close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

FR2511373A1

код для вставкиСкачать
 [loading]
«
Click the Minesoft logo at anytime to completely reset the Document
Explorer.
[1][(4)__Full Text.......]
Discovered items are automatically translated into English so that you
can easily identify them.<br/><br/>If you would like to see them in
the original text, please use this button to switch between the two
options . Discoveries: ([2]Submit) English
Click to view (and print) basic analytics showing the makeup of
discovered items in this publication. [help.png]
[3][_] (666/ 1700)
You can use the refine box to refine the discovered items in the
sections below.<br/>Simply type what you are looking for, any items
that do not match will be temporarily hidden. [4]____________________
[5][_]
Molecule
(191/ 535)
[6][_]
-CH3
(27)
[7][_]
-CH2CH3
(25)
[8][_]
-NH2
(21)
[9][_]
hydrogen
(20)
[10][_]
KBr
(15)
[11][_]
acetate
(13)
[12][_]
-CH
(13)
[13][_]
water
(12)
[14][_]
-(CH2)3CH3
(12)
[15][_]
carbon
(10)
[16][_]
diethyl ether
(10)
[17][_]
C=O
(10)
[18][_]
CH-CH3
(9)
[19][_]
nitrogen
(8)
[20][_]
oxalate
(8)
[21][_]
benzene
(7)
[22][_]
1,2,4-triazole
(7)
[23][_]
tetrazole
(7)
[24][_]
BF3
(7)
[25][_]
ethyl acetate
(7)
[26][_]
7-ACA
(7)
[27][_]
ammonia
(7)
[28][_]
CDCl3
(7)
[29][_]
naphthalene
(6)
[30][_]
triazole
(6)
[31][_]
CF3COOD
(6)
[32][_]
CF3COOH
(6)
[33][_]
BF3.Et2O
(6)
[34][_]
-C(CH3)3
(6)
[35][_]
oxalic acid
(6)
[36][_]
hydrochloric acid
(5)
[37][_]
-SCH3
(5)
[38][_]
d6-DMSO
(5)
[39][_]
toluene
(4)
[40][_]
magnesium
(4)
[41][_]
acetone
(4)
[42][_]
sulfate
(4)
[43][_]
penicillin
(3)
[44][_]
triethylamine
(3)
[45][_]
pyridine
(3)
[46][_]
H2SO4
(3)
[47][_]
sulfolane
(3)
[48][_]
-H
(3)
[49][_]
-COOCH2O-
(3)
[50][_]
H3N-
(3)
[51][_]
-OCH2O-
(3)
[52][_]
oxygen
(2)
[53][_]
sulfur
(2)
[54][_]
phosphorus
(2)
[55][_]
sodium
(2)
[56][_]
formic acid
(2)
[57][_]
imidazole
(2)
[58][_]
sulfuric acid
(2)
[59][_]
FSO3H
(2)
[60][_]
CF3SO3H
(2)
[61][_]
acetic acid
(2)
[62][_]
acetonitrile
(2)
[63][_]
nitromethane
(2)
[64][_]
trifluoroacetic acid
(2)
[65][_]
-CH2COO-
(2)
[66][_]
CH3COOH
(2)
[67][_]
N,N-dimethylformamide
(2)
[68][_]
pivaloyloxymethyl iodide
(2)
[69][_]
sodium bicarbonate
(2)
[70][_]
chloroform
(2)
[71][_]
-CH2O(CH2)3CH3
(2)
[72][_]
-CHOCOCH2CH3
(2)
[73][_]
R14R5C=N
(1)
[74][_]
ceph-3-em-4-carboxylic acid
(1)
[75][_]
-S-
(1)
[76][_]
fluorine
(1)
[77][_]
chlorine
(1)
[78][_]
bromine
(1)
[79][_]
iodine
(1)
[80][_]
silicon
(1)
[81][_]
tin
(1)
[82][_]
-CH=CH-O-
(1)
[83][_]
-CH=CH-S-
(1)
[84][_]
-CH2CH2S-
(1)
[85][_]
-CH=N-CH=N-
(1)
[86][_]
-CH=CH-CH=CH-
(1)
[87][_]
CH=CH-CO-
(1)
[88][_]
CO-CH=CH-
(1)
[89][_]
-(CH2)4-
(1)
[90][_]
-(CH2)n-COOR
(1)
[91][_]
potassium
(1)
[92][_]
calcium
(1)
[93][_]
procaine
(1)
[94][_]
dibenzylamine
(1)
[95][_]
N-benzyl-4-phenethylamine
(1)
[96][_]
ephenamine
(1)
[97][_]
N,N-dibenzylethylenediamine
(1)
[98][_]
trimethylamine
(1)
[99][_]
tributylamine
(1)
[100][_]
dimethylaniline
(1)
[101][_]
N-methylpiperidine
(1)
[102][_]
morpholine
(1)
[103][_]
diethylamine
(1)
[104][_]
dicyclohexylamine
(1)
[105][_]
1-methoxycarbon
(1)
[106][_]
trichlorine
(1)
[107][_]
quinoline
(1)
[108][_]
titanium tetrachloride
(1)
[109][_]
dimethylchlorosilane
(1)
[110][_]
cyclohexanoic acid
(1)
[111][_]
cyclopentane
(1)
[112][_]
cyclohexane
(1)
[113][_]
cyclohexadiene
(1)
[114][_]
N-hydroxysuccinimide
(1)
[115][_]
N-hydroxyphthalimide
(1)
[116][_]
dimethylhydroxylamine
(1)
[117][_]
diethylhydroxylamine
(1)
[118][_]
1-hydroxypiperidine
(1)
[119][_]
N-diethyl-amide
(1)
[120][_]
triazolopyridone
(1)
[121][_]
cephalosporanic acid
(1)
[122][_]
R2H
(1)
[123][_]
methane
(1)
[124][_]
trifluoromethane
(1)
[125][_]
perchloric acid
(1)
[126][_]
magic acid
(1)
[127][_]
SbF3
(1)
[128][_]
AsF5
(1)
[129][_]
SbF5
(1)
[130][_]
di-n-propyl ether
(1)
[131][_]
di-n-butyl ether
(1)
[132][_]
ethyl formate
(1)
[133][_]
propionitrile
(1)
[134][_]
nitroethane
(1)
[135][_]
methyl ethyl ketone
(1)
[136][_]
methyl isobutyl ketone
(1)
[137][_]
diisopropyl ether
(1)
[138][_]
dioxane
(1)
[139][_]
tetrahydrofurane
(1)
[140][_]
ethylene glycol e-dimethyl ether
(1)
[141][_]
diethyl carbonate
(1)
[142][_]
ethyl chloroacetate
(1)
[143][_]
butyl acetate
(1)
[144][_]
butyronitrile
(1)
[145][_]
phosphorus pentoxide
(1)
[146][_]
phosphorus pentachloride
(1)
[147][_]
phosphorus trichloride
(1)
[148][_]
phosphorus oxychloride
(1)
[149][_]
N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide
(1)
[150][_]
trimethylsilylacetamide
(1)
[151][_]
trimethylchlorosilane
(1)
[152][_]
dimethyldichlorosilane
(1)
[153][_]
chloride
(1)
[154][_]
acetyl chloride
(1)
[155][_]
p-toluenesulfonyl chloride
(1)
[156][_]
acetic anhydride
(1)
[157][_]
trifluoroacetic anhydride
(1)
[158][_]
magnesium sulfate
(1)
[159][_]
calcium chloride
(1)
[160][_]
calcium carbide
(1)
[161][_]
5-methyl-1,2,3,4-tetrazole
(1)
[162][_]
methanol
(1)
[163][_]
p-toluenesulfonic acid monohydrate
(1)
[164][_]
diphenyldiazomethane
(1)
[165][_]
carbonate
(1)
[166][_]
anisole
(1)
[167][_]
3-cepheme
(1)
[168][_]
-CH2COOCH2CH3
(1)
[169][_]
-Br
(1)
[170][_]
-COOCH2CH3
(1)
[171][_]
-NHCOCH3
(1)
[172][_]
-COCH3
(1)
[173][_]
nitrogen 1,2,4-triazole
(1)
[174][_]
3-methyl-1,2,4-triazole
(1)
[175][_]
3-methylthio-1,2,4-triazole
(1)
[176][_]
3-acetamido-1,2,4-triazole
(1)
[177][_]
3-chloro-1,2,4-triazole
(1)
[178][_]
3-ethoxycarbonyl-1,2,4-triazole
(1)
[179][_]
D2O
(1)
[180][_]
4-carboxy-1,2,3-triazole
(1)
[181][_]
3,39-acetate
(1)
[182][_]
6,78-acetate
(1)
[183][_]
1,2,4-acid
(1)
[184][_]
CH3CN
(1)
[185][_]
CHCl2COOH
(1)
[186][_]
CH3SO3H
(1)
[187][_]
salicylaldehyde
(1)
[188][_]
isopropyl alcohol
(1)
[189][_]
-CH=
(1)
[190][_]
CD3OD
(1)
[191][_]
5,61-benzene
(1)
[192][_]
-CH2OCH2CH3
(1)
[193][_]
-COOCH2-
(1)
[194][_]
-CHOCO(CH2)3CH3
(1)
[195][_]
4,78-benzene
(1)
[196][_]
-CHOCOC(CH3)3
(1)
[197][_]
Substituent
(278/ 510)
[198][_]
AMINO
(30)
[199][_]
carboxyl
(26)
[200][_]
methyl
(19)
[201][_]
ethyl
(17)
[202][_]
1,2,4-triazolyl
(13)
[203][_]
hydroxyl
(13)
[204][_]
3-METHYL
(11)
[205][_]
7-AMINO
(7)
[206][_]
triazolyl
(6)
[207][_]
phenyl
(5)
[208][_]
nitro
(5)
[209][_]
2-(1,2,3,4-tetrazolyl)
(4)
[210][_]
indanyl
(4)
[211][_]
trityl
(4)
[212][_]
pivaloyloxymethyl
(4)
[213][_]
carbamoyloxy
(4)
[214][_]
1,2,3,4-tetrazolyl
(4)
[215][_]
tetrazolyl
(3)
[216][_]
carbonyl
(3)
[217][_]
n-propyl
(3)
[218][_]
isopropyl
(3)
[219][_]
n-butyl
(3)
[220][_]
benzyl
(3)
[221][_]
oxo
(3)
[222][_]
cyano
(3)
[223][_]
acetoxymethyl
(3)
[224][_]
carbamoyl
(3)
[225][_]
sulfo
(3)
[226][_]
sulfamoyl
(3)
[227][_]
benzyloxycarbonyl
(3)
[228][_]
7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]
(3)
[229][_]
7-amino-3-[1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]
(3)
[230][_]
diphenylmethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]
(3)
[231][_]
2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl
(3)
[232][_]
isobutyl
(2)
[233][_]
butyl
(2)
[234][_]
pentyl
(2)
[235][_]
acetyl
(2)
[236][_]
furyl
(2)
[237][_]
pyrrolyl
(2)
[238][_]
pyrazolyl
(2)
[239][_]
isothiazolyl
(2)
[240][_]
oxazolyl
(2)
[241][_]
isoxazolyl
(2)
[242][_]
thiatriazolyl
(2)
[243][_]
oxatriazolyl
(2)
[244][_]
3-(4-pyrrolinyl)
(2)
[245][_]
phenazinyl
(2)
[246][_]
benzothienyl
(2)
[247][_]
benzoxazolyl
(2)
[248][_]
benzothiazolyl
(2)
[249][_]
coumarinyl
(2)
[250][_]
pyridyl
(2)
[251][_]
oxycarbonyloxy
(2)
[252][_]
oxycarbonyl
(2)
[253][_]
2-oxo-1,3-dioxol-4-yl
(2)
[254][_]
phthalidyl
(2)
[255][_]
propionyloxymethyl
(2)
[256][_]
methoxymethyl
(2)
[257][_]
propoxycarbonyloxymethyl
(2)
[258][_]
N-methyl
(2)
[259][_]
4-(4-methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl
(2)
[260][_]
1,1-dimethylpropoxycarbonyl
(2)
[261][_]
isopropoxycarbonyl
(2)
[262][_]
diphenylmethoxycarbonyl
(2)
[263][_]
1-adamantyloxycarbonyl
(2)
[264][_]
2-nitrophenylthio
(2)
[265][_]
thio
(2)
[266][_]
trifluoro
(2)
[267][_]
diphenylmethyl-7-amino-3-[1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]
(2)
[268][_]
3-acetamido
(2)
[269][_]
Ethyl-chloro
(2)
[270][_]
pivaloyloxymethyl-7-(2-hydroxybenzylideneamino)
(2)
[271][_]
THIAZOLYL-ACETAMIDO
(1)
[272][_]
tetrazol-2-yl
(1)
[273][_]
2-(2-aminothiazol-4-yl-2-(Syn)-methoxyiminoacetamido)
(1)
[274][_]
3-acetamido-1,2,4-triazolylmethyl
(1)
[275][_]
furan-2-yl-carboxamidomethyl
(1)
[276][_]
acetamidomethyl
(1)
[277][_]
4-hydroxybenzyl
(1)
[278][_]
tetrazol-1-ylmethyl
(1)
[279][_]
hexyl
(1)
[280][_]
heptyl
(1)
[281][_]
octyl
(1)
[282][_]
dodecyl
(1)
[283][_]
propionyl
(1)
[284][_]
butyryl
(1)
[285][_]
benzoyl
(1)
[286][_]
naphthoyl
(1)
[287][_]
pentane-carbonyl
(1)
[288][_]
cyclohexane-carbonyl
(1)
[289][_]
furoyl
(1)
[290][_]
thenoyl
(1)
[291][_]
vinyl
(1)
[292][_]
allyl
(1)
[293][_]
isopropenyl
(1)
[294][_]
2-pentenyl
(1)
[295][_]
butenyl
(1)
[296][_]
ethynyl
(1)
[297][_]
2-propynyl
(1)
[298][_]
cyclopropyl
(1)
[299][_]
cyclobutyl
(1)
[300][_]
cyclopentyl
(1)
[301][_]
cyclohexyl
(1)
[302][_]
cycloheptyl
(1)
[303][_]
cyclopentenyl
(1)
[304][_]
cyclohexenyl
(1)
[305][_]
naphthyl
(1)
[306][_]
phenethyl
(1)
[307][_]
4-methylbenzyl
(1)
[308][_]
naphthylmethyl
(1)
[309][_]
thienyl
(1)
[310][_]
thiadiazolyl-oxadiazolyl
(1)
[311][_]
3-(2-methyl-4-pyrrolinyl)
(1)
[312][_]
N-(methylpiperidinyl)quinolyl
(1)
[313][_]
3-benzodioxolanyl
(1)
[314][_]
1-indanyl
(1)
[315][_]
2-indanyl
(1)
[316][_]
4-imidazolyl
(1)
[317][_]
succinimido
(1)
[318][_]
pyrrolidino
(1)
[319][_]
piperidino
(1)
[320][_]
morpholino
(1)
[321][_]
thiomorpholino
(1)
[322][_]
thiazolyl
(1)
[323][_]
thiadiazolyl
(1)
[324][_]
oxadiazolyl
(1)
[325][_]
quinolyl
(1)
[326][_]
piperazino
(1)
[327][_]
2,5-dimethylpyrrolidino
(1)
[328][_]
1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl
(1)
[329][_]
4-methylpiperidino
(1)
[330][_]
2,6-dimethylpiperidino-3-(2-methyl-4-pyrrolinyl)
(1)
[331][_]
N-(methylpiperidinyl)
(1)
[332][_]
1,3-benzodioxolanyl
(1)
[333][_]
1,3-dioxolan-4-yl
(1)
[334][_]
tetrahydronaphthyl
(1)
[335][_]
cholesteryl
(1)
[336][_]
decyl
(1)
[337][_]
phthalidylidene
(1)
[338][_]
5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl
(1)
[339][_]
5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl
(1)
[340][_]
5-propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl
(1)
[341][_]
butyryloxymethyl
(1)
[342][_]
isobutyryloxymethyl
(1)
[343][_]
valeryloxymethyl
(1)
[344][_]
1-acetoxyethyl
(1)
[345][_]
1-acetoxy-n-propyl
(1)
[346][_]
1-pivaloyloxy-ethyl
(1)
[347][_]
1-pivaloyloxyn-propyl
(1)
[348][_]
acetylthiomethyl
(1)
[349][_]
pivaloylthiomethyl
(1)
[350][_]
benzoylthiomethyl
(1)
[351][_]
p-chlorobenzoylthiomethyl
(1)
[352][_]
1-acetylthio-ethyl
(1)
[353][_]
1-pivaloylthio-ethyl
(1)
[354][_]
1-benzoylthio-ethyl
(1)
[355][_]
1-(p-chlorobenzoylthio)-ethyl
(1)
[356][_]
ethoxymethyl
(1)
[357][_]
propoxymethyl
(1)
[358][_]
isopropoxymethyl
(1)
[359][_]
butyloxymethyl
(1)
[360][_]
methoxycarbonyloxymethyl
(1)
[361][_]
ethoxycarbonyloxymethyl
(1)
[362][_]
n-butyloxycarbonyloxymethyl
(1)
[363][_]
butyloxycarbonyloxymethyl
(1)
[364][_]
1-methoxycarbonyloxy-ethyl
(1)
[365][_]
1-ethoxycarbonyloxy-ethyl
(1)
[366][_]
1-isopropoxycarbonyloxyethyl
(1)
[367][_]
methoxycarbonylmethyl
(1)
[368][_]
ethoxycarbonylmethyl
(1)
[369][_]
2-(phthalidylidene)-ethyl
(1)
[370][_]
2-(5-fluorophthalidylidene)-ethyl
(1)
[371][_]
2-(6-chlorophthalidylidene)ethyl
(1)
[372][_]
2-(6-methoxyphthalidylidene)-ethyl
(1)
[373][_]
(1,2,3,4)-tetrazolyl
(1)
[374][_]
4-bromobenzyloxycarbonyl
(1)
[375][_]
4-methoxybenzyl
(1)
[376][_]
3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl
(1)
[377][_]
4-(phenylazo)
(1)
[378][_]
butoxycarbonyl
(1)
[379][_]
2,2,2-trichloroethoxycarbonyl
(1)
[380][_]
2,2,2-tribromoethoxycarbonyl
(1)
[381][_]
2-furfuryloxycarbonyl
(1)
[382][_]
cyclopropylethoxycarbonyl
(1)
[383][_]
2,4-dinitrophenylthio
(1)
[384][_]
trioxycarbonyl
(1)
[385][_]
p-toluenesulfonyl
(1)
[386][_]
p-nitrobenzyloxycarbonyl
(1)
[387][_]
o-bromobenzyloxycarbonyl
(1)
[388][_]
o-nitrophenyl-sulfenyl
(1)
[389][_]
trifluoroacetyl
(1)
[390][_]
amyloxycarbonyl
(1)
[391][_]
p-methoxybenzyloxycarbonyl
(1)
[392][_]
4-(phenylazo)benzyloxycarbonyl
(1)
[393][_]
methoxycarbonyl
(1)
[394][_]
2-furyloxycarbonyl
(1)
[395][_]
1-cyclopropylethoxycarbonyl
(1)
[396][_]
phthaloyl
(1)
[397][_]
succinyl
(1)
[398][_]
8-quinolyloxycarbonyl
(1)
[399][_]
2-hydroxybenzylidene
(1)
[400][_]
2-hydroxy-5-chlorobenzylidene
(1)
[401][_]
2-hydroxyl-naphthylmethylene
(1)
[402][_]
3-hydroxy-4-pyridylmethylene
(1)
[403][_]
2-propylidene
(1)
[404][_]
1-ethoxycarbonyl-2-propylidene
(1)
[405][_]
3-ethoxy-carbonyl-2-butylidene
(1)
[406][_]
1-acetyl-2-propylidene
(1)
[407][_]
1-benzoyl-2-propylidene
(1)
[408][_]
1-[N-(2-methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propylidene
(1)
[409][_]
1-[N-(4-methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propylidene
(1)
[410][_]
2-ethoxycarbonylcyclohexylidene
(1)
[411][_]
2-ethoxycarbonylcyclopentylidene
(1)
[412][_]
2-acetylcyclohexylidene
(1)
[413][_]
3,3-dimethyl-5-oxocyclohexylidene
(1)
[414][_]
tert.-butyl
(1)
[415][_]
diphenylmethyl
(1)
[416][_]
p-nitrobenzyl
(1)
[417][_]
p-methoxybenzyl
(1)
[418][_]
benzoylmethyl
(1)
[419][_]
acetylmethyl
(1)
[420][_]
p-nitrobenzoylmethyl
(1)
[421][_]
p-bromobenzoylmethyl
(1)
[422][_]
p-methanesulfonylbenzoylmethyl
(1)
[423][_]
phthalimidomethyl
(1)
[424][_]
1,1-dimethyl-2-propenyl
(1)
[425][_]
dimethylpropyl
(1)
[426][_]
3-methyl-3-butynyl
(1)
[427][_]
succinimidomethyl
(1)
[428][_]
1-cyclopropylethyl
(1)
[429][_]
methylsulfenylmethyl
(1)
[430][_]
phenylthiomethyl
(1)
[431][_]
dimethylaminomethyl
(1)
[432][_]
bis(p-methoxyphenyl)-methyl
(1)
[433][_]
silyl
(1)
[434][_]
carboxy
(1)
[435][_]
N-ethyl
(1)
[436][_]
N-phenyl
(1)
[437][_]
N-ethyl-N-methyl
(1)
[438][_]
acetoxy
(1)
[439][_]
propionyloxy
(1)
[440][_]
butyryloxy
(1)
[441][_]
acryloyloxy
(1)
[442][_]
benzoyloxy
(1)
[443][_]
naphthoyloxy
(1)
[444][_]
amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]
(1)
[445][_]
methyl-7-amino-3-[1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]
(1)
[446][_]
diethyl
(1)
[447][_]
7-amino-3-[1-(1,2,4-triazolyl)methyl]
(1)
[448][_]
14,2-Sulfo
(1)
[449][_]
3-(3-methyl-1,2,4-triazolyl)methyl
(1)
[450][_]
3-[(methylthio-1,2,4-triazolyl)methyl]
(1)
[451][_]
3-[(3-chloro-1,2,4-triazolyl)methyl]
(1)
[452][_]
3-[(3-ethoxycarbonyl-1,2,4-triazolyl)methyl]
(1)
[453][_]
3-Chloro
(1)
[454][_]
3-Ethoxy
(1)
[455][_]
5-Methyl
(1)
[456][_]
7-Amino-3-acetoxymethyl
(1)
[457][_]
p-Nitrobenzyl-7-p-Nitrobenzyl
(1)
[458][_]
amino-3-acetoxy-amino
(1)
[459][_]
Ethyl-7-amino-3-Ethyl-7-amino
(1)
[460][_]
1,2,4-triazo
(1)
[461][_]
amino-3-acetoxy
(1)
[462][_]
7-amino-3-62-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl
(1)
[463][_]
7-amino-3-S2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)
(1)
[464][_]
2-5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl
(1)
[465][_]
2-(5-ethoxycarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)
(1)
[466][_]
2-(5-phenyl-1,2,3,4-tetrazolyl)
(1)
[467][_]
2-(5-bromo-1,2,3,4-tetrazolyl)
(1)
[468][_]
2-(5-methylthio-1,2,3,4-tetrazolyl)
(1)
[469][_]
2-(5-amino-1,2,3,4-tetrazolyl)
(1)
[470][_]
2-(5-ethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)
(1)
[471][_]
2-(5-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrazolyl)
(1)
[472][_]
1,2,4-triazolyl-1-yl
(1)
[473][_]
methylthio
(1)
[474][_]
chloro
(1)
[475][_]
ethoxycarbonyl
(1)
[476][_]
Generic
(112/ 409)
[477][_]
acids
(51)
[478][_]
salts
(43)
[479][_]
alkyl
(23)
[480][_]
esters
(15)
[481][_]
carboxylate
(15)
[482][_]
halogen
(13)
[483][_]
aryl
(12)
[484][_]
alkoxy
(12)
[485][_]
carboxylic acids
(11)
[486][_]
amides
(11)
[487][_]
heterocyclic
(10)
[488][_]
acyl
(8)
[489][_]
acyloxy
(7)
[490][_]
aliphatic
(7)
[491][_]
acylamino
(6)
[492][_]
alkenyl
(6)
[493][_]
cephem
(6)
[494][_]
cycloalkyl
(5)
[495][_]
aralkyl
(5)
[496][_]
alkylthio
(4)
[497][_]
alkoxycarbonyl
(4)
[498][_]
alkoxycarbonylalkyl
(4)
[499][_]
cycloalkenyl
(3)
[500][_]
alkylamino
(3)
[501][_]
dialkylamino
(3)
[502][_]
alicyclic
(3)
[503][_]
sulfonic acids
(3)
[504][_]
aminoalkyl
(3)
[505][_]
N-alkylaminoalkyl
(3)
[506][_]
anhydrides
(3)
[507][_]
tetrazoles
(3)
[508][_]
CEPHALOSPORIN
(2)
[509][_]
halo
(2)
[510][_]
alkynyl
(2)
[511][_]
N-alkyl
(2)
[512][_]
alkylanilino
(2)
[513][_]
5-alkyl
(2)
[514][_]
acyloxyalkyl
(2)
[515][_]
acylthioalkyl
(2)
[516][_]
phthalidylidene-alkyl
(2)
[517][_]
N,N-dialkylaminoalkyl
(2)
[518][_]
hydroxyalkyl
(2)
[519][_]
hydroxyiminoalkyl
(2)
[520][_]
carboxyalkyl
(2)
[521][_]
sulfoalkyl
(2)
[522][_]
sulfamoylalkyl
(2)
[523][_]
carbamoylalkenyl
(2)
[524][_]
N-hydroxycarbamoylalkyl
(2)
[525][_]
amine
(2)
[526][_]
organic acids
(2)
[527][_]
1,2,4-triazoles
(2)
[528][_]
sulfuric acids
(2)
[529][_]
nitriles
(2)
[530][_]
ethers
(2)
[531][_]
3-CEPHEME-4-carboxylic acids
(1)
[532][_]
aromatic heterocycle
(1)
[533][_]
lower alkoxy
(1)
[534][_]
alcohol
(1)
[535][_]
carboalkoxy
(1)
[536][_]
alkylsulfinyl
(1)
[537][_]
alkylsulfonyl
(1)
[538][_]
5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl
(1)
[539][_]
acylthio
(1)
[540][_]
dialkylaminocarbonyl
(1)
[541][_]
alkoxycarbonylamino
(1)
[542][_]
alkenyloxy
(1)
[543][_]
aryloxy
(1)
[544][_]
aralkyloxy
(1)
[545][_]
alkoxycarbonyloxy
(1)
[546][_]
alkenylcarbonyloxy
(1)
[547][_]
aryl-oxycarbonyloxy
(1)
[548][_]
aralkyloxycarbonyloxy
(1)
[549][_]
alkenyloxycarbonyl
(1)
[550][_]
aryloxycarbonyl
(1)
[551][_]
aralkyloxycarbonyl
(1)
[552][_]
cycloalkyl-alkyl
(1)
[553][_]
alkylene
(1)
[554][_]
alkoxymethyl
(1)
[555][_]
alkoxycarbonyloxymethyl
(1)
[556][_]
hydrochloric acids
(1)
[557][_]
oxalic acids
(1)
[558][_]
methanesulfonic acids
(1)
[559][_]
alkali metals
(1)
[560][_]
metals
(1)
[561][_]
alkaline earth metal
(1)
[562][_]
ammonium salts
(1)
[563][_]
aralkoxycarbonylalkyl
(1)
[564][_]
carbamoylalkyl
(1)
[565][_]
heterocycle
(1)
[566][_]
hydrates
(1)
[567][_]
oxime
(1)
[568][_]
N-aryl
(1)
[569][_]
N,N-dimethyl-amides
(1)
[570][_]
alkanoyloxy
(1)
[571][_]
alkenoyloxy
(1)
[572][_]
aroyloxy
(1)
[573][_]
carboalkoxycarbamoyl
(1)
[574][_]
aroylcarbamoyl
(1)
[575][_]
carboalkoxysulfamoyl
(1)
[576][_]
dialkyl ethers
(1)
[577][_]
aliphatic acid
(1)
[578][_]
nitroalkanes
(1)
[579][_]
ketones
(1)
[580][_]
sulfolanes
(1)
[581][_]
Lewis acids
(1)
[582][_]
lactam
(1)
[583][_]
acid anhydride
(1)
[584][_]
trifluoride
(1)
[585][_]
triazoles
(1)
[586][_]
benzhydryl-ester
(1)
[587][_]
oxide
(1)
[588][_]
acylalkyl
(1)
[589][_]
Physical
(66/ 197)
[590][_]
5Hz
(47)
[591][_]
6Hz
(18)
[592][_]
16Hz
(17)
[593][_]
1 s
(16)
[594][_]
7Hz
(13)
[595][_]
5 ml
(6)
[596][_]
28%
(4)
[597][_]
15Hz
(4)
[598][_]
2,72 g
(3)
[599][_]
15 ml
(3)
[600][_]
de 30 ml
(3)
[601][_]
18Hz
(3)
[602][_]
1,76 g
(2)
[603][_]
de 10 ml
(2)
[604][_]
17Hz
(2)
[605][_]
de 1 g
(2)
[606][_]
20 ml
(2)
[607][_]
30 ml
(2)
[608][_]
4-dl
(1)
[609][_]
100%
(1)
[610][_]
de 2-10 moles
(1)
[611][_]
1,0-5,0 moles
(1)
[612][_]
13 ml
(1)
[613][_]
14,2 g
(1)
[614][_]
1,0 g
(1)
[615][_]
18 ml
(1)
[616][_]
1,13 g
(1)
[617][_]
4,6 g
(1)
[618][_]
15 minutes
(1)
[619][_]
0,79 g
(1)
[620][_]
0,14 g
(1)
[621][_]
de 0,5 ml
(1)
[622][_]
de 5,0 ml
(1)
[623][_]
0,462 g
(1)
[624][_]
2N
(1)
[625][_]
0,26 g
(1)
[626][_]
0,25 g
(1)
[627][_]
19 ml
(1)
[628][_]
7,1 g
(1)
[629][_]
0,75 g
(1)
[630][_]
2,5 g
(1)
[631][_]
1725 s
(1)
[632][_]
1720 d
(1)
[633][_]
de 2,96 g
(1)
[634][_]
de 0,96 g
(1)
[635][_]
de 2,42 g
(1)
[636][_]
20 minutes
(1)
[637][_]
150 ml
(1)
[638][_]
de 100 ml
(1)
[639][_]
2,73 g
(1)
[640][_]
de 53,1 %
(1)
[641][_]
de 50 ml
(1)
[642][_]
4 N
(1)
[643][_]
de 25 ml
(1)
[644][_]
5,14 g
(1)
[645][_]
100 ml
(1)
[646][_]
3,67 g
(1)
[647][_]
de 82,2%
(1)
[648][_]
2,96 g
(1)
[649][_]
1,1 g
(1)
[650][_]
de 2,7 g
(1)
[651][_]
de 250 ml
(1)
[652][_]
de 200 ml
(1)
[653][_]
de 60,9%
(1)
[654][_]
1750 s
(1)
[655][_]
1760 s
(1)
[656][_]
Gene Or Protein
(9/ 38)
[657][_]
Etre
(28)
[658][_]
CHCH3
(3)
[659][_]
Beta-lactamase
(1)
[660][_]
Et-2
(1)
[661][_]
Clic
(1)
[662][_]
Sul
(1)
[663][_]
Est A
(1)
[664][_]
P11
(1)
[665][_]
HC1
(1)
[666][_]
Chemical Role
(5/ 6)
[667][_]
BACTERICIDE
(2)
[668][_]
ANTIBACTERIALS
(1)
[669][_]
antibiotics
(1)
[670][_]
reactants
(1)
[671][_]
refrigerant
(1)
[672][_]
Organism
(3/ 3)
[673][_]
mice
(1)
[674][_]
human
(1)
[675][_]
I mole
(1)
[676][_]
Polymer
(1/ 1)
[677][_]
Polyphosphoric Acid
(1)
[678][_]
Disease
(1/ 1)
[679][_]
Tic
(1)
Export to file:
Export Document and discoveries to Excel
Export Document and discoveries to PDF
Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2511373A1
Family ID 33503911
Probable Assignee Toyama Chemical Co Ltd
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title ACIDES 7-(AMINO SUBSTITUE OU NON)-3-METHYL
SUBSTITUE-3-CEPHEME-4-carboxylic acids7-AMINO:THIAZOLYL-ACETAMIDO
CEPHALOSPORIN CPDS. - USEFUL AS BROAD SPECTRUM ANTIBACTERIALS
Abstract
_________________________________________________________________
NOUVEAUX ACIDES 7-(AMINO SUBSTITUE OU NON)-3-METHYL
SUBSTITUE--CEPHEME-4-carboxylic acids.
APPLICATION COMME INTERMEDIAIRES DE SYNTHESE DE NOUVELLES
CEPHALOSPORINES DOUEES D'UNE EXCELLENTE ACTIVITE BACTERICIDE.
Cephalosporin derivs. of formula (I) and their salts are new. In (I)
R1 is H or protecting gp. R2 is opt. substd. aryl, acylamino, aromatic
heterocycle (C-bonded), triazolyl or tetrazolyl (both N-bonded). R3 is
H or halo. R4 is H or amino (opt. protected or substd.) A is methyl or
of formula (X) (syn or anti, or a mixt.) R5 is H or alkyl. B is H or
lower alkoxy. (B) also new are cpds. of formulae (II) and (IV), and
cpds. similar to (I) in which A is replaced by carbonyl (cpds. (III)),
where R16 is halo. R26 is opt. substd., N-bonded, 1,2,4-triazolyl or
tetrazol-2-yl.R10 is amino, R11R12.C=C(R13)NH or R14R5C=N. R11, R12,
R13, R14 and R15 are H or inert organic gps. (I) are antibiotics
effective against Gram negative and positive species and stable
towards beta-lactamase. All cpds. tested had intravenous LD50 in mice
over 3g per kg. (I) can be administered orally or parenterally in
human or veterinary medicine. Cpds. (II), (III) and (IV) are
intermediates for (I). 14 Cpds. (I) (and their salts and in vivo
convertible esters are claimed, e.g.
7-(2-(2-aminothiazol-4-yl-2-(Syn)-methoxyiminoacetamido)-
3-Q-ceph-3-em-4-carboxylic acid where Q is
3-acetamido-1,2,4-triazolylmethyl; furan-2-yl-carboxamidomethyl;
acetamidomethyl; 4-hydroxybenzyl or tetrazol-1-ylmethyl.
Description
_________________________________________________________________
L'invention se rapporte aux nouveaux acids7 - (amino substitue ou non)
- 3 - methyl substitue - S - cepheme - 4 - carboxyliques et a leurs
salts.
Les composes selon l'invention sont representes par la formule
suivante
ou R1 represente un atome d'hydrogen ou un groupe protecteur de
carboxyl,
R2 represente un groupe 1,2,4-triazolyl ou 2-(1,2,3,4-tetrazolyl)
substitue ou non, rattache au groupe exomethylene en position 3 du
cycle cepheme par une liaison carbon-nitrogen, R 3 est un groupe
amino, un groupe de formule
ou R, R5 et R6, identiques ou differents, representent des atomes
d'hydrogen ou des restes organiques ou un groupe de formule
ou R7 et R8, identiques ou differents, representent un atome
d'hydrogen ou des restes organiques et B represente un atome
d'hydrogen ou un groupe alkoxy inferieur.
de
La presente invention a pour objet/nouveaux procedes de formule (I) et
leurs salts, qui conviennent comme intermediaires de synthese de
cephalosporines douees de proprietes bactericides, presentant une
excellente activite a l'egard de bacteries gram-positives et
gram-negatives, stables a l'action de la lactamase, peu toxiques,
administrables aussi bien par voie orale que par voie parenterale et
donnant d'excellents resultats en therapeutique humaine et animale.
Les auteurs de l'invention ont decouvert que les nouveaux composes
repondant a la formule (II) suivante et leurs salts possedent de
telles proprietes et donnent de tels resultats therapeutiques.
( Demande de brevet francais n 81. 18156)
dans laquelle R, R et B ont la meme signification que ci-dessus, R9
represente un atome d'hydrogen ou d'halogen, R10 represente un atome
d'hydrogen ou un groupe amino eventuellement protege ou substitue,
A est un groupe - CH2 - ou un groupe represente par la formule
ou R11 est un atome d'hydrogen ou un groupe alkyl et le trait signifie
isomere syn ou anti ou leur melange.
Ainsi, les composes conformes a la formule (I) et leurs salts selon
l'invention presentent une grande utilite comme intermediaires pour la
preparation des composes selon la formule (II) et de leurs salts.
Selon la terminologie employee, le terme "alkyl" designe des chaines
droites ou ramifiees de 1 a 14 atomes de carbon, par exemple methyl,
ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, butyl secondaire ou
tertiaire, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, dodecyl et analogues; le
terme "alkoxy" designe -0- alkyl dont le groupe alkyl a les
significations ci-dessus; le terme "alkyl inferieur" signifie des
chaines droites ou ramifiees de C1 a par exemple methyl, ethyl,
n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, butyl secondaire ou tertiaire,
pentyl et analogues; le terme "alkoxy inferieur" signifie -0- alkyl
inferieur dont le groupe alkyl est comme defini ci-dessus; le terme
acyl comprend des acyles de C1 a C12, par exemple acetyl, propionyl,
butyryl, benzoyl, naphthoyl, pentane-carbonyl, cyclohexane-carbonyl,
furoyl, thenoyl et analogues; le terme "acyloxy" signifie -0- acyl
dont le groupe acyl est defini comme ci-dessus; le terme "alkylthio"
signifie -S- alkyl dont le groupe alkyl est defini comme ci-dessus; le
terme alkenyl comprend les alkenyles de C2 a C10, par exemple vinyl,
allyl, isopropenyl, 2-pentenyl, butenyl et analogues; le terme
"alkynyl" comprend des alkynyles de C2 a C10, par exemple ethynyl,
2-propynyl et analogues; le terme "cycloalkyl" comprend des
cycloalkyles de C3 a C7 par exemple cyclopropyl, cyclobutyl,
cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl et analogues; le terme
cycloalkenyl comprend des cycloalkenyl en C5-C7, par exemple,
cyclopentenyl, cyclohexenyl et analogues; le terme "aryl" designe par
exemple, phenyl, naphthyl, indanyl et analogues; le terme "aralkyl"
comprend des aralkyles inferieurs, par exemple benzyl, phenethyl,
4-methylbenzyl, naphthylmethyl et analogues; le terme "groupe
heterocyclic" comprenddesgroupes ayant au moins un heteroatome choisi
dans le groupe comprenant oxygen, nitrogen et sulfur, par exemple
furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyleythiazolyle,
isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl-oxadiazolyl,
thiatriazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetra zolyleJpyridyle,
3-(2-methyl-4-pyrrolinyl), 3-(4-pyrrolinyl),
N-(methylpiperidinyl)quinolyl, phenazinyl, 1, 3-benzodioxolanyl,
benzofuryle, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, coumarinyl et
analogues; le terme "halogen" comprend les atomes de fluorine,
chlorine, bromine et iodine.
Dans les formules representees ci-dessus, R est un atome d'hydrogen ou
un groupe protecteur de carboxyl. Ces derniers groupes, qui sont
utilises habituellement dans les domaines de la penicillin et de la
cephalosporine, sont disponibles et ils comprennent des groupes
formant esters, qui peuvent etre elimines par reduction catalytique,
par reduction chimique ou autres traitements sous conditions moderees,
des groupes formant esters, qui peuvent etre aisement elimines par les
organismes vivants et autres groupes formant esters qui peuvent etre
elimines prtrstuBnt a l'water ou a l'alcohol, tels que groupes
organiques contenant le silicon, le phosphorus, l'tin ou analogues.
Les exemples typiques.de groupes protecteurs de carboxyl sont les
suivants (a) groupes alkyl (b) groupes alkyl inferieurs substitues, au
moins l'un des substituants etant halogen, nitro, carboalkoxy, acyl,
alkoxy, oxo, cyano, cycloalkyl, aryl, alkyltio, alkylsulfinyl,
alkylsulfonyl, alkoxycarbonyl, 5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl,
1-indanyl, 2-indanyl, furyl, pyridyl, 4-imidazolyl, phtalimidot
succinimido, acetidino, aziridino, pyrrolidino, piperidino,
morpholino, thiomorpholino, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl,
isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl,
thiatriazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, quinolyl,
phenazinyl, benzofuryle, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl,
coumarinyl, N-alkyl inferieur-piperazino, 2,5-dimethylpyrrolidino,
1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, 4-methylpiperidino,
2,6-dimethylpiperidino-3-(2-methyl-4-pyrrolinyl).
3-(4-pyrrolinyl), N-(methylpiperidinyl), 1,3-benzodioxolanyl,
alkylamino, dialkylamino, acyloxy, acylamino, acylthio,
dialkylaminocarbonyl,.alkoxycarbonylamino, alkenyloxy, aryloxy,
aralkyloxy, alicycloxy, heterocycloxy, alkoxycarbonyloxy,
alkenylcarbonyloxy, aryl-oxycarbonyloxy, aralkyloxycarbonyloxy,
alicyclo-oxycarbonyloxy, heterocyclo-oxycarbonyloxy,
alkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl,
alicyclo-oxycarbonyl, heterocyclo-oxycarbonyl, alkylanilino et
alkylanilino substitue par halogen, alkyl inferieur ou alkoxy
inferieur.
(c) groupes cycloalkyl, groupes cycloalkyl-alkyl (inf.)-substitues, ou
groupes [2,2-di(alkyl inferieur)-1,3-dioxolan-4-yl methyl.
(d) groupes alkenyl (e) groupes alkynyl (f). groupes phenyl ou phenyl
substitues, au moins l!un des substituants etant choisi dans le groupe
illustre sous (b), ou un groupe aryl repondant a la formule
dans laquelle X represente -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH2CH2S-,
-CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -C0-CH=CH-CO-, ou -C0-CO-CH=CH-, ou leurs
derives substitues,.les substituants etant choisis parmi ceux enonces
sous (b), ou repondant a la formule
dans laquelle Y est un groupe alkylene inferieur, tel que -(CH2)3et
-(CH2)4-, ou leurs derives substitues, les substituants etant choisis
parmi ceux enonces sous (b).
(g) groupes aralkyl, qui peuvent entre substitues et dont un
substituant au moins est choisi dans le groupe enonce en (b) (h)
groupes heterocyclics, eventuellement substitues, un au moins dos
substituants etant choisi parmi ceux enonues en (b) (i) groupes
indanyl ou phtalidylew alicyclic, ou leurs derives subs
titubes, le substituant etant halogen ou methyl; groupes
tetrahydronaphthyl alicycliques ou leurs derives substitues, le
substituant etant halogen ou methyl; groupe trityl, cholesteryl ou
bicy
clo [4,4,0]-decyl.
(j) groupe phthalidylidene alicyclic-alkyl inferieur ou leurs derives
substitues, le substituant etant halogen ou alkoxy inferieur.
Les groupes protecteurs de carboxyl enumeres ci-dessus sont cites a
titre d'exemples, mais on peut utiliser tout autre groupe parmi ceux
cites dans les brevets americains 3 499 909, 3 573 296 et 3 641 018,
dans les demandes allemandes DOS 2 301 014, 2 253 287 et 2 337 105.
Parmi eux on choisira de preference ceux qui s'eliminent aisement dans
les organismes vivants, tels que 5-alkyl
inferieur-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, les groupes acyloxyalkyl,
acylthioalkyl, phthalidyl, indanyl, phenyl, des groupes substitues ou
non de phthalidylidene-alkyl inferieur ou des groupes repondant aux
formules::
dans lesquels represente une chaine droite ou ramifiee, sub st e ss o-
non d'alkyl, d'alkenyl, d'aryl, d'aralkyl, alicyc- ou heterocyclic, R
represente un atome d'hydrogen ou un groupe alkyl R14 represente un
atome d'hydrogen ou d'halogen ou ut groupe alkyl, cycloalkyl, aryl ou
heterocyclic, substitue u -(CH2)n-COOR, R etant defini comme ci-dessus
et n etant 0, 1 1 2 et m etant 0, 1 ou 2.
Ces groupes ptotecteurs de carboxyl comprennent en particulier les
groupes 5-alkyl inferieur-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, tel que
5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, 5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl,
5-propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl et analogues; des groupes acyloxyalkyl
tels que acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, propionyloxymethyl,
butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl, valeryloxymethyl,
1-acetoxyethyl, 1-acetoxy-n-propyl, 1-pivaloyloxy-ethyl,
1-pivaloyloxyn-propyl et analogues, des groupes acylthioalkyl tels que
acetylthiomethyl, pivaloylthiomethyl, benzoylthiomethyl,
p-chlorobenzoylthiomethyl, 1-acetylthio-ethyl, 1-pivaloylthio-ethyl,
1-benzoylthio-ethyl, 1-(p-chlorobenzoylthio)-ethyl et analogues des
groupes alkoxymethyl tels que methoxymethyl, ethoxymethyl,
propoxymethyl, isopropoxymethyl, butyloxymethyl et analogues des
groupes alkoxycarbonyloxymethyl tels que methoxycarbonyloxymethyl,
ethoxycarbonyloxymethyl, propoxycarbonyloxymethyl, iso-
propoxycarbonyloxymethyl, n-butyloxycarbonyloxymethyl, tert. -
butyloxycarbonyloxymethyl, 1-methoxycarbonyloxy-ethyl,
1-ethoxycarbonyloxy-ethyl, 1-propoxyearbonyloxy-ethyl,
1-isopropoxycarbonyloxyethyl, 1-butyloxyearbonyloxy-ethyl et
analogues; des groupes alkoxycarbonylalkyl, tels que
methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl et analogues; des groupes
phthalidyl, indanyl, phenyl et des groupes phthalidylidene-alkyl tels
que 2-(phthalidylidene)-ethyl 2-(5-fluorophthalidylidene)-ethyl,
2-(6-chlorophthalidylidene)ethyl, 2-(6-methoxyphthalidylidene)-ethyl
et analogues.
Parmi les salts du compose represente par la formule (I), on peut
mentionner les salts basiques ou acidsconnus dans le domaine de la
penicillin et de la cephalosporine, comprenant en particulier les
salts des acidsmineraux tels que hydrochloric acids, nitrique,
sulfurique et analogues; des carboxylic acidssalts organiques tels que
d'oxalic acids, succinique, formique, trichloroacetique,
trifluoroacetique et analogues; des sulfonic acidssalts tels que
d'methanesulfonic acids, ethanesulfonique, benzenesulfonique,
toluene-2-sulfonique, toluene-4-sulfonique, mesitylenesulfonique,
(2,4, 6-trimethylbenzenesulfonique), naphthalene-1-sulfonique,
naphthalene-2-sulfonique, phenylmethanesulfonique, benzene-1,3-
disulfonique, toluene-3, 5-disulfonique, naphthalene-1-5-disulfonique,
naphthalene-2-6-disulfonique, naphthalene-2, 7-disulfonique9
benzene-1, 3, 5-trisulfonique, benzene-1,2,4-trisulfonique,
naphthalene
1,3i5- trisulfonique et analogues (en tant que sels au niveau du
groupe
basique) et les alkali metalssalts tels que sodium, potassium et
analogues; les metalssalts alkaline earth metal tels que calcium,
magnesium
et analogues; les ammonium salts; les sels de basesalts organiques
contenant
de l'nitrogen tels que procaine, dibenzylamine,
N-benzyl-4-phenethylamine,
1-ephenamine, N,N-dibenzylethylenediamine, triethylamine,
trimethylamine,
tributylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methyl
morpholine, diethylamine, dicyclohexylamine et analogues (en tant que
sels
au niveau du groupe acide).
R2 represente un groupe, substitue ou non 1,2,4-triazolyl ou
291,2,3,4-
tetrazolylrattache au groupe exomethylene enrposition 3 du cycle
cepheme
par liaison carbon-nitrogen.
Les groupes 1,2,4-triazolyl et-2-(1,2,3,4)-tetrazolyl representes par
R2 peuvent etre substitues par au moins un substituant tel que
halogen, alkyl, aralkvle, aryl, alkenyl, hydroxyl, oxo, alkoxy,
alkylthio, nitro, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino,
acyl, acyloxy, acylakyle, carboxyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl,
aminoalkyl, N-alkylaminoalkyl,
N,N-dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyiminoalkyl,
alkoxyalkyle,carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aralkoxycarbonylalkyl,
sulfoalkyl, sulfo, sulfamoylalkyl, sulfamoyl, carbamoylalkyl,
carbamoylalkenyl, N-hydroxycarbamoylalkyl,
et analogues. Parmi ces substituants, hydroxyl, amino et
carboxyl
peuvent entre proteges par un groupe approprie utilise a cette fin
habituellement.On peut utiliser pour proteger le groupe hydroxyl,
tous les groupes connus a cette fin, compreanant en particulier ceux
qui comme le groupe
s'eliminent facilement, p.ex. benzyloxycarbonyl, 4-nitroben
zyloxycarbonyle, 4-bromobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyl
oxyearbonyle, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(phenylazo)
benzyloxycarbonyl, 4-(4-methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl,
tert. -butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl,
isopropoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl,
2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl,
2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl,
l-cyclopropylethoxycarbonyl, 3-quinolyloxyearbonyles acetyl,
trifluoroaeetyle et analogues, ainsi que benzyl, trityl,
methoxymethyl, 2-nitrophenylthio, 2,4-dinitrophenylthio et analogues.
En tant que groupes protegeant le groupe amine, on peut utiliser tous
les groupes connus pour cet usage, en particulier les groupes acyl
s'eliminant facilement tels que trichloroe.trioxycarbonyl,
tribtomoethoxycarbonyle, benzyloxycarbonyl, p-toluenesulfonyl,
p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-bromobenzyloxycarbonyl,
o-nitrophenyl-sulfenyl, (mono-,di- ou tri-)ehloroacetyle,
trifluoroacetyl, formyle,t amyloxycarbonyl, tert.-butoxycarbonle,
p-methoxybenzyloxycarbonyl, 3, 4-dl- methoxybenzylocycarbonyle,
4-(phenylazo)benzyloxycarbonyl,
4-(4-methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl,
pyridine-1-oxyde-2-yl-methoxycarbonyl, 2-furyloxycarbonyl,
diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-di-methylpropoxycarbonyl,
isopropoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, phthaloyl, succinyl,
1-adamantyloxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl, et analogues, ainsi que
des groupes qui s'eliminent facilement tels que trityl,
2-nitrophenylthio, 2,4-dinitrophcnyl- thio, 2-hydroxybenzylidene,
2-hydroxy-5-chlorobenzylidene, 2-hydroxyl-naphthylmethylene,
3-hydroxy-4-pyridylmethylene, 1-methoxycarbon -2-propylidene,
1-ethoxycarbonyl-2-propylidene, 3-ethoxy-carbonyl-2-butylidene,
1-acetyl-2-propylidene, 1-benzoyl-2-propylidene,
1-[N-(2-methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propylidene,
1-[N-(4-methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propylidene,
2-ethoxycarbonylcyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclopentylidene,
2-acetylcyclohexylidene,
3,3-dimethyl-5-oxocyclohexylidene et analogues, ainsi que vautres
groupes pour la protection du groupe amino tels que di- ou tri
alkylsilyles et analogue. Comme groupe de protection du groupe
carboxyl, on peut utiliser tous les groupes conventionnels utilises a
cette fin, tels que methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert.-butyl,
n-butyl, benzyl, diphenylmethyl, trityl, p-nitrobenzyl,
p-methoxybenzyl, benzoylmethyl, acetylmethyl, p-nitrobenzoylmethyl,
p-bromobenzoylmethyl, p-methanesulfonylbenzoylmethyl,
phthalimidomethyl, trichlorine thyle, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,
I-dimethylpropyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl,
pivaloyloxymethyl, 3-methyl-3-butynyl, succinimidomethyl,
1-cyclopropylethyl, methylsulfenylmethyl, phenylthiomethyl,
dimethylaminomethyl, quinoline-1-oxyde-2-yl-methyl,
pyridine-1-oxyde-2-yl-methyl, bis(p-methoxyphenyl)-methyl et
analogues; des composes non metalliques comme titanium tetrachloride
et des composes de silyl tels que dimethylchlorosilane cite dans la
demande japonaise publiee Kokai n 7 073/71 et dans la demande
neerlandaise publiee n 71 05259.
R3represente un groupe amino,un groupe de formule
dans laquelle R4, R5 et R6, qui peuvent etre identiques ou differents,
representent un atome dthydrogene ou un reste organique ou un groupe
de formule
dans laquelle R7 et [email protected], qui peuvent etre identiques ou differents,
representent des atomes d'hydrogen ou des restes organiques.
Pour les composes representes par la formule (I) et pour les salts, R3
comprend un groupe amino, un groupe represente par la formule
et un groupe represente par la formule
le groupe represente par la formule
englobant le groupe de formule
qui est une forme isomere du groupe precedent.
On peut utiliser, en tant que restes organiques pour R4, R5, R6, R7 et
R8 des restes, substitues ou non, aliphatic, alicycliques,
aromatiques, arylaliphatiques, heterocyclics et acyles, illustres par
les exemples suivants: (l) restes aliphatic: groupes alkyl et alkenyl
(2) restes alicycliques: groupes cycloalkyl et cycloalkenyl (3) restes
aromatiques: groupes aryl (4) restes arylaliphatiques: groupes aralkyl
()) restes heterocyclics: groupes heterocyclics (6) groupes acyles:
ceux derives des organic acids carboxy
1-ques, tels que les carboxylic acids aliphatic, alicycliques,
al-:ycloaliphatiques, aliphatic substitues
par des groupes aromatiques, aromatiques-oxyaliphatiques,
aromatiques-thioaliphatiques, aliphatic substi
tues par un heterocycle, heterocyclics-oxyaliphatiques,
heterocyclics-thioaliphatiques, les acides
carboxyliques organiques dans lesquels un noyau aroma
tic, un groupe aliphatic ou alicyclic est attache au
groupe carbonyl par un atome d'oxygen, d'nitrogen ou de sulfur,les
carboxylic acids aromatiques, les carboxylic acids heterocy-
clic et analogues.
Comme acides carboarliqueacids aliphati.ques, on peut mentionner
l'formic acid, acetique, propionique, butanoique, isobutanoique,
pentanoique, methoxyacetique, methylthioacetique, acrylique,
crotonique et analogues. Comme carboxylic acids aliphatic on peut
citer l'cyclohexanoic acid et autres. A titre d'exemple, on peut citer
pour les carboxylic acids alicycloaliphatiques les a.cides
cyclopentane-acetique, cyclohexane acetique, cyclohexadiene acetique
et autres.
On peut utiliser comme restes aromatiques dans les acidsmentionnes
ci-devant, des groupes aryl deja mentionnes precedemment et comme
groupes heterocyclics ceux mentionnes a titre d'exemple precedemment.
Les groupes individuels constituant ces carboxylic acids peuvent etre
substitues par des substituants tels que halogen, hydroxyl, hydroxyl
protege, alkyl, alkoxy, acyl, nitro, amino, amino protege, carboxyl
protege ou analogues.
Comme groupe de protection pour les groupes amino, hydroxyl et
carboxyl, on peut utiliser ceux mentionnes a propos du R.
L'invention s'etend egalement a tous les isomeres de composes
intermediaires (par exemple les isomeres optiques et analogues), aussi
bien qu'a leurs melanges, leurs formes cristallines et leurs hydrates.
Ci-apres suit une description du procede pour la preparation des
composes selon l'invention. La voie de synthese de ces composes figure
-sur le schema de reaction suivant
Schema de reaction
ou le derive au niveau du groupe carboxyl ou ou l'un de ses salts l'un
de ses salts.
Dans ces formules, R1, R2, R3 et B ont la meme definition que
ci-dessus: NZ represente S ou = S
0; R15 represente un groupe, substitue ou non, acyloxy ou
carbamoyloxy.
Les derives au niveau du groupe carboxyl du compose dans la formule
(III) comprennent, par exemple, les composes suivants a) esters: on
peut utiliser ceux appliques dans le domaine de la penicillin et de la
cephalosporine, comprenant specifiquement les esters mentionnes a
propos de R1.
b) anhydridesdu groupe carboxyle avec N-hydroxysuccinimide,
N-hydroxyphthalimide, dimethylhydroxylamine, diethylhydroxylamine,
1-hydroxypiperidine, oxime et analogue c) amides: amides
d'acideamides, acidsN-substitues et N,N-di-substitues sont tous
compris et on peut mentionner specialement des N-alkyl amides
damidesamidesacidstels que N-methyl amide d'acidamide, N-ethyl acidet
analogueamide,
N-aryl acidstels que N-phenyl amide damideamidesacidet analogues,
N,Ndialkyl acidstels que N,N-dimethyl-amides, amide
d'acide,N-diethyl-amide amide d'acidamide, N-ethyl-N-methyl acidet
analogues,ainsi que des amides damidesamideacidsavec imidazole,
imidazole substitue en position 4, triazolopyridone et analogues.
Comme.groupes acyloxy et carbamoyloxy designes pour R15 on peut
mentionner specialement les groupes alkanoyloxy tels que acetoxy,
propionyloxy, butyryloxy et analogues, des groupes alkenoyloxy tels
que acryloyloxy et analogues, des groupes aroyloxy tels que
benzoyloxy, naphthoyloxy et analogues et les groupes carbamoyloxy. Ils
peuvent etre substitues par un ou plusieurs susbstituants tels que
halogen, nitro, alkyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, acylamino,
hydroxyl, carboxyl, sulfamoyl, carbamoyl, carboalkoxycarbamoyl,
aroylcarbamoyl, carboalkoxysulfamoyl, aryl, carbamoyloxy et analogues.
Les groupes hydroxyl, amino et carboxyl des substituants mentionnes
pour le R15 peuvent etre proteges au moyen de groupes de protection
usuels, tels que mentionnes a propos de R2.
Les salts se rapportant au schema de reaction figurant ci-dessus
comprennent des salts au niveau du groupe acide et les sels au niveau
du groupe basiquacid et particulierement les salts mentionnes a propos
de composes representes par la formule (I) peuvent etre utilises.
Les acids7 -(amino substitue ou non) - 3 - methyl substitue-/K3 -
cepheme -4-carboxyliques repondant a la formule (I) ou leurs salts
peuvent etre obtenus par la reaction de conversion en position 3 en
faisant reagir l'cephalosporanic acid repondant a la formule (III) ou
son derive au niveau du groupe carboxyl ou l'un de ses salts avec le
1,2,4-triazole ou tetrazole pouvant etre substitues au niveau des
atomes de carbon dans le cycle, dans un solvant organique en presence
d'un acidou d'un complexe d'acidet par la suite, si on le souhaite, on
peut eliminer le groupe protecteur, proteger le groupe carboxyl ou
convertir le groupe carboxyl en un salt.
Ensuite, si necessaire, on peut eliminer le substituant au niveau du
groupe 7-amino par une methode usuelle pour obtenir un compose 7-amino
non substitue.
Selon ce procede, on peut faire reagir le compose repondant a la
formule (.III), son derive au niveau du groupe carboxyl ou l'un de ses
salts avec le 1,2,4-triazole ou tetrazole, qui peut etre substitue au
niveau des atomes de carbon du cycle pour obtenir un compose de
formule (I) ou l'un de ses salts dans lequel R est le groupe
correspondant 1,2,4-triazolyl ou 2-(1,2,3,4-tetrazolyl) substitue ou
non Dans tous les cas, la reaction s'effectue facilement a l'echelle
industrielle et on obtient un produit de grande purete et avec un haut
rendement.
En tant que 1,2,4-triazole ou tetrazole pouvant entre substitues au
niveau des atomes carbon du cycle, on peut utiliser ceux qui
correspondent au groupe 1,2,4-triazolyl ou 2-(1,2,3,4-tetrazolyl) 2
substitue ou non, designe par R, a savoir un 1,2,4-triazole ou
tetrazole represente par R2H.
Les 1,2,4-triazoles et tetrazoles presentent des formes tautomeriques,
comme le montre le schema ci-apres; tous ces isomeres et leur melange
peuvent etre utilises comme reactifs.
Dans ces schemas, R represente un atome d'hydrogen ou un substi
tuant mentionne ci-dessus a propos de R2, les deux R peuvent etre
identiques ou differents.
Les 1,2,4-triazoles et tetrazoles eventuellement substitues sur
l'atome
de carbon du cycle peuvent, si necessaire, etre'utilises sous forme de
salt basique ou acide. Comme salts basique et acide,on peut utiliser
le
sneme salt que le salt du compos represente par la formule (I). Le
salt
du compose represente par la formule (III) peut etre isole au
prealable
et utilise ensuite ou il peut etre prepare in situ.
Comme composes acidsou complexes acidsconviennent des acides
protoniques, acidesdeLewis et des composes complexes des acidsde
Lewis. Comme acides protoniqueacids, on peut utiliser les acidssul
furiqueset sulfoniques, ainsi que les super-acides (comprenant des
acidsplus fort que l'sulfuric acid a 100%, parmi lesquels
certains des sulfuric acids et sulfonique. En particulier,
on peut utiliser l'sulfuric acid, chlorosulfurique, fluorosulfurique
et
des acides analogues en tant qu'acides sulfuric acids; aikyl (mcno- ou
di-) sulfoniques
p.e;;. methane sulfonique, trifluoromethane sulfonique et analogues,
acides a-sl(mono-,di- ou tri-) sulfonic acids, p. ex. p-toluene
sulfonique e analogues en tant qu'sulfonic acids; perchloric acid,
magic acid
(FSO3H-SbF3), FO3H-AsF5, CF3SO3H-SbF5, HF-BF3, H2SO4-SO3 et analogues
en
tant que super-acines. Le boron trifluoride prut etre mantionne comme
exemple
d'acidde Dewis. Ses complexes peuvent contenir des melanges de
boron trifluoride avec des dialkyl ethers tels que diethyl
etherdi-n-propyl ether, di-n-butyl etheret analogues; des melanges
avec des esters carboxyliques tels que ethyl formate, ethyl ace
tate et analogues, des melanges avec un aliphatic acid tel que
l'acetic acid, propionique et analogues; des melanges avec des
nitriles tels que acetonitrile, propionitrile et analogues.
On peut utiliser comme solvant organique dans cette reaction tous ceux
qui ne nuisent pas a la reaction, p.ex. des nitroalkanes tels
que nitromethane, nitroethane, nitropopane et analogues des
acidescarbo
xyliques organiques tels que formic acid, acetique, trifluoro-
acetique, dichloroacetique, propionique et analogues; des ketones
telles que acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone et
analogues; des ethers tels que diethyl ether, diisopropyl ether,
dioxane, tetrahydrofurane, ethylene glycol e-dimethyl ether, ani
sole et analogues, des esters tels que ethyl for. ate, diethyl
carbonate, aevhyl acetate, ethyl acetate, ethyl chloroacetate,butyl
acetate et analogues; des nitriles tels que acetonitrile,
butyronitrile et analogues, des sulfolanes tels que sulfolane et
analogues.Ces solvants peuvent entre employes seuls ou en melange. En
outre, on peut utiliser aussi des composes complexes formes par ces
acidset les Lewis acids. La acidou de compose complexe utilisee est
d'unrmole par mole du compose represente par la formule (III) ou son
derive du groupe carboxyl ou son salt et peut varier selon les
conditions. il est recommande d'utiliser l'acidou le compose complexe
d'aciden proportion de 2-10 moles par mole du compose. Lorsqu'on
utilise le compose complexe d'acide, il doit servir en meme temps
comme solvant, sinon il faut utiliser un melange de deux ou plus
composes complexes.
La 1,2,4-triazole ou tetrazole a utiliser comme reactif est de
I mole ou plus par mole du compose represente par la formule (III) ou
son derive ou son salt. il est recommande d'utiliser 1,0-5,0 moles par
mole du compose.
On fait normalement effectuer la reaction a la temperature de 0-800C
et la duree de la reaction est de plusieurs minutes a des dizaines
d'heures. En presence d'water dans le milieu de reaction, il est a
craindre que des reactions secondaires indesirables, telles que la
lactonisation du produit de depart et la cassure du cycle de
&num;~lactam, se produisent. A cause de cela, on maintient le milieu
anhydre.Pour realiser cette condition, on peut ajouter au milieu de
reaction un agent deshydratant tel qu'un compose de phosphorus, par
exemple phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid, phosphorus
pentachloride, phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride ou
analogues; un agent de silylation, par exemple
N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide, trimethylsilylacetamide,
trimethylchlorosilane, dimethyldichlorosilane ou analogues; un organic
acidchloride, par exemple acetyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride
ou analogue; un acid anhydride, par exemple acetic anhydride,
trifluoroacetic anhydride ou analogue; un agent dessicatif
inorganique, par exemple magnesium sulfate anhydride, calcium chloride
anhydride, tamis moleculaire, calcium carbide ou analogue, et autres.
Les composes repondant a la formule (I) et leur salts ainsi obtenus
peuvent etre separes selon une methode usuelle.
Si on utilise comme compose de depart un derive au niveau du groupe
carboxyl du compose selon la formule (III) on peut quelquefois, selon
le traitement applique apres la reaction, obtenir un compose
correspondant de la formule (I) ayant un groupe carboxyl libre en
position 4 du cycle cepheme.
Toutefois, le compose correspondant de formule (I) ayant un groupe
carboxylique libre peut aussi etre obtenu en effectuant une reaction
d'elimination de maniere convenable. Lorsqu'on obtient dans cette
reaction un compose de formule (I) ou R1 = H,il peut etre esterifie ou
converti en sel de maniersalt habituelle.
Lorsqu'on obtient un compose de formule (I) ou R1 est un groupe ester,
on peut lui faire subir une reaction d'elimination de maniere
classique pour obtenir un compose de la formule (I) dans laquelle R1
est un atome d'hydrogen qui peut par la suite etre transforme a
volonte en un salt ou en un autre ester. Lorsqu'on obtient un compose
de la formule (I) dans laquelle Rlest un groupe formant des salts, on
peut lui faire subir une reaction de desalination de maniere
convenable pour obtenir un compose de la formule (I), ou R1 est un
atome d'hydrogen,puis, si l'on veut pousser jusqu'a la transformation
du R en un groupe ester.
Lorsque le substituant attache a l'atome de carbon du cycle du
triazole ou tetrazole, reactants de la presente reaction, est remplace
par un hydroxyl, amino ou carboxyl, le compose desire peut etre obtenu
en protegeant d'abord ces groupes a l'aide du groupe protecteur
mentionne ci-dessus avant la reaction et en le soumettant a la fin de
la reaction a la reaction d'elimination habituelle.
Lorsqu'on obtient un compose de la formule (I), ou B est un atome
d'hydrogen, il peut etre converti en un compose de formule (I) dans
laquelle B est un groupe alkoxy inferieur, par alkoxylation de la
position 7 &alpha dans la formule (I) selon une technique courante [
(The Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japon vol. 35,
568-574,1977)].
Ci-apres suit une description detaillee de l'invention illustree par
des exemples non limitatifs.
Exemple 1 (1) On a mis en suspension dans 13 ml de sulfolane 2,72 g de
7-ACA et 14,2 g de complexe de boron trifluoride et de diethyl ether,
ensuite on a ajoute a la suspension 1,0 g de
5-methyl-1,2,3,4-tetrazole. Le melange a ete laisse pendant 17 heures
a la temperature ambiante. A la fin de la reaction, le melange
reactionnel a ete verse dans 15 ml d'water glacee. Le pH a ete ajuste
a la valeur de 3,5 au moyen d'ammoniaquammonia a 28% en poids avec
refroidissement.
Les cristaux ont ete filtres, laves successivement avec 5 ml d'water
et 5 ml d'acetone, puis seches pour obtenir 1,76 g de melange
d'acid7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-#
-cepheme-4-carboxylique et
d'acid7-amino-3-[1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-#
-cepheme-4-carboxylique en forme de cristaux.
(2) On a mis en suspension dans 18 ml de methanol 1,76 g de cristaux
obtenus.et on a ajoute 1,13 g.d'p-toluenesulfonic acid monohydrate
pour former une solution, ensuite on a ajoute lentement 4,6 g de
diphenyldiazomethane.
On a laisse le melange en reaction pendant 15 minutes a temperature
ambiante. A la fin de la reaction, on a elimine le solvant par
distillation a pression reduite. Le residu obtenu a ete dissous dans
un melange de 30 ml d'ethyl acetate et de 30 ml d'water et le p11 a
ete ajuste a 8 au moyen de carbonate acidde sodium. Ensuite on a
separe la couche organique et on l'a sechee au moyen de sulfate
anhydre de magnesium, le solvant etant elimine par distillation a
pression reduite.Le residu a ete purifie par la chromatographie sur
colonne (Wako gel de silice C-200; agent de developpement benzene:
ethyl acetate = 4:1 en volume) pour obtenir 0,79 g de
diphenylmethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-#
-cepheme-4-carboxylate ayant un point de fusion de 157 (degomp.) 160 C
et 0,14 g de
diphenylmethyl-7-amino-3-[1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-#
-cepheme-4-carboxylate ayant un point de fusion de 920C.(decomp.)
Diphenylmethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -#
-cepheme-4-carboxylate:
[email protected] @
IR(KBr) cm-1::#@@@ 1770, 1720
@@@
RMN(CDCl3) ppm
1.75(2H, 1s, -NH2), 2,48 (3H, s, -CH3),
3,20 (2H, s, C2-H), 4,70 (1H, d, J=5Hz,
C6-H), 4,87 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,30, 5,72 (2H, ABq, J=16Hz,
6,92 ( s, -CH < ), 7,30 (10H, s,
x2).
Diphenylmethyl-7-amino-3-[1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -#
-cepheme-4-carboxylate:
IR(KBr) cm-1:#C=O 1770,1725
RMN (CDCl3) ppm
1,80 (2H, s, -NH2), 2,15 (3H, s, -CH3), 3,30
(2H, s, C2-H), 4,70 (1H, d, J=5Hz, C6-H),
4,85 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,00, 5,38 (2H
ABq, J=l6Hz,
6,90 (1H, s, 7,30 (10H, s,
x 2).
(3) On a dissout dans un melange de 0,5 ml d'anisole et de 5,0 ml
d'trifluoroacetic acid 0,462 g de
diphenyl-methyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-#
-cepheme-4-carboxylate, et on a fait reagir la solution pendant une
heure a la temperature ambiante. A la fin de la reaction, on a elimine
le solvant par distillation a pression reduite et on a additionne le
residu de 10 ml d'water et de 10 ml d'ethyl acetate. Le pH a ete regle
a 8 par addition d'ammoniaquammonia a 28% en poids avec
refroidissement.
Ensuite, on a separe la couche aqueuse et on a regle le pH a 3,5 par
addition d'hydrochloric acid 2N avec refroidissement. Les cristaux
deposes ont ete filtres, laves successivement avec 5 ml d'water et 5
ml d'acetone,.puis seches pour obtenir 0,26 g de 7
amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-# -cepheme-4-
carboxylic acidde point de fusion de 1780C (decomp.).
IR(KBr) cm 1:#C=O 1790, 1610, 1530
RMN (CF3COOD) ppm
2,70 (3H, s, -CH3), 3,73 (2H, s, C2-H),
5,40 (2H, s, C6-H, C7-H), 5,80,6,12 (2H,
ABq, J=16Hz,
On a obtenu de la meme facon a partir de 0,b2 g de dipnenyi-
methyl-7-amino-3-[1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-# -cepheme
-4-carboxylate, 0,25 g
d'acid7-amino-3-[1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- h
3-cepheme-4-carboxylique, dont le point de fusion est de 195 C
(decomp.).
IR(KBr) cm-1:#C=O 1795,1615, 1530
RMN(CF3COOD) pPs
3
2,95 (3H, s, -CH3), 3,90 (2H, is, C2-H),
5,45 (2H, s, C6-H, C7-H), 5,57, 5,92 (2H
ABq, J=16Hz,
Exemple 2.
On a dissout dans 19 ml d'trifluoroacetic acid 2,72 g de 7-ACA
et 7,1 g de complexe trifluorure de bore-ethertrifluoride diethyl et
on a ajoute 0,75 g de 1,2,4-triazole a la solution. On a fait reagir
le me
lange pendant 7 heures a la temperature ambiante. A la fin de la
reaction, le solvant a ete elimine par distillation a pression reduite
et on a ajoute 15 ml d'water au residu, puis on a regle le pH a3,5 par
addition d'ammoniaquammonia a 28% en poids avec refroidissement.
Les cristaux deposes ont ete.filtres, laves successivement avec 5 ml
d'water et 5 ml d'acetone, puis seches pour obtenir 2,5 g
d'acid7-amino-3-[1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-# -cepheme-4- carboxylique
de point de fusion de l490C (decomp.).
IR(KBr) cm-1:#C=O 1790, 1610, 1530
RMN(CF3COOD) ppm:
4,00 (2H, 1s, C2-H), 5,47 (4H, 1s, C6-H.
Exemple 3.
La reaction et les traitements ont ete effectues en utilisant des
tetrazoles de la meme maniere que selon les exemples 1 -(1) et 2 pour
obtenir des resultats figurant au tableau 1. Par la suite, les
produits specifies au tableau 1 ont ete esterifies. Pui;s
desesterifies de la meme maniere que decrit dans l'exemple 1 -(2) et
(3) pour obtenir 1 esters et carboxylic acids figurant au tableau 2
Tableau 1
Compose de depart Conditions de la reaction Produit brut
7-ACA # BF3- Solvant Temps Suree Rende- #
[email protected] de de de ment
(g) (g) (g) reaction reaction reac- (g)
(ml) ( C) tion
(h)
R R
2,72 -CH2COOCH2CH3 1,72 7,1 CF3COOH Tempera- 7 0,8 #
19 rature
ambiante
" # 1,6 " " " " 0,85 #
" -H 0,77 " Sulfo- " " 1,4* #, #
lane
13
" -Br 1,65 " CF3COOH " " 2,2* #, #
Tableau 1 (suite)
2,72 -SCH3 1,3 7,1 CF3COOH Tempe- 7 2,0* #, #
19 rature
ambianta
" -NH2 0,94 " " " " 1,3 #
" -CH2CH3 1,08 14,2-Sulfo- 50 "
lane
13
#,
" -COOCH2CH3 1,56 " " " " 2,86* #
Tableau 1 (suite)
2,72 -NHCOCH3 1,4 7,1 CF3COOH Tempe- 7 1,0 #
19 rature
amblante
Note: * Ils sont obtenus sous forme de melange de composes substitues
en 1 et en 2.
On fait reagir ces produits bruts et on les traite de la meme facon
que ceux
de l'exemple 1-(2) pour separer les esters des produits 1-substitues
et
2-substitues respectivement. Leurs proprietes figurent au Tableau 2.
Tableau 2
-R # #
Point IR(KBr) Point IR(KBr)
de cm-1: RMN (CDCl3) de cm-1: RMN(CF3COOD)
fusion fusion
( C) #C=O ppm ( C) #C=O ppm
1,20 (3H, t, 1,35 (3H, t,
-CH2CH3), 1,88 (2H, -CH2CH3), 3,67 (2H,
1s, -NH2), 3,14 (2H, 1s, C2-H), 4,20 (2H,
# 107 1770, S, C2-H), 3,85 (2H, 177 1795, s, -CH2COO-), 4,35
-110 1725 s, -CH2COO-), 4,10 (de- 1735, (2H, q, -CH2CH3),
(de- (2H, q, -CH2CH3), comp.) 1610, 5,40 (2H, s, C6-H,
comp.) 4,55 (1H, d, J=5Hz, 1535 C7-H), 5,96 (2H, 1s,
C6-H), 4,75 (1H, d, #)
J=5Hz, C7-H), 5,27,
5,68 (2H, ABq, J=16Hz,
#), 6,90 (1H,
s, -CH#), 7,23 (10H,
s, # x 2)
Tableau 2 (suite)
1,80 (2H, 1s, -NH2), 3,75 (2H, s, C2-H),
3,22 (2H, s, C2-H), 5,38 (2H, s, C6-H,
# 73 1770, 4,65 (1H, d, J=5Hz), 171 1790, C7-H), 6,02 (2H, 1s,
-75 1725 C6-H), 4,85 (1H, d, (de- 1610, #), 7,40-7,65
(de- J=5Hz, C7-H), 5,35, comp.) 1530 (3H, m, #),
comp.) 5,80 (2H, ABq, J=16Hz, 7,85-8,10 (2H, m,
#), 6,90 #)
(1H, s, -CH#),
7,23 (15Hz, s,
# x 3)
1,85 (2H, s, -NH2), 3,70 (2H, 1s, C2-H),
# 79 1770, 3,12 (2H, s, C2-H), 220 1800 5,40 (2H, s, C6-H,
-83 1720 4,60 (1H, d, J=5Hz, (de- 1610, C7-H), 6,03 (2H, 1s,
(de- C6-H). 4,80 (1H, d, comp.) 1530 #), 8,80 (1H,
comp.) J=5Hz, C7-H), 5,37, s, #)
5,80 (2H, ABq,
J=16Hz, #),
Tableau 2 (suite)
6,97 (1H, s, -CH#),
7,30 (10H, s, #x2),
8,43 (1H, s, #)
1,87 (2H, s, -NH2), 3,60 (2H, 1s, C2-H),
75-78 1770, 3,24 (2H, s, C2-H), 165 1790, 5,40 (2H, s, C6-H,
# (de- 1720 4,68 (1H, d, J=5Hz, (de- 1610, C7-H), 5,94 (2H,
comp.) C6-H), 4,87 (1H, d, comp.) 1530 1s, #)
J=5Hz, C7-H), 5,30,
5,77 (2H, ABq,
J=16Hz, #),
6,92 (1H, s, -CH#),
7,27 (10H, s,
# x 2)
TABLEAU 2 (suite)
1,95 (2H, 1s, -NH2), 2,68 (3H, s, -SCH3),
64-68 1770, 2,58 (3H, s, -SCH3), 195 1790, 3,62 (2H, s, C2-H),
# (de- 1720 3,18 (2H, s, C2-H), (de- 1610, 5,28 (2H, s, C6-H,
comp.) 4,60 (1H, d, J=5Hz, comp.) 1530 C7-H), 5,80 (2H, s,
C6-H), 4,80 (1H, d, #)
J=5Hz, C7-H), 5,25,
5,72 (2H, ABq,
J=16Hz, #),
6,90 (1H, s, -CH#),
7,25 (10H, s, # x 2)
Tableau 2 (suite)
&num;;3,10 (2H, 1s, -NH2), 3,75 (2H, 1s, C2-H),
115 1770, 3,43 (2H, s, C2-H), 195 1795, 5,35 (2H, s, C6-H,
# (de- 1720 4,85 (1H, d, J=5Hz, (de- 1615, C7-H), 5,80 (2H, 1s,
comp.) C6-H), 5,05 (1H, d, comp.) 1530 #)
J=5Hz, C7-H), 5,30
(2H, s, #),
6,06 (2H, 1s,
#), 6,90 (1H,
s, -CH#), 7,35 (10H,
s, # x 2)
1,32 (3H, t, -CH2CH3), 1,48 (3H, t, -CH2CH3),
1,75 (2H, 1s, -NH2), 3,10 (2H, q, -CH2CH3),
142 1775, 2,85 (2H, q, -CH2CH3), 198 1795, 3,75 (2H, s, C2-H),
# -143 1725 3,17 (2H, s, C2-H), -202 1615, 5,40 (2H, s, C6-H),
(de- 4,67 (1H, d, J=5Hz, (de- 1530 C7-H), 5,85, 6,10 (2H,
comp.) C6-H), 4,82 (1H, d, comp.) ABq, #)
J=5Hz, C7-H), 5,27,
5,70 (2H, ABq,
J=16Hz, #),
Tableau 2 (suite)
6,93 (1H, s, -CH#),
7,30 (10H, s, # x 2)
1,38 (3H, t, 1,50 (3H, t,
165 1775, -CH2CH3), 1,72 (2H, 158 1800, -CH2CH3), 3,55, 3,90
# -167 1735, s, -NH2), 3,25 (2H, (de- 1735, (2H, ABq, J=18Hz,
(de- 1710 1s, C2-H), 4,32 (2H, comp.) 1610, C2-H), 4,60 (2H, q,
comp.) q, -CH2CH3), 4,70 1530 -CH2CH3), 5,40 (2H,
(1H, d, J=5Hz, C6-H), s, C6-H, C7-H), 6,05
4,82 (1H, d, J=5Hz, 2H, 1s, #)
C7-H), 5,40, 5,90
(2H, ABq, J=16Hz,
#), 6,90
(1H, s, -CH#), 7,30
(10H, s, # x 2)
TABLEAU 2 (suite)
1,95 (2H, 1s, -NH2), 2,42 (3H, s, -CH3),
106 1770, 2,20 (3H, s, -COCH3), 179 1790, 3,70 (2H, s, C2-H),
# -108 1720, 3,20 (2H, 1s, C2-H), (de- 1690, 5,40 (2H, s, C6-H,
(de- 1700 4,67 (1H, d, J=5Hz, comp.) 1610, C7-H), 5,94 (2H, 1s,
comp.) C6-H), 4,82 (1H, d, 1530 #)
J=5Hz, C7-H), 5,32,
5,68 (2H, ABq, J=16Hz,
#), 6,90 (1H,
s, -CH#), 7,25 (10H,
s, # x 2), 9,75 (1H,
1s, #NH)
Note: le solvant pour mesure: d6-DMSO
Exemple 4.
On a procede de la meme facon que dans les exemples 1-(1) et 2, en
utilisant les triazoles specifies au tableau 3, pour obtenir des
composes enumeres dans ce tableau.
Les carboxylic acids ont ete esterifies de la meme facon que dans
l'exemple
1-(2) pour obtenir des composes figurant au tableau 4 (On a utilise
comme produit de depart 2,72 g de 7-ACA).
Note
La position de la liaison du groupe 1,2,4-triazolyl n'est pas
specifiee car le 1,2,4-triazole etait rattache au groupe exomethylene
en position 3 du cycle cepheme par la liaison carbon-nitrogen, mais on
n'a pas pu verifier lequel des atomes nitrogen du groupe
1,2,4-triazolyl etait rattache au groupe exomethylene en position 3 du
cycle cepheme. En outre, la position du substituant sur le groupe
1,2,4-triazolyl est specifiee par reference a la position du
substituant dans le compose de depart.
Ceci s'applique aux termes de la description, lorsqu'on n'a pas pu
verifier lequel des atomes d'nitrogen 1,2,4-triazole est rattache au
groupe exomethylene en position 3 du cycle cepheme.
Par exemple, du point de vue de ia nomcnclature, les composesdans
lesquels 3-methyl-1,2,4-triazole, 3-methylthio-1,2,4-triazole,
3-acetamido-1,2,4-triazole, 3-chloro-1,2,4-triazole,
3-ethoxycarbonyl-1,2,4-triazole ou ana
logue est rattache au groupe exomethylene en position 3 du cycle
cepheme sont designesrespectivement par:"---
-3-(3-methyl-1,2,4-triazolyl)methyl]- ---", "---
-3-[(methylthio-1,2,4-triazolyl)methyl]- ---", "---
-3-[(3-acetamido-1,2,4
triazolyl)methyl]- ---", "--- -3-[(3-chloro-1,2,4-triazolyl)methyl]-
---"
ou "--- -3-[(3-ethoxycarbonyl-1,2,4-triazolyl)methyl]- ---".
Tableau 3
triazole Compose (g) Point IR(KBr) * CF3COOD
de depart de fusion cm-1: RMN( ) ppm
(g) R ( C) #C=O ** CF3COOD+D2O
** 2,60 (3H, s, -CH3), 3,93 (2H, s,
3-Methyl- # 195 1790, C2-H), 5,30 (2H, s, C6-H, C7-H),
1,2,4- (de- 1610,
triazole comp.) 1530 5,10, 5,75 (2H, ABq, J=16Hz,
0,91 #), 9,45 (1H, s, #)
2,39
* 3,75 (2H, 2, C2-H), 5,40 (2H, s,
3-Chloro- # 191 1790, C6-H, C7-H), 5,47, 5,80 (2H,
1,2,4 (de- 1610, ABq, J=16Hz, #),
triazole comp.) 1530
1,14
1,25 8,50 (1H, s, #)
Tableau 3 (suite)
* 2,43 (3H, s, -CH3), 3,19 (2H, s,
3-Acetamido- 150-155 1795,
1,2,4- # (de- 1680, C2-H), 5,35 (2H, s, C6-H, C7-H),
traizole comp.) 1610,
1540 5,30-5,95 (2H, m, #),
2,52 9,45 (1H, s, #)
2,6
** 1,50 (3H, t, -CH2CH3), 3,72 (2H,
3-Ethoxy- # 176 1795, bs, C2-H), 4,65 (2H, q, -CH2CH3),
carbonyl- (de- 1720,
1,2,4- comp.) 1610, 5,35 (2H, s, C6-H, C7-H), 5,95
triazole 1530
(2H, 1s, #), 8,65 (1H, s, '
1,55 #)
2,3
* 2,75 (3H, s, -SCH3), 4,00 (2H, s,
3-Methyl- # 147 1770, C2-H), 5,40 (2H, s, C6-H, C7-H),
thio-1,2,4- (de- 1605,
triazole comp.) 1530 5,23, 5,85 (2H, ABq, J=16Hz,
1,3 #), 9,55 (1H, s, #)
3,4
Tableau 4
-R Point de IR(KBr)
fusion cm-1: RMN(CDCl3) ppm
( C) #C=O
2,00 (2H, s, -NH2), 3,43 (2H, s, C2-H), 4,70 (1H,
# 61-65 1775, d, J=5Hz, C6-H), 4,88 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,00
(decomp.) 1720 (2H, s, #), 6,95 (1H, s, -CH#), 7,30 (10H,
s, # x 2), 7,85 (1H, s, #, 8,07 (1H, s,
#)
Tableau 4 (suite)
1,82 (2H, 1s, -NH2), 3,10 (2H, s, C2-H), 4,55 (1H.
# 79-82 1770, d, J=5Hz, C6-H), 4,72 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 4,70,
(decomp.) 1720 6,@@ (2H, ABq, J=16Hz, #), 6,93 (1H, 1s,
-CH#), 7,30 (10H, s, # x 2), 7,70 (1H, s,
#)
2,33 (2H, 1s, -NH2), 2,78, 3,21 (2H, ABq, J=18Hz,
# * 96-101 1770, C2-H), 4,71 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4,90 (1H, d,
(decomp.) 1720
J-5Hz, C7-H), 5,32, 5,92 (2H, ABq, J=17Hz,
#), 6,86 (2H, s, -CH# x 2), 7,20 (20H, s,
# x 4), 8,11 (1H, s, #)
Tableau 4 (suite)
2,32 (3H, s, -CH3), 3,42 (2H, s, C2-H), 4,70 (1H,
# 90 1770, d, J=5Hz, C6-H), 4,85 (1H, d, J=5Hz, C7-H),
(decomp.) 1720 4,90 (2H, s, #), 6,90 (1H, s, #CH-),
7,30 (10H, s, # x 2), 7,85 (1H, s, #)
1,35 (3H, t, -CH2CH3), 2,97, 3,30 (2H, ABq,
# 167-168 1770, J=18Hz, C2-H), 4,30 (2H, q, -CH2CH3), 4,60 (1H,
1720 d, J=5Hz, C6-H), 4,80 (1H, d, J=5Hz, C7-H),
5,30, 5,80 (2H, ABq, J=16Hz, #), 6,93
(1H, s, #CH-), 7,30 (10H, s, # x 2), 7,88 (1H,
s, #)
Tableau 4 (suite)
1,90 (2H, le, -NH2), 2,50 (3H, s, -SCH3),
# 80-84 1770, 3,40 (2H, s, C2-H), 4,65 (1H, d, J=5Hz, C6-H),
(decomp.) 1720 4,80 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 4,85 (2H, s,
# ), 6,95 (1H, s, #), 7,27 (10H, s,
# x 2), 7,90 (1H, s, #)
Note: * Ce compose a ete obtenu en soumettant le
4-carboxy-1,2,3-triazole (produit de depart)
a reaction et traitement, de la meme facon que dans l'exemple 1-(1) et
(2).
Exemple 5.
On a effectue la meme reaction que dans l'exemple 1 aux conditions
specifiees au tableau 5 pour obtenir des resultats figurant au meme
tableau 5.
Tableau 5
Esterification du
Compose de depart Conditions de la reaction Produit produit brut *5
7-ACA 5-Methyl- acidou Temp. Duree
(g) tetrazole complexe Solvant de de brut esterde (a)*1 (g)
(g) d'acidreac- reac- (g) esterde (b)*2 (g)
(g) (ml) tion tion
( C) (H)
BF3.Et2O Sulfolane
2,72 1,0 7,1 13 50 4 1,9 *3 0.3/0,7
" " BF3.Et2O Ethyl acetate Tempe
14,2 27 rature 20 2,1 *3 0,95/0,15
ambiante
" " BF3.Et2O Nitromethane
14,2 27 " 20 1,5 *3 0,63/0,1
" 0,92 BF3.Et2O acidtrifluoro
7,1 acetique " 7 1,5 *3 0,71/0,05
19
" 1,0 H2SO4 Cone. acetic acid 60 4 0,4 *3 0,1/0,03
2,5 27
Tableau 5 (suite)
2,72 1,26 BF3 Ethyl-chloro- Temper. 16 1,44 *4
3,39-acetate ambiante
15
" 2,52 BF3 Ethyl-chloro- " 16 1,28 *4
6,78-acetate
30
Note: *1 (a): acid7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-#
-cephem-4
carboxylique.
*2 (b): acid7-amino-3-[1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-#
-cephem-4
carboxylique.
*3 Le produit brut etait un melange de (a) et (b).
*4 Le produit brut etait compose seulement de (a).
*5 Le produit brut obtenu par la reaction a subi la meme reaction et
les memes
traitements que dans l'exemple 1-(2) pour obtenir un
benzhydryl-esterde
(a) et de (b).
Exemple 6.
La meme reaction que celle de l'exemple 2 a ete effectuee aux
conditions specifiees dans le tableau 6 pour obtenir des resultats
figurant egalement a ce tableau.
Tableau 6
Compose de
de part Conditions de la reaction Produit
7-ACA 1,2,4-acidou Solvant Temp. Duree Rende- Point de
(g) Tria- complexe de de de Nom du compose ment fusion
zole d'acidreaetion reaetion reaction (g) ( C)
(g) (g) (ml) ( C) (H)
2,72 0,75 BF3.Et2O CH3CN Temper. acid7-amino-3-[1-(1,2,4
7,1 20 ambiante 7 triazolyl)methyl]-# - 2,02 149
cephem-4-carboxylique (decomp.)
" " " CHCl2COOH " " " 2,0 "
8 ( " )
" " H2SO4 Cono. " " " " 0,34 "
5 ( " )
" " CH3SO3H CF3COOH " " " 1,31 "
9,6 19 ( " )
" " FSO3H CH3COOH " 24 " 1,12 "
8 25 ( " )
" " CF3SO3H CH3COOH " " " 1,05 "
12 25 ( " )
Tableau 6 (suite)
*2,88 0,76 BF3.Et2O CF3COOH Temper. acid7-amino-3-[1-(1,2,4
7,1 23 mbiauie 7 triazolyl)methyl]-# - 1,77 149
cephem-4-carboxylique. (decomp.)
Note: * 7-Amino-3-acetoxymethyl-# -cephem-4-carboxlique acide-1-oxide
a ete utilise comme
produit de depart.
Exemple 7.
La meme reaction et le meme traitement que dans l'exemple 2 ont ete
repetes, a l'exception du fait que 7-ACA a ete remplace par les
composes de depart specifies au tableau 7 pour obtenir des produits
figurant au meme tableau.
Tableau 7
Point de IR(KBr)
Compose de depart Produit fusion cm-1:
( C) # C=O
p-Nitrobenzyl-7-p-Nitrobenzyl 7- 114-116 1770
amino-3-acetoxy-amino-3-[1- (decomp.) 1708
methyl-# -cepheme- (1,2,4-triazolyl)
4-carboxylate methyl]-# -cepheme-
4-carboxylate
Ethyl-7-amino-3-Ethyl-7-amino-3- 68-72 1770
acetoxymethyl-# - [1-(1,2,4-triazo- (decomp.) 1720
cepheme-4- lyl)methyl]
carboxylate # -cepheme-4-
carboxylate
Diphenylamethyl 7- acid7-amino-3-[1- 149 1790
amino-3-acetoxy- (1,2,4-tria- (decomp.) 1610
methyl-# -cepheme- zolyl)methyl]- 1530
4-carboxylate # -cepheme-4-
carboxylique
Exemple 8
(1) On a additionne de une suspension de 2,96 g d'acid7-amino-3
#2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl#-# -cepheme-4-carboxylique dans
15 ml de N,N-dimethylformamide de 1,3N,N-dimethylformamide g de
salicylaldehyde et on a laisse reagir le melange a la temperature
ambiante pendant 1 heure. Le melange a ete refrigere a la glace et
additionne de 0,96 g de triethylamine et de 2,42 g de
pivaloyloxymethyl iodide.
On a laisse reagir le melange pendant 20 minutes. A la fin de la
reaction, le melange a ete verse dans un solvant mixte de 150 mi
d'water et 150 ml d'acetate dethyle. Apres reglage du pH a 7,3 a
l'aide de sodium bicarbonate, la couche organique a ete separee, laree
avec deux portions de 100 ml d'water et sechee au sulfate anhydre de
magnesium. Ensuite, le solvant a ete elimine par. distillation. a
pression reduite.Le residu a ete additionne d'isopropyl alcohol et les
cristaux formes ont ete filtres, puis recristallises dans'cet alc pour
obtenir 2,73 g (rendement de 53,1 %) de
pivaloyloxymethyl-7-(2-hydroxybenzylideneamino)-3-#2-(5-methyl-1,2,3,4
-tetrazolyl)methyl#-# -cepheme-4-carboxylate de poincarboxylate de
fusion de 136-137 C (decomp.).
IR(KBr) cm-1:# 1770, 1765 - 1750 C=0
PMN(CDCl3) ppm 1,23 (9H, s, -C(CH3)3), 2,51 (3H, s,
3,30 (2H, s, C2-H), 5,08 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,32 (1H, d, J=5Hz,
C7-H), 5,38, 5,82 (2H,
ABq, J=16Hz,
5,91 (PH, 1s, -OCH20-), 6,70 -7,50 (4H, m,
8,49 (1H, s, -CH= N-)
(2) On a agite dans un solvant mixte de 50 ml d'hydrochloric acid 4 N
et de 25 ml de diethyl ether, 5,14 g de
pivaloyloxymethyl-7-(2-hydroxy-benzylideneamino)-3-#2-(5-methyl-1,2,3,
4-tetrazolyl)methyl#-# -cepheme-4-carboxylate obtenu precedemment (1)
pendantl heure a 10-150C. Ensuite, la couche aqueuse a ete separee et
lavee avec deux portions de 30 ml de.diethyl ether, 100 ml de diethyl
ethera ete ajoute a la couche aqueuse et le pH a ete regle a 7,0 par
addition d'ammoniaquammonia a 28% en poids avec refroidissement. La
couche organique a ete separee et sechee au sulfate anhydre de
magnesium. Ensuite, on a ajoute en agitant et en refrigerant une
solution de 1 g de HC1 sec dans 20 ml de diethyl etheret on a obtenu
un depot de poudre blanche.On l'a filtree puis lavee soigneusement au
diethyl etheret on a procede a la recristallisation a partir de
chloroform pour obtenir 3,67 g (rendement de 82,2%) de
pivaloyloxymethylhydrochloride
7-amino-3-62-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-#
-cepheme-4-carboxylate de poincarboxylate de fusion de 149-151 C
(decomp.).
IR(KBr) cm-1: # 1773, 1741, 1730
C=O
RMN(d6-DMSO) ppm 1,18 (9H, s, -C(CH3)3), 2,44 (3H, s,
3,60 (2H,s, C2-H), 5,23 (2H, s, C6-H. C7-H), 5,62 (2H,s,
5,78 - 5,92 (2H, m,
-COOCH2O-)
EXEMPLE 9
(1) On a mis en suspension dans 20 ml de N,N-dimethylformamide
2,96 g d'acid7-amino-3-S2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methylS -#
-cephem-4-carboxylique. Ensuite, on a transforme la suspension en
solution
en ajoutant 1,1 g de triethylamine en refroidissant. La solution
a ete additionnee de 2,7 g d'pivaloyloxymethyl iodide et or a
laisse reagir le melange a 0-50C pendant 1 heure.A la fin de la
reaction, le melange a ete verse dans un solvant mixte de 250 ml
d'water et de 200 ml d'ethyl acetate et le pH a ete regle a 7,0
au moyen de sodium bicarbonate. Apres la separation des inso
lubles, la couche organique a ete separee et sechee au sulfate
anhydre de mozesium et le solvant a ete evapore par distillation
a pression reduite. Le residu a ete lave au diethyl etheret
dissous dans 30 ml d'ethyl acetate. On a additionne la solu
tion de 1 g de HCl sec dans 30 ml de diethyl etheren agitant et
e ref -r. Les cristaux formes ontete filtres, laves audiathyl
e- e, recris stallises a partir du chloroform pour obtenir 2,72g
(rendement de 60,9%) de pivaloyloxymethylhydrochloride
7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-#
-cepheme-4-carboxylate dont le point de fusion etait de 149-151 C
(decomp.)
IR(KBr) cm-1: #C=0 1773, 1741, 1730
RMN (d6-DMSO) ppm:
1,18 (5H, s, -C(CH3)3), 2,44 (3H, s, -CH3),
3,60 (2H, s" C2-H), 5,23 (2H, s, C6-H,,
C7-H), 5,62 (2H, s,
5,78 - 5,92
(2H, m, -COOCH2O-).
En faisant reagir des composes varies selon la meme reaction que
ci-dessus, on obtient les composes correspondants qui figurent aux
tableaux 8 et 9. Tableau 8
Compose Point de IR(KBr) d6-DMSO* Note
fusion cm-1 RMN (CDCl3**) ppm: (traitement)
R ( C) #C=0 CD3OD***
1,28 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3),
-CHOCOOH2CH3 - 1775, 1,58 (3H, d, J=6Hz, #CHCH3), Colonne de chromato
# # 1758 2,02 (2H, 1 s, -NH2), 2,51 (3H, graphie (Wako gel de
O s, -CH3), 3,33 (2H, 1 s, C2-H), silice C-200; agent
CH3 4,20 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), de developpement,
4,90 (2H, 1 s, C6-H, C7-H), 5,61-benzene: acetate
(2H, 1 s, # ), 6,69 - 7,06 d'ethyl = 3:1)
(1H, [email protected] #CHCH3)
**
Tableau 8 (Suite)
1,80 (2H, s, -NH2), 2,42 (1.5H,
s, -CH3), 2,49 (1.5H, s, -CH3),
3,27 (1H, s, C2-H), 3,30 (1H, s, Colonne de chromato
# 98-101 1788, C2-H), 4,62 - 4,95 (2H, m, C6-H, graphie (Wako gel de
1740 C7-H), 5,30, 5,65 (2H, ABq, silice C-200; agent
J=17Hz, #). 7,37 (0,5H, s, de developpement;
# CH), 7,42 (0,5H, s, # CH), benzene: acetate
7,54 - 7,87 (4H, m, #) d'ethyl = 3:1)
**
Tableau 8 (Suite)
**** 1,14 (9H, s, -C(CH3)3), 1.47
(3H, d, J=6Hz, #CH-CH3), 2,44
-CHOCC(CH3)3 135-137 1800, (3H, s, #-CH3), 3,49 (2H, 1 s, De l'
oxalic acid
# # (decomp.) 1735 C2-H), 4,86 (1H, d, J=7Hz, a ete ajoute a la
O C6-H), 5,06 (1H, d, J=6Hz, solution d'acetate
CH3 C7-H), 5,50 (2H, 1 s, #), d'ethyl pour
6,80 (1H, q, J=6Hz, #CH-CH3), former un oxalate.
#
7,03 (3H, 1s, H3N
*
Tableau 8 (Suite)
**** 1,18 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3),
125-130 1790, 2,47 (3H, s, -CH3), 3,27 (2H, De l'
oxalic acid
-CH2OCH2CH3 (Decomp.) 1780 1 s, C2-H), 3,55 (2H, q, J-7Hz, a ete
ajoute a la
-CH2CH3), 5,08 - 5,68 (6H, m, solution d'acetate
C6-H, C7-H, -COOCH2-, #) d'ethyl pour
*** former un oxalate.
**** 2,08 (3H, s, -OCCH3), 2,45 (3H,
#
O
107-110 1785, s, #CH3), 3,50 (2H, 1 s, "
-CH2OCCH3 (decomp.) 1735 C2-H), 4,96 (1H, d, J=6Hz,
# C6-H). 5,11 (1H, d, J=6Hz,
O C7-H), 5,58 (2H, 1s, #),
5,82 (2H, s, -COOCH2O-), 7,66
#
(3H, 1 s, H3N-)
*
Tableau 8 (Suite)
**** 0,87 (3H, t, J=7Hz, -(CH2)3CH3),
1,00 - 1,90 (4h, m,
-CH2OC(CH2)3CH3 117-120 1780, -CH2CH2CH2CH3), 2,30 - 2,54 De l'
oxalic acid
# (decomp.) 1750 (2H, m, -CH2CH2CH2CH3), a ete ajoute a la
O 2,47 (3H, s, #-CH3), 3,52 solution d'acetate
(2H, 1s, C2-H), 4,96 (1H, d, d'ethyl pour
J=6Hz, C6-H), 5,14 (1H, d, former un oxalate.
J=6Hz, C7-H), 5,42 (2H, 1s,
#), 5,74 (2H, s,
#
-OCH2O-), 7,66 (3H, 1s, H3N-)
*
Tableau 8 (Suite)
0,92 (3H, t, J=6Hz, -(CH2)3CH3),
1,12 - 1,70 (4H, m,
-CH2CH2CH2CH3), 1,60 (3H, d, Colonne de chromato -CHOCO(CH2)3CH3 -
1780, J=6Hz, #CH-CH3), 1,89 (2H, s, graphie (Wako gel de
# # 1758 -NH2), 2,52 (3H, s, #-CH3), silice C-200; agent
O 3,32 (2H, 1 s, C2-H), 4,14 (2H, t, de developpement,
CH3 J=6Hz, -CH2CH2CH2CH3), 4,78-benzene: acetate
(1H, d, J=5Hz, C6-H), 4,91 d'ethyl = 5::1)
(1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,44,
5,77 (2H, ABq, J=15Hz,
#), 6,96 (1H, q, J=6Hz,
#CH-CH3)
**
Tableau 8 (Suite)
**** 0,87 (3H, t, J=7Hz,
-CH2CH2CH2CH3), 1,10 - 1,75
-CH2O(CH2)3CH3 118-120 1800, (4H, m, -CH2CH2CH2CH3), De l'
oxalic acid
(decomp.) 1700 2,48 (3H, s, #-CH3), 3,52 a ete ajoute a la
(2H, 1 s, C2-H), 3,64 (2H, t, solution d'acetate
J=7Hz, -CH2CH2CH2CH3), d'ethyl pour
5,00 (1H, d, J=5Hz, C6-H), former un oxalate.
5,17 (1H, d, J=5Hz, C7-H),
5,44 (2H, s, -OCH2O-),
5,64 (2H, s, #),
#
7,83 (3H, 1s, -NH3)
*
Tableau 8 (Suite)
1,55 (9H, s, -C(CH3)3),
1,66 (3H, d, J=6Hz, #CH-CH3),
-CHOCOC(CH3)3 - 1770, 2,20 (2H, s, -NH2), 2,60 (3H,
# # 1750 s, #-CH3), 3,44 (2H, 1 s,
O C2-H), 4,98 (1H, d, J=5Hz,
CH3 C6-H), 5,11 (1H, d, J=5Hz,
C7-H), 5,80 (2H, 1 s, #),
7,10 (1H, q, J=6Hz, #CH-CH3)
**
Note: **** Oxalate Tableau 9
Compose Point de IR(KBr) d6-DMSO* Note
fusion cm-1 RMN ( ) ppm: (traitement)
R ( C) #C=0 CDCl3*
*3 1,13 (9H, s, -C(CH3)3), 3,39
(2H, 1 s, C2-H), 4,90 (1H, d,
-CH2OCC(CH3)3 152-155 1803, J=5Hz, C6-H), 5,10 (2H, 1 s, De l'
oxalic acid
# (decomp.) 1750 #), 5,72 (1H, d, a ete ajoute a la
O # solution d'acetate
H3N-), 7,89 (1H, s, #) former un oxalate.
*1
Tableau 9 (Suite)
1,27 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3),
* 1,57 (3H, d, J=6Hz, #CHCH3), Colonne de chromato -CHOCOCH2CH3
146-148 1778, 3,22 (2H, 1 s, C2-H), 4,17 (2H, graphie (Wako gel de
# # 1720 q, J=7Hz, -CH2CH3), 4,70 (1H, silice C-200; agent
O d, J=5Hz, C6-H), 4,86 (1H, d, de developpement,
CH3 J=5Hz, C7-H), 4,91, 5,51 (2H, benzene: acetate
ABq, J=15Hz, #), 6,85 d'ethyl = 3:1)
(1H, q, J=6Hz, #CH-CH3), 7,73
(1H, s, #-H)
*4 *2
Tableau 9 (Suite)
1,32 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3),
* 1,59 (3H, d, J=6Hz, #CH-CH3),
-CHOCOCH2CH3 67-70 1780, 1,86 (2H, s, -NH2), 3,20 (2H, Colonne de
chromato
# # 1760 s, C2-H), 4,20 (2H, q, J=7Hz, graphie (Wako gel de
O -CH2CH3), 4,72 (1H, d, J=5Hz, silice C-200; agnet
CH3 C6-H), 4,87 (1H, d, J=5Hz, de developpement,
C7-H), 4,99, 5,52 (2H, ABq, benzene; acetate
J=15Hz, #), 6,95 (1H, d'ethyl = 3:1)
q, J=6Hz, #CH-CH3), 7,75 (1H, s,
#-H)
*5 *2
Tableau 9 (Suite)
*3 0,90 (3H, t, J=7Hz, -(CH2)3CH3),
1,15 - 1,71 (4H, m,
-CH2O(CH2)3CH3 128-135 1773, -CH2CH2CH2CH3), 3,30 - 3,65 De l'
oxalic acid
1720 (4H, m, C2-H, -CH2CH2CH2CH3), a ete ajoute a la
4,95 - 5,40 (6H, m, -OCH2O-, solution d'acetate
C6-H, C7-H, #), d'ethyl pour
8,01 (1H, s, #), 8,84 (3H, former un oxalate.
#
1s, -NH3)
*
Note: * Isomere optique
*3 Oxalate
*4 Composant superieur
*5 Composant inferieur
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1. [email protected](amino substitue ou non)-3-methyl
substitue-t3-cepheme-4-carboxylique repondant a la formule suivante,
et ses selsdans laquelle R1 represente un atome d'hydrogen ou un
groupe protecteur de carboxyle1 R2- represente un groupe, substitue ou
uon, 1,2,4-triazolyl ou 2-(1,2,3,4-tetrazolyl) rattache au groupe
exomethylene en position 3 du cycle cepheme par une liaison
carbon-nitrogen, R represente un groupe amino, un groupe de
formuledans laquelle Ri, R5 et R6, qui sont identiques ou differents,
representent des atomes d'hydrogen ou des restes organiques ou un
groupe de formule,dans laquelle R7 et R8, qui peuvent etre identiques
ou dif-ferents, representent des atomes d'hydrogen- ou des
restesorganiques ne participant pas a la reaction, et B-represente
unatome d'hydrogen ou, un groupe alkoxy inferieur.2. acid7-(amino
substitue ou non)-3-methyl substitue-# -cepheme-4-carboxylique et ses
salts selon la revendication 1caracterises en ee que B est un atome
d'hydrogen.3,. acid7-(amino substitue ou non)-3-methyl substitue-#
-cepheme-4-carboxylique et ses salts selon la revendication
2;caracterises en ce que R est an groupe 1,2,4-triazolyl
ou2-(1,2,3,4-tetrazolyl qui peut etre substitue par au moinsun
substituant choisi dans le groupe comprenant halogen, alkyl, araikyle,
aryl, alkenyl, hydroxyl, hydroxyl protege,oxo, alkaxy, alkylthio,
nitro, cyano, amino,, amino protege,alkylamino, dialkylamino,
acylamino, acyl, acyloxy, acylalkyl, carboxyl, carboxyl protege,
alkoxycarbonyl, carbamoyl, aminoalkyl, N-alkylaminoalkyl,
N,N-dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyiminoalkyl,
alkoxyalkylkyle, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl,
aralkoxycarronylalkyle, sulfoalkyl, sulfo,sulfamoylalkyl, sulfamoyl,
carbamoylalkenyl et N-hydroxycarbamoylalkyl.4. acid7-(amino substitue
ou non)-3-methyl substitue-# -cepheme-4-carboxylique et ses salts
selon la revendication 3caracterises en ce que R2 est un groupe
1,2,4-triazolyl ou2-(1,2,3,4-tetrazolyl qui peut etre substitue par au
moins unsubstituant choisi dans le groupe comprenant halogen,
alkyle,hydroxyl, hydroxyl protege, aralkyl, alkoxy, alkythio,cyano1
amine, amino protege, carboxyl, carboxyl protege, alto-xyalkyle,
aminoalkyl, N-alkylaminoalkyl, acyle,acylamino, aryl,
alkoxycarbonylalkyl et alkoxycarbonyl.5. acid7-(amino substitue ou
non)-3-methyl substitue-# -cepheme-4carboxylique et ses salts selon la
revendication 3, caracterises encre que R3 est un groupe amino.6.
acid7-(amino substitue ou non)-3-methyl substitue -#
-cepheme-4carboxylique et ses salts selon la revendication 4,
caracterises en ceque P est un groupe choisi dans le groupe comprenant
2-5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl,
2-(5-acetanido-1,2,3,4-tetrazolyl,2-(5-ethoxycarbonylmethyl-1,2,3,4-te
trazolyl), 2-(5-phenyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 2-('1,2,3,4-tetrazolyl,
2-(5-bromo-1,2,3,4-tetrazolyl),2-(5-methylthio-1,2,3,4-tetrazolyl),
2-(5-amino-1,2,3,4-tetrazolyl),2-(5-ethyl-1,2,3,4-tetrazolyl) et
2-(5-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrazolyl).7. acid7-(amino substitue ou
non)-3-methyl substitue -# -cepheme-4-carboxylique et ses salts selon
la revendication 5, caracterises en ce queR2 est un groupe
1,2,4-triazolyl-1-yl ou un groupe 1,2,4-triazolylesubstitue par un
substituant choisi dans le groupe comprenant methyle,methylthio,
chloro et ethoxycarbonyl.
? ?
Display vertical position markers.<br/><br/>This option will display
the relative positions of currently selected key terms within the full
document length.<br/><br/>You can then click the markers to jump to
general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [682][_]
Open a preview window.<br/><br/>This window will provide a preview of
any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
wherever you like on the page. [683][_]
[static.png]
[close.png]
Discovery Preview
(Mouse over discovery items)
[textmine.svg] textmine Discovery
« Previous
Multiple Definitions ()
Next »
Enlarge Image (BUTTON) ChemSpider (BUTTON) PubChem (BUTTON) Close
(BUTTON) X
(BUTTON) Close
(BUTTON) X
TextMine: Publication Composition
FR2511373
(BUTTON) Print/ Download (BUTTON) Close
1. Welcome to TextMine.
The TextMine service has been carefully designed to help you
investigate, understand, assess and make discoveries within patent
publications, quickly, easily and efficiently.
This tour will quickly guide you through the main features.
Please use the "Next" button in each case to move to the next step
of the tour (or you can use [Esc] to quit early if you don't want
to finish the tour).
2. The main menu (on the left) contains features that will help you
delve into the patent and better understand the publication.
The main feature being the list of found items (seperated into
colour coded categories).
3. Click the Minesoft logo at any time to reset TextMine to it's
initial (start) state.
4. You can select which part of the document you'd like to view by
using the pull down menu here.
You can select "Full Text" to view the entire document.
5. For non-latin languages, (in most cases) full text translations
are available, you can toggle them on and off here.
You can also toggle the inline discovery translations between
English and their original language.
6. The pie chart icon will open a basic statistical breakdown of the
publication.
7. The sort icon allows you to sort the listed categories based on
the number of instances found.
Click to toggle between ascending and descending.
8. You can use the refine box to refine the discovered items in the
sections below.
Simply type what you are looking for, any items that do not match
will be temporarily hidden.
9. The publication has been analysed and we have identified items
within it that fit into these categories.
The specific items found are listed within the category headings.
Click the section header to open that section and view all the
identitfied items in that section.
If you click the checkbox all items in that section will be
highlighted in the publication (to the right).
The best thing to do is to experiment by opening the sections and
selecting and unselecting checkboxes.
10. The main output window contains the publication full text (or part
thereof if selected).
11. The Tools section contains tools to help you navigate the
"discovered" (highlighted) items of interest.
The arrows and counter let you move through the highlighted items
in order.
12. Other tools include a "Preview" option [ [preview.png] ] and the
ability to mark the relative locations of highlighted items by
using the "Marker" option [ [marker.png] ].
Try these out to best understand how they work, and to discover if
they are of use to you.
13. Items selected from the menu on the left will be highlighted in
the main publication section (here in the middle of the screen).
Click them for further information and insights (including
chemical structure diagrams where available).
14. Please experiment with TextMine - you cannot make any permanent
changes or break anything and once your session is closed (you've
log out) all your activity is destroyed.
Please contact Minesoft Customer Support if you have any questions
or queries at: [email protected]
[684]____________________
[685]____________________
[686]____________________
[687]____________________
[688]____________________
[689]____________________
[690]____________________
[691]____________________
[692]____________________
[693]____________________
[BUTTON Input] (not implemented)_____ [BUTTON Input] (not
implemented)_____
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
103 Кб
Теги
fr2511373a1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа