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[5][_]
Substituent
(137/ 557)
[6][_]
dimethylamino-2-vinyl
(293)
[7][_]
PHENyl
(21)
[8][_]
amino
(19)
[9][_]
hydroxy
(9)
[10][_]
carboxy
(9)
[11][_]
benzyl
(7)
[12][_]
VINYL
(6)
[13][_]
oxo
(6)
[14][_]
nitro
(4)
[15][_]
benzhydryl
(4)
[16][_]
TRICHLORO
(3)
[17][_]
ethyl
(3)
[18][_]
pyridyl
(3)
[19][_]
formyl
(3)
[20][_]
trifluoromethyl
(3)
[21][_]
sulfo
(3)
[22][_]
trichloro-2,2,2-ethyl
(3)
[23][_]
dimethoxyphosphorylamino-7-methyl-3-(nitro-4-benzyloxycarbonyl)-2-oxo
(3)
[24][_]
carbonyl
(3)
[25][_]
tosyl
(3)
[26][_]
thiovinyl
(2)
[27][_]
methoxy
(2)
[28][_]
dihydroxy-2,3-propyl
(2)
[29][_]
formyl-2-hydroxy-2-ethyl
(2)
[30][_]
formyloxy-3-hydroxy-2-propyl
(2)
[31][_]
propyl
(2)
[32][_]
sulfoamino
(2)
[33][_]
ureido
(2)
[34][_]
hydroxyimino
(2)
[35][_]
dioxo
(2)
[36][_]
oxazolyl
(2)
[37][_]
methyl
(2)
[38][_]
thienyl
(2)
[39][_]
furyl
(2)
[40][_]
pyrrolyl
(2)
[41][_]
benzhydryloxycarbonyl
(2)
[42][_]
cyano
(2)
[43][_]
methoxymethyl
(2)
[44][_]
trichloro-2,2,2-ethoxy
(2)
[45][_]
amino-7-benzyloxycarbonyl-2-methyl-3-oxo
(2)
[46][_]
dimethoxyphosphorylamino-7-(methoxy-4-benzyloxycarbonyl)-2-methyl-3-ox
o
(2)
[47][_]
amino-7-(methoxy-4-benzyloxycarbonyl)-2-methyl-3-oxo
(2)
[48][_]
nitro-4-benzyloxy
(2)
[49][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-diethoxyphosphorylamino-7-methyl-3-oxo
(2)
[50][_]
diethoxyphosphorylamino-7-methyl-3-(nitro-4-benzyloxycarbonyl)-2-oxo
(2)
[51][_]
diethoxyphosphorylamino-7-(dimethylamino-2-vinyl)-3-(nitro-4-benzyloxy
carbonyl)-2-oxo
(2)
[52][_]
amino-7-methyl-3-oxo-8-(trichloro-2,2,2-ethoxycarbonyl)
(2)
[53][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-diphenoxyphosphorylamino-7-methyl-3-oxo
(2)
[54][_]
amino-7-methyl-3-oxo
(2)
[55][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-diethoxy
(2)
[56][_]
thio-2-vinyl
(2)
[57][_]
tritylamino-2-thiazolyl
(2)
[58][_]
aminovinyl
(1)
[59][_]
2,2,2-ethyl
(1)
[60][_]
amino-2-carboxy-2-ethyl
(1)
[61][_]
pyrimidinyl
(1)
[62][_]
pyridazinyl
(1)
[63][_]
carbamoyl
(1)
[64][_]
thiazolidinyl
(1)
[65][_]
allyl
(1)
[66][_]
dihydroxy-1,5-propyl
(1)
[67][_]
bis-formyloxy-2,3-propyl
(1)
[68][_]
bis-formyloxy
(1)
[69][_]
carbamoyloxy
(1)
[70][_]
oxycarbonylamino
(1)
[71][_]
tetrazolyl
(1)
[72][_]
sulfamoyl
(1)
[73][_]
sulfamoylamino
(1)
[74][_]
dihydroxy-1,3-propyl
(1)
[75][_]
bis-formyloxy-2,5-propyl
(1)
[76][_]
bisformyloxy-1,3-propyl
(1)
[77][_]
cyanomethyl
(1)
[78][_]
pyridyl-4-thio
(1)
[79][_]
benzyloxycarbonyl
(1)
[80][_]
oxycarbonyl
(1)
[81][_]
cyclopentyloxycarbonyl
(1)
[82][_]
cyclohexyloxycarbonyl
(1)
[83][_]
trityl
(1)
[84][_]
amino-5-adipoyl
(1)
[85][_]
azidoacetyl
(1)
[86][_]
cyanoacetyl
(1)
[87][_]
azido
(1)
[88][_]
tribromo
(1)
[89][_]
butyl
(1)
[90][_]
nitrobenzyl
(1)
[91][_]
phospho
(1)
[92][_]
diphenylphosphinoyl
(1)
[93][_]
nitrobenzyloxy
(1)
[94][_]
sulfinyl
(1)
[95][_]
sulfonyl
(1)
[96][_]
benzyloxycarbonyl-2-dimethoxy
(1)
[97][_]
phosphorylamino-7-methyl-3-oxo
(1)
[98][_]
benzyloxycarbonyl-2-dimethoxyphosphorylamino-7-(dimethylamino-2-vinyl)
-3-oxo
(1)
[99][_]
oxycarbonyl-2-dimethoxyphosphorylamino-7-(dimethylamino-2-vinyl)-3-oxo
(1)
[100][_]
benzyloxycarbonyl-2-dimethoxyphosphorylamino-7-methyl-3-oxo
(1)
[101][_]
dimethoxyphosphorylamino-7-(dimethylamino-2-vinyl)-3-(methoxy-4-benzyl
oxycarbonyl)-2-oxo
(1)
[102][_]
dimethoxyphosphorylamino-7-(dimethylamino-2-vinyl)-3-(nitro-4-benzylox
ycarbonyl)-2-oxo
(1)
[103][_]
dimethoxyphosphorylamino-7-methyl
(1)
[104][_]
dimethoxyphosphorylamino
(1)
[105][_]
dimethyl
(1)
[106][_]
amino-2-vinyl
(1)
[107][_]
(nitro-4-benzyloxycarbonyl)-2-oxo
(1)
[108][_]
dimethoxyphosphoryl-amino-7-(nitro-4-benzyloxycarbonyl)-2-oxo-8-(piper
idino-2-vinyl)
(1)
[109][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-(dimethylamino-2-vinyl)-3-diethoxyphosphorylam
ino-7-oxo
(1)
[110][_]
benzhydryloxy
(1)
[111][_]
carbonyl-2-(dimethylamino-2-vinyl)-3-diethoxyphosphorylamino-7-oxo
(1)
[112][_]
bisdimethylaminot-butoxy
(1)
[113][_]
diethoxyphosphorylamino-7-methyl
(1)
[114][_]
diphenoxyphosphorylamino-7-methyl-3-oxo
(1)
[115][_]
oxo-8-(trichloro-2,2,2-ethoxycarbonyl)
(1)
[116][_]
(dimethylamino-2-vinyl)-3-diphenoxyphosphorylamino-7-oxo-8-(trichloro-
2,2,2-ethoxycarbonyl)
(1)
[117][_]
diphenoxyphosphorylamino-7-methyl-3-oxo-8-(trichloro-2,2,2-ethoxycarbo
nyl)
(1)
[118][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-(dimethylamino-2-vinyl)-3-diphenoxy
(1)
[119][_]
phosphorylamino-7-oxo
(1)
[120][_]
phosphoryl
(1)
[121][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-diethoxyphosphorylamino-7-(dimethylamino-2-vin
yl)-3-oxo
(1)
[122][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-diethoxyphosphorylamino-7-oxo-8-(oxo-2-ethyl)
(1)
[123][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-diethoxyphosphorylamino
(1)
[124][_]
oxo-8-(oxo-2-ethyl)
(1)
[125][_]
benzhydryloxycarbonyl-2-diethoxyphospho
(1)
[126][_]
oxo-8-(tosyloxy-2-vinyl)
(1)
[127][_]
phosphorylamino-7-oxo-8-(tosyloxy-2-vinyl)
(1)
[128][_]
dioxo-5,6-tetrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl
(1)
[129][_]
diethoxyphosphorylamino-7-oxo
(1)
[130][_]
phosphorylamino
(1)
[131][_]
dimethoxy-2,2-ethyl
(1)
[132][_]
dioxo-5,6-tetrahydro
(1)
[133][_]
1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl-37-thio-2-vinyl
(1)
[134][_]
dioxo-5,6-formyl
(1)
[135][_]
methyl-4-tetrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl
(1)
[136][_]
dioxo-5,6-formylmethyl-4-tetrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl
(1)
[137][_]
methoxyimino
(1)
[138][_]
amino-2-thiazolyl
(1)
[139][_]
methoxyimino-2-acetamido-7-7-carboxy
(1)
[140][_]
5,6-formylmethyl-4-tetrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl
(1)
[141][_]
cyclohexyl
(1)
[142][_]
methoxybenzyl
(1)
[143][_]
Molecule
(105/ 413)
[144][_]
octene-2
(46)
[145][_]
carbon
(28)
[146][_]
ethyl acetate
(27)
[147][_]
hydric acid
(21)
[148][_]
bicyclol
(21)
[149][_]
mercury
(17)
[150][_]
COOR
(12)
[151][_]
oxygen
(10)
[152][_]
nitrogen
(9)
[153][_]
dimethylformamide
(9)
[154][_]
sulfur
(8)
[155][_]
acetonitrile
(8)
[156][_]
hydrogen
(8)
[157][_]
bisdimethylaminot-butoxymethane
(8)
[158][_]
magnesium sulfate
(8)
[159][_]
sodium chloride
(7)
[160][_]
isopropyl oxide
(7)
[161][_]
-CH
(6)
[162][_]
CO-
(6)
[163][_]
bicyclooctene
(6)
[164][_]
triazol
(5)
[165][_]
Br
(5)
[166][_]
chlorine
(4)
[167][_]
methylene chloride
(4)
[168][_]
acetone
(4)
[169][_]
dioxan
(3)
[170][_]
Edans
(3)
[171][_]
CHO
(3)
[172][_]
formic acid
(3)
[173][_]
acetic acid
(3)
[174][_]
bicarbonate
(3)
[175][_]
pyridine
(3)
[176][_]
tetrahydrofuran
(3)
[177][_]
triethylamine
(3)
[178][_]
methylene-3-bicyclooctane
(2)
[179][_]
dimethylacetamide
(2)
[180][_]
hexamethylphosphorotriamide
(2)
[181][_]
-NR
(2)
[182][_]
1,4,5,6-triazine
(2)
[183][_]
thiadiazol
(2)
[184][_]
bromine
(2)
[185][_]
(oxo-2-ethyl)-3-bicyclooctene
(2)
[186][_]
trile
(2)
[187][_]
COO
(2)
[188][_]
phosphorus
(2)
[189][_]
phosphorus tribromide
(2)
[190][_]
orthophosphoric acid
(2)
[191][_]
zinc
(2)
[192][_]
dimethoxyphosphoryl chloride
(2)
[193][_]
ethyl ether
(2)
[194][_]
-NH-
(2)
[195][_]
-H
(2)
[196][_]
hydrochloric acid
(2)
[197][_]
amino-7-phosphate
(2)
[198][_]
thio-2
(2)
[199][_]
DES
(1)
[200][_]
methyl-3-bicyclooctene
(1)
[201][_]
dichloro-1,2-ethane
(1)
[202][_]
Pal
(1)
[203][_]
tetrazolol
(1)
[204][_]
4,5-bipyridazinyl
(1)
[205][_]
dioxo-5,6-tetrahydro-1,4,5,6-triazine
(1)
[206][_]
dioxo-5,6-tetrahydro-1,2,5,6-triazine
(1)
[207][_]
oxadiazol
(1)
[208][_]
sydnone
(1)
[209][_]
oxoethylidene-3-bicyclooctane
(1)
[210][_]
chlor
(1)
[211][_]
sulfuric acid
(1)
[212][_]
bicyclooctane
(1)
[213][_]
COOH
(1)
[214][_]
dimethylaniline
(1)
[215][_]
N-methylpyrrolidone
(1)
[216][_]
phosphorus trichloride
(1)
[217][_]
phosphorus oxychloride
(1)
[218][_]
phosphorus pentachloride
(1)
[219][_]
dichlorotriphenylphosphorane
(1)
[220][_]
phosphorus oxybromide
(1)
[221][_]
phosphorane
(1)
[222][_]
trifluoroacetic acid
(1)
[223][_]
anisole
(1)
[224][_]
diisopropylethylamine
(1)
[225][_]
diethylphenylamine
(1)
[226][_]
methanol
(1)
[227][_]
dimethylaminomethane
(1)
[228][_]
tripiperidinomethane
(1)
[229][_]
butoxybisdimethylaminomethane
(1)
[230][_]
-CH=CH
(1)
[231][_]
methane
(1)
[232][_]
diphenoxyphosphoryl chloride
(1)
[233][_]
cyclohexane
(1)
[234][_]
hexane
(1)
[235][_]
diphenoxy chloride
(1)
[236][_]
sodium bicarbonate
(1)
[237][_]
OH
(1)
[238][_]
tosyl chloride
(1)
[239][_]
-CH=CHOSO
(1)
[240][_]
-CH=CH-O
(1)
[241][_]
sodium
(1)
[242][_]
(dimethoxy-2,2-ethyl)-4-dioxo-5,6-thioxo-3-perhydrotriazine
(1)
[243][_]
magnesium
(1)
[244][_]
toluene
(1)
[245][_]
methoxyimino-2-acetic acid
(1)
[246][_]
OCO
(1)
[247][_]
O=
(1)
[248][_]
HNR
(1)
[249][_]
Physical
(94/ 170)
[250][_]
30 mm
(10)
[251][_]
100 cm
(9)
[252][_]
50 cm
(7)
[253][_]
20 cm
(6)
[254][_]
5 cm
(6)
[255][_]
0,2 mm
(5)
[256][_]
27 Pa
(5)
[257][_]
2 d
(5)
[258][_]
10 cm
(4)
[259][_]
30 cm
(4)
[260][_]
250 cm
(3)
[261][_]
0 l
(3)
[262][_]
350 M
(3)
[263][_]
de 1,2 g
(3)
[264][_]
0,72 cm
(3)
[265][_]
15 minutes
(3)
[266][_]
5 minutes
(2)
[267][_]
25 cm
(2)
[268][_]
200 cm
(2)
[269][_]
40 cm
(2)
[270][_]
15 cm
(2)
[271][_]
0,2 g
(2)
[272][_]
de 0,5 bar
(2)
[273][_]
de 60 cm
(2)
[274][_]
4 cm
(2)
[275][_]
0,38 g
(2)
[276][_]
60 cm
(2)
[277][_]
12 cm
(2)
[278][_]
3 l
(2)
[279][_]
0 N
(1)
[280][_]
1 l
(1)
[281][_]
de 5 minutes
(1)
[282][_]
2 N
(1)
[283][_]
de 2 g
(1)
[284][_]
1,45 cm
(1)
[285][_]
1,1 g
(1)
[286][_]
0,5 g
(1)
[287][_]
de 3,5 g
(1)
[288][_]
35 cm
(1)
[289][_]
1,86 cm
(1)
[290][_]
8 minutes
(1)
[291][_]
de 50 cm
(1)
[292][_]
1,6 g
(1)
[293][_]
de 22,9 g
(1)
[294][_]
850 cm
(1)
[295][_]
13,3 g
(1)
[296][_]
1,75 cm
(1)
[297][_]
de 2,3 g
(1)
[298][_]
1,5 g
(1)
[299][_]
de 0,9 g
(1)
[300][_]
1,06 g
(1)
[301][_]
de 10 g
(1)
[302][_]
80 o C
(1)
[303][_]
6 cm
(1)
[304][_]
12 minutes
(1)
[305][_]
400 cm
(1)
[306][_]
10,5 g
(1)
[307][_]
5,3 g
(1)
[308][_]
0,8 g
(1)
[309][_]
7 cm
(1)
[310][_]
3 cm
(1)
[311][_]
2 g
(1)
[312][_]
de 2,02 g
(1)
[313][_]
de 1,035 cm
(1)
[314][_]
2,2 cm
(1)
[315][_]
1,4 g
(1)
[316][_]
0,7 g
(1)
[317][_]
de 2,32 g
(1)
[318][_]
1,18 cm
(1)
[319][_]
150 cm
(1)
[320][_]
0,04-0,06 mm
(1)
[321][_]
de 100 cm
(1)
[322][_]
de 5,1 g
(1)
[323][_]
54 cm
(1)
[324][_]
45 minutes
(1)
[325][_]
27 cm
(1)
[326][_]
4,9 g
(1)
[327][_]
de 1,09 g
(1)
[328][_]
0,27 cm
(1)
[329][_]
de 25 cm
(1)
[330][_]
1,2 g
(1)
[331][_]
de 0,5 g
(1)
[332][_]
2 cm
(1)
[333][_]
0,6 g
(1)
[334][_]
de 0,4 g
(1)
[335][_]
de 3 g
(1)
[336][_]
de 2,72 g
(1)
[337][_]
30 minutes
(1)
[338][_]
500 cm
(1)
[339][_]
10 minutes
(1)
[340][_]
0,05 mm
(1)
[341][_]
7 Pa
(1)
[342][_]
2,4 g
(1)
[343][_]
RT
(1)
[344][_]
Generic
(36/ 168)
[345][_]
RADICAL
(89)
[346][_]
halogen
(12)
[347][_]
acid
(7)
[348][_]
thiol
(5)
[349][_]
HETEROCYCLE
(4)
[350][_]
acylamino
(4)
[351][_]
acyl
(4)
[352][_]
alkanoyl
(4)
[353][_]
amine
(3)
[354][_]
amide
(2)
[355][_]
ester
(2)
[356][_]
ether
(2)
[357][_]
halide
(2)
[358][_]
alcohol
(2)
[359][_]
enamine
(2)
[360][_]
sulfoxide
(2)
[361][_]
triarylphosphite
(2)
[362][_]
salt
(2)
[363][_]
nitrile
(1)
[364][_]
N-oxide
(1)
[365][_]
acyloxy
(1)
[366][_]
alkanoic acid
(1)
[367][_]
imide
(1)
[368][_]
dicarboxylic acid
(1)
[369][_]
organic acid
(1)
[370][_]
acylmethyl
(1)
[371][_]
acyl-2-ethyl
(1)
[372][_]
acyl-2-propyl
(1)
[373][_]
trichloride
(1)
[374][_]
tribromide
(1)
[375][_]
S-oxide
(1)
[376][_]
oxide
(1)
[377][_]
anhydride
(1)
[378][_]
Peptide
(1)
[379][_]
alkenyl
(1)
[380][_]
alkynyl
(1)
[381][_]
Gene Or Protein
(8/ 52)
[382][_]
ETRE
(34)
[383][_]
Yle
(12)
[384][_]
DANS
(1)
[385][_]
Temt
(1)
[386][_]
Tre
(1)
[387][_]
Cmn
(1)
[388][_]
Sul
(1)
[389][_]
ICAT
(1)
[390][_]
Chemical Role
(2/ 2)
[391][_]
antibiotic
(1)
[392][_]
refrigerant
(1)
[393][_]
Company Reg No.
(1/ 1)
[394][_]
du 503
(1)
[395][_]
Organism
(1/ 1)
[396][_]
Clio
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2511372A1
Family ID 2426277
Probable Assignee Rhone Poulenc Sante
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX DERIVES DE LA CEPHALOSPORINE ET LEUR PREPARATION
Abstract
_________________________________________________________________
NOUVEAUX DERIVES DE VINYL-3 CEPHALOSPORINES DE FORMULE GENERALE I DANS
LAQUELLE LES SYMBOLES R SONT DES RADICAUX PHENyl OU -OZ (Z POUVANT
ETRE ALCOYLE, TRICHLORO-2,2,2 ETHYLE, OU PHENYLE OU BENZYLE
EVENTUELLEMENT SUBSTITUES OU LES RADICAUX Z FORMENT UN RADICAL
ALCOYLENE), R EST UN RADICAL ELIMINABLE PAR VOIE ENZYMATIQUE OU UN
RADICAL PROTECTEUR ET R ET R SONT ALCOYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUES OU
PHENyl OU FORMENT ENSEMBLE UN HETEROCYCLE SATURE A 5 OU 6 CHAINONS
CONTENANT EVENTUELLEMENT UN AUTRE HETEROATOME.
Description
_________________________________________________________________
2511 la 72
La presente ilnventiion concerne dimethylamino-2-vinyl nouveaux
derives d'amino-
vinyl-3 cephalosporines dimethylamino-2-vinyl formule ge-nerale o R 1
t S
P_ NU
R 3
0 N CH =CH N
COOR 2
et leur preparation.
Dans le brevet belge c'83 416 ont ete decrits des derives
d'aminovinyl-3 cephalosporines d-iversemei-it substitues qui sont
utiles comme intermediaires pour la synthese dimethylamino-2-vinyl
cephalosporines pharmaceutiquement actives. Dans la formulegnrle (1),
le substituant sur leatorne dimethylamino-2-vinyl cart 1 one en
position -3 du biylccee reesente la stereoisorijerie trans, les
symboles RI, rep)resenteat L des radicaux phenyl ou des radicaux -OZ
dans lesque Is Z, est alcoyle trichiloiro-2,2,2-ethyl, phenyl ou
benzyl, lesr?:ax h eA? et benzyl emant dtra eux-memes substitues par
un atome drceeou par Unrai ca alcoyle, alcoyl,)y ou nitro, ou bie-n
les rn I x el sbtiunt forment ensemble un radica Il ac temt 2 oueoi
dimethylamino-2-vinyl ca-rbone, le symbole R,, represente un rad -cal
c Jlament 41 liiinina-ble por voi a L enzymatique
dimethylamino-2-vinyl formule gene'ra Le) (dans 1 e',uelle R 5
represente u:n atome d'hydro gene ou un radical alcoylae et R 6
represente un radical a Icfyey -u ouyl) ou oune radical protecteur,
par eml ehxyntyeac 07 la contenaut 4 6 atomies dimethylamino-2-vinyl
carbon (par exemple t but-:71 e Y t cev ontenantt 6 ou 7 atoii'es
dimethylamino-2-vinyl carbon, t alcynyle contenant 6 ou 7 atomes
dimethylamino-2-vinyl carbon, banzhydryle, benzyle, p nitrobenzyle, p
mechoxybenzyle ou trichloro-2-'2,2 ethyl
et les symboles R 3 et R 4 qui sont identiques ou differents,
represen-
tent des radicaux alcoyle (eventuellement substitues par un radical
alcoyloxy ou dialcoylamino) ou phenyl ou forment ensemble avec l'atome
d'nitrogen auquel ils sont rattaches un heterocycle sature a 5 ou 6
chainons contenant eventuellement un autre heteroatome choisi parmi
l'nitrogen, l'oxygen ou le sulfur et eventuellement substitue par un
radical alcoyle, etant entendu que les portions ou radicaux alcoyles
cites ci-dessus (ou qui seront cites ci-apres) sont (sauf mention
speciale) droits ou ramifies et contiennent 1 a 4 atomes
dimethylamino-2-vinyl carbon.
Dans ce qui suit, la stereoisomerie trans sera designee par E et le
stereoisomerie cis sera designee par Z. 1/ Selon l'invention, les
produits dimethylamino-2-vinyl formule generale (I) pour lesquels R 3
et R 4 ont les definitions donnees precedemment peuvent and tre
obtenus par action d'un produit, eventuellement prepare in situ,
dimethylamino-2-vinyl formule generale:
R 7 R 3
-,3
CH N (III)
R'7 \ R 4
7 4
(dans laquelle R 3 et R 4 sont definis comme precedemment et R 7 et
R'7 qui sont identiques ou differents, representent soit des
groupements dimethylamino-2-vinyl formule generale:
2 8 (IV)
dans laquelle X 2 est un atome d'oxygen et R 8 represente un radical
alcoyle ou phenyl, soit representent l'un un radical
dimethylamino-2-vinyl formule generale (IV)(dans laquelle X 2 est
oxygen ou sulfur)et l'autre un radical amino dimethylamino-2-vinyl
formule generale: R 9
R 9 (V)
R 10 dans laquelle R 9 et Ri O sont dtfinis comme R 3 et R 4 dans la
formule generale (III), soit encore representent chacun un radical
dimethylamino-2-vinyl formule generale (V)J, sur un derive
dimethylamino-2-vinyl cephalosporine dimethylamino-2-vinyl formule
generale: oA?
R 1/ /
Ri N Stt> CH 2 (VI)
0 1 = CH
COOR 2
dans laquelle R 1 et R 2 sont definis comme precedemment et qui se
presente
sous forme methyl-3-bicyclooctene-2 ou -3 ou
methylene-3-bicyclooctane.
On opere generalement dans un solvant organique tel qu'un amide (par
exemple le dimethylformamide, le dimethylacetamide ou
l'hexamethylphosphorotriamide), un nitrile (par exemple
l'acetonitrile), un ester(par exemple l'ethyl acetate, un ether(par
exemple le dioxan) ou un solvant chlorine (par exemple le
dichloro-1,2-ethane) ou encore dans un melange dimethylamino-2-vinyl
tels solvants a une temperature comprise
entre 20 C et la temperature dimethylamino-2-vinyl reflux du melange
reactionnel.
Lorsque l'on choisit un produit dimethylamino-2-vinyl formule generale
(III) dans laquelle le radical (V) est different dimethylamino-2-vinyl
-NR 3 R 4, il est preferable dimethylamino-2-vinyl choisir un tel
produit dimethylamino-2-vinyl maniere que l'amine HN R 9 Rlo O soit
plus
volatile que HN R 3 R 4.
Les produits dimethylamino-2-vinyl formule generale (III) peuvent etre
prepares selon les methodes decrites par H BREDERECK et coll, Chem Ber
101,
41 (1968), Chem Ber 101, 3058 (1968) et Chem Ber 106, 3725 (1973).
Les derives dimethylamino-2-vinyl la cephalosporine
dimethylamino-2-vinyl formule generale (VI) peuvent etre prepares par
application dimethylamino-2-vinyl la methode decrite par A MORIMOTO et
coll, J C S Perkin I, 1109 (1980? a partir d'un halogenure
dehalideformule generale: l' R 1 U Pal H(VII) R 1/ dans laquelle R 1
est defini commne precedemment et Hal represente un atome d'halogen,
et d'une amino-7 cephalosporine dimethylamino-2-vinyl formule
generale: S H 2L t ' C 2)(VIII)
H 2 NA
0 = N -CH 2
COOR 2
dans laquelle R 2 est defini comme precedemment ou par l'une des
methodes citees ci-apres dans les exemples.
L'halogenure dehalideformule generale (VII) peut etre prepare selon
l'une des methodes decrites par K SASSE, Methoden den Organischen
Chemie,Vol 12 part 2, page 274, Houben Weyl, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart (1964).
Les amino-7 cephalosporines dimethylamino-2-vinyl formule generale
(VIII)
peuvent etre obtenues comme decrit dans le brevet belge 883 416.
Les nouveaux produits dimethylamino-2-vinyl formule generale (I) sont
utiles commne intermediaires pour la preparation des thiovinyl-3
cephalosporines decrites dans le brevet belge 883 416, qui repondent a
la formule generale: S RO 1 NE v SA (IX) R O Ni I (lx)
OIEX' CH = CH SR
COOR 2
dans laquelle: a) le symbole R est choisi parmi les significations
suivantes: 1) alcoyle, L-amino-2-carboxy-2-ethyl, phenyl 2) pyridyl2,
pyridyl3 ou pyridyl4 eventuellement N-oxydes, 3) pyrimidinyl2,
pyridazinyl3 substitue en position -6 (par un radical alcoyle,
methoxy, amino ou acylamino) et eventuellement N-oxide ou tetrazolol
4,5-bipyridazinyl6 251 i 1372 4)
dioxo-5,6-tetrahydro-1,4,5,6-triazine-l,2,4 yle-3 substitue en
position -4, triazol-1,3,4 yle-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-
1,3,4 yle-5 substitues en position -1 a) par un radical alcoyle
contenant 1 a 4 atomes dimethylamino-2-vinyl carbon non substitue ou
substitue par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phenyl, formyl,
carbamoyl, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyl,
alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl2, b) par un radical allyl,
dihydroxy-2,3-propyl, dihydroxy-1,5-propyl2, formyl-2-hydroxy-2-ethyl,
formyloxy-3-hydroxy-2-propyl, bis-formyloxy-2,3-propyl ou
bis-formyloxy-1,3
propyl2, -
c) par un radical alcoyle contenant 2 a 4 atomes dimethylamino-2-vinyl
carbon, substitue par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy(dont la partie
acyle peut etre substituee par un radical amino, alcoylamino ou
dialcoylamino), alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, amino,
alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfa-
moylamino, acylamino (dont la partie acyle est eventuellement subs-
titu 6 e par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyl-
oxycarbonylamino, ureido, alcoylureido, dialcoylureido, d) par un
radical r 6 poridant a l'une des formules generales: alk-C/ R (Xa) <
CH 2-CHOHCH" (Xb) R'3 un dans laquelle alk represente/radical
alcoylene contenant 1 a 4 atomes dimethylamino-2-vinyl carbon, X et
sont identiques et representent des atomes d'oxygen ou
dimethylamino-2-vinyl sulfur et R represente un radical alooyle, ou
bien X et Y sont identiques ou differents et representent des atomes
d'oxygen ou dimethylamino-2-vinyl sulfur et les radicaux R forment
ensemble un radical alcoylene contenant 2 ou 3 atomes
dimethylamino-2-vinyl carbon, et RP represente un atome d'hydrogen ou
un radical alcoyle contenant 1 A 3 atomes dimethylamino-2-vinyl
carbon, e) par un radical alcoyle contenant 1 a 5 atomes
dimethylamino-2-vinyl
carbon substitue par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino.
1-1372
) dialcoyl-1,4 dioxo-5,b Letrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4 yle-3,
alcoyl1 dioxo-5,6 tetrahliydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4 yle-3 ou
alcoyl-2 dioxo-5,6-tetrahydro-1,2,5,6-triazine-1,2,4 yle-3
6) triazol-1,3,4 yle-5, triazol-1,2,3 yle-5 ou alcoyl-1 triazol-
1,2,4 yle-5 non substitue ou substitue en position -3 par
alcoyloxycarbonyle 7) a) thiadiazol-1,5,4 yle-5 non substitue ou
substitue par un
radical alcoyle, trifluoromethyl, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxy-
alcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 a 4 atomes
dimethylamino-2-vinyl carbon, alcoylsulfonyle, hydroxy,
hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle,
amino, alcoylamino, dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylamino-
alcoyle, dialcoylaminoaleoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle, b)
thiadiazol-1,2,4 yle-5 substitue par un radical alcoyle ou aleoyloxy,
8) a) oxadiazol-1,3,4 yle-5 non substitue ou substitue par un radical
alcoyle, trifluoromethyl, phenyl, aminoaleoyle, alcoylaminoaleoyle,
dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle b) oxazolyl2 ou alcoyl-4
oxazolyl2 9) tetrazolyl5 non substitue ou substitue en position -1 par
a) un radical alcoyle contenant 1 a 4 atomes dimethylamino-2-vinyl
carbon non substitue ou substitue par alcoyloxy, sulfo, carboxy,
formyl ou sulfamoyl, b) un radical alcoyle contenant 2 a 4 atomes
dimethylamino-2-vinyl carbon substitue
par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, carboxy-
alcoylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, ureido, alcoylureido ou
dialcoylureido,
c) un radical alcoyle contenant 1 a 5 atomes dimethylamino-2-vinyl
calrbone subs-
titue par hydroxyimino ou alcoyloxyimino, d) un radical phenyl,
dihydroxy-2,3-propyl, dihydroxy-1,3-propyl2, formyl-2-hydroxy-2-ethyl,
formyloxy-3-hydroxy-2-propyl, bis-formyloxy-2,5-propyl ou
bisformyloxy-1,3-propyl2,
e) un radical dimethylamino-2-vinyl formule generale (Xa) pour lequel
Re repre-
sente un atome d'hydrogen, ou un radical dimethylamino-2-vinyl formule
generale (Xb), 2511 i 372 le symbole R 1 represente un radical
dimethylamino-2-vinyl formule generale: S
R 12 NH (XI)
(XI)
N C CO-
il N dans laquelle R 1 l est hydrogen, alcoyle, vinyl ou cyanomethyl
et R 12 represente un atome d'hydrogen, et le symbole R 2 represente
un atome d'hydrogen ou un-radical dimethylamino-2-vinyl formule
generale (II), ou bien B) le symbole R represente un radical alcoyle
ou phenyl, le symbole R 1 represente 1 / un radical alkanoyl contenant
1 a 8 atomes dimethylamino-2-vinyl carbon, alkanoyl contenant 2 a 8
atomes dimethylamino-2-vinyl carbon substitue par des atomes
dimethylamino-2-vinyl chlorine ou dimethylamino-2-vinyl bromine, un
radical acyl dimethylamino-2-vinyl formule generale: Q Ar C CO (XII) Q
Adans laquelle chaque Q est H ou methyl et Ar represente un radical
thienyl2, thienyl3, furyl2, furyl3, pyrrolyl2, pyrrolyl3 ou phenyl
Ceventuellement substitue par des atomes d'halogen ou des radicaux
hydroxy, alcoyle (contenant 1 a 3 atomes dimethylamino-2-vinyl carbon)
ou alcoyloxy (contenant 1 a 3 atomes dimethylamino-2-vinyl carbon)
dont au moins l'un est situe en meta ou en para du phenyl 7 7, un
radical acyl dimethylamino-2-vinyl formule generale: Ar X 1 CH 2 -CO
(XIII) jodans laquelle X 1 est l'oxygen ou le sulfur et Ar est defini
comme ci-dessus ou Ar-X 1 represente pyridyl-4-thio B, un radical acyl
repondant a la formule generale: Ar CH CO (XIV) B B Dedans laquelle Ar
est defini comme precedemment et B represente un
radical amino protege Lpar un groupement benzyloxycarbonyl, alcoyl-
oxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl,
benzhydryloxycarbonyl, trityl ou trichloro-2,2,2 ethoxycarbonylel 7,
un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy Leventuellement
proteges par esterification respectivement avec un alkanoic acid ou un
alcohol(contenant 1 a 6 atomes dimethylamino-2-vinyl carbon) 27, ou
bien un
radical amino-5-adipoyl t Edans lequel le groupement amino est
eventuel-
lement protege par un radical alkanoyl (contenant 1 a 3 atomes
dimethylamino-2-vinyl carbon et eventuellement substitue par un atome
dimethylamino-2-vinyl chlore) et dans lequel le groupe carboxy est
protege par un groupe benzhydryl, trichloro-2,2,2-ethyl, t alcoyle
(contenant 4 a 6 atomes dimethylamino-2-vinyl carbon) ou nitrobenzylel
ou bien R 1 NH est remplace par un groupement imide cyclique d'un
dicarboxylic acid ou 2 / R 1 represente un radical azidoacetyl,
cyanoacetyl ou un radical dimethylamino-2-vinyl formule generale (XII)
dans laquelle Ar est phenyl substitue par des radicaux
trifluoromethyl, cyano ou nitro dont au moins l'un est situe en meta
ou en par 47 ou un radical dimethylamino-2-vinyl formule generale
(XIV) Edans laquelle Ar est defini comme precedemment et B est amino,
azido, cyano ou carbamoylej ou un radical (sydnone-3)-2 alkanoyl (dont
la partie alcanoyle contient 1 a 3 atomes dimethylamino-2-vinyl
carbon) ou un radical dimethylamino-2-vinyl formule generale:
-N (CH) CO (XV)
N -_ No 2 dans laquelle m est O a 2, et le symbole R 2 est un radical
protecteur tel que defini pour R 2 ou
represente un atome d'hydrogen.
Il est entendu que, dans les produits dimethylamino-2-vinyl formule
generale (IX), le substituant en position -3 du bicyclooctene presente
la stereoisomerie E ou Z et que, lorsque R 1 est un radical
dimethylamino-2-vinyl formule
generale (XI), celui-ci peut se presenter sous les formes syn ou anti.
Les produits dimethylamino-2-vinyl formule generale (IX) existent
egalement a l'etat dimethylamino-2-vinyl
melanges dimethylamino-2-vinyl ces formes isomeres.
Il est egalement entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou
acyles sont (sauf mention speciale) droits ou ramifies
et contiennent 1 a 4 atomes dimethylamino-2-vinyl carbon.
Les produits dimethylamino-2-vinyl formule generale (IX) peuvent etre
obtenus a partir des produits dimethylamino-2-vinyl formule generale
(I) en operant comme suit Les produits dimethylamino-2-vinyl formule
generale o
P NH
R 1 Z l (XV Ia)
0 = N CH CHO
COOR 2
dans laquelle R 1 et R 2 sont definis comme precedemment, et qui se
presentent sous forme (oxo-2-ethyl)-3-bicyclooctene-2 ou -3 ou
oxoethylidene-3-bicyclooctane, sont prepares par hydrolyse en milieu
aciddimethylamino-2-vinyl l'enamine dimethylamino-2-vinyl formule
generale (I) ou du melange dimethylamino-2-vinyl ses isomeres. De
preference on hydrolyse une enamine dimethylamino-2-vinyl formule
generale (I-)
dans laquelle R 3 et R 4 representent un radical methyl.
On opere generalement dans un organic acid (par exemple
formic acid, acetic acid) ou mineral (par exemple acide chlor-
hydric acid, sulfuric acid) en presence ou non d'un solvant, en milieu
aqueux ou organique, a une temperature comprise entre -20 C et la
temperature dimethylamino-2-vinyl reflux du melange reactionnel, puis
traite eventuellement par une base minerale (bicarbonate alcalin) ou
organique (amine
tertiaire ou pyridine).
Lorsque l'on opere en milieu organique, l'hydrolyse est
realisee par addition d'water au melange reactionnel.
Lorsque l'on opere en presence d'un solvant, il n'est pas necessaire
que le solvant soit miscible a la phase aqueuse acidLe
contact est alors realise par agitation vive.
Parmi les solvants utilisables peuvent etre cites les
solvants chlores, l'ethyl acetate, le tetrahydrofuran, l'acetoni-
trile, le dimethylformamide, les alcohols.
11372
Les produits dimethylamino-2-vinyl formule generale: 0 t S P P NH (XV
Ib) 0 = -CH Clio
COOR 2
dans laquelle R 1 et R 2 sont definis comme precedemment et qui se
presentent sous forme (oxo-2-ethyl)-3-bicyclooctene-2 ou oxoethyli-
dene-3 bicyclooctane peuvent etre obtenus par oxydation des produits
dimethylamino-2-vinyl formule generale (XV Ia) par application
dimethylamino-2-vinyl la methode decrite
dans la demande dimethylamino-2-vinyl brevet allemand DE 2 637 176.
Les produits dimethylamino-2-vinyl formule generale: (o) 0 t n R 1 f s
R P t N (XVII) O = Ny 6 CH = CH R 13
C R 13
COOR'2
@Bans laquelle R 1 est defini comme precedemment et R'2 a la
definition correspondante dimethylamino-2-vinyl R 2 ou represente
l'hydrogen, etant entendu que lorsque N = O le produit se presente
sous forme bicyclooctene-2 ou -3 et lorsque N = 1 le produit se
presente sous
forme bicyclooctene-2, le substituant sur l'atome
dimethylamino-2-vinyl carbon en posi-
tion -3 du bicyclooctene presente la stereoisomerie E ou Z et le
symbole R 13 represente un atome d'halogen ou un radical
dimethylamino-2-vinyl formule generale: R'13 SO 2 (XVII Ia)
ou R" 13 COO -
(XVI Ib) I 1 (dans lesquelles R'13 represente un radical alcoyle,
trifluoromethyle, trichloromethyle ou un radical phenyle non substitue
ou substitue par un atome d'halogen ou par un radical alcoyle ou nitro
et R" 13 est defini comme R 13 ou represente un radical acylmethyl,
acyl-2-ethyl, acyl-2-propyl, alcoyloxycarbonylmethyle,
alcoyloxycarbonyl-2 ethyl ou alcoyloxycarbonyl-2 propyll, sont alors
prepares par action d'un agent d'halogenation ou d'une forme activee
d'un acidR'135 O 3 H ou R" 13 COOH, dimethylamino-2-vinyl formules
generales: (R'13 502)2 O (XI Xa) R'13 SO 2 Hal (X Xb) (R'l Co)O (XI
Xb)
13 2
(R" 13 c O)2 O (XI Xc) R" 13 CO Hal (XI Xd) (dans ces formules R'13 et
R" 13 sont definis comme precedemment et Hal represente un atome
d'halogen) sur un produit dimethylamino-2-vinyl formule generale
(XV Ia) ou (XV Ib) ou sur un melange dimethylamino-2-vinyl ses
isomeres, suivie eventuelle-
ment dimethylamino-2-vinyl la reduction du sulfoxide obtenu et, le cas
echeant, dimethylamino-2-vinyl l'elimination du groupement protecteur
dimethylamino-2-vinyl la fonction acidlorsque l'on veut obtenir un
produit dimethylamino-2-vinyl formule generale (XVIII) pour lequel
la fonction acidest libre.
On opere generalement en presence d'une base tertiaire du type y
X N (XX)
-z oA? X, Y et Z representent des radicaux alcoyle ou phenyl ou
eventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome
d'nitrogen auquel ils sont rattaches (par exemple en presence
dimethylamino-2-vinyl triethylamine ou dimethylamino-2-vinyl
NN-dimethylaniline), dans un solvant organique chlorine (par exemple
chlorure de methylene chloride), dans un ester(par exemple acetate
d'ethyl acetate, dans un ether(par exemple dioxan, tetrahydrofuran),
dans un amide (par exemple dimethylacetamide, dimethylformamide ou ou
hexamethylphosphorotriamide), dans l'acetonitrile/ la
N-methylpyrrolidone ou dans un melange dimethylamino-2-vinyl tels
solvants ou directement dans un solvant basique comme la pyridine, ou
bien lorsque R 13 est autre qu'un atome d'halogen on opere en milieu
hydroorganique en presence d'un agent alcalin dimethylamino-2-vinyl
condensation (bicarbonate alcalin, soude ou potasse par exemple) a une
temperature comprise entre -78 C et la temperature
dimethylamino-2-vinyl reflux du melange reactionnel.
Eventuellement la reaction est mise en oeuvre sous nitrogen.
Lorsque l'on veut preparer un produit dimethylamino-2-vinyl formule
generale (XVII) dans laquelle R 13 est un atome d'halogen, les agents
d'halogenation peuvent etre choisis parmi des derives halogens du
phosphorus, notamment les composes d'addition d'halogen et
dimethylamino-2-vinyl triarylphosphite, ou bien le phosphorus
trichloride, l'phosphorus oxychloride, le phosphorus pentachloride, le
dichlorotriphenylphosphorane ou le catechyltrichlorophosphorane
lorsque R 13 est un atome dimethylamino-2-vinyl chlorine, ou
le phosphorus tribromide, l'phosphorus oxybromide, le penta-
phosphorus bromide ou le catechyltribromophosphorane lorsque R 13
est un atome dimethylamino-2-vinyl bromine.
Lorsque l'on utilise le trichloride (ou le tribromide)
dimethylamino-2-vinyl phosphorus, on fait agir ce reactif sur un
produit dimethylamino-2-vinyl formule generale
(XV Ia).
Le catechyltrichloro (ou tribromo) phosphorane, qui peut etre prepare
in situ, peut etre obtenu selon la methode decrite par
H GROSS et U KARSCH, J Prakt Chem, 29, 315 (1965).
Les composes d'addition d'halogen et dimethylamino-2-vinyl
triarylphosphite, qui peuvent etre formes in situ, sont decrits par H
N RYDON et B.L TONGE, J Chem Soc, 3043 (1956), par J MICHALSKI et
coll, J Org Chem, 45, 3122 (1980) ou dans le brevet belge 881 424 et
peuvent etre prepares selon les methodes mentionnees dans ces
documents.
La preparation des derives halogens dimethylamino-2-vinyl formule
generale
(XVII) s'effectue en milieu anhydre.
La reduction du S-oxide peut etre effectuee dans les
conditions decrites dans la demande dimethylamino-2-vinyl brevet
allemand 2 637 176.
L'elimination des groupements protecteurs du radical carboxy
s'effectue, a titre d'exemple
lorsqu'il s'agit d'un groupement t butyl, p methoxy-
benzyl ou benzhydryl: par traitement en milieu acide.
De preference on utilise l'trifluoroacetic acid en operant a une
temperature comprise entre O et 20 C ou bien on utilise l'acide
formic acid anhydre ou aqueux, l'orthophosphoric acid ou polyphospho-
rique ou encore l'acide paratoluenesulfoniquacid ou methylsulfonique
dans l'acetone ou l'acetonitrile a une temperature comprise entre
20 C et la temperature dimethylamino-2-vinyl reflux du melange
reactionnel.
Dans le cas du radical benzhydryl, on peut operer en presence
d'anisole lorsqu'il s'agit d'un groupement methoxymethyl: par
traitement en milieu aciddilue lorsqu'il s'agit d'un groupement p
nitrobenzyl: par reduction (notamment traitement par le zinc dans
l'acetic acid ou hydrogenolyse). Les produits dimethylamino-2-vinyl
formule generale (XVII) peuvent ensuite etre traites selon l'une ou
l'autre des methodes suivantes, pour preparer les thiovinyl-3
cephalosporines dimethylamino-2-vinyl formule generale (IX): A/ On
prepare une amino-7 cephalosporine dimethylamino-2-vinyl formule
generale: ()n (XXI)
0 = N CH = CH R 13
COOR'2
(dans laquelle n, R'2 et R 13 sont definis comme precedemment et la
position dimethylamino-2-vinyl la double liaison ainsi que la
configuration du substituant en position -3 sont definis comme pour la
formule generale (XVII)7 par elimination du radical (R 1)2 P(O)-, ou
eventuellement elimination simultanee des radicaux protecteurs (R 1)2
P(O) et R'2 d'un produit 1 2
dimethylamino-2-vinyl formule generale (XVII).
L'elimination du radical (R 1)2 P(O) s'effectue par toute methode
connue pour le deblocage des groupements protecteurs phospho- ryles,
par exemple selon le brevet belge 833 619, selon la methode decrite
par P HAAKE et coll, J Am Chem Soc 95, 8073 (1973) lorsque (R 1)2 P(O)
est un radical diphenylphosphinoyl ou encore par reduction (notamment
par le zinc dans l'acetic acid) lorsque R 1
est un radical trichloro-2,2,2-ethoxy ou p nitrobenzyloxy.
Les produits dimethylamino-2-vinyl formule generale (IX) peuvent alors
etre
prepares selon les methodes decrites dans le brevet belge 883 416.
B/ On fait agir un thiol dimethylamino-2-vinyl formule generale:
R SH (XXII)
(ou un dimethylamino-2-vinyl ses sels alcalins ou alcalino-terreux)
Edans laquelle R, qui est defini comme en a) ou 8) dans la formule
generale (IX), est eventuellement protegel, sur un derive
dimethylamino-2-vinyl cephalosporine dimethylamino-2-vinyl formule
generale (XVII) (ou un melange dimethylamino-2-vinyl ses isomeres),
puis eventuellement on reduit le sulfoxide obtenu et elimine
eventuellement les radicaux protecteurs, pour preparer un produit
dimethylamino-2-vinyl formule generale: (O) 0 t n
_NH (XXIII)
R 1.,l l xii
0 = CH = CH SR
COOR'2
dans laquelle N et R' sont definis comme precedemment, et R est defini
comme ci-dessus.
Lorsque l'on veut obtenir un produit dimethylamino-2-vinyl formule
generale (XXIII) dans laquelle R contient un radical formyl ou
acylalcoyle, on met en
V 1372
oeuvre un thiol dimethylamino-2-vinyl formule generale (XXII) dans
laquelle R est protege a l'etat d'acetal Etel que defini par les
formules generales
(Xa) et (Xb)l.
Il est entendu que, lorsque le radical R du produit
dimethylamino-2-vinyl formule generale (XXII) est susceptible
d'interferer avec la reaction, il est preferable dimethylamino-2-vinyl
proteger ce groupement, par toute methode connue
en soi et qui n'altere pas le reste dimethylamino-2-vinyl la molecule.
La protection des differents groupements amino, alcoylamino, carboxy
ou hydroxy dimethylamino-2-vinyl R peut s'effectuer par exemple comme
decrit
dans le brevet belge 883 416.
Par ailleurs il est entendu que, lorsque le radical R du produit
dimethylamino-2-vinyl formule generale (XXII) comporte un radical
hydroxy, sulfo, sulfinyl ou sulfonyl, il est preferable
dimethylamino-2-vinyl mettre en oeuvre un produit
dimethylamino-2-vinyl formule generale (XVII) dans laquelle N = O. La
reaction des produits dimethylamino-2-vinyl formules generales (XXII)
et (XVII) s'effectue generalement en presence d'une base telle qu'une
pyridine ou une base organique tertiaire dimethylamino-2-vinyl formule
generale (XX) On utilise par exemple la diisopropylethylamine ou la
diethylphenylamine ' Lorsque l'on utilise un salt du thiol
dimethylamino-2-vinyl formule generale (XXII) il n'est pas necessaire
d'operer en presence d'une base organique
telle que definie ci-dessus.
On opere avantageusement dans un solvant organique tel que
le dimethylformamide, le tetrahydrofuran, le methanol ou l'acetoni-
trile ou un melange dimethylamino-2-vinyl tels solvants.
Il est egalement possible d'operer en presence dimethylamino-2-vinyl
bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cite ci-dessus,
eventuellement en presence d'water On opere a une temperature comprise
entre -20 C et la temperature dimethylamino-2-vinyl reflux du melange
reactionnel, la temperature choisie etant variable selon le thiol
employe De meme, selon le thiol employe,
le temps dimethylamino-2-vinyl reaction peut varier de 5 minutes a 48
heures.
Eventuellement on opere sous nitrogen.
Le cas echeant, la reduction dimethylamino-2-vinyl l'oxide et
l'elimination des radicaux protecteurs s'effectuent comme decrit
precedemment ou comme
decrit dans le brevet belge 883 416.
On prepare alors une amino-7 cephalosporine dimethylamino-2-vinyl
formule generale (0) t n s
H 2 N (XXIV)
O i Z/ CH CH SR
COOR'2
dans laquelle n, R'2 et R sont definis comme dans la formule generale
(XXIII), par elimination du radical (R 1)2 P(O) ou eventuellement
elimination simultanee du radical (R 1)2 P(O) et des autres radicaux
protecteurs d'un produit dimethylamino-2-vinyl formule generale
(XXIII).
La reaction s'effectue dans des conditions identiques a celles citees
cidessus pour la preparation des amino-7 cephalosporines
dimethylamino-2-vinyl formule generale (XXI).
Les produits dimethylamino-2-vinyl formule generale (IX) peuvent alors
etre
prepares selon les methodes decrites dans le brevet belge 883 416.
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent etre purifies par des
methodes physiques telles que la chromatographie et surtout
la cristallisation.
Les nouveaux produits dimethylamino-2-vinyl formule generale (I),qui
sont
utilises comme intermediaires dimethylamino-2-vinyl synthese, trouvent
un interet parti-
culier dans le fait qu'ils sont cristallisables.
Les derives dimethylamino-2-vinyl la cephalosporine
dimethylamino-2-vinyl formule generale (IX) tels que definis en a) et
leurs salts pharmaceutiquement acceptables qui sont decrits dans le
brevet belge 883 416 presentent des proprietes
antibacteriennes particulierement interessantes.
Les derives dimethylamino-2-vinyl la cephalosporine
dimethylamino-2-vinyl formule generale (IX)
tels que definis en A) sont decrits, pour leurs proprietes anti-
bacteriennes ou a titre d'intermediaires pour la preparation
dimethylamino-2-vinyl
substances antibiotic, dans le brevet US 4 065 620.
11372
Les exemples suivants, donnes a titre non limitatif,
montrent comment l'invention peut etre mise en pratique.
Dans ces exemples, les produits sont cites selon la nomenclature des
Chemical Abstracts Il est entendu que tous les produits selon
l'invention presentent la stereochimie donnee par la formule generale
partielle H S HN u t N l l (XXV)
EXEMPLE 1
A une solution de 2 g dimethylamino-2-vinyl
benzyloxycarbonyl-2-dimethoxy-
phosphorylamino-7-methyl-3-oxo-8 thia-5 aza-l bicyclor 4 2 Q 7
octene-2 dans 20 cm 3 dimethylamino-2-vinyl N,N-dimethylformamide a 80
C on ajoute 1,45 cm 3 dimethylamino-2-vinyl
bisdimethylaminot-butoxymethane, on agite le melange reactionnel
pendant 5 minutes a 80 C et on le dilue par 100 cm 3 d'ethyl acetate.
On lave par 4 fois 50 cm 3 d'water distillee puis 2 fois 25 cm 3
dimethylamino-2-vinyl solution saturee dimethylamino-2-vinyl sodium
chloride La phase organique est sechee sur magnesium sulfate, puis
concentree a sec sous pression reduite
(30 mm dimethylamino-2-vinyl mercury; 4 k Pa) a 30 C On obtient 1,1 g
d'un solide cristal-
lise brun rouge constitue principalement dimethylamino-2-vinyl
benzyloxycarbonyl-2-dimethoxyphosphorylamino-7-(dimethylamino-2-vinyl)
-3-oxo-8 thia-5 aza-l bicyclol 4 2 Q 7 octene-2 (isomere E) Ce produit
peut etre
recristallise dans dimethylamino-2-vinyl l'ethyl acetate pour donner
0,5 g dimethylamino-2-vinyl benzyl-
oxycarbonyl-2-dimethoxyphosphorylamino-7-(dimethylamino-2-vinyl)-3-oxo
-8thia-5 aza-l bicycloL 4 2 07 octene-2 (isomere E) pur sous la
forme dimethylamino-2-vinyl cristaux jaunes (F: 204-205 C).
Le benzyloxycarbonyl-2-dimethoxyphosphorylamino-7-methyl-3-oxo-8
thia-5 aza-l bicyclon 2 Q 7 octene-2 peut etre prepare par analogie
avec la methode decrite par A MORIMOTO et al,J C S Perkin I, 1109
(1980) par phosphorylation dimethylamino-2-vinyl
l'amino-7-benzyloxycarbonyl-2-methyl-3-oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclof 4 2
O j octene-2 par du dimethoxyphosphoryl chloride C'est un solide
cristallise orange,
F = 126-128 C.
L'amino-7-benzyloxycarbonyl-2-methyl-3-oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C 4
2 07 octene-2 peut etre prepare selon la methode decrite
dans la demande dimethylamino-2-vinyl brevet allemand 2 709 292.
EXEMPLE 2
A une solution de 3,5 g dimethylamino-2-vinyl
dimethoxyphosphorylamino-7-(methoxy-4-benzyloxycarbonyl)-2-methyl-3-ox
o-8 thia-5 aza-l bicycloL 4 2 O Q 7 octene-2 dans 35 cm 3
dimethylamino-2-vinyl N,N-dimethylformamide a 80 C, on ajoute 1,86 cm
3 dimethylamino-2-vinyl bisdimethylaminot-butoxymethane, on agite le
melange reactionnel pendant 8 minutes a 80 C et on le dilue par 250 cm
3 d'ethyl acetate et 250 cm 3 d'water distillee La couche organique
est lavee par 3 fois 200 cm 3 d'water distillee puis par 200 cm 3
dimethylamino-2-vinyl solution saturee dimethylamino-2-vinyl sodium
chloride, sechee sur magnesium sulfate et concentree sous pression
reduite (30 mm dimethylamino-2-vinyl mercury; 4 k Pa) a 30 C jusqu'a
un volume residuel de 50 cm 3 Apres 1 heure a O C on essore les
cristaux, lave par dimethylamino-2-vinyl l'ethyl acetate (3 x 20 cm 3)
et par dimethylamino-2-vinyl l'ethyl ether (2 x 10 cm 3) puis seche
sous 0,2 mm dimethylamino-2-vinyl mercury (27 Pa) On obtient 1,6 g
dimethylamino-2-vinyl
dimethoxyphosphorylamino-7-(dimethylamino-2-vinyl)-3-(methoxy-4-benzyl
oxycarbonyl)-2-oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo-4 2 07 octene-2 (isomere E)
sous la forme d'un
solide cristallise orange, F = 203-205 C.
Le
dimethoxyphosphorylamino-7-(methoxy-4-benzyloxycarbonyl)-2-methyl-3-ox
o-8 thia-5 aza-l bicyclof 4 2 O O octene-2 peut etre prepare par
analogie avec la methode decrite par A MORIMOTO et al,J C S. Perkin I,
1109, (1980) par phosphorylation dimethylamino-2-vinyl
l'amino-7-(methoxy-4-benzyloxycarbonyl)-2-methyl-3-oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclo E 4 2 O O octene2 par le dimethoxyphosphoryl chloride I 1 se
presente sous la
forme dimethylamino-2-vinyl cristaux blancs,F = 137 C (acetate d'ethyl
acetate.
L'amino-7-(methoxy-4-benzyloxycarbonyl)-2-methyl-3-oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclot 4 2 O O octene-2 peut etre prepare selon la methode
decrite dans la demande dimethylamino-2-vinyl brevet allemand 2 243
242.
11372
EXEMPLE 3
Dans une solution de 22,9 g dimethylamino-2-vinyl
dimethoxyphosphorylamino-7-methyl-3-(nitro-4-benzyloxycarbonyl)-2-oxo-
8 thia-5 aza-1 bicyclo 4 2 O O octene-2 dans 850 cm 3 d'ethyl acetate
a 45 C, on ajoute 20 cm 3 dimethylamino-2-vinyl
bisdimethylaminot-butoxymethane et on agite le melange reactionnel
pendant 20 heures a 45 C puis pendant 2 heures entre O et 5 C Les
cristaux sont essores, laves par 3 fois 40 cm 3 d'ethyl acetate, puis
3 fois 50 cm 3 d'isopropyl oxide et seches On obtient 13,3 g
dimethylamino-2-vinyl
dimethoxyphosphorylamino-7-(dimethylamino-2-vinyl)-3-(nitro-4-benzylox
ycarbonyl)-2-oxo-8 thia-5 aza-l bicyclor 4 2 O O octene-2 (isomere E)
sous la forme d'une poudre cristalline orangee, F.= 242-244 C On
obtient un echantillon analytiquement pur par
recristallisation dans l'acetonitrile: cristaux jaunes,F = 252-253 C.
Le dimethoxyphosphorylamino-7-methyl-3 (nitro-4-benzyloxy-
carbonyl)-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL 4 2 07 octene-2 peut etre
prepare par application dimethylamino-2-vinyl la methode decrite dans
le brevet
*sud-africain 74 1766.
EXEMPLE 4
En operant selon le mode operatoire dimethylamino-2-vinyl l'exemple 3,
mais en
remplacant le bisdimethylaminot-butoxymethane par 1,75 cm 3
dimethylamino-2-vinyl tri-
dimethylaminomethane et a partir de 2,3 g dimethylamino-2-vinyl
dimethoxyphosphorylamino-7-methyl-3-(nitro-4-benzyloxycarbonyl)-2-oxo-
8 thia-5 aza-l bicyclo E 4 2 O O
octene-2, on obtient 1,5 g dimethylamino-2-vinyl
dimethoxyphosphorylamino-7 (dimethyl-
amino-2-vinyl)-3 (nitro-4-benzyloxycarbonyl)-2-oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclol 4 2 Q 7 octene-2 (isomere E) sous la forme d'une poudre
cristalline orangee,F = 236-237 C On obtient un echantillon
analytique-
ment pur par recristallisation dans dimethylamino-2-vinyl
l'acetonitrile: cristaux jaunes,
F 252-253 C.
EXEMPLE 5
Dans une solution de 0,9 g dimethylamino-2-vinyl
dimethoxyphosphorylamino-7-methyl-3-(nitro-4-benzyloxycarbonyl)-2-oxo-
8 thia-5 aza-l bicyclo'4 2 07 octene-2 dans 40 cm 3 d'ethyl acetate h
45 C, on ajoute 1,06 g dimethylamino-2-vinyl 1372
tripiperidinomethane, on agite le melange reactionnel pendant 18
heures a 45 C et on le dilue par 20 cm 3 d'ethyl acetate La solution
organique est lavee par 3 fois 20 cm 3 d'water distillee puis 2 fois
15 cm 3 dimethylamino-2-vinyl solution saturee dimethylamino-2-vinyl
sodium chloride, sechee sur magnesium sulfate et concentree a sec sous
pression reduite (30 mm dimethylamino-2-vinyl mercury; 4 k Pa) a 30 C
Le residu obtenu est recristallise dans cm 3 d'ethyl acetate et on
obtient 0,2 g dimethylamino-2-vinyl
dimethoxyphosphoryl-amino-7-(nitro-4-benzyloxycarbonyl)-2-oxo-8-(piper
idino-2-vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclot 4 2 O 07 octene-2 (isomere E)
sous la forme d'une
poudre cristalline jaune orange,F = 220-221 C.
EXEMPLE 6
A une solution de 10 g dimethylamino-2-vinyl
benzhydryloxycarbonyl-2-diethoxyphosphorylamino-7-methyl-3-oxo-8
thia-5 aza-1 bicyclol 4.2 0 l octene-2 dans 100 cm 3
dimethylamino-2-vinyl N,N-dimethylformamide sec a 80 o C on ajoute 6
cm 3 dimethylamino-2-vinyl t butoxybisdimethylaminomethane Apres 12
minutes a 80 O C le melange reactionnel est verse dans 400 cm 3
d'ethyl acetate et lave 5 fois par 250 cm 3 d'water distillee.
Apres sechage sur magnesium sulfate et evaporation du solvant sous
pression reduite (30 mm dimethylamino-2-vinyl mercury; 4 k Pa) a 30 C
on obtient 10,5 g dimethylamino-2-vinyl
benzhydryloxycarbonyl-2-(dimethylamino-2-vinyl)-3-diethoxyphosphorylam
ino-7-oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo
l 4.2 O l octene-2 (isomere E) sous la forme d'un solide cristal-
lise orange Ce produit est purifie par cristallisation dans
cm 3 d'ethyl acetate et on obtient 5,3 g dimethylamino-2-vinyl
benzhydryloxy-
carbonyl-2-(dimethylamino-2-vinyl)-3-diethoxyphosphorylamino-7-oxo-8
thia5 aza-1 bicyclol 4 2 0 l octene-2 (isomere E) sous
la forme d'une poudre cristalline jaune (F = 193-194 GC).
Spectre infra-rouge (CH Br 5), bandes caracteristiques (cm-1)
3370, 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1530, 1230, 1010, 970, 750
Spectre RMN du proton (350 M Hz, CDC 13, en ppm, J en Hz) 1,35 et 1,40
(2 T, J -7, 6 H, -CH 3); 2,90 (s, 6 H, -N(CH 3)2); 3,08 et 3,18 (2 D,
J n15, 2 H, -S-CH 2-); 3,84 (T, J '10, 1 H,)-NH-); 4,15 et 4,22 (2 Q,
J _ 7, 4 H, -0 CH 2-); 4,81 (DT, J N 4,5 et 10, 1 H, -H en 7); 5,08
(D, J _-4, 5, 1 H, -H en 6);
2 11372
6,53 et 6,78 (2 D, J 14, 2 H, -CH=CH-NZ); 6,88 (s, 1 H, -COO-CH(C 6 H
5) 2); 7,20 A 7,50 (Mt, 10 H, aromatiques) Le
benzhydryloxycarbonyl-2-diethoxyphosphorylamino-7-methyl-3-oxo-8
thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 0 l octene-2 peut etre prepare selon la
methode dimethylamino-2-vinyl AKIRA et MORIMOTO, J Chem Soc, (1980)
1109.
EXEMPLE 7
A une suspension de 1,2 g dimethylamino-2-vinyl
diethoxyphosphorylamino-7-methyl-3-(nitro-4-benzyloxycarbonyl)-2-oxo-8
thia-5 aza-1 bicyclo f 4 2 O O octene-2 dans 10 cm 3 d'ethyl acetate a
35 C on ajoute 0,72 cm 3 dimethylamino-2-vinyl
bisdimethylaminot-butoxymethane et on agite pendant
heures a 35 C puis on ajoute 0,72 cm 3 dimethylamino-2-vinyl
bisdimethylaminot-butoxy-
methane pour achever la reaction en agitant encore pendant 2 heures a
35 C Le melange reactionnel est refroidi pendant 15 minutes a l'aide
d'un bain d'water glacee Les cristaux sont essores et laves par 5 fois
5 cm 3 d'ethyl acetate et seches On obtient 0,8 g
dimethylamino-2-vinyl
diethoxyphosphorylamino-7-(dimethylamino-2-vinyl)-3-(nitro-4-benzyloxy
carbonyl)-2-oxo-8 thia-5 aza-l bicycloe 2 O Q 7 octene-2
(isomere E) sous la forme d'une poudre cristalline jaune, F = 226-
227 C On obtient un echantillon analytiquement pur par recristallisa-
tion dans dimethylamino-2-vinyl l'acetonitrile: cristaux jaunes, F =
240-241 C.
Le diethoxyphosphorylamino-7-methyl-3 (nitro-4-benzyloxy-
carbonyl)-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloL 4 2 O O octene-2 peut etre
prepare selon la methode dimethylamino-2-vinyl M FUKUMURA et al, Chem
Pharm Bull,
24, 3058 (1980).
EXEMPLE 8
On ajoute 0,72 cm 3 dimethylamino-2-vinyl
bisdimethylaminot-butoxymethane a une solution de 1,2 g
dimethylamino-2-vinyl
diethoxyphosphorylamino-7-methyl-3-(nitro-4-benzyloxycarbonyl)-2-oxo-8
thia-5 aza-l bicyclof 4 2 07 octene-2 dans 7 cm 3 d'acetonitrile a 55
C et on agite pendant 15 minutes a cette temperature Le melange
reactionnel est refroidi par un bain glace-eau pendant 1 heure Les
cristaux formes sont essores, laves par 5 fois 3 cm 3 d'un melange
d'acetonitrile et d'isopropyl oxide (70-30 en volumes) et seches sous
pression reduite (0,2 mm dimethylamino-2-vinyl mercury; 27 Pa) On
obtient <),2 g dimethylamino-2-vinyl
diethoxyphosphorylamino-7-(dimethylamino-2-vinyl)-3-(nitro-4-benzyloxy
carbonyl)-2-oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C 4 2 07 octene-2 (isomere E)
sous la forme d'une poudre
cristalline jaune,F-= 240-241 C.
EXEMPLE 9
On agite a 60 C pendant 1 heure une solution de 2,02 g
dimethylamino-2-vinyl
diphenoxyphosphorylamino-7-methyl-3-oxo-8 (trichloro-2,2,2-ethoxy-
carbonyl)-2 thia-5 aza-l bicycloL 4 2 07 octene-2 et de 1,035 cm 3
dimethylamino-2-vinyl bisdimethylaminot-butoxymethane dans 25 cm 3
dimethylamino-2-vinyl dioxan sec puis on dilue le melange reactionnel
par 100 cm 3 d'ethyl acetate et cm 3 d'water distillee La phase
organique est lavee par 3 fois cm 3 d'water distillee puis par 100 cm
3 dimethylamino-2-vinyl solution saturee dimethylamino-2-vinyl sodium
chloride et sechee sur magnesium sulfate Le residu obtenu apres
concentration a sec sous pression reduite (30 mm dimethylamino-2-vinyl
mercury; 4 k Pa) a 30 C est chromatographie sur une colonne (hauteur =
30 cm, diametre = 2,2 cm) dimethylamino-2-vinyl gel
dimethylamino-2-vinyl silice (0,04-0,06 mam) en eluant sous une
pression de 0,5 bar (50 k Pa) par dimethylamino-2-vinyl l'ethyl
acetate et en recueillant des fractions de 60 cm 3 Les fractions 12 a
20 contenant le produit pur sont reunies et evaporees a sec sous
pression reduite (30 mm dimethylamino-2-vinyl mercury; 4 k Pa) a 30 C
On obtient 1,4 g d'une meringue orangee
constituee principalement dimethylamino-2-vinyl
(dimethylamino-2-vinyl)-3 diphenoxyphos-
phorylamino-7 oxo-8-(trichloro-2,2,2-ethoxycarbonyl)-2 thia-5 aza-l
bicycloL 4 2 O O octene-2 (isomere E) que l'on peut purifier ar
cristal-
cm 3 d'un (50-50 vol)
lisation dans / melange dimethylamino-2-vinyl methylene chloride et
d'ethyl ether/.
On obtient 0,7 g dimethylamino-2-vinyl
(dimethylamino-2-vinyl)-3-diphenoxyphosphorylamino-7-oxo-8-(trichloro-
2,2,2-ethoxycarbonyl)-2 thia-5 aza-l bicycloL 2 Q 7
octene-2 (isomere E) pur sous la forme dimethylamino-2-vinyl cristaux
jaunes,F = 120 C.
Le
diphenoxyphosphorylamino-7-methyl-3-oxo-8-(trichloro-2,2,2-ethoxycarbo
nyl)-2 thia-5 aza-1 bicycloL 4 2 O Ooctene-2 peut etre prepare par
analogie avec la methode decrite par A MORIMOTO et al,J C S. Perkin I,
1109 (1980) par phosphorylation dimethylamino-2-vinyl
l'amino-7-methyl-3-oxo-8-(trichloro-2,2,2-ethoxycarbonyl)-2 thia-5
aza-1 bicycloL 4 2 O O
octene-2 par le diphenoxyphosphoryl chloride.
L'amino-7-methyl-3-oxo-8-(trichloro-2,2,2-ethoxycarbonyl)-2 thia-5
aza-l bicyclo E 4 2 O J octene-2 peut etre prepare selon la
methode decrite dans la demande dimethylamino-2-vinyl brevet
allemand-2 243 242.
EXEMPLE 10
A une solution de 2,32 g dimethylamino-2-vinyl
benzhydryloxycarbonyl-2-diphenoxyphosphorylamino-7-methyl-3-oxo-8
thia-5 aza-1 bicyclor 4 2 O O octene-2 dans 30 cm 3
dimethylamino-2-vinyl N,N-dimethylformamide a 80 C on ajoute 1,18 cm 3
dimethylamino-2-vinyl bisdimethylaminot-butoxymethane, on maintient le
melange reactionnel pendant 5 minutes a 80 C et on le dilue par 150 cm
3 d'ethyl acetate et 150 cmn 3 d'water La couche organique est lavee
par 5 fois 100 cm 3 d'water distillee et par 100 cm 3
dimethylamino-2-vinyl solution saturee dimethylamino-2-vinyl sodium
chloride et sechee sur magnesium sulfate Le residu obtenu apres
concentration a sec sous pression reduite (30 mmn
dimethylamino-2-vinyl mercury; 4 k Pa) a 30 C est chromatographie sur
une colonne (hauteur: cm, diametre: 3, 4 cm) dimethylamino-2-vinyl gel
dimethylamino-2-vinyl silice (0,04-0,06 mm) en eluant sous une
pression de 0,5 bar (50 k Pa) par un melange dimethylamino-2-vinyl
cyclohexane et d'ethyl acetate (50- 50 en volumes) et en recueillant
des fractions de 60 cm 3 Les fractions 17 a 25 sont reunies et
evaporees sous pression reduite (30 mm dimethylamino-2-vinyl mercury;
4 k Pa) a 30 C jusqu'a un volume residuel de 100 cm 3 La solution est
agitee pendant 1 heure a 10 C Les cristaux
formes sont essores, lavees par 2 fois 30 cm 3 dimethylamino-2-vinyl
melange dimethylamino-2-vinyl cyclo-
hexane et d'ethyl acetate (50-50 en volumes) et seches On obtient
0,38 g dimethylamino-2-vinyl
benzhydryloxycarbonyl-2-(dimethylamino-2-vinyl)-3-diphenoxy-
phosphorylamino-7-oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C 4 2 07 octene-2
(isomere E),
F.= 226 C.
Le benzhydryloxycarbonyl-2-diphenoxyphosphorylamino-7-methyl-3-oxo-8
thia5 aza-1 bicycloL 4 2 Q 7 octene-2 peut etre prepare par analogie
avec la methode decrite par A MORIMOTO et al,J Chem Soc. Perkin I,
1109 (1980) par phosphorylation dimethylamino-2-vinyl
l'amino-7-methyl-3-oxo-8
11372
thia-5 aza-l bicycloL 4 2 O J octene-2 par le diphenoxy chloride-
phosphoryl: le produit obtenu se presente sous forme
dimethylamino-2-vinyl meringue orangee. Spectre infra-rouge (K Br),
bandes caracteristiques (cm)
1780, 1720, 1590, 1490, 1450, 1210, 1180, 945, 755, 700
L'amino-7-methyl-3-oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof 4 2 07 octene-2 peut
etre prepare selon la methode decrite dans la demande
dimethylamino-2-vinyl
brevet allemand 2 243 242.
EXEMPLE DE REFERENCE
Le produit dimethylamino-2-vinyl l'exemple 6 peut etre utilise comme
suit: Une suspension de 5,1 g dimethylamino-2-vinyl
benzhydryloxycarbonyl-2-diethoxyphosphorylamino-7-(dimethylamino-2-vin
yl)-3-oxo-8 thia-5 aza-l bicyclou 4 2 O J octene-2 (isomere E) dans 54
cm 3 d'ethyl acetate est
agitee pendant 1 heure et 45 minutes avec 27 cm 3 d'hydrochloric acid
IN.
La phase organique est decantee et lavee par 60 cm 3
dimethylamino-2-vinyl solution saturee dimethylamino-2-vinyl sodium
bicarbonate et par 60 cm 3 dimethylamino-2-vinyl solution saturee
dimethylamino-2-vinyl sodium chloride puis sechee sur magnesium
sulfate et concentree a sec sous pression reduite (30 mm
dimethylamino-2-vinyl mercury; 4 k Pa) a 35 C On obtient 4,9 g
dimethylamino-2-vinyl
benzhydryloxycarbonyl-2-diethoxyphosphorylamino-7-oxo-8-(oxo-2-ethyl)-
3 thia-5 aza-l bicycloL 4 2 O octene-2 sous la forme d'une
meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CH Br 3), bandes caracteristiques (cm)
3380, 2730, 1780, 1720, 1490, 1440, 1245, 1020, 970, 755, 740
Spectre dimethylamino-2-vinyl RMN du proton (CDC 13, 350 M Hz, 6 en
ppm, J en Hz) 1,34 et 1, 37 (2 t, J = 7, 2 x 3 H, (CH 3 CH 20)2 PO-);
3,22 et 3,55 (2 d, J = 18, 2 H, -SCH 2-); 3,57 et 3,61 (2 d, J = 10,5,
2 H, -CH 2 CHO); 3,67 (t, J = 10, 1 H, -NH-); 4,07 A 4,23 (mt, 4 H,
(CH 3 CH 20)2 PO-); 4,97 (d, J = 4,5, 1 H, H en 6); 5,17 (dt, J = 4,5
et 10, 1 H, H en 7); 6,87 (s, 1 H, C 02 CH(); 7,2 A 7,5 (mt, 1 OH
aromatiques); 9,54
(s, 1 H, -CHO).
On ajoute 0,38 g dimethylamino-2-vinyl tosyl chloride a une solution
refroidie a -30 C de 1,09 g dimethylamino-2-vinyl
benzhydryloxycarbonyl-2-diethoxyphosphorylamino-7
25115? 1
oxo-8-(oxo-2-ethyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclou 4 2 07 octene-2 dans 12 cm
3 d'ethyl acetate puis on ajoute 0,27 cm 3 dimethylamino-2-vinyl
triethylamine et on maintient le melange reactionnel a -30 C pendant 7
heures puis a 20 C pendant 16 heures On ajoute 5 cm 3 d'hydrochloric
acid IN puis lave la phase aqueuse successivement par 5 cm 3 d'water
distillee, 5 cm 3 dimethylamino-2-vinyl solution saturee
dimethylamino-2-vinyl sodium chloride puis 4 fois 5 cm 3 d'water
distillee Le residu, obtenu apres sechage sur magnesium sulfate et
evaporation a sec sous pression reduite (30 mm dimethylamino-2-vinyl
mercury; 4 k Pa) a 35 C, est solidife par addition de 25 cm 3
d'isopropyl oxide et grattage Le solide est essore, lave par 3 fois 10
cm 3 d'isopropyl oxide et seche sous pression reduite (0,2 mm
dimethylamino-2-vinyl mercury; 27 Pa)
A 20 C On obtient 1,2 g dimethylamino-2-vinyl
benzhydryloxycarbonyl-2-diethoxyphospho-
rylamino-7 oxo-8-(tosyloxy-2-vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 Q 7
octene-2, melange des formes E et Z (90-10 par RMN) sous la forme
d'un solide dimethylamino-2-vinyl couleur creme.
Spectre infra-rouge (CH Br 3), bandes caracteristiques (cm)
3380, 1780, 1720, 1630, 1590, 1490, 1370, 1190, 1175, 1070, 1050,
1015, 970, 755
Spectre dimethylamino-2-vinyl RMN du proton (CDC 13, 350 M Hz, 5 en
ppm, J en Hz) pour la forme E: 1,3 A 1,42 (mt, 6 H, (CH 3 CH 20)2
PO-); 2,46 (s, 3 H, -CH 3 tosyl; 3,40 et 3,53 (2 d, J = 18, 2 H, -SCH
2-); 3,51 (t, J = 10,5, 1 H, NH) 2 ' 4,05 A 4,25 (mt, 4 H, (CH 3 CH
20)2 PO-); 4,95 (d, J = 5, 1 H, H en 6); 6,88 et 6,94 (2 d, J = 13, 2
H, -CH=CHOSO 2-); 6,89 (s, 1 H, -C 02 CH); 7,2 A 7,50 (mt, 12 H
aromatiques); 7,74 (d, J = 7,5, 2 H, ortho du 503
du tosyl.
pour la forme Z (signaux caracteristiques): 2,50 (s, 3 H, -CH 3 du
tosyl; 4,99 (d, J = 5, 1 H, H en 6); 6,12 et
6,43 (2 d, J = 7, 2 H, -CH=CH-O 502-); 6,95 (s, 1 H, -C 02 CH).
Une solution de 1,2 g dimethylamino-2-vinyl
benzhydryloxycarbonyl-2-diethoxy-
phosphorylamino-7-oxo-8-(tosyloxy-2-vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL 4 2
O J octene-2 (melange des formes E et Z 90/10) et de 0,5 g
dimethylamino-2-vinyl sodium dimethylamino-2-vinyl la
(dimethoxy-2,2-ethyl)-4-dioxo-5,6-thioxo-3-perhydrotriazine-l,2,4 dans
12 cm 3 dimethylamino-2-vinyl N,N-dimethylformamide sec est agitee
pendant 3 heures a 22 C puis diluee par 100 cm 3 d'ethyl acetate et 30
cm 3 d'water distillee La phase organique est lavee par 4 fois 30 c 3
d'water distillee puis sechee sur sul magnesium et concentree a sec
sous pression reduite (30 mm dimethylamino-2-vinyl mercury; 4 k Pa) a
35 C Le residu obtenu est cristallise dans 15 cm 3 d'un melange
dimethylamino-2-vinyl methylene chloride et d'isopropyl oxide (2-1 en
volumes) Les cristaux sont essores, laves par 3 fois 2 cm 3
dimethylamino-2-vinyl melange (1-1 en volumes) d'isopropyl oxide et
dimethylamino-2-vinyl methylene chloride puis 3 fois 5 cm 3
d'isopropyl oxide et seches sous pression reduite (0,2 mm
dimethylamino-2-vinyl mercury; 27 Pa) a 20 C On obtient 0,6 g
dimethylamino-2-vinyl benzhydryloxycarbonyl-2 {Bdimethoxy-2,2 ethyl)-4
dioxo-5,6-tetrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl-3 l thio-2-vinyl}-3
diethoxyphosphorylamino-7-oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloL 4 2 07 octene-2
(forme E) sous la forme d'une poudre
cristalline blanche, F = 158-160 C.
Un melange de 0,4 g dimethylamino-2-vinyl
benzhydryloxycarbonyl-2-diethoxy-
phosphorylamino-7 {L(dimethoxy-2,2-ethyl)-4 dioxo-5,6-tetrahydro-
1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl-37-thio-2-vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1
bicyclo-4 2 Q 7 octene-2 (forme E) dans 4 cm 3 d'orthophosphoric acid
a 85 Z est agite pendant 10 heures a 20 C puis dilue par 50 cm 3
d'ethyl acetate et agite pendant 15 minutes dans un bain d'water
glacee.
Le precipite est essore, lave par 5 fois 10 cm 3 d'ethyl acetate et
seche sous pression reduite (0,2 mm dimethylamino-2-vinyl mercury; 27
Pa) a 20 OC On
obtient 0,2 g dimethylamino-2-vinyl amino-7-phosphate carboxy-2
f(dioxo-5,6-formyl-
methyl-4-tetrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl-3) thio-2 vfiny I-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof 4 2 07 octene-2 (forme E) sous la forme
d'un solide
dimethylamino-2-vinyl couleur creme.
Spectre infra-rouge (R Br), bandes caracteristiques {cm 1)
3300-2000, 1780, 1715, 1585, 990
A une solution refroidie a 5 C de 3 g dimethylamino-2-vinyl
amino-7-phosphate carboxy-2
r(dioxo-5,6-formylmethyl-4-tetrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl-3)
thio-2 viny 11 j-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL 4 2 QI octeae-2,
isomere E dans 50 cm 3 dimethylamino-2-vinyl dimetlhylacetamide, on
ajoute sous agitation
et goutte a goutte une solution acetonique d'anhydridep toluene-
sulfonique (tritylamino-2-thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetique,
isomere syn Eprepare par application dimethylamino-2-vinyl la methode
decrite par D THEODOROPOULOS et J GAZOPOULOS, Peptide Synthesis, I,
27, 2091 (1962)3 a partir de 2,72 g du triethylamine
dimethylamino-2-vinyl l'acide (tritylamino-2-thiazolyl-4)-2
methoxyimino-2-acetic acid, isomere syn On enleve le bain refrigerant,
agite pendant 1 heure 30 minutes, dilue le melange reactionnel par 500
cm 3 d'water et filtre On lave le solide par 4 fois 100 cm 3 d'water
et le reprend dans 100 cm 3 d'formic acid, la solution est diluee par
20 cm 3 d'water et agitee pendant 10 minutes a 50 C On concentre a sec
a 30 C sous 0,05 mm dimethylamino-2-vinyl mercury (7 Pa), reprend par
3 fois 50 cm 3 d'acetone en concentrant a chaque fois a sec puis par
50 cm 3 d'acetone, on filtre, lave le solide par 3 fois 50 cm 3
d'acetone a 50 C et seche sous vide On recueille 2,4 g
d'L(amino-2-thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2-acetamido-7-7-carboxy-2
{Ldioxo-5,6-formylmethyl-4-tetrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl- 3 l
thio-2-vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof 4 2 01 octene-2, isomere
syn, forme E sous la forme d'une poudre dimethylamino-2-vinyl couleur
creme, identique au produit obtenu a l'exemple dimethylamino-2-vinyl
reference 12, variante la, du brevet
belge 883 416.
RE VEND t ICAT 1 ONS 1 U Ln nouveau derive dimethylamino-2-vinyl
vinyl-3 cephalosporine caracterise en ce qu'il repond a la formule
generale:
RT R
_ "R 4
-4
COOR 2
dans laquelle les symboles R 1 representent des radicaux phenyl ou des
radicaux -o Z 1 dans lesquels Z 1 est alcoyle, trichloro-2,2,2-ethyl,
phenyl ou benzyl, les radicaux phenyl et benzyl pouvant etre euxmemes
substitues par un atome d'halogen ou par un radical alcoyle, alcoyloxy
ou nitro, ou bien les radicaux Z 1 des 2 substituants R 1 forment
ensemble un radical alcoylene contenant 2 ou 3 atomes
dimethylamino-2-vinyl carbon, le symbole R 2 represente un radical
facilement eliminable par voie enzymatique dimethylamino-2-vinyl
formule generale:
CH OCO R
R 5 (dans laquelle R 5 represente un atome d'hydrogen ou un radical
alcoyle et R 6 represente un radical alcoyle ou cyclohexyl, ou un
radical
protecteur, et.
les symboles R 3 et R 4, qui sont identiques ou differents,
representent des radicaux alcoyle (eventuellement substitues par un
radical alcoyloxy ou dialcoylamino) ou phenyl ou forment ensemble avec
l'atome d'nitrogen auquel ils sont rattaches un heterocycle sature a 5
ou 6 chainons contenant eventuellement un autre heteroatome choisi
parmi l'nitrogen, l'oxygen ou le sulfur et eventuellement substitue
par un radical alcoyle, etant entendu que les portions ou radicaux
alcoyles sont droits ou ramifies et contiennent 1 a 4 atomes
dimethylamino-2-vinyl carbon, et que le substituant en position -3 du
bicyclooctene presente la stereoisomerie E. 2 Un derive
dimethylamino-2-vinyl vinyl-3 cephalosporine selon la revendication 1,
caracterise en ce que le symbole R 2 represente un radical protecteur
choisi parmi methoxymethyl, t alcoyle contenant 4 a 6 atomes
dimethylamino-2-vinyl carbon, t alkenyl contenant 6 ou 7 atomes
dimethylamino-2-vinyl carbon, t.alkynyl contenant 6 ou 7 atomes
dimethylamino-2-vinyl carbon, benzhydryl, benzyl,
p.nitrobenzyle,p methoxybenzyl ou trichloro-2,2,2-ethyl.
3 Procede dimethylamino-2-vinyl preparation d'un produit selon la
revendication 1 hpour lequel R 1 et R 2 sont definis selon la
revendication 1 et R 3 et R 4, qui sont identiques ou differents,
representent des radicaux
alcoyle (eventuellement substitues par un radical alcoyloxy ou
dialcoyl-
amino) ou phenyl ou forment ensemble, avec l'atome d'nitrogen auquel
ils sont rattaches, un heterocycle sature a 5 ou 6 chainons, contenant
eventuellement un autre heteroatome choisi parmi l'nitrogen, l'oxygen
ou le sulfur et eventuellement substitue par un radical
alcoylej,caracterise en ce que l'on fait agir un produit
dimethylamino-2-vinyl formule generale:
R 7 R 3
CH N
R'7 R 4
(dans laquelle R 3 et R 4 sont definis comme ci-dessus et R 7 et R'7,
qui sont identiques ou differents, soit representent des groupements
dimethylamino-2-vinyl formule generale: -X 2 8 dans laquelle X 2 est
l'oxygen et R 8 est un radical alcoyle ou phenyl, soit representent
chacun un radical amino dimethylamino-2-vinyl formule generale: R 9
N
R 10 dans laquelle Rg et Ri O sont definis comme R 3 et R 4, soit
encore representent l'un un radical -X 2 R 8 (dans lequel X 2 est
l'oxygen ou le
sulfur)et l'autre un radical -N R 9 Rld sur un derive
dimethylamino-2-vinyl la cephalospo-
rine dimethylamino-2-vinyl formule generale: o R 1 f s R t \ p NH= t /
O= N ' CH 2
COOR 2
qui se presente sous forme bicyclooctene-2 ou -3 ou
methylene-3-bicyclooctane et dans laquelle R 1 et R 2 sont definis
selon la revendication 1 puis on separe eventuellement le produit
obtenu en
ses isomeres.
4 Procede selon la revendication 3, caracterise en ce que l'on fait
agir un produit dimethylamino-2-vinyl formule generale:
7 CH N/ 3
N / R 4-
R N R R
R 9 R 10
dans laquelle le radical -NR 9 Rlo est le reste d'une amine plus
volatile
que HNR 3 R 4.
5 Un nouveau derive dimethylamino-2-vinyl vinyl-3 cephalosporine selon
la revendication 1 caracterise en ce qu'il se presente a l'etat
cristallise.
<
? ?
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you know whereabouts in the document they occur. [399][_]
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