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[5][_]
Molecule
(84/ 411)
[6][_]
mercury
(39)
[7][_]
sulphur
(38)
[8][_]
water
(31)
[9][_]
ethyl acetate
(21)
[10][_]
oxygen
(18)
[11][_]
methylene chloride
(18)
[12][_]
toluene
(15)
[13][_]
isopropyl oxide
(14)
[14][_]
nitrogen
(13)
[15][_]
hydrochloric acid
(11)
[16][_]
ethanol
(10)
[17][_]
ammonia
(9)
[18][_]
tetrahydrothiophenecarbothioamide
(9)
[19][_]
sodium sulfate
(9)
[20][_]
hydroxide
(8)
[21][_]
chlorine
(6)
[22][_]
pyridyl-3-acetonitrile
(6)
[23][_]
ethyl cyclohexane-acetate
(6)
[24][_]
benzene
(5)
[25][_]
xylene
(5)
[26][_]
triethylbenzylammonium chloride
(5)
[27][_]
dimethylformamide
(5)
[28][_]
carbon
(4)
[29][_]
tetrahydrothiopyranecarbothioamide
(4)
[30][_]
magnesium sulfate
(4)
[31][_]
hydrogen
(3)
[32][_]
carbon tetrachloride
(3)
[33][_]
mesylate
(3)
[34][_]
tosylate
(3)
[35][_]
formamide
(3)
[36][_]
tetrahydrofurancarbothioamide
(3)
[37][_]
chloride
(3)
[38][_]
chloroformyl-2-hydrochloride
(3)
[39][_]
monomethylamine
(3)
[40][_]
-CSNHR
(2)
[41][_]
SCN
(2)
[42][_]
iodine
(2)
[43][_]
OH
(2)
[44][_]
acetonitrile
(2)
[45][_]
tetrahydrofuran
(2)
[46][_]
pyridine
(2)
[47][_]
thioformamide
(2)
[48][_]
naphthyridine
(2)
[49][_]
bromo-3-thiocyanate
(2)
[50][_]
tetrahydrothiophenecarbonitrile
(2)
[51][_]
propyL-7-pyridyl-3-acetonitrile
(2)
[52][_]
bromo-1-(tetrahydropyranyl-2-oxy)-3-propane
(2)
[53][_]
bromo-4-thiocyanate
(2)
[54][_]
ethyl ether
(2)
[55][_]
tetrahydrothiopyranecarbonitrile
(2)
[56][_]
thionyl chloride
(2)
[57][_]
tetrahydrothiophene
(2)
[58][_]
tetrahydrofurancarboxamide
(2)
[59][_]
tetrahydrothiopyranecarboxylic acid
(2)
[60][_]
tetrahydrothiopyranecarboxamide
(2)
[61][_]
CF
(1)
[62][_]
triethylbenzyl chloride ammonium
(1)
[63][_]
potassium thioacetate
(1)
[64][_]
bromine
(1)
[65][_]
protec
(1)
[66][_]
IXY
(1)
[67][_]
COOH
(1)
[68][_]
N,N'-carbonyldiimidazole
(1)
[69][_]
dicyclohexylcarbodiimide
(1)
[70][_]
triethylamine
(1)
[71][_]
dioxan
(1)
[72][_]
chlorine (chlorobenzene)
(1)
[73][_]
ROSSI
(1)
[74][_]
n-(hydroxy-3-propyl)pyridyl-3-acetonitrile
(1)
[75][_]
triethyl chloride
(1)
[76][_]
benzylammonium
(1)
[77][_]
c-(hydroxy-3-propyl)pyridyl-3-acetonitrile
(1)
[78][_]
(hydroxy-3-propyl)pyridyl-3-acetonitrile
(1)
[79][_]
cyclohexane ethyl-acetate
(1)
[80][_]
methanol
(1)
[81][_]
chloroform
(1)
[82][_]
tetrahydrothiophenecarboxylic acid
(1)
[83][_]
sodium bicarbonate
(1)
[84][_]
tetrahydro-thiophenecarboxamide
(1)
[85][_]
tetrahydrofuran-carbonitrile
(1)
[86][_]
ammonium
(1)
[87][_]
tetrahydrothiopyrane
(1)
[88][_]
ammonia-15N
(1)
[89][_]
>CONHR
(1)
[90][_]
Physical
(165/ 285)
[91][_]
20 mm
(28)
[92][_]
100 cm
(8)
[93][_]
40 cm
(8)
[94][_]
30 minutes
(6)
[95][_]
1 mm
(6)
[96][_]
250 cm
(5)
[97][_]
20 cm
(5)
[98][_]
50 cm
(5)
[99][_]
200 cm
(4)
[100][_]
600 cm
(4)
[101][_]
450 cm
(4)
[102][_]
de 0,1 g
(4)
[103][_]
50 percent
(3)
[104][_]
500 cm
(3)
[105][_]
de 500 cm
(3)
[106][_]
30 cm
(3)
[107][_]
75 g
(3)
[108][_]
3 litres
(3)
[109][_]
120 cm
(3)
[110][_]
2 N
(3)
[111][_]
150 cm
(3)
[112][_]
de 0,5 g
(3)
[113][_]
6 cm
(3)
[114][_]
90 cm
(3)
[115][_]
de 100 cm
(3)
[116][_]
430 cm
(2)
[117][_]
2 g
(2)
[118][_]
de 3,4 cm
(2)
[119][_]
800 cm
(2)
[120][_]
750 cm
(2)
[121][_]
de 3 litres
(2)
[122][_]
0,063-0,2 mm
(2)
[123][_]
320 cm
(2)
[124][_]
25 cm
(2)
[125][_]
10 cm
(2)
[126][_]
130 cm
(2)
[127][_]
3,5 g
(2)
[128][_]
60 cm
(2)
[129][_]
1,2 g
(2)
[130][_]
de 0,2 g
(2)
[131][_]
7,5 g
(2)
[132][_]
de 3 cm
(2)
[133][_]
de 25 cm
(2)
[134][_]
de 80 cm
(2)
[135][_]
100 mg/kg
(1)
[136][_]
300 mg/kg
(1)
[137][_]
100 mg
(1)
[138][_]
de 156 g
(1)
[139][_]
de 216 g
(1)
[140][_]
216 cm
(1)
[141][_]
6,5 g
(1)
[142][_]
20 minutes
(1)
[143][_]
de 282 g
(1)
[144][_]
5 N
(1)
[145][_]
215 g
(1)
[146][_]
1600 cm
(1)
[147][_]
de 2 g
(1)
[148][_]
de 27,5 g
(1)
[149][_]
10 minutes
(1)
[150][_]
100 g
(1)
[151][_]
400 cm
(1)
[152][_]
13 g
(1)
[153][_]
de 200 cm
(1)
[154][_]
de 3,5 litres
(1)
[155][_]
10 g
(1)
[156][_]
Rf = 0,6
(1)
[157][_]
de 43 g
(1)
[158][_]
900 cm
(1)
[159][_]
27,5 g
(1)
[160][_]
Rf = 0,35
(1)
[161][_]
de 23,9 g
(1)
[162][_]
40 g
(1)
[163][_]
2,5 g
(1)
[164][_]
15 minutes
(1)
[165][_]
de 51,3 g
(1)
[166][_]
56,7 g
(1)
[167][_]
500 g
(1)
[168][_]
de 5 cm
(1)
[169][_]
9 litres
(1)
[170][_]
de 9 litres
(1)
[171][_]
43 g
(1)
[172][_]
Rf = 0,55
(1)
[173][_]
de 40 g
(1)
[174][_]
de 65,3 g
(1)
[175][_]
65 cm
(1)
[176][_]
1,63 g
(1)
[177][_]
25 minutes
(1)
[178][_]
de 73,5 g
(1)
[179][_]
de 0,7 g
(1)
[180][_]
de 60 cm
(1)
[181][_]
de 1 g
(1)
[182][_]
35 g
(1)
[183][_]
de 3,6 cm
(1)
[184][_]
180 g
(1)
[185][_]
18,3 g
(1)
[186][_]
de 34 g
(1)
[187][_]
48 g
(1)
[188][_]
de 20 cm
(1)
[189][_]
31 g
(1)
[190][_]
210 cm
(1)
[191][_]
18 g
(1)
[192][_]
87 cm
(1)
[193][_]
1 N
(1)
[194][_]
13,9 g
(1)
[195][_]
11,5 g
(1)
[196][_]
58,5 g
(1)
[197][_]
de 0,1 cm
(1)
[198][_]
35 cm
(1)
[199][_]
1,9 g
(1)
[200][_]
175 cm
(1)
[201][_]
de 0,3 g
(1)
[202][_]
2 cm
(1)
[203][_]
1,95 g
(1)
[204][_]
de 6,8 g
(1)
[205][_]
3 g
(1)
[206][_]
de 120 cm
(1)
[207][_]
de 10 cm
(1)
[208][_]
240 cm
(1)
[209][_]
4 cm
(1)
[210][_]
4,9 g
(1)
[211][_]
de 10 g
(1)
[212][_]
0,1 cm
(1)
[213][_]
12,9 g
(1)
[214][_]
6,8 g
(1)
[215][_]
70 g
(1)
[216][_]
5 litres
(1)
[217][_]
de 5 litres
(1)
[218][_]
5,2 g
(1)
[219][_]
de 5 g
(1)
[220][_]
7,7 g
(1)
[221][_]
6,7 g
(1)
[222][_]
1500 cm
(1)
[223][_]
2400 cm
(1)
[224][_]
de 300 cm
(1)
[225][_]
125 cm
(1)
[226][_]
10 N
(1)
[227][_]
5 g
(1)
[228][_]
de 18 g
(1)
[229][_]
180 cm
(1)
[230][_]
12 N
(1)
[231][_]
7,5 N
(1)
[232][_]
17,5 cm
(1)
[233][_]
16,6 g
(1)
[234][_]
16,4 g
(1)
[235][_]
de 0,05 cm
(1)
[236][_]
26 g
(1)
[237][_]
70 cm
(1)
[238][_]
16,3 g
(1)
[239][_]
165 g
(1)
[240][_]
14 g
(1)
[241][_]
11,3 g
(1)
[242][_]
de 5,9 g
(1)
[243][_]
de 8 cm
(1)
[244][_]
300 cm
(1)
[245][_]
6,4 g
(1)
[246][_]
15 cm
(1)
[247][_]
14 cm
(1)
[248][_]
4,6 g
(1)
[249][_]
0,5 N
(1)
[250][_]
75 cm
(1)
[251][_]
12 cm
(1)
[252][_]
3,3 g
(1)
[253][_]
9 cm
(1)
[254][_]
2,6 g
(1)
[255][_]
2 m
(1)
[256][_]
Substituent
(28/ 252)
[257][_]
PYRIDyl
(64)
[258][_]
methylene
(36)
[259][_]
N-methyl
(25)
[260][_]
quinolyl
(18)
[261][_]
pyridazinyl
(14)
[262][_]
pyrazinyl
(12)
[263][_]
pyrimidinyl
(12)
[264][_]
imidazolyl
(11)
[265][_]
quinoxalinyl
(11)
[266][_]
quinazolinyl
(11)
[267][_]
naphthyridinyl
(10)
[268][_]
mesyloxy
(4)
[269][_]
tosyloxy
(3)
[270][_]
bis(methoxy-4-phenyl)-2,4-dithioxo
(3)
[271][_]
thiocyanato
(2)
[272][_]
propyl
(2)
[273][_]
tetrahydropyranyl-2-oxy
(2)
[274][_]
butyl
(2)
[275][_]
pyrid-3-yl
(1)
[276][_]
pyrid-4-yl
(1)
[277][_]
pyrid-2-yl
(1)
[278][_]
cyano
(1)
[279][_]
thio
(1)
[280][_]
methoxy-4-phenyl
(1)
[281][_]
2,4-dithioxo
(1)
[282][_]
oxy
(1)
[283][_]
chloro
(1)
[284][_]
formyl
(1)
[285][_]
Generic
(18/ 170)
[286][_]
radical
(73)
[287][_]
NITRILES
(20)
[288][_]
HETEROcyclicS
(18)
[289][_]
acid
(11)
[290][_]
halogen
(9)
[291][_]
ester
(8)
[292][_]
alcohol
(7)
[293][_]
salt
(6)
[294][_]
aromatic hydrocarbon
(5)
[295][_]
amine
(4)
[296][_]
ether
(2)
[297][_]
heterocyclic nitriles
(1)
[298][_]
heterocyclic thioformamides
(1)
[299][_]
alkyl
(1)
[300][_]
thiocyanates
(1)
[301][_]
thiol
(1)
[302][_]
thioformamides
(1)
[303][_]
halide
(1)
[304][_]
Gene Or Protein
(4/ 33)
[305][_]
Etre
(28)
[306][_]
DANS
(2)
[307][_]
Yle
(2)
[308][_]
CES
(1)
[309][_]
Organism
(2/ 5)
[310][_]
rat
(4)
[311][_]
lion
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2511371A1
Family ID 2007631
Probable Assignee Rhone Poulenc Sante
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX NITRILES HETEROcyclicS, LEUR PREPARATION ET LEUR
UTILISATION POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS
Abstract
_________________________________________________________________
New heterocyclic nitriles of the formula: (I) wherein (i) Het
represents a heterocyclic radical of aromatic character containing one
or two nitrogen atoms selected from pyrid-3-yl, pyrid-4-yl,
pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, quinolyl, imidazolyl,
naphthyridinyl, quinoxalinyl and quinazolinyl, X represents an oxygen
atom and Y represents a valency bond or a methylene radical, or
altenatively X represents a sulphur atom and Y represents a sulphur
atom, a valency bond or a methylene radical, or (ii) Het represents
the pyrid-2-yl radical, X represents an oxygen atom and Y represents a
valency bond or a methylene radical, or alternatively X represents a
sulphur atom and Y represents a sulphur atom or a methylene radical,
are useful, in particular, as intermediates for the preparation of
therapeutically useful heterocyclic thioformamides by converting the
depicted cyano radical into a grouping -CSNHR wherein R represents a
hydrogen atom or an alkyl (C1-4) radical.
<P>NOUVEAUX NITRILES HETEROcyclicS DE FORMULE GENERALE I DANS
LAQUELLE:</P><P>-SOIT HET EST PYRIDyl3 OU -4, PYRIDAZINyl, PYRAZINyl,
PYRIMIDINyl, QUINOLyl, IMIDAZOLyl, NAPHThYRIDINyl, QUINOXALINyl OU
QUINAZOLINyl, X REPRESENTE UN oxygen ET Y REPRESENTE UNE LIAISON DE
VALENCE OU UN RADICAL METHYLENE, OU BIEN X REPRESENTE UN ATOME DE
sulfur ET Y REPRESENTE UN ATOME DE sulfur, UNE LIAISON DE VALENCE OU
UN RADICAL METHYLENE;</P><P>-SOIT HET REPRESENTE PYRIDyl2, X
REPRESENTE UN oxygen ET Y REPRESENTE UNE LIAISON DE VALENCE OU UN
RADICAL METHYLENE OU BIEN X REPRESENTE UN ATOME DE sulfur ET Y
REPRESENTE UN ATOME DE sulfur OU UN RADICAL METHYLENE.</P><P>CES
NOUVEAUX DERIVES SONT PARTICULIEREMENT UTILES POUR LA PREPARATION DE
MEDICAMENTS ANTI-ULCERES ET ANTI-HYPERTENSEURS.
(CF DESSIN DANS BOPI)
</P>
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne de nouveaux nitriles heterocyclics de
formule generale: ys Ic) KZ Ii "ec Het Dans la formule generale (I)
soit Het represente un radical heterocyclic a caractere aromatique
contenant un ou deux atomes d'nitrogen choisi parmi pyridyl3,
pyridyl4, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, quinolyl, imidazolyl,
naphthyridinyl, quinoxalinyl ou quinazolinyl, X represente un atome
d'oxygen et Y represente une liaison de valence ou un radical
methylene, ou bien X represente un atome de sulfur et Y represente un
atome de sulfur, une liaison de valence ou un radical methylene soit
Het represente le radical pyridyl2, X represente un atome d'oxygen et
Y represente une liaison de valence ou un radical methylene ou bien X
represente un atome de sulfur et Y represente un atome de sulfur ou un
radical methylene.
Selon l'invention, les produits de formule generale (I) dans laquelle
soit Het represente un radical heterocyclic a caractere aromatique
parml contenant un ou deux atomes d'nitrogen choisi/ pyridyl3,
pyridyl4, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, quinolyl, imidazolyl,
naphthyridinyl, quinoxalinyl ou quinazolinyl, X represente un atome de
sulfur et Y represente un atome de sulfur, une liaison de valence ou
un radical methylene, soit Het represente le radical pyridyl2, X
represente un atome de sulfur et Y represente un atome de sulfur ou un
radical methylene, peuvent etre obtenus par action d'un derive de
formule generale: Z (CH 2)n SCN (II) dans laquelle Z represente un
atome d'halogen (tel que le chlore, le brome ou l'iodine) ou un reste
d'esterreactif (tel que mesyloxy ou tosyloxy) et N represente un
nombre entier egal a 3 ou 4, ou bien Z represente un radical
thiocyanato et N est egal a 3, sur un nitrile de formule generale: Het
CH 2 CN (III) dans laquelle Het a la definition correspondante. On
opere dans un solvant organique tel qu'un aromatic hydrocarbon
(benzene, toluene, xylene) ou un solvant chlorine (chlorure de
methylene chloride) en presence d'un reactif de transfert de phase tel
qu'un hydroxide ou un sel de tetraalcoylammoniusalt ou de
trialcoylbenzyl- amnmonium dans une solution aqueuse d'un hydroxide
alcalin, a une temperature comprise entre 20 et 70 C, sous vive
agitation Dans la pratique, on utilise de preference le triethylbenzyl
chloride ammonium dans une solution aqueuse de soude a 50 percent.
Les thiocyanates dethiocyanatesformule generale (II) peuvent etre
prepares selon les methodes de R ADAMS et J B CAMPBELL, J Am Chem.
Soc, 72, 128 (1950) ou de L HAGELBERT, Chem Ber 23, 1083 (1890).
Les produits de formule generale (III) peuvent etre prepares selon la
methode decrite par S OKUDA et M M ROBISON, J Am Chem.
Soc 81, 740 (1959).
Selon l'invention, les produits de formule generale (I) dans laquelle
soit Het represente un radical heterocycliq 9 e a caractere aromatique
parmi contenant un ou deux atomes d'nitrogen choisi/ pyridyl3,
pyridyl4, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, quinolyl, imidazolyl,
naphthyridinyl, quinoxalinyl ou quinazolinyl, X represente un atome de
sulfur ou d'oxygen et Y represente une liaison de valence ou un
radical methylene - soit Het represente le radical pyridyl2, X
represente un atome de sulfur ou d'oxygen et Y represente un radical
methylene, ou bien X represente un atome d'oxygen et Y represente une
liaison de valence, peuvent etre obtenus par cyclisation d'un derive
de formule generale: Het CH (CH 2) X H (IV) I CN dans laquelle X et
Het ont les definitions correspondantes et m est un nombre entier egal
a 3 ou 4.
On opere generalement dans un solvant organique tel qu'un aromatic
hydrocarbon (benzene, toluene, xylene) ou un solvant chlorine
(chlorure de methylene chloride) en presence de carbon tetrachloride
et d'un reactif de transfert de phase tel qu'un hydroxide ou un sel de
tetraalcoylammoniusalt ou de trialcoylbenzylammonium dans une solution
aqueuse d'un hydroxide alcalin, a une temperature comprise entre 20 et
70 C, sous vive agitation Dans la pratique, on utilise de preference
le triethylbenzylammonium chloride dans une solution aqueuse de soude
a 50 percent.
Les derives de formule generale (IV) peuvent etre prepares par
condensation d'un derive de formule generale:
Z 1 (CH 2) X H (V) dans laquelle Z 1 represente un atome d'halogen
(tel que chlore, brome ou iode) ou un reste d'esterreactif (tel que
mesyloxy ou tosyloxy) et X et m ont les definitions correspondantes,
sur un nitrile de formule generale (III).
Il est entendu que la fonction thiol ou alcoholdes produits de formule
generale (V) doit etre prealablement bloquee par un radical protecteur
labile puis liberee apres condensation sur le nitrile de formule
generale (III).
Comme radical protecteur, on peut utiliser tout radical stable en
milieu alcalin et pouvant etre facilement elimine sans toucher au
reste de la molecule Il est particulierement avantageux d'effectuer le
blocage par un radical tetrahydropyrannyle(selon L A PAQUETTE et
M.K SCOTT, J Am Chem Soc 94, 6751 (1972)2.
La condensation du produit de formule generale (V) preala- blement
bloque sur le nitrile de formule generale (III) peut etre effectuee
par toute methode connue en soi pour condenser un derive halogen ou un
esterreactif (mesylate ou tosylate) sur un derive a methylene actif Il
est particulierement avantageux d'operer dans un solvant organique tel
qu'un aromatic hydrocarbon (benzene, toluene, xylene) ou un solvant
chlorine (chlorure de methylene chloride) en presence d'un reactif de
transfert de phase tel qu'un hydroxide ou un sel de
tetraalcoylammoniusalt ou de trialcoylbenzylammonium dans une solution
aqueuse d'un hydroxide alcalin, a une temperature comprise entre 20 et
70 C, sous vive agitation Dans la pratique, on utilise de preference
le triethylbenzylammonium chloride dans une solution de soude aqueuse
a 50 Z. Selon l'invention, les produits de formule generale (I) dans
laquelle soit Het represente un radical heterocyclic a caractere
aromatique parmi contenant un ou deux atomes d'nitrogen choisi/
pyridyl3, pyridyl4, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, quinolyl,
imidazolyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl ou quinazolinyl, X represente
un atome de sulfur et Y represente une liaison de valence ou un
radical methylene, soit Het represente le radical pyridyl2, X
represente un atome de sulfur et Y represente un radical methylene,
peuvent etre obtenus par action d'un salt alcalin du S-acide thio-
acetique tel que le potassium thioacetate en presence d'air ou
d'oxygen sur un-derive de formule generale: Het CH (CH 2)m Z (VI)
I 2 1
CN dans laquelle Het a la definition correspondante, Z 1 represente un
atome d'halogen (tel que chlore, brome, iode) ou un reste
d'esterreactif (tel que mesyloxy ou tosyloxy) et m est un nombre
entier egal a 3 ou 4.
11371
On opere generalement dans le dimethylformamide a une temperature
comprise entre 20 et 60 'C selon la reactivite du groupe Zl.
Les produits de formule generale (VI) peuvent etre obtenus a partir
d'un alcoholde formule generale: Het CH (CH) OH (VII) CN dans laquelle
Het et m sont definis comme ci-dessus, par toute methode connue en soi
pour transformer un alcoholen derive halogen ou en derive reactif
(mesylate ou tosylate).
Les alcohols de formule generale (VII) peuvent etre obten'us par
condensation d'un derive de formule generale:
Z 1 (CH 2) OH (VIII)
(dans laquelle Z 1 represente un atome d'halogen utel que chlorine,
bromine, iodine) ou un reste d'esterreactif ltel que mesyloxy ou
tosyloxyj et m a la definition correspondante) sur un nitrile de
formule generale (III).
Il est entendu que la fonction alcoholdes produits de formule generale
(VIII) doit etre prealablement bloquee par un radical protec- teur
labile puis liberee apres condensation sur le nitrile de formule
generale (III).
Comme radical protecteur, on peut employer tout radical protecteur de
fonction alcoholstable en milieu alcalin et pouvant etre facilement
elimine sans toucher au reste de la molecule ' Il est parti-
X culierement avantageux d'effectuer le blocage par le radical tetra-
hydropyrannyle et de debloquer la fonction alcoholen milieu aciddilue.
La condensation des produits de formule generale (VIII) prealablement
bloques sur les nitriles de formule generale (III) peut etre effectuee
par toute methode connue en soi pour condenser un derive halogen ou un
esterreactif(mesylate ou tosylate)sur un derive a methylene actif Il
est particulierement avantageux d'operer dans un solvant organique tel
qu'un aromatic hydrocarbon(benzene,toluene,xylene) ou un
11371 solvant chlorine (chlorure de methylene chloride) en presence
d'un reactif de transfert de phase tel qu'un hydroxide ou un sel de
tetrsalt- alcoylammonium ou trialcoylbenzylammonium dans une solution
aqueuse d'un hydroxide alcalin, a une temperature comprise entre 20 et
700 C, sous vive agitation Dans la pratique, on utilise de preference
le triethylbenzylammonium chloride dans une solution aqueuse de soude
A 50 percent.
Les nouveaux produits de formule generale (I) sont utiles notamment
comme intermediaires pour la preparation de thioformamides
dethioformamidesformule generale
Y CSNHR
IXY 1 Het (IX) dans laquelle R represente un atome d'hydrogen ou un
radical alcoyle contenant 1 a 4 atomes de carbon en chaine droite ou
ramifiee et Het,
X et Y sont definis comme precedemment.
Pour obtenir les produits de formule generale (IX), les produits selon
l'invention peuvent etre mis en oeuvre de la facon suivante On
hydrolyse le nitrile de formule generale (I) en acidcorrespondant de
formule generale:
) COOH
(X) par toute methode connue en soi pour transformer un nitrile en
acidsans toucher au reste de la molecule. on condense l'ammonia ou une
amine de formule generale R' NH 2 (xi) dans laquelle R' represente un
radical alcoyle contenant 1 a 4 atomes de carbon en chaine droite ou
ramifiee sur l'acidde formule generale (X) dans laquelle les symboles
sont definis comme precedemment, pour obtenir une formamide
deformamideformule generale:
Y CONIIR
C X Xliet (XII) X llet Dans la pratique, on fait generalement reagir
l'ammonia ou l'amine de formule generale (XI) avec l'acidde formule
generale (X) en presence de N,N'-carbonyldiimidazole ou de
dicyclohexylcarbodiimide a une temperature voisine de 20 C dans un
solvant organique inerte tel que l'acetonitrile, le methylene
chloride, le dimethylformamide ou l'ethyl acetate, ou avec un
halogenure dehalidel'acidde formule generale (X) a une temperature
comprise entre O et 50 C, au sein d'un solvant tel que l'ether, le
tetrahydrofuran ou un solvant chlorine, en presence d'un accepteur
d'acidqui peut etre un exces d'ammonia ou d'amine de formule generale
(XI), ou bien la pyridine ou la triethylamine. On transforme la
formamide deformamideformule generale (XII) en thioformamide
dethioformamideformule generale (IX) au moyen d'un reactif de
thionation.
Comme reactif de thionation, il est particulierement avantageux
d'utiliser P 255 ou mieux le reactif de PEDERSEN-LAWESSON
eis(methoxy-4-phenyl)-2,4-dithioxo-2,4 dithia-l,3 diphospha-2,4
etannej prepare selon B S PEDERSEN, S SCHEIBYE, N H NILSSON et S O
LAWESSON, Bull Soc Chim Belge, 87, 223 (1978) On opere generalement
dans un solvant organique inerte vis-a-vis du reactif de thionation,
tel qu'un aromatic hydrocarbon (benzene, toluene, xylene), un
ether(dioxan), un solvant chlorine (chlorobenzene) ou la pyridine, a
une temperature comprise entre 50 C et la temperature de reflux du
melange reactionnel.
Les nouveaux produits selon la presente invention ainsi que les
produits de formule generale (IX) prepares a partir de ceux-ci peuvent
etre purifies par les methodes physiques habituelles, notam- ment la
cristallisation et la chromatographie.
Les produits de formule generale (IX) prepares a partir des produits
selon l'invention presentent des proprietes pharmacologiques
particulierement interessantes associees a une faible toxicite Ils
manifestent une activite anti-ulcere et une activite anti-secretoire.
Ces proprietes peuvent etre mises en evidence chez le rat, a des doses
comprises entre 1 et 100 mg/kg par voie orale, en particulier dans la
technique de ROSSI et coll C R Soc Biol, 150, 2124 (1956) et celle de
SHAY et coll, Gastroenterology, 5, 43 (1945) Leur dose letale (DL 50)
chez la souris, est generalement superieure a 300 mg/kg par voie
orale.
Presentent plus particulierement ces proprietes anti-ulceres les
produits de formule generale (IX) dans laquelle soit Het represente un
radical heterocyclic a caractere aromatique contenant un ou deux
atomes d'nitrogen, rattache en a de cet (ou de l'un de ces) atome(s)
d'nitrogen,choisi parmi pyridazinyl3, pyrazinyl, pyrimidinyl2 ou 4,
quinolyl2, imidazolyle2 ou 4, naphthyridine-1,8 yle-2, quinoxalinyl2
ou quinazolinyl2 ou 4, X represente un atome d'oxygen et Y represente
une liaison de valence ou un radical methylene, ou bien X represente
un atome de sulfur et Y represente un atome de sulfur, une liaison de
valence ou un radical methylene, soit Het represente le radical
pyridyl2, X represente un atome d'oxygen et Y represente une liaison
de valence ou un radical methylene, ou bien X represente un atome de
sulfur et Y represente un atome de sulfur ou un radical methylene.
Sont plus specialement interessants comme anti-ulceres les produits de
formule generale (IX) dans laquelle le symbole Het tel qu'il vient
d'etre defini, represente le radical pyridyl2, quinolyl2 ou
pyridazinyl3.
Sont d'un interet tout particulier: le N-methyl (quinolyl-2)-2
tetrahydrothiophenecarbothioamide-2 le N-methyl (pyridyl-2)-2
tetrahydrothiopyranecarbothioamide-2 le N-methyl (pyridyl-2)-2
dithiannel,3 carbothioamide-2 le N-methyl (pyridyl-2)-2
tetrahydrofurancarbothioamide-2 le (pyridyl-2)-2 dithianne-l,3
carbothioamide-2 le N-methyl (pyridazinyl-3)-2
tetrahydrothiophenecarbothioamide-2.
11371
Par ailleurs, les produits de formule generale (IX) dans laquelle Het
represente un radical heterocyclic a caractere aromatique contenant un
ou deux atomnies d'nitrogen, rattache en 8 de cet
(ou de l'un de ces) atome(s) d'nitrogen,choisi parmi pyridyl3, pyrida-
ou zinyle-4, pyrimidinyl5, quinolyl3, imidazolyl5/ naphthyridine-l,8
yle-3, X represente un atome d'oxygen et Y represente une liaison de
valence ou un radical methylene, ou bien X represente un atome de
sulfur et Y represente un atome de sulfur, une liaison de valence ou
un radical methylene, sont plus particulierement actifs comme regula-
teurs du systeme cardiovasculaire, notamment comme antihypertenseurs.
A des doses comprises entre 0,1 et 100 mg par voie orale, ils
abaissent la pression arterielle chez le rat spontanement hypertendu
(rat SHR) de souche OKAMOTO-AOKI L'utilisation du rat spontanement
hypertendu pour l'etude des produits anti-hypertenseurs est decrite
par J L ROBA,
Lab Anim Sci 26, 305 (1976).
Sont plus specialement interessants comme anti-hypertenseurs, les
produits de formule generale (I) dans laquelle le symbole Het
represente le radical pyridyl3 ou quinolyl3.
D'un interet tout particulier comme anti-hypertenseurs sont: le
N-methyl (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiophenecarbothioamide-2 le N-methyl
(pyridyl-3)2 tetrahydrothiopyranecarbothioamide-2 le N-methyl
(quinolyl-3)-2 tetrahydrothiophenecarbothioamide-2.
Les exemples suivants, donnes a titre non limitatif, montrent comment
l'invention peut etre mise en pratique.
EXEM Pg E 1 A une solution de 156 g de pyridyl-3-acetonitrile dans 430
cm 3 de toluene, on ajoute sous agitation une solution de 216 g de
soude en pastilles dans 216 cm 3 d'water distillee puis 6,5 g de
triethylbenzylammonium chloride On ajoute ensuite goutte a goutte en
20 minutes, en maintenant la temperature en dessous de 52 C,une
solution de 282 g de bromo-3-thiocyanate propyl dans 430 cm 3 de
toluene.
Apres 1 heure d'agitation a 67 C et refroidissement a 30 C, le melange
11371 reactionnel est decante et la phase aqueuse est diluee avec 200
cm 3 d'water distillee et extraite 2 fois avec 600 cm 3 au total
d'ethyl acetate Les phases organiques sont reunies et lavees 2 fois
avec 600 cm 3 au total d'water distillee puis 2 fois avec 500 cm 3 au
total d'une solution aqueuse d'hydrochloric acid 5 N Les extraits
chlorhydriques sont reunis, laves 2 fois avec 600 cm 3 au total
d'ethyl acetate et neutralises par addition de 500 cm 3 d'une solution
d'ammoniaquammonia l ON en presence de 500 cm 3 d'ethyl acetate Apres
- decantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois avec 500 cm 3 au
total d'ethyl acetate Les extraits organiques sont reunis, laves 3
fois avec 600 cm 3 au total d'water distillee, seches sur du sodium
sulfate anhydre et concentres a sec sous pression reduite (20 mm de
mercury 2,7 k Pa) a 60 C Le produit obtenu (215 g) est dissous dans
1600 cm 3 d'isopropyl oxide bouillant et la solution, additionnee de 2
g de noir decolorant,est filtree a chaud puis conservee pendant 3
heures a O C Les cristaux apparus sont separes par filtration, laves
avec cm 3 d'isopropyl oxide et seches sous pression reduite (20 mmn de
mercury; 2,7 k Pa) a une temperature voisine de 20 C On obtient ainsi
g de (pyridyl-3)2 tetrahydrothiophenecarbonitrile-2 fondant a
45 C.
Le bromo-3-thiocyanate propyl peut etre prepare selon la methode
decrite dans la litterature par R ADAMS et J B CAMPBELL lJ Am Chem
Soc, 72, 128 (1950)3.
Le pyridyl-3-acetonitrile peut etre prepare selon la methode decrite
dans la litterature par S OKUDA et M M ROBISON (CJ Am Chem.
Soc, 81, 740 (1959)l.
EXEMPLE 2
Une solution de 27,5 g d'n-(hydroxy-3-propyl)pyridyl-3-acetonitrile
dans 30 cm 3 de toluene est ajoutee,en 10 minutes et a une temperature
ne depassant pas 40 C, a un melange agite de 120 cm 3 de carbon
tetrachloride, 100 g de soude en pastilles prealablement dissous dans
100 cm 3 d'water distillee et 2 g de triethyl chloride- benzylammonium
Apres 1 heure d'agitation a une temperature voisine de
11371
C, on ajoute 250 cm 3 d'water distillee et extrait le melange
reactionnel 3 fois avec 60 () cm 3 au total de methylene chloride.
Les extraits organiqucs sont reunis, laves 2 fois avec 400 cm 3 au
total d'water distillee, seches sur du sodium sulfate anhydre et
concentres a sec sous pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 k Pa) a
40 C Le produit obtenu (13 g) est chromatographie sur 75 g de gel de
silice neutre contenus dans une colonne de 3,4 cm de diametre On elue
avec un melange ethyl cyclohexane-acetate (70-30 en volumes) en
recueillant une fraction de 200 cm 3 et une fraction de 3,5 litres.
Cette derniere est concentree a sec sous pression reduite (20 mm de
mercury; 2,7 k Pa) a 40 C On obtient ainsi 10 g de(pyridyl-3)-2 tetra-
hydrofurannecarbonitrile-2 sous la forme d'une huile jaune.
(Rf = 0,6; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant:
ethyl acetate.
L'c-(hydroxy-3-propyl)pyridyl-3-acetonitrile peut etre prepare de la
facon suivante: Une solution de 43 g d'a-(r(tetrahydropyranyl-2-oxy)-3
propyL-7-pyridyl-3-acetonitrile dans 800 cm 3 d'une solution aqueuse
d'hydrochloric acid IN est conservee pendant environ 16 heures a une
tempe- rature voisine de 20 C On extrait ensuite le melange
reactionnel 3 fois avec 750 cm 3 au total d'ethyl acetate puis on
ajoute lentement,en maintenant la temperature en-dessous de 20 C, une
solution aqueuse de soude ION de facon a ajuster le p H du milieu
entre 8 et 9 On extrait
3 fois avec 900 cm 3 au total d'ethyl acetate et les extraits organi-
ques sont reunis, laves avec 250 cm 3 d'water distillee, seches sur du
sodium sulfate anhydre et concentres a sec sous pression reduite
(20 mm de mercury; 2,7 k Pa) a 40 C On obtient ainsi 27,5 g d'a-
(hydroxy-3-propyl)pyridyl-3-acetonitrile sous la forme d'une huile
jaune.
(Rf = 0,35; chromatographie sur couche mince de gel de silice;
solvant: ethyl acetate.
L't-((tetrahydropyranyl-2-oxy)-3 propyll pyridyl-3-acetonitrile peut
etre prepare de la facon suivante: A une solution de 23,9 g de
pyridyl-3-acetonitrile dans cm 3 de toluene, on ajoute 40 g de soude
en pastilles en solution dans 40 cm 3 d'water distillee puis 2,5 g de
chlorure de triethylbenzylachloride- monium Le melange est agite et on
ajoute goutte a goutte, en 15 minutes, en maintenant la temperature en
dessous de 50 C, une solution de 51,3 g de
bromo-1-(tetrahydropyranyl-2-oxy)-3-propane dans 30 cm 3 de toluene.
Apres 1 heure 30 minutes d'agitation a une temperature voisine de 40 C
puis 15 heures a une temperature voisine de 20 C, on ajoute 200 cm 3
d'water distillee et extrait le melange 3 fois avec 450 cm 3 au total
de methylene chloride Les extraits organiques sont reunis, laves 3
fois avec 450 cm 3 au total d'water distillee, seches sur du sodium
sulfate anhydre et concentres a sec sous pression reduite (20 mm de
mercury; 2,7 k Pa) a 40 C Le produit obtenu (56,7 g) est
chromatographie sur 500 g de gel de silice neutre contenus dans une
colonne de 5 cm de diametre On elue successivement avec 3 litres d'un
melange cyclohexane ethyl-acetate (80-20 en volumes) et avec 9 litres
d'un melange - ethyl cyclohexane-acetate (30-70 en volumes) en
recueillant 1 fraction de 3 litres et 1 fraction de 9 litres Cette
derniere est concentree a sec sous pression reduite (20 mm de mercury;
2,7 k Pa) a 50 C On obtient ainsi 43 g d'a-atetrahydropyrannyl-2
oxy)-3 propyl-7-pyridyl-3-acetonitrile sous la forme d'une huile
jaune.
(Rf = 0,55; chromatographie sur couche mince de gel de silice;
solvant: ethyl acetate.
Le bromo-1-(tetrahydropyranyl-2-oxy)-3-propane peut etre prepare comme
decrit dans l*a litterature par L A PAQUETTE et M K SCOTT lJ Am Chem
Soc, 94, 6751 (1972)_.
EXEMPLE 3
A une solution de 40 g de pyridyl-3-acetonitrile dans 120 cm 3 de
toluene on ajoute sous agitation, en maintenant la temperature en
dessous de 30 C, une solution de 65,3 g de soude en pastilles dans 65
cm 3 d'water distillee puis 1,63 g de triethylbenzylammonium chloride.
On ajoute ensuite goutte a goutte, en 25 minutes, en maintenant la
1 1371 temperature en dessous de 45 C, une solution de 73,5 g de
bromo-4-thiocyanate butyl dans 120 cm 3 de toluene Apres 1 heure 30
minutes d'agitation a 54 C et refroidissement a 25 C, le melange
reactionnel est decante La phase organique est lavee 5 fois avec 750
cm 3 au total d'water distillee puis avec 250 cm 3 d'une solution
aqueuse d'hydrochloric acid 2 N Les extraits chlorhydriques sont
reunis, laves 3 fois avec 450 cm 3 au total d'ethyl ether, additionnes
de 0,7 g de noir decolorant, filtres et alcalinises par addition de 60
cm 3 d'une solution aqueuse de soude ION La phase aqueuse est extraite
4 fois avec 800 cm 3 au total d'ethyl ether Les extraits etheres sont
reunis, laves 3 fois avec 450 cm 3 au total d'water distillee, seches
sur du magnesium sulfate anhydre, additionnes de 1 g de noir
decolorant, filtres et concentres a sec sous pression reduite (20 mm
de mercury; 2,7 k Pa) a 50 C Le produit obtenu (35 g) est
chromatographie sur une colonne de 3,6 cm de diametre contenant 180 g
de silice (0,063-0,2 mm) en eluant d'abord par 3 litres de methylene
chloride pur, puis par
500 cm 3 d'un melange methylene chloride/methanol (99,5-0,5 en volu-
mes) et en recueillant des fractions de 500 cm 3 La premiere fraction
est eliminee Les 6 fractions suivantes sont reunies et concentrees a
sec sous pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 k Pa) a 40 C On
obtient ainsi 18,3 g de (pyridyl-3)-2
tetrahydrothiopyranecarbonitrile-2 sous la forme d'une huile orangee.
L 1 kf = 0,47; chromatographie sur couche mince de gel de silice;
solvant: ethyl cyclohexane-acetate (50-50 en volumes)1.
Le bromo-4-thiocyanate butyl peut etre prepare selon la methode
decrite dans la litterature par R ADAMS et D C BLOMSTROM lJ Am Chem
Soc 75, 2375 (1953)_.
Le pyridyl-3-acetonitrile peut etre prepare selon la methode decrite
dans la litterature par S OKUDA et M M ROBISON C 7 Am Chem.
Soc 81, 740 (1959)l.
Les produits de formule generale (I) peuvent etre mis en oeuvre pour
la preparation des produits de formule generale (IX) en operant comme
decrit dans les exemples d'utilisation suivants.
1371
EXEMPLE D'UTILISATION 1
Une solution de 34 g de (pyridyl-3)-2
tetrahydrothiophene-carbonitrile-2 dans 320 cm 3 d'une solution
aqueuse d'acidchlorhy- drique 1 ON est chauffee pendant 3 heures a 70
C sous agitation Apres 15 heures d'agitation supplementaire a une
temperature voisine de C, le melange reactionnel est concentre a sec
sous pression reduite (1 mm de mercury; 0,13 k Pa) a 70 C Le produit
obtenu (48 g) est dissous dans 150 cm 3 d'water distillee et la
solution est additionnee de 20 cm 3 d'une solution d'ammoniaquammonia
1 ON Le precipite apparu est separe par filtration, lave avec 25 cm 3
d'water distillee puis 2 fois avec 100 cm 3 au total d'isopropyl oxide
et seche sous pression reduite (20 mm de mercury; 2, 7 k Pa) a une
temperature voisine de 20 C On obtient ainsi 31 g de produit que l'on
dissout dans 210 cm 3 d'ethanol bouillant; la solution, additionnee de
0,5 g de noir decolorant, est filtree a chaud puis conservee pendant 1
heure a O C Les cristaux apparus sont separes par filtration, laves
avec 20 cm 3 d'ethanol puis 2 fois avec 40 cm 3 au total d'isopropyl
oxide et seches SO Us pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 k Pa) a
une temperature voisine de 20 C On redissout le produit obtenu (18 g)
dans 87 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 1 N La solution est lavee
3 fois avec 150 cm 3 au total de chloroform, additionnee de 0,5 g de
noir decolorant et filtree On ajoute alors au filtrat environ 6 cm 3
d'une solution aqueuse d'hydrochloric acid l ON de facon a ajuster le
p H a 4 Les cristaux qui apparaissent sont separes par filtration,
laves avec 10 cm 3 d'water distillee et seches sous pression reduite
(1 mm de mercury; 0,13 k Pa) a une temperature voisine de 20 C Le
produit obtenu (13,9 g) est dissous dans 130 cm 3 d'ethanol bouillant
et la solution est filtree a chaud puis conservee pendant 3 heures a
une temperature voisine de 5 C.
Les cristaux apparus sont separes par filtration, laves 2 fois avec 40
cm 3 au total d'isopropyl oxide et seches sous pression reduite (1 mm
de mercury; 0,13 k Pa) a 60 C On obtient finalement 11,5 g d'acide
(pyridyl-3)-2 tetrahydrothiophenecarboxylique-2 fondant a 184 C.
58,5 g d'acide (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiophenecarboxylic acid-2
obtenus comme precedemment sont ajoutes par petites fractions en
minutes a 90 cm 3 de thionyl chloride additionnes de 0,1 cm 3 de
dimethylformamide Le melange reactionnel est ensuite agite a
l'ebullition pendant 2 heures,refroidi a une temperature voisine de OC
puis concentre a sec sous pression reduite (20 mm de mercury;
2,7 k Pa) a 70 C On obtient ainsi 75 g de chlorohydrochloride-
formyl-2 (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiophene brut sous la forme d'un
solide jaune employe aussitot sans autre purification.
3,5 g de chloroformyl-2-hydrochloride (pyridyl-3)-2
tetrahydrothiophene obtenu ainsi sont dissous dans 35 cm 3 de
methylene chloride On sature alors la solution obtenue (2 heures) par
un courant de monomethylamine anhydre en maintenant la temperature du
melange reactionnel a environ 20 C Apres 16 heures d'agitation a la
meme temperature, on ajoute 40 cm 3 d'une solution aqueuse saturee de
sodium bicarbonate, decante et extrait la phase aqueuse 3 fois avec cm
3 au total de methylene chloride Les extraits organiques sont reunis,
laves 3 fois avec 60 cm 3 au total d'water distillee, seches sur du
sodium sulfate anhydre et concentres a sec sous pression reduite (20
mm de mercury; 2,7 k Pa) a 50 C Le produit obtenu (1,9 g) est dissous
dans 175 cm 3 d'isopropyl oxide bouillant et la solution additionnee
de 0,3 g de noir decolorant est filtree a chaud puis conservee apres
refroidissement pendant 3 heures a une temperature voisine de 5 C Les
cristaux apparus sont separes par filtration, laves avec 2 cm 3
d'isopropyl oxide et seches sous pression reduite (20 mm de mercury;
2,7 k Pa) a 20 C Le produit obtenu (1,2 g) auquel on a ajoute 1,2 g de
produit prepare de la meme maniere dans une autre operation est
dissous dans 250 cm 3 d'isopropyl oxide bouillant et la solution,
additionnee de 0,2 g de noir decolorant, est filtree a chaud puis
conservee apres refroidissement pendant 15 heures a une temperature
voisine de 5 C Les cristaux apparus sont separes par filtration, laves
2 fois avec 6 cm 3 au total d'isopropyl oxide et seches sous pression
reduite (1 mm de mercury; 0,13 k Pa) a 60 C On obtient-ainsi 1,95 g de
N-methyl (pyridyl-3)-2 tetrahlydrothiophenecarboxamide-2 fondant
A 123 C.
A une solution de 6,8 g de N-methyl (pyridyl-3)-2
tetrahydro-thiophenecarboxamide-2 ainsi prepare dans 90 cm 3 de
toluene, on ajoute 9, 3 g de bis(methoxy-4-phenyl)-2,4-dithioxo-2,4
dithia-l,3 diphospha-2,4 etanne La suspension obtenue est chauffee a
l'ebullition pendant 3 heures Le melange est ensuite refroidi a une
temperature voisine de C, additionnee de 100 cm 3 d'water distillee,
de 120 cm 3 d'ethyl acetate et de 10 cm 3 d'une solution aqueuse
d'ammoniaquammonia ION Apres decantation, la phase aqueuse est
extraite 2 fois avec 240 cm 3 au total d'ethyl acetate Les extraits
organiques sont reunis et laves 3 fois avec 150 cm 3 au total d'water
distillee, seches sur du sodium sulfate anhydre et concentres sous
pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 k Pa) a 6 00 C Le produit
obtenu (7,5 g) est dissous dans 40 cm 3 d'ethanol bouillant et la
solution, additionnee de 0,1 g de noir decolorant, est filtree a chaud
puis conservee, apres refrodissement, pendant 1 heure a une
temperature voisine de 5 C Les cristaux apparus sont separes par
filtration, laves avec 4 cm 3 d'ethanol puis 2 fois avec 20 cm 3 au
total d'isopropyl oxide et seches sous pression reduite (lmm de
mercury; 0, 13 k Pa) a 60 C On obtient ainsi 4,9 g de N-methyl
(pyridyl-3)-2 tetrahydrothiophenecarbothioamide-2 fondant a 133 C.
EXEMPLE D'UTILISATION 2
Une solution de 10 g de (pyridyl-3)-2 tetrahydrofuran-carbonitrile-2
dans 100 cm 3 d'une solution aqueuse d'hydrochloric acid ION est
chauffee pendant 3 heures a une temperature comprise entre 60 C et 70
C puis concentree a sec sous pression reduite (20 mm-de mercury;
2,7 k Pa) a 60 C.
Le melange de chlorhydrate dehydrochloridel'acidintermediaire et de
chlorure d'ammonium ainsi obtenu est dissous dans 50 cm 3 de chlorure
de thionyle contenant 0,1 cm 3 de dimethylformamide Apres 1 heure
minutes de chauffage achloridechloridel'ebullition, on concentre le
melange reactionnel a sec sous pression reduite (20 mm de mercury; 2,7
k Pa) a 40 C puis on ajoute 200 cm 3 de methylene chloride Les
cristaux insolubles sont elimines par filtration et le filtrat est
concentre a sec sous pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 k Pa) a
40 C On obtient ainsi 12,9 g de chloroformyl-2-hydrochloride
(pyridyl-3)-2 tetrahydrofuran sous la forme d'une huile brun-clair.
Ce hydrochloride est dissous dans 130 cm 3 de methylene chloride Dans
la solution obtenue, on fait barboter jusqu'a saturation (3 heures) un
courant de monomethylamine' anhydre en maintenant la temperature a
environ 20 C On ajoute ensuite 100 cm 3 d'water distillee et, apres
decantation, la phase organique est lavee avec 100 cm 3 d'water
distillee, sechee sur du sodium sulfate anhydre et concentree a sec
sous pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 k Pa) a 40 C Le produit
obtenu (6,8 g) est chromatographie sur 70 g de gel de silice neutre
contenus dans une colonne de 3 cm de diametre On elue avec 3 litres
d'un melange ethyl cyclohexane-acetate (70-30 en volumes)-puis avec 5
litres d'ethyl acetate en recueillant une fraction de 3 litres et une
de 5 litres Cette derniere est concentree a sec sous pression reduite
(20 mmn de mercury; 2,7 k Pa) a 50 C On obtient ainsi 5,2 g de
N-methyl (pyridyl- 3)-2 tetrahydrofurancarboxamide-2 brut fondant a
107 C.
A une solution de 5 g de N-methyl (pyridyl-3)-2
tetrahydro-furancarboxamide-2 prepare comme indique ci-dessus dans 120
cm 3 de toluene, on ajoute 7,7 g de
bis(methoxy-4-phenyl)-2,4-dithioxo-2,4 dithial,3 diphospha-2,4 etanne
et la suspension obtenue est chauffee a l'ebullition pendant 2 heures
Le melange reactionnel est ensuite refroidi a une temperature voisine
de 20 C puis additionne de 100 cm 3 d'water distillee, 100 cm 3 d'une
solution aqueuse d'ammoniaquammonia l ON et cm 3 d'ethyl acetate Apres
decantation, la phase aqueuse est extraite avec 50 cm 3 d'ethyl
acetate et les extraits organiques sont reunis, laves avec 100 cm 3
d'water distillee, seches sur du sodium sulfate anhydre et concentres
a sec sous pression reduite (20 imn de mercury; 2,7 k Pa) a 50 C Le
produit obtenu (6,7 g) est chromato- graphie sur 75 g de gel de silice
neutre contenus dans une colonne de 3 cm de diametre On elue
successivement avec 1500 cm 3 d'un melange ethyl cyclohexane-acetate
(80-20 en volumes) et avec 2400 cm 3 d'un melange ethyl
cyclohexane-acetate (60-40 en volumes) en recueillant 13 fractions de
300 cm 3 Les fractions 6 a 13 sont reunies et concentrees a sec sous
pression reduite (20 mnu de mercury; 2,7 k Pa) a 50 C Le produit
obtenu (3,5 g) est dissous dans 50 cm 3 de methylene chloride et la
solution est extraite 5 fois avec 125 cm 3 au total d'une solution
aqueuse d'hydrochloric acid 2 N Les extraits acidssont reunis, laves 2
fois avec 40 cm 3 de methylene chloride et amenes a un p H voisin de 8
par addition de 25 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 10 N Le milieu
est ensuite extrait 4 fois avec 200 cm 3 au total de methylene
chloride et les extraits organiques sont reunis, laves 2 fois avec 100
cm 3 au total d'water distillee, seches sur du sodium sulfate anhydre
et concentres a sec sous pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 k Pa)
a 40 C Le produit obtenu (2 g) est dissous dans 40 cm 3 d'un melange
bouillant d'isopropyl oxide ethanol (80-20 en volumes) et la solution,
additionnee de 0,1 g de noir decolorant, est filtree a chaud puis
conservee apres refroidisssement pendant 1 heure a O C Les cristaux
apparus sont separes par filtration, laves 2 fois avec 10 cm 3 au
total d'isopropyl oxide et seches sous pression reduite (1 mm de
mercury; 0,13 k Pa) A 60 C On obtient ainsi 1, 5 g de N-methyl
(pyridyl-3)-2 tetrahydrofurancarbothioamide-2 fondant a 128 C.
EXEMPLE D'UTILISATION 3
Une solution de 18 g de (pyridyl-3)-2
tetrahydrothiopyrane-carbonitrile-2 dans 180 cm 3 d'une solution
aqueuse d'hydrochloric acid 12 N est chauffee sous agitation pendant
20 heures a 80 C Apres refroidissement a une temperature voisine de 20
C, le melange reactionnel est concentre a sec sous pression reduite
(20 mm de mercury; 2,7 k Pa) a C Le produit brut obtenu est dissous
dans 50 cm 3 d'water distillee et la solution ainsi preparee est
additionnee de 0,1 g de noir decolorant, filtree, additionnee d'une
solution d'ammoniaquammonia 7,5 N (environ 17,5 cm 3) jusqu'a
obtention d'un p H de 3,7 et conservee 1 heure a une temperature
voisine de 5 C Le precipite apparu est separe par filtration, lave
11371
3 fois avec 30 cm 3 au total d'water distillee glacee et seche sous
pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 k Pa) a une temperature
voisine de 20 C en presence de potasse en pastilles puis a l'air On
obtient ainsi 16,6 g d'acide (pyridyl-3)-2
tetrahydrothiopyranecarboxylic acid-2 fondant a 193-194 C. 16,4 g
d'acide (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyranecarboxylic acid-2 ainsi
obtenus sont ajoutes par petites fractions en'30 minutes a 25 cm 3 de
thionyl chloride additionnes de 0,05 cm 3 de dimethylformamide.
Le melange reactionnel est ensuite agite a l'ebullition pendant 2
heures et 30 minutes, refroidi a une temperature voisine de 2 '0 C
puis concentre a sec sous pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 k
Pa) a 70 C On obtient ainsi 26 g de chloroformyl-2-hydrochloride
(pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyrane brut sous la forme d'une huile
orange employee aussitot sans autre purification.
Ce produit est dissous dans 70 cm 3 de methylene chloride.
On sature alors la solution obtenue (2 heures) par un courant de
mono-methylamine anhydre en maintenant la temperature du melange
reactionnel a environ 20 C Apres 16 heures d'agitation a la meme
temperature, on et separe le precipite obtenu par filtration/ le lave
3 fois avec 90 cm 3 au total de methylene chloride Les filtrats
organiques sont reunis, laves 5 fois avec 250 cm 3 au total d'water
distillee, seches sur magnesium sulfate anhydre, additionnes de 0,2 g
de noir decolorant, filtres et concentres a sec sous pression reduite
(20 mm de mercury; 2,7 k Pa)
A 60 C On obtient ainsi un residu huileux (16,3 g) qui est chromato-
graphie sur une colonne de 3,4 cm de diametre contenant 165 g de
silice (0,063-0,2 mm) en eluant par de l'ethyl acetate et en
recueillant des fractions de 100 cm 3 Les 4 premieres fractions sont
eliminees Les fractions suivantes sont reunies et concentrees a sec
sous pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 k Pa) a 60 C On obtient
ainsi 14 g de produit brut que l'on dissout dans 20 cm 3
d'acetonitrile bouillant.
Cette solution est conservee apres refroidissement pendant 1 heure a
une temperature voisine de 5 C Les cristaux apparus sont separes par
filtration, laves 3 fois avec 20 cm 3 au total d'isopropyl oxide * 25
i 1371 refroidi a 5 C environ et seches sous pression reduite (20 mm
de mercury; 2,7 k Pa) a une temperature voisine de 20 C en presence de
potasse en pastilles On obtient ainsi 11,3 g de N-methyl (pyridyl-3)-2
tetrahydrothiopyranecarboxamide-2 fondant a 109 C.
On ajoute 7,5 g de bis(methoxy-4-phenyl)-2,4-dithioxo-2,4 dithia-l,3
diphospha-2,4 etanne a une suspension de 5,9 g de N-methyl
(pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyranecarboxamide-2 ainsi prepares dans cm
3 de toluene La suspension obtenue est chauffee a l'ebullition sous
agitation pendant 6 heures Apres 16 heures supplementaires d'agitation
a une temperature voisine de 20 C, le melange reactionnel est
additionne de 80 cm 3 d'water distillee, de 80 cm 3 d'ethyl acetate et
de 8 cm 3 d'une solution d'ammoniaquammonia-15N Apres decantation, la
phase aqueuse est extraite 3 fois avec 300 cm 3 au total d'ethyl
acetate Les extraits organiques sont reunis et laves 4 fois avec 320
cm 3 au total d'water distillee, seches sur du magnesium sulfate
anhydre, additionnes de 0,5 g de noir decolorant, filtres et
concentres a sec sous pression reduite (20 mm de mercury; 2,7 k Pa) a
70 C Le produit obtenu (6,4 g) est dissous dans 15 cm 3 d'ethanol
bouillant.
Cette solution est conservee, apres refroidissement, pendant 30
minutes a une temperature voisine de 5 C Les cristaux apparus sont
separes par filtration, laves 2 fois avec 14 cm 3 au total d'ethanol
refroidi a une temperature voisine de 5 C puis 2 fois avec 20 cm 3 au
total d'isopropyl oxide et seches sous pression reduite (20 mm de
mercury; 2,7 k Pa) a une temperature voisine de 20 C en presence de
potasse en pastilles On obtient ainsi 4,6 g de produit brut fondant
A 120 C.
Ce produit est dissous dans 40 cm 3 d'une solution aqueuse
d'hydrochloric acid 0,5 N La solution ainsi obtenue est extraite 3
fois avec 75 cm 3 au total d'ethyl acetate, additionnee de 0,1 g et de
noir decolorant, filtree/ alcalinisee par 12 cm 3 d'une solution
aqueuse de soude 2 N en presence de 25 cm 3 d'ethyl acetate Apres
decantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois avec 50 cm 3 au
total d'ethyl acetate Les extraits organiques sont reunis, laves 3
fois avec 60 cm 3 au total d'water distillee, seches sur magnesium
sulfate anhydre, filtres et concentres a sec sous pression reduite (20
mm de mercury; 2,7 k Pa) a 60 C Le produit obtenu (3,3 g) est dissous
dans 9 cm 3 d'ethanol bouillant Cette solution est conservee, apres
refroidissement, pendant 30 minutes a une temperature voisine de 5 C
Les cristaux apparus sont separes par filtration, laves 2 fois avec 6
cm 3 au total d'ethanol refroidi a une temperature voisine de et C
/seches sous pression reduite (1 mm de mercury; 0,13 k Pa)a
C On obtient ainsi 2,6 g de N-methyl (pyridyl-3)-2
tetrahydro-thiopyranecarbothioamide-2 fondant a 124 C.
En operant comme a l'exemple d'utilisation 1 mais a partir des
nitriles correspondants, on peut preparer les produits suivants:
Exemple d'utilisation 4: N-methyl (pyridyl-4)-2
tetrahydrothiophenecarbothioamide2 fondant
A 178 C.
Exemple 4 'utilisation 5: N-methyl (quinolyl-2)-2
tetrahydrothiophenecarbothioamide-2 fondant
A 124 C.
Exemple d'utilisation 6: N-methyl (pyridyl-2)-2
tetrahydrothiopyranecarbothioamide-2 fondant
A 153 C.
Exemple d'utilisation 7:
(Pyridyl-2)-2 dithianne-l,3 carbothioamide-2 fondant a 214 C.
Exemple d'utilisation 8:
N-methyl (pyridyl-2)-2 dithianne-l,3 carbothioamide-2 fondant a 159 C.
Exemple d'utilisation 9: N-methyl (pyrazinyl-2)-2
tetrahydrothiophenecarbothioamide-2 fondant
A 127 C.
Exemple d'utilisation 10:
N-methyl (pyridyl-2)-2 tetrahydrofurancarbothioamide-2 fondant a 115
C.
Exemple d'utilisation 11: N-methyl (pyridazinyl-3)-2
tetrahydrothiophenecarbothioamide-2 fondant
A 199 C.
Exemple d'utilisation 12: N-methyl (quinolyl-3)-2
tetrahydrothiophenecarbothioamide-2 fondant a
159 C.
*? 511371
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Un nouveau nitrile heterocyclic caracterise en ce qu'il repond a la
formule generale: Y CN XX '-Het dans laquelle soit Het represente un
radical heterocyclic a caractere aromatique contenant un ou deux
atomes d'nitrogen choisi parmi pyridyl3, pyridyl4, pyridazinyl,
pyrazinyl, pyrimidinyl, quinolyl, imidazolyl, naphthyridinyl,
quinoxalinyl et quinazolinyl, X represente un atome d'oxygen et Y
represente une liaison de valence ou un radical methylene, ou bien X
represente un atome de sulfur et Y represente un atome de sulfur, une
liaison de valence ou un radical methylene, soit Het represente le
radical pyridyl2, X represente un atome d'oxygen et Y represente une
liaison de valence ou un radical methylene,ou bien X represente un
atome de sulfur et Y represente un atome de sulfur ou un radical
methylene.
2 Un procede de preparation d'un nitrile heterocyclic selon la
revendication 1 dans la formule duquel soit Het represente un radical
heterocyclic a caractere aromatique contenant un ou deux atomes
d'nitrogen choisi parmi pyridyl3, pyridyl4, pyridazinyl, pyrazinyl,
pyrimidinyl, quinolyl, imidazolyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl et
quinazolinyl, X represente un atome de sulfur et Y represente un atome
de sulfur, une liaison de valence ou un radical methylene, soit Het
represente le radical pyridyl 2, X represente un atome de sulfur et Y
represente un atome de sulfur ou un radical methylene, caracterise en
ce que l'on fait reagir un derive de formule generale: z-(CH 2 SCN
1371 dans laquelle Z represente un atome d'halogen ou un reste
d'esterreactif et N represente un nombre entier egal a 3 ou 4, ou bien
Z represente un radical thiocyanato et N est egal a 3, sur un nitrile
de formule generale: Het CH CN dans laquelle Het a la definition
correspondante, puis on isole le produit obtenu.
3 Un procede de preparation d'un nitrile heterocyclic selon la
revendication 1 dans la formule duquel soit Het represente un radical
heterocyclic a caractere aromatique contenant un ou deux atomes
d'nitrogen choisi parmi pyridyl3, pyridyl4, pyridazinyl, pyrazinyl,
pyrimidinyl, quinolyl, imidazolyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl et
quinazolinyl, X represente un atome de sulfur ou d'oxygen et Y
represente une liaison de valence ou un radical methylene, soit Het
represente le radical pyridyl2, X represente un atome de sulfur ou
d'oxygen et Y represente un radical methylene, ou X represente un
atome d'oxygen et Y represente une liaison de valence, caracterise en
ce que l'on cyclise un derive de formule generale: Het CH (CH 2)m X H
2 m CN dans laquelle Het et X ont les definitions correspondantes et m
est un nombre entier egal a 3 ou 4, en presence de carbon
tetrachloride et d'un reactif de transfert de phase, puis on isole le
produit obtenu.
4 Un procede de preparation d'un nitrile heterocyclic selon la
revendication 1 dans la formule duquel soit Het represente un radical
heterocyclic a caractere aromatique parmi contenant un ou deux atomes
d'nitrogen choisl/ pyridyl3, pyridyl4, pyridazinyl, pyrazinyl,
pyrimidinyl, quinolyl, imidazolyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl ou
quinazolinyl, X represente un atome de sulfur et Y represente une
liaison de valence ou un radical methylene, soit Het represente le
radical pyridyl2, X represente un atome de sulfur et Y represente un
radical methylene, caracterise en ce que lion fait reagir un salt
alcalin du S-acide thioacetique en presence d'air sur un derive de
formule generale: Het c H (CH 2)m Z 1 dans laquelle Het a la
definition correspondante, Z 1 represente un atome d'halogen ou un
reste d'esterreactif et m represente un nombre entier egal a 3 ou 4,
puis on isole le produit obtenu. Utilisation d'un nitrile heterocyclic
selon la revendication 1 pour la preparation d'un derive de la
thioformamide dethioformamideformule: Y CSIYNHR XX Het dans laquelle
Het, X et Y sont definis comme dans la revendication 1 et R represente
un atome d'hydrogen ou un radical alcoyle contenant 1 a 4 atomes de
carbon en chaine droite ou ramifiee, caracterisee en ce que l'on
hydrolyse le nitrile selon la revendication 1 en acidcorrespondant, on
condense l'ammonia ou une amine de formule generale R' NH 2 dans
laquelle R' represente un radical alcoyle contenant 1 a 4 atomes de
carbon en chaine droite ou ramifiee pour obtenir une formamide
deformamideformule generale: 2 Y >CONHR _ CX X Het dans laquelle les
symboles ont les definitions correspondantes puis on fait reagir sur
celle-ci un reactif de thionation, et on isole le produit obtenu.
? ?
Display vertical position markers.<br/><br/>This option will display
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you know whereabouts in the document they occur. [314][_]
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The best thing to do is to experiment by opening the sections and
selecting and unselecting checkboxes.
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thereof if selected).
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The arrows and counter let you move through the highlighted items
in order.
12. Other tools include a "Preview" option [ [preview.png] ] and the
ability to mark the relative locations of highlighted items by
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Try these out to best understand how they work, and to discover if
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13. Items selected from the menu on the left will be highlighted in
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