g
(1)
[112][_]
0,33 mole
(1)
[113][_]
0,171 mole
(1)
[114][_]
83 percent
(1)
[115][_]
780 cm-1
(1)
[116][_]
7,05-7,20 ppm
(1)
[117][_]
de 250 ml
(1)
[118][_]
42,0 g
(1)
[119][_]
27,0 g
(1)
[120][_]
0,110 mole
(1)
[121][_]
68 ml
(1)
[122][_]
34 ml
(1)
[123][_]
24,0 g
(1)
[124][_]
16,87 g
(1)
[125][_]
0,108 mole
(1)
[126][_]
90 percent
(1)
[127][_]
14- 115 o C
(1)
[128][_]
10 torr
(1)
[129][_]
665 cm
(1)
[130][_]
22,0 g
(1)
[131][_]
160,4 mmol
(1)
[132][_]
de 9,1 g
(1)
[133][_]
de 10,0 g
(1)
[134][_]
300 ml
(1)
[135][_]
de 65 percent
(1)
[136][_]
1000 mg/Kg
(1)
[137][_]
~ 1500 mg/Kg
(1)
[138][_]
10 s
(1)
[139][_]
3 l
(1)
[140][_]
Substituent
(17/ 34)
[141][_]
benzoyl
(5)
[142][_]
thienyl
(5)
[143][_]
phenyl
(4)
[144][_]
isobutyl
(3)
[145][_]
isobutyryl
(2)
[146][_]
4-methylbenzoyl
(2)
[147][_]
2,4-dichlorobenzoyl
(2)
[148][_]
chlorobenzoyl
(2)
[149][_]
2-(3'-thienyl)
(1)
[150][_]
4-chloro-30-benzoyl
(1)
[151][_]
carboxyl
(1)
[152][_]
2-(5'-benzoyl-3'-thienyl)
(1)
[153][_]
1,78-S(3)-methyl
(1)
[154][_]
methylene
(1)
[155][_]
benzyl
(1)
[156][_]
4-chloro-benzoyl
(1)
[157][_]
methyl
(1)
[158][_]
Gene Or Protein
(6/ 15)
[159][_]
Etre
(6)
[160][_]
Est-a
(4)
[161][_]
DANS
(2)
[162][_]
Sul
(1)
[163][_]
Tre
(1)
[164][_]
Cl 2
(1)
[165][_]
Chemical Role
(4/ 8)
[166][_]
analgesic
(4)
[167][_]
excipient
(2)
[168][_]
nonsteroid anti-inflammatory agents
(1)
[169][_]
refrigerant
(1)
[170][_]
Organism
(3/ 7)
[171][_]
rat
(4)
[172][_]
animals
(2)
[173][_]
humans
(1)
[174][_]
Disease
(3/ 6)
[175][_]
Abces
(3)
[176][_]
Medi
(2)
[177][_]
Rale
(1)
[178][_]
Polymer
(1/ 1)
[179][_]
Silicone
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2511368A1
Family ID 1901159
Probable Assignee Madaus Cerafarm Lab
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title 2-(3'-THIENYL)-PROPIONic acids 5'-SUBSTITUES, LEUR PROCEDE DE
PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN TANT QUE MEDICAMENTS
Abstract
_________________________________________________________________
The present invention relates to the preparation of compounds, useful
in animals and in humans, as nonsteroid anti-inflammatory agents of
the formula (I) in which R1 is hydrogen, alkyl, alkanoyl, phenylalkyl
or phenylalkanoyl, said alkyl and alkanoyl groups having 1 to 6 carbon
atoms and said phenyl group having 1 to 3 halogen substituents or 1 to
3 alkyl or alkoxy substituents, said alkyl or alkoxy substituents
having 1 to 4 carbon atoms, and their pharmaceutically acceptable
salts.
2-(3-THIENYL)-PROPIONic acids 5-SUBSTITUES CARACTERISES PAR LE FAIT
QU'ILS PRESENTENT LA FORMULE GENERALE SUIVANTE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN ATOME D'hydrogen, UN GROUPE ALCOYLE,
alkanOyl, PHENYLalkanOyl OU PHENYLALCOYLE RECTILIGNE OU RAMIFIE, LES
GROUPES alkanOyl ET ALCOYLE DES RESTES PRECEDENTS COMPRENANT DE 1 A 6
ATOMES DE carbon ET LE GROUPE PHENyl POUVANT COMPRENDRE EN TANT QUE
SUBSTITUANTS DE 1 A 3 ATOMES D'halogenS, DE 1 A 3 GROUPES ALCOYLE EN C
A C OU DE 1 A 3 GROUPES ALCOXYLE EN C A C.
Description
_________________________________________________________________
1 acids2-(3'-thienyl)-propioniqus 5 '-substitues, Ieur pro- cede de
preparation et leur application en tant que medi- caments. L'invention
a pour objet des 2-(3'-thienyl)5-propionic acids 5 '-substitues. Elle
vise egalement des procedes de preparation de ces acides. Elle vise
enfin leur application en tant que medi- caments et par voie de
consequence les medicaments conte- 10 nant une quantite efficace
desdits acidsen tant que substance active. Les acidsconformes a
l'invention, qui presen- tent une activite anti-inflammatoire non
steroidique, repondent a la formule generale indiquee ci-apres: 15 CH
1 S f COOH A R S 20 dans laquelle R 1 represente un atome d'hydrogen,
un groupe alcoyle, alkanoyl, phenylalkanoyl ou phenylal- coyle
rectiligne ou ramifie, les groupes alkanoyl et alcoyle des restes
precedents comprenant de 1 a 6 atomes 25 de carbon et le groupe phenyl
pouvant comprendre en tant que substituants de 1 a 3 atomes
d'halogens, de 1 a 3 groupes alcoyles en C 1 a C 4 ou de 1 a 3 groupes
alcoxyle en C 1 a C 4 De preference R 1 represente un ra- dical
isobutyl, benzyle,isobutyryl, benzoyl, 4-chloro-30-benzoyl,
4-methylbenzoyl ou 2,4-dichlorobenzoyl. L'invention vise egalement
tout salt pharmaceuti- quement acceptable des susdits acides, tels que
ceux formes avec les cations metalliques non toxiques (par exemple,
sodium, lithium, potassium, magnesium) ou ceux 35 formes avec des
bases organiques non toxiques de type amine (ethanolamine,
triethanolamine, lysine et autres). Le procede pour la preparation des
susdits aci- des est caracterise par le fait que l'on fait reagir
2 un 3-thienylmalonate avec de l'methyl iodide en presence d'une base
et d'un ammonium salt quaternaire au ein d'un solvant inerte, le
2-methyl-2-(3'-thienyl)-malonate ainsi obtenu etant hydrolyse en
milieu alcalin, 5 puis acidifie et decarboxyle,
l'2-(3'-thienyl)propionic acid ainsi obtenu etant transforme en un
compose aans laquelle R represente les groupes acyles sus-mentionnes e
formule Aan presence d'un catalyseur de Friedel- Crafts au moyen d'un
aciddechlorideformule R 1-Cl dans laquelle R 1 represente les radicaux
acyles sus-in- 10 diques, en presence d'un solvant inerte,
l'2-(3'-thienyl)-propionic acid 5 '-acyl prealablement obtenu pouvant
etre reduit selon la methode de Wolf-Kishner en un compose de formule
A dans laquelle R 1 represente les groupes alcoyle et phenylalcoyle
sus mentionnes. 15 Plus particulierement, on a recours en tant que
3-thienylmalonate au dimethyl-3-thienylmalonate ou a
l'ethyl-3-thienylmalonate. Le susdit procede peut etre represente par
le schema reactionnel suivant: 20 COOC Hi 3 CH 3 3 COOCH 3 IIII II c
00 c 4 COOCH 3 CH_ 31 COOCI 3 ~s / x 2 Co 3/KO S 1) OH CH 3 25 2) H
COOH _ 3) Q (-C O O)
3 R - 1 CO O U KOH/ethylene-glyco CH 3 H COOH R CH 2 Avantageusement,
on utilise comme matiere pre- miere le dimethyl 3-thienylmalonate,
lequel, en une premiere etape, est traite par l'methyl iodide, afin de
methyler le groupe CH La reaction est realisee 15 sous des conditions
de transfert de phases solide- liquide, en utilisant comme bases
solides un melange de potassium carbonate et d'hydroxyde de
phydroxide- tassium Comme solvant organique, on peut utiliser le to-
luene, le benzene ou tout autre solvant peu polaire, 20 de preference
5 R-COC 1 A Ai CL 3 10
4 le premier En tant que catalyseur de transfert de phases, on peut
utiliser tout salt dammonium quaternaire, adequat a cette fin, de
preference, le sulfate acidde tetrabutyl-ammonium (TBAB). 5 Dans une
deuxieme etape, le procede consiste en l'hydrolyse du 2-methyl
diethyl-2-(3'-thienyl)malonate par la voie conventionnelle,
c'est-a-dire en faisant bouillir a reflux le compose en solution
ethanolique d'potassium hydroxide. 10 Au cours de ce processus, il
peut se produire une decarboxylation partielle de l'un des groupes
carboxyl de l'2-(3'-thienyl)malonic acid resultant qui est isole par
les methodes conventionnelles Le produit de l'hydrolyse, sans
traitement ulterieur; est soumis a une decarboxylation 15 par
chauffage sous un vide de l'ordre de 20 mm de mercury. Par
purification ulterieure, par distillation sous vide, on obtient
l'acide correspondant 2-(3'-thienyl)propionic acid. Dans une troisieme
etape, cet acidest traite au moyen d'un acidadequat (par exemple le
chloride 20chlorided'isobutyryl-1e-benzoyl chloride et autres), sous
les conditions de la reaction de Friedel-Crafts, c'est-a-dire en
presence d'un catalyseur du type Lewis acid, de preference le
aluminium trichloride, au sein d'un solvant organique adequat tel que
le methylene chloride, le sul- 25 fure de carbon et autres Apres les
traitements habituels de ce type de reaction, on obtient un produit
brut qui se purifie bien par cristallisation ou par chromatographie
sur colonne de gel de silice ou par tout autre methode habituellement
utilisee en synthese organique De cette 30 facon, on obtient les
acides correspondants 2-(5'-acyl-3'-thienyl)propionic acids, objets de
la presente invention. Les acides 2-(5 '-alcoyl-3 '-thienyl)propionic
acids ainsi que les acides 2-(5 Saralcoyl-3 '-thienyl)propionic acids
qui sont egalement vises par la presente invention peuvent etre
prepares a partir des susdits 35 derives acyles suivant le procede de
Wolf-Kishner,c'est-a-dire en faisant bouillir de facon prolongee les
2-(5'-acyl-3'-thienyl)propionic acids en presence d'potassium
hydroxide et d'ethyleneglycol Apres les traitements conventionnels
dans ce type de reaction, le produit final est purifie par
5 distillation sous vide pousse et par chromatographie sur colonnes de
silice. Les composes conformes a la presente invention en particulier
les acids2-(5'-benzoyl-3'-thienyl)-pro- 5 pionique (I) et 2 5 '-(4
"-chlorobenzoyl)-3 '-thienyj propio- nique (II), presentent une
activite anti-inflammatoire sur les mammiferes, ce qui les rend utiles
pour le traitement de l'arthite, des rhumatismes, et d'autres maladies
du type inflammatoire. 10 Les formules des deux acidsvenant d'etre
identi- fies sont les suivantes: CH. 3 o O -I- 15 C 11 COOH o O -II -
20 Les essais pharmacologiques ont ete realises sur le rat et la
souris par mise en oeuvre du test de l'oedeme a la carraghenine sur la
patte et le dos du rat pour la mise enrevidence de l'action
anti-inflammatoire et par mise en
6 oeuvre des tests de la contorsion par l'acetic acid et de la plaque
chauffante sur la souris pour la mise en evidence de l'action
analgesic. Pour 1 'essai relatif a 1 'action anti-inflarmiatoire, on 5
a utilise le test de l'oedeme de la patte du rat induit par la
carraghenine, par administration des composes par voie orale et mesure
du volume de l'oedeme au bout de trois heures par plethysmographie. On
a egalement mis en evidence l'action anti-inflamma- 10 toire de ces
composes par l'intermediaire du test de l'abces a la carraghenine sur
le dos du rat avec peseesubsequente de l'abces au bout de 24 heures
apres l'administration du produit. Les resultats obtenus dans les deux
tests, traduits 15 en pourcent de l'inhibition de l'oedeme ou de
l'abces respectivement, sont superieurs a 30 percent de l'inhibition
par comparaison avec un groupe temoin. Pour l'etude de l'action
analgesic on a utilise les tests a l'acetic acid et de la plaque
chauffante. 20 Dans les deux tests on evalue l'activite analge- gique
des composes testes par le plus ou moins grand degre d'inhi- bition du
stimulus douloureux qu'il soit chimique ou ther- mique. Dans le cas du
test a l'acetic acid, on con25 trole le nombre de contorsions
(raidissements) provoquees pendant les 30 minutes suivant
l'administration de l'acetic acid dilue par voie intra-peritoneale
L'action analgesic est constatee par ailleurs au moyen du test de la
plaque chauffante le stimulus douloureux etant 30 thermique, etant
entendu que l'on controle le temps exprime en secondes pendant lequel
l'animal tarde a repon- dre au stimulus par lechage des pattes. Les
resultats obtenus dans les deux tests, qui sont concordantsavec ceux
obtenus dans les tests relatifs 35 a l'action anti-inflammatoire,
mettent en evidence l'action analgesic des composes vises, en
particulier des composes I et II. L'action pharmacologique de tous ces
composes
7 se manifeste lorsqu'ils sont administres par la voie orale et
parenterale bien qu'elle soit evidente egalement lors de
l'administration par les voies rectale, topique ou locale. Les doses
administrees peuvent varier depuis des 5 valeurs minimales de 6,25
mg/kg jusqu'a des valeurs maxi- males de 100 mg/kg qui sont,
cependant, tres eloignees de la dose letale 50 DL 50 qui est de 400 a
1500 mg/ kg; les indices therapeutiques sont donc tres grands. La plus
ou moins grande intensite de l'action 10 depend de la nature du
radical Ri, le radical benzoyleetant celui auquel correspond la plus
grande activite La pre- sence ou l'absence de radicaux halogen sur le
groupe benzoyl exerce egalement une influence; d'o les bons resultats
obtenus avec le compose I ainsi que la faible 15 DE 50 qui confirme
l'action analgesico-anti-inflammatoire notable de ce compose
Concernant le derive monohalogen (II) il presente egalement une action
pharmacologique notable bien qu'inferieure a celle du compose (I). Les
autres composes essayes presentent une action 20 variable,voire de
caractere fugace,etant souligne que le compose IV (exemple 7) presente
ladite action au degre le plus grand de par sa grande ressemblance
avec le compose II, ce qui confirme la superiorite du radical benzoyl
sur les autres (par exemple isobutyl. 25 Chez l'homme, la dose usuelle
quotidienne des composes susdits, de preference, des composes I et II,
peut varier depuis 0,5 mg jusqu'a 25 mg/kg trois fois par jour, avec
une valeur moyenne de 10 mg/kg. Ce sont donc les composes I et II des
formules 30 indiquees plus haut qui sont preferes en raison de leur
grande activite anti-inflammatoire qui les rend utiles comme
medicament. L'invention pourra encore etre mieux comprise a l'aide des
exemples non limitatifs qui suivent. 35 Exemple 1 - Preparation du
2-methyl methyl-2-(3'-thienyl)malonate.
8 Dans un ballon tricol d'une contemnancede 1 litre, equipe d'un
refrigerant a reflux, d'une agitation mecanique et d'un embout
d'introduction, on place 44,9 g (0,21 mole) d'methyl
2-(3'-thienyl)malonateethyl ester, 5 31,8 g (0,23 mole) de K 2 CO 3
anhydre et 500 ml de benzene distille On agite fortement et on ajoute
avec precaution 12,65 g (0,23 mole) de KOH a 85 percent parfaitement
pulverisee. La suspension resultante est chauffee, d'abord lentement,
puis ensuite a reflux; on observe que l'agitation devient 10 de plus
en plus difficile jusqu'a ce qu'on obtienne une pate visqueuse (10
minutes de reflux) On laisse refroidir, on ajoute 1,56 g de
tetrabutylammonium bisulfate (0,0045 mole) et goutte a goutte,en
maintenant une forte agitation, 47,0 g (0,33 mole) d'methyl iodide en
un laps de temps 15 de 15 mn Pendant qu'on ajoute ce dernier reactif,
on ob- serve une fluidification notable du melange reactionnel On
continue a chauffer (bain a 60 C) durant 7 heures. On laisse
refroidir, on filtre et on evapore la phase benzenique,obtenant une
quantite de 43,8 g (0,171 mole, 20 approximativement 83 percent) de
produit qui ne se purifie pas Le spectre IR lcouche mince (film) de la
substance dissoute est: IR (film): 3110, 2980, 2950, 2900, 1740, 1540,
1460, 1375,1260, 1220, 1180,1100, 1010, 860, 780 cm-1. La resonance
magnetique nucleaire dans le tetrachlorure de 2tetrachloride carbon
donne les resultats suivants: RMN (CC 14: 7,05-7,20 ppm Comp (3) H
thiophene 4,08 c (2,6) CH 2 ethyl ester 3,72 S (2,1) methyl ester
1,78-S(3)-methyl 30 1,18 t (4,0) ethyl ester. Exemple
2-2-(3'-thienyl)propionic acid Dans un ballon d'une contenance de 250
ml, on place 42,0 g du produit obtenu a l'exemple 1 ainsi que 35 27,0
g (0,110 mole) de paillettes de KOH, 68 ml d'ethanol, 34 ml d'water,
puis on chauffe a reflux pendant 4 heures. On laisse refroidir, on
evapore tout l'alcohol, on ajoute de
9 l'water et on acidifie jusqu'a p H = 1 au moyen de H Cl concen- tre,
tout en refroidissant exterieurement avec de l'water. Au bout d'un
certain temps, un solide jaune precipite cor- respondant a
l'2-methyl-2-(3'-thienyl)malonic acid 5 brut Dans un appareil de
distillation sous vide, on place 24,0 g du produit brut precedent et
on chauffe sur bain de silicone a 1800 C Une fois le solide fondu, on
observe un degagement abondant de CO Lorsque celui-ci s'affaiblit on
applique un vide de 25 tor au systeme pendant une demi- 10 heure On
laisse refroidir et on distille l'huile resultante sous vide obtenant
ainsi 16,87 g (0,108 mole, 90 percent) d'huile legerement jaune. Le
point d'ebullition (p Eb)est de:l 14- 115 o C/0, 10 torr L'analyse
infra-rouge donne: 15 IR (film) 3600-2200, 1710, 1530, 1460, 1415,
1375, 1230, 1150, 910, 760, 665 cm 1 Exemple 3 - Reaction de
Friedel-Crafts entre l'acid2-(3 '-thienyl)propio- 20 nique et
differents acidProcede generachlorides. A l'interieur d'un ballon a
trois cols, equipe d'un agitateur magnetique, d'un tube de chloride
calcium et d'un embout d'addition, on place 2,5/x molesde Al C 13
anhydre bien pulverise et suspendu dans 500/x ml de chloride 25 de
methylene sec, puis on refroidit exterieurement avec un bain a 00 C On
ajoute 1/x moles de l'acidobtenu a l'exemple 2 Une fois refroidi, on
ajoute lentement par le tube d'addi- tion 1/x moles de aciddissous
dans 300chloride/x ml de methylene chloride sec Une fois l'addition
terminee, 30 on ajoute 2000/x ml supplementaires de CH 2 C 12, on
agite a 00 C pendant le temps indique, ce temps etant particulier a
chacun des composes prepares On hydrolyse en versant a froid le
produit de la reaction sur suffisamment d'water, on extrait a fond
avec du methylene chloride, on extrait ensuite la phase 35 organique
avec une solution diluee de Na OH, on acidifie la phase aqueuse, on
extrait au moyen de CH C 12 on seche et on elimine le solvant par
evaporation Le produit brut ainsi obtenu est soumis a une purification
ulterieure (voir exemplessuivants).
10 Exemple 4 - Preparation de l'acide 2-(5 '-benzoyl-3
'-thienyvl)propionic acid (I) - En suivant la methode de l'exemple 3,
on a recours aux 5 quantites suivantes: 22,0 g (160,4 mmol) de 9,1 g
(64,1 mmol) de 10,0 g (64,1 mmol) d' 300 ml de CH 2 Cl 2 10 Duree de
la reaction: 3 Le produit brut obtenu es Le rendement est de 65
percent. Al C 13, 65 mlb CH 2 C 12 benzoyl chloride
2-(3'-thienyl)propionic acid heures. t triture avec de l'hexane. La
resonance magnetique nucleaire RMN (CD 3 COCD 3) donne les resul- tats
suivants: 15 8,30 S 1000 mg/Kg::~ 1500 mg/Kg: +++ Action intense +
Action minimum Action negative ++ Action mediocre + Action douteuse
Non essaye r 1 j Ln Co LMC I: 4 LMC-III:: LMC-IV: 6 7 LMC-V: LMC-VI::
LMC-VII: 8 9 10::::::::::::::::::::: 1
18 Comme il resulte du susdit tableau, les composes les plus actifs
sont les composes I et II dont on a egalement determine la dose
efficace DE 50 Concernant 50 ~~ 5 la toxicite aigue de ces composes
c'est-a-dire leur DL 50 5 elle est acceptable et meme basse pour
certain d'entre eux Leur tolerance -gastrique est normale et
acceptable en comparaison avec celle de la majorite des substances
employees dans les produits actuels. L'administration de ces composes
a l'homme 10 s'effectue par la voie orale sous forme de capsules de
gela- tine ou de dragees, par la voie rectale en utilisant des
suppositoires et par la voie topique ou locale en ayant recours a des
cremes ou a des gels. Comme il va de soi, et comme il resulte 15
d'ailleurs deja de ce qui precede, l'invention ne se li- mite
nullement a ceux de ses modes d'application et de realisation qui ont
ete plus particulierement envisages; elle en embrasse, au contraire,
toutes les variantes.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Acides
2-(
3 '-thienyl)-propioniques 5 '-substitues caracterises par le fait
qu'ils presentent la formule gene- rale suivante: CH 5 j COOH A R 1 S
dans laquelle R 1 represente un atome d'hydrogen, un groupe alcoyle,
alkanoyl, phenylalkanoyl ou phenylalcoyle recti- 10 ligne ou ramifie,
les groupes alkanoyl et alcoyle des restes precedents comprenant de 1
a 6 atomes de carbon et le groupe phenyl pouvant comprendre en tant
que substituants de 1 a 3 atomes d'halogens, de 1 a 3 groupes alcoyles
en C 1 a C 4 ou de 1 a 3 groupes alcoxyle en C 1 a C 4. 152
2-(3'-thienyl)propionic acids-5 '-substitues selon la revendication 1
dans lesquels R 1 represente un radical isobutyl, benzyl, isobutyryl,
benzoyl, 4-chloro-benzoyl, 4-methylbenzoyl ou 2,4-dichlorobenzoyl.3
2-(5'-benzoyl-3'-thienyl)-propionic acid. 204 acid3 l 5 '-(
4 "-chlorobenzoyl)-3 '-thienyl l propionique.5 salts des acidsselon
l'une des revendications 1 a 4, notamment salts pharmaceutiquement
acceptables avec les cations metalliques non toxiques choisis
notamment dans 25 le groupe comprenant le sodium, le lithium, le
potassium et le magnesium, et avec les bases organiques non toxiques
du type amine, choisies notamment dans le groupe comprenant
l'ethanolamine, la triethanolamine et la lysine.6 Procede de
preparation des composes-selon 30 les revendications 1 a 4,
caracterise par le fait que l'on fait reagir un 3-thienylmalonate avec
de l'methyl iodide en presence d'une base et d'un ammonium salt
quaternaire au sein d'un solvant inerte, le
2-methyl-2-(3'-thienyl)-malonate ainsi obtenu etant hydrolyse en 35
milieu alcalin, puis acidifie et decarboxyle,
l'2-(3'-thienyl)-propionic acid ainsi obtenu etant transforme en un
compose de formule A dans laquelle R presente les group-es acyles
sus-mentionnes en presence d'uncatalyseur de Friedel-Crafts au moyen
d'un aciddechlorideformule RI-Cl dans laquelle R 1 represente les
radicaux acyles sus- indiques, en presence d'un solvant inerte,
l'2-(3'-thienyl)-propionic acid
5 '-acyl prealablement obtenu 5 pouvant etre reduit selon la methode
de Wolf-Kishner en un compose de formule A dans laquelle R 1
represente les groupes alcoyle et phenylalcoyle sus-mentionnes.7
Procede selon la revendication 6, caracterise par le fait qu'-en tant
que 3-thienylmalonate on a recours 10 au dimethyl-3-thienylmalonate ou
a l'ethyl-3-thienylmalonate.8 Procede selon l'une des revendications 6
et 7, caracterise par ie fait que lors de la reaction du
thienylmalonate avec l'methyl iodide on utilise en tant 15 que base de
l'potassium hydroxide ou du potassium carbonate solide ou un melange
de ces produits, en tant que solvant inerte du toluene ou du benzene
et en tant que ammonium salt quaternaire, du tetrabutylammonium
sulfate acide, l'hydrolyse du malonate methyl etant effectuee en 20
presence d'une solution ethanolique de KOH sous reflux, la
decarboxylation etant effectuee par acidification et chauf- fage sous
vide, et la reduction de Wolf-Kishner etant ef- fectuee en presence
d'potassium hydroxide et d'hydrazine hydrate, les divers salts
pharmacologiquement acceptables 25 etant prepares ou bien par reaction
de l'acidlibre de formule A avec une base pharmacologiquement
acceptable et non toxique ou par transformation d'un sel de l'acidde
formule A de facon en soi connue en un autre salt pharmacologiquement
acceptable. 309 Medicament caracterise par le fait qu'il contient en
tant que substance active une quantite efficace d'au moins l'un des
composes selon l'une des revendications 1 a 5, ainsi qu'eventuellement
un excipient non toxique et pharmacologiquement acceptable. 3510
Medicament anti-inf Iammatoire caracterise par le fait qu'il contient
en tant que substance active une quantite efficace d'au moins l'un des
composes selon l'une des revendications 1 a 5, ainsi qu'eventuellement
un excipient non toxique et pharmacologiquement acceptable.
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