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[5][_]
Molecule
(151/ 423)
[6][_]
-CH
(42)
[7][_]
6-H
(19)
[8][_]
2-H
(18)
[9][_]
hydrogen
(16)
[10][_]
NH-
(16)
[11][_]
TETRAZOLE
(12)
[12][_]
-H
(12)
[13][_]
TRIAZOLE
(11)
[14][_]
nitrogen
(10)
[15][_]
3-cepheme
(10)
[16][_]
HI
(10)
[17][_]
carbon
(8)
[18][_]
ethyl acetate
(8)
[19][_]
oxalate
(8)
[20][_]
benzene
(7)
[21][_]
C-F
(7)
[22][_]
Br
(7)
[23][_]
CO
(6)
[24][_]
-N=N
(6)
[25][_]
COOH
(5)
[26][_]
acetate
(5)
[27][_]
water
(5)
[28][_]
7-ACA
(5)
[29][_]
toluene
(4)
[30][_]
naphthalene
(4)
[31][_]
diethyl ether
(4)
[32][_]
CEPHALOSPORANic acid
(3)
[33][_]
COOR
(3)
[34][_]
pyridine
(3)
[35][_]
sulfuric acid
(3)
[36][_]
sulfolane
(3)
[37][_]
Ho-
(3)
[38][_]
-NI
(3)
[39][_]
Me
(3)
[40][_]
1,2,3-triazol
(2)
[41][_]
penicillin
(2)
[42][_]
sodium
(2)
[43][_]
triethylamine
(2)
[44][_]
FSO
(2)
[45][_]
boron trifluoride
(2)
[46][_]
ethyl formate
(2)
[47][_]
acetic acid
(2)
[48][_]
acetonitrile
(2)
[49][_]
acetone
(2)
[50][_]
phosphorus chloride
(2)
[51][_]
magnesium
(2)
[52][_]
CHI
(2)
[53][_]
1,2,4-triazole
(2)
[54][_]
COOD
(2)
[55][_]
Et
(2)
[56][_]
oxalic acid
(2)
[57][_]
DES
(1)
[58][_]
cepha
(1)
[59][_]
CONH
(1)
[60][_]
CHR
(1)
[61][_]
bonyl
(1)
[62][_]
1,3-dioxolan
(1)
[63][_]
-CH=CH-O-
(1)
[64][_]
-CH=CH-
(1)
[65][_]
-CH=N-CH=N-
(1)
[66][_]
-CH=CH-CH=CH-
(1)
[67][_]
-CO-CO-
(1)
[68][_]
-CHOCOOR
(1)
[69][_]
succin
(1)
[70][_]
deae
(1)
[71][_]
quinoline
(1)
[72][_]
titanium tetrachloride
(1)
[73][_]
methylchlorosilane
(1)
[74][_]
ptan
(1)
[75][_]
potassium
(1)
[76][_]
calcium
(1)
[77][_]
procaine
(1)
[78][_]
dibenzylamine
(1)
[79][_]
phenethylamine
(1)
[80][_]
ephenamine
(1)
[81][_]
N,N-dibenzylethylenediamine
(1)
[82][_]
trimethylamine
(1)
[83][_]
tributylamine
(1)
[84][_]
aniline
(1)
[85][_]
N-methylpiperidine
(1)
[86][_]
N-methylmorpholine
(1)
[87][_]
diethylamine
(1)
[88][_]
cyclohexylamine
(1)
[89][_]
oxygen
(1)
[90][_]
sulfur
(1)
[91][_]
cyclohexanoic acid
(1)
[92][_]
cyclopentane
(1)
[93][_]
cyclohexane
(1)
[94][_]
cyclohexadiene
(1)
[95][_]
N-hydroxysuccinimide
(1)
[96][_]
diethylhydroxylamine
(1)
[97][_]
Nalkyl
(1)
[98][_]
imidazole
(1)
[99][_]
4-triazolopyridone
(1)
[100][_]
methane
(1)
[101][_]
trifluoromethane
(1)
[102][_]
di-n-propyl ether
(1)
[103][_]
di-n-butyl ether
(1)
[104][_]
propionitrile
(1)
[105][_]
nitromethane
(1)
[106][_]
nitroethane
(1)
[107][_]
formic acid
(1)
[108][_]
ethyl ketone
(1)
[109][_]
methyl isobutyl ketone
(1)
[110][_]
diisopropyl ether
(1)
[111][_]
methyl acetate
(1)
[112][_]
ethyl chloroacetate
(1)
[113][_]
phosphorus pentoxide
(1)
[114][_]
phosphorus oxychloride
(1)
[115][_]
acetamide
(1)
[116][_]
trimethylsilylacetamide
(1)
[117][_]
silane
(1)
[118][_]
dimethyldichlorosilane
(1)
[119][_]
chloride
(1)
[120][_]
acetyl chloride
(1)
[121][_]
p-toluenesulfonyl chloride
(1)
[122][_]
magnesium sulfate
(1)
[123][_]
calcium chloride
(1)
[124][_]
calcium carbide
(1)
[125][_]
3-cepheme-4-carboxylic acid
(1)
[126][_]
ammonia
(1)
[127][_]
methanol
(1)
[128][_]
p-toluenesulfonic acid
(1)
[129][_]
diphenyldiazomethane
(1)
[130][_]
carbonate
(1)
[131][_]
benzene ethyl-acetate
(1)
[132][_]
3-cepheme-4-carboxylate
(1)
[133][_]
-Cy
(1)
[134][_]
-COOCHCH
(1)
[135][_]
HoYS
(1)
[136][_]
HOS
(1)
[137][_]
DMSO
(1)
[138][_]
3-methyl-1,2,4-triazole
(1)
[139][_]
3-methylthio-1,2,4-triazole
(1)
[140][_]
3-acetamido-1,2,4-triazole
(1)
[141][_]
3-chloro-1,2,4-triazole
(1)
[142][_]
3-ethoxycarbonyl-1,2,4-triazole
(1)
[143][_]
triazoleN
(1)
[144][_]
1,26-acetate
(1)
[145][_]
1,2,4-acid
(1)
[146][_]
Solvan
(1)
[147][_]
OH
(1)
[148][_]
methyl 13A-3-cepheme-44-carboxylate
(1)
[149][_]
N,N-dimethylformamide
(1)
[150][_]
salicylaldehyde
(1)
[151][_]
sodium bicarbonate
(1)
[152][_]
sulfate
(1)
[153][_]
isopropyl alcohol
(1)
[154][_]
11 f
(1)
[155][_]
chrom
(1)
[156][_]
boron
(1)
[157][_]
Substituent
(183/ 359)
[158][_]
AMINO
(27)
[159][_]
carboxyl
(24)
[160][_]
3-METHYL
(18)
[161][_]
methyl
(12)
[162][_]
ethyl
(11)
[163][_]
tetrazolyl
(10)
[164][_]
triazolyl
(9)
[165][_]
hydroxyl
(8)
[166][_]
7-amino
(7)
[167][_]
1,2,4-triazolyl
(7)
[168][_]
carbamoyloxy
(5)
[169][_]
carbonyl
(5)
[170][_]
phenyl
(4)
[171][_]
trityl
(4)
[172][_]
pivaloyloxymethyl
(4)
[173][_]
nitro
(4)
[174][_]
carbamoyl
(4)
[175][_]
benzyloxycarbonyl
(4)
[176][_]
5-methyl
(4)
[177][_]
carboxy
(3)
[178][_]
oxycarbonyl
(3)
[179][_]
acetoxymethyl
(3)
[180][_]
5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl
(3)
[181][_]
oxycarbonyloxy
(2)
[182][_]
phthalidyl
(2)
[183][_]
indanyl
(2)
[184][_]
2-oxo-1,3-dioxol-4-yl
(2)
[185][_]
propionyloxymethyl
(2)
[186][_]
n-propyl
(2)
[187][_]
benzoylthiomethyl
(2)
[188][_]
hydroxy
(2)
[189][_]
tert-butoxycarbonyl
(2)
[190][_]
trifluoroacetyl
(2)
[191][_]
benzyl
(2)
[192][_]
2-nitrophenylthio
(2)
[193][_]
diphenylmethyl
(2)
[194][_]
acetoxy
(2)
[195][_]
trifluoro
(2)
[196][_]
Ethyl-chloro
(2)
[197][_]
1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl
(1)
[198][_]
2,6-dimethylpiperidino-3-(2-methyl-4-pyrrolinyl)
(1)
[199][_]
3-(4-pyrrolinyl)
(1)
[200][_]
N-(methylpiperidinyl)
(1)
[201][_]
1,3-benzodioxolanyl
(1)
[202][_]
tetrahydronaphthyl
(1)
[203][_]
cholesteryl
(1)
[204][_]
decyl
(1)
[205][_]
phthalidylidene
(1)
[206][_]
2-oxo
(1)
[207][_]
1,3-dioxol-4-yl
(1)
[208][_]
methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl
(1)
[209][_]
5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxol-24-yl
(1)
[210][_]
5-propyl
(1)
[211][_]
valeryloxymethyl
(1)
[212][_]
1-acetoxy
(1)
[213][_]
1-acetoxy-n-propyl
(1)
[214][_]
1-pivaloyloxy-ethyl
(1)
[215][_]
1-pivaloyloxy
(1)
[216][_]
pivaloylthiomethyl
(1)
[217][_]
p-chloro
(1)
[218][_]
1-acetylthio-ethyl
(1)
[219][_]
1-pivaloylthio-ethyl
(1)
[220][_]
1-(p-chlorobenzoylthio)
(1)
[221][_]
propoxymethyl
(1)
[222][_]
isopropoxymethyl
(1)
[223][_]
butyloxymethyl
(1)
[224][_]
methoxycarbonyloxymethyl
(1)
[225][_]
ethoxycarbonyloxymethyl
(1)
[226][_]
propoxycarbonyloxymethyl
(1)
[227][_]
carbonyloxymethyl
(1)
[228][_]
n-butyloxycarbonyloxymethyl
(1)
[229][_]
1-methoxycarbonyloxy-ethyl
(1)
[230][_]
1-ethoxycarbonyloxy
(1)
[231][_]
1-propoxycarbonyloxyethyl
(1)
[232][_]
1-isopropoxycarbonyloxyethyl
(1)
[233][_]
1-butyloxycarbonyloxy-ethyl
(1)
[234][_]
ethoxycarbonylmethyl
(1)
[235][_]
2-(phthalidylidene)ethyl
(1)
[236][_]
fluorophthalidylidene
(1)
[237][_]
2-(6-chlorophthalidylidene)ethyl
(1)
[238][_]
triazo
(1)
[239][_]
1,2,3,14-tetrazolyl
(1)
[240][_]
2-(1,2,3-triazolyl)
(1)
[241][_]
2-(1,2,4-triazolyl)
(1)
[242][_]
4-(1,2,4-triazolyl)
(1)
[243][_]
oxo
(1)
[244][_]
cyano
(1)
[245][_]
sulfo
(1)
[246][_]
4-bromobenzyloxycarbonyl
(1)
[247][_]
4-methoxybenzyl
(1)
[248][_]
3,4-di-methoxybenzyloxycarbonyl
(1)
[249][_]
4-(phenylazo)
(1)
[250][_]
4-(4-methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl
(1)
[251][_]
1,1-dimethylpropoxycarbonyl
(1)
[252][_]
isopropoxy
(1)
[253][_]
diphenylmethoxycarbonyl
(1)
[254][_]
2,2,2-trichloroethoxycarbonyl
(1)
[255][_]
2,2,2-tribromoethoxycarbonyl
(1)
[256][_]
1-cyclopropylethoxycarbonyl
(1)
[257][_]
3-quinolyloxycarbonyl
(1)
[258][_]
acetyl
(1)
[259][_]
methoxymethyl
(1)
[260][_]
2,4-dinitrophenylthio
(1)
[261][_]
p-toluenesulfonyl
(1)
[262][_]
p-nitrobenzyloxycarbonyl
(1)
[263][_]
o-nitrophenyl
(1)
[264][_]
sulfenyl
(1)
[265][_]
chloroacetyl
(1)
[266][_]
p-methoxybenzyloxycarbonyl
(1)
[267][_]
methoxybenzyloxycarbonyl
(1)
[268][_]
(phenylazo)benzyloxycarbonyl
(1)
[269][_]
methoxyphenylazo
(1)
[270][_]
methoxy
(1)
[271][_]
2-furyloxycarbonyl
(1)
[272][_]
ethoxycarbonyl
(1)
[273][_]
methylpropoxycarbonyl
(1)
[274][_]
1-cyclopropylethoxy
(1)
[275][_]
phthaloyl
(1)
[276][_]
1-adamantyloxycarbonyl
(1)
[277][_]
2,4-dinitrophenyl
(1)
[278][_]
thio
(1)
[279][_]
2-hydroxybenzylidene
(1)
[280][_]
2-hydroxy
(1)
[281][_]
2-hydro
(1)
[282][_]
1-naphthylmethylene
(1)
[283][_]
1-methoxy
(1)
[284][_]
carbonyl-2-propyl
(1)
[285][_]
1-ethoxycarbonyl
(1)
[286][_]
carbonyl-2-butylidene
(1)
[287][_]
acetyl-2-propylidene
(1)
[288][_]
2-methoxyphenyl
(1)
[289][_]
carbamoyl-7-2-propylidene
(1)
[290][_]
2-ethoxycarbonylcyclohexyl
(1)
[291][_]
3,3-dimethyl-5-oxocyclohexylidene
(1)
[292][_]
isopropyl
(1)
[293][_]
tertbutyl
(1)
[294][_]
n-butyl
(1)
[295][_]
p-nitrobenzyl
(1)
[296][_]
p-methoxybenzyl
(1)
[297][_]
benzoylmethyl
(1)
[298][_]
acetylmethyl
(1)
[299][_]
p-nitrobenzoylmethyl
(1)
[300][_]
phthalimidomethyl
(1)
[301][_]
1,1-dimethyl-2-propenyl
(1)
[302][_]
1-cyclopropylethyl
(1)
[303][_]
phenylthiomethyl
(1)
[304][_]
bis(p-methoxyphenyl)methyl
(1)
[305][_]
silyl
(1)
[306][_]
dimethyl
(1)
[307][_]
N-methyl
(1)
[308][_]
N-ethyl
(1)
[309][_]
N-phenyl
(1)
[310][_]
N,N-dimethyl
(1)
[311][_]
N,N-diethyl
(1)
[312][_]
N-ethyl-N-methyl
(1)
[313][_]
butyryloxy
(1)
[314][_]
naphthoyloxy
(1)
[315][_]
diethyl
(1)
[316][_]
phospho
(1)
[317][_]
methylsilyl
(1)
[318][_]
trimethylchloro
(1)
[319][_]
diphenylmethyl-7-amino
(1)
[320][_]
3-methylthio-1,2,4-triazolyl
(1)
[321][_]
3-acetamido
(1)
[322][_]
3-chloro-1,2,4-triazolyl
(1)
[323][_]
3-ethoxy
(1)
[324][_]
carbonyl-1,2,4-triazolyl
(1)
[325][_]
1,2,3-triazolyl
(1)
[326][_]
Chloro
(1)
[327][_]
4-tetrazolyl
(1)
[328][_]
p-Nitrobenzyl-7-p-Nitrobenzyl
(1)
[329][_]
amino-3-azetoxyamino
(1)
[330][_]
Ethyl-7-amino-3-Ethyl-7-amino
(1)
[331][_]
1,2,4-triazo
(1)
[332][_]
amino-3-acetoxy
(1)
[333][_]
2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl
(1)
[334][_]
2-hydroxybenzylideneamino
(1)
[335][_]
l-2-(5-methyl-11,2,3,4-tetrazolyl)methyl
(1)
[336][_]
benzylideneamino
(1)
[337][_]
31r-2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl
(1)
[338][_]
methylene
(1)
[339][_]
oxy
(1)
[340][_]
2-(1,2,3,4-tetrazolyl)
(1)
[341][_]
Generic
(99/ 301)
[342][_]
acid
(60)
[343][_]
salts
(41)
[344][_]
alkyl
(11)
[345][_]
esters
(10)
[346][_]
carboxylic acids
(9)
[347][_]
aryl
(9)
[348][_]
alkoxy
(8)
[349][_]
halogen
(8)
[350][_]
aliphatic
(8)
[351][_]
acyloxy
(7)
[352][_]
heterocyclics
(6)
[353][_]
carboxylate
(5)
[354][_]
Lewis acids
(4)
[355][_]
acylamino
(3)
[356][_]
cycloalkyl
(3)
[357][_]
aralkyl
(3)
[358][_]
acyl
(3)
[359][_]
triazoles
(3)
[360][_]
nitriles
(3)
[361][_]
ethers
(3)
[362][_]
3-CEPHEME-4-carboxylic acids
(2)
[363][_]
dialkylamino
(2)
[364][_]
aralkyloxy
(2)
[365][_]
alicyclic
(2)
[366][_]
5-alkyl
(2)
[367][_]
acyloxyalkyl
(2)
[368][_]
acylthioalkyl
(2)
[369][_]
alkenyl
(2)
[370][_]
alkylthio
(2)
[371][_]
sulfonic acids
(2)
[372][_]
anhydrides
(2)
[373][_]
amides
(2)
[374][_]
tetrazoles
(2)
[375][_]
ketones
(2)
[376][_]
cephem
(2)
[377][_]
acylthio
(1)
[378][_]
alkoxycarbonylamino
(1)
[379][_]
alkenyloxy
(1)
[380][_]
aryloxy
(1)
[381][_]
alkoxycarbonyloxy
(1)
[382][_]
alkenylcarbonyloxy
(1)
[383][_]
aralkyloxycarbonyloxy
(1)
[384][_]
alkenyloxycarbonyl
(1)
[385][_]
aryloxycarbonyl
(1)
[386][_]
alkylanilino
(1)
[387][_]
alkylanilin
(1)
[388][_]
cycloalkyl-alkyl
(1)
[389][_]
alkynyl
(1)
[390][_]
alkylene
(1)
[391][_]
phthalidylidene-alkyl
(1)
[392][_]
alkoxycarbonyloxymethyl
(1)
[393][_]
alkylamino
(1)
[394][_]
acylalkyl
(1)
[395][_]
alkoxycarbonyl
(1)
[396][_]
aminoalkyl
(1)
[397][_]
N-alkylaminoalkyl
(1)
[398][_]
N,N-dialkylaminoalkyl
(1)
[399][_]
iminoalkyl
(1)
[400][_]
alkoxyalkyl
(1)
[401][_]
carboxyalkyl
(1)
[402][_]
alkoxycarbonylalkyl
(1)
[403][_]
sulfoalkyl
(1)
[404][_]
carbamoylalkyl
(1)
[405][_]
carbamoylalkenyl
(1)
[406][_]
N-hydroxycarbamoylalkyl
(1)
[407][_]
hydrochloric acids
(1)
[408][_]
oxalic acids
(1)
[409][_]
methanesulfonic acids
(1)
[410][_]
alkali metals
(1)
[411][_]
metals
(1)
[412][_]
alkaline earth metal
(1)
[413][_]
ammonium salts
(1)
[414][_]
cycloalkenyl
(1)
[415][_]
organic acids
(1)
[416][_]
heterocycle
(1)
[417][_]
oxime
(1)
[418][_]
N-aryl
(1)
[419][_]
N,N-dialkyl
(1)
[420][_]
alkenoyloxy
(1)
[421][_]
aroyloxy
(1)
[422][_]
carboalkoxycarbamoyl
(1)
[423][_]
aroyl
(1)
[424][_]
carboalkoxysulfamoyl
(1)
[425][_]
hydrates
(1)
[426][_]
carbons
(1)
[427][_]
sulfuric acids
(1)
[428][_]
trifluoride
(1)
[429][_]
dialkyl ethers
(1)
[430][_]
aliphatic acid
(1)
[431][_]
nitroalkanes
(1)
[432][_]
sulfolanes
(1)
[433][_]
lactam
(1)
[434][_]
acid anhydride
(1)
[435][_]
63-cephem
(1)
[436][_]
benzhydryl-ester
(1)
[437][_]
oxide
(1)
[438][_]
alcohol
(1)
[439][_]
amine
(1)
[440][_]
alkane
(1)
[441][_]
Physical
(75/ 152)
[442][_]
5 Hz
(26)
[443][_]
6 Hz
(14)
[444][_]
16 Hz
(9)
[445][_]
7 Hz
(7)
[446][_]
3 l
(4)
[447][_]
1 m
(4)
[448][_]
2 N
(4)
[449][_]
4 %
(3)
[450][_]
3 N
(3)
[451][_]
15 Hz
(3)
[452][_]
2,72 g
(2)
[453][_]
15 ml
(2)
[454][_]
5 ml
(2)
[455][_]
1,76 g
(2)
[456][_]
de 30 ml
(2)
[457][_]
1 d
(2)
[458][_]
3 s
(2)
[459][_]
1 N
(2)
[460][_]
18 Hz
(2)
[461][_]
1 s
(2)
[462][_]
12 l
(1)
[463][_]
4,0 l
(1)
[464][_]
4 h
(1)
[465][_]
100 %
(1)
[466][_]
de 2-10 moles
(1)
[467][_]
de 1 mole
(1)
[468][_]
1,0-5,0 moles
(1)
[469][_]
13 ml
(1)
[470][_]
2 g
(1)
[471][_]
28 %
(1)
[472][_]
18 ml
(1)
[473][_]
1,13 g
(1)
[474][_]
4,6 g
(1)
[475][_]
15 minutes
(1)
[476][_]
8 m
(1)
[477][_]
14 g
(1)
[478][_]
99 l
(1)
[479][_]
94 L
(1)
[480][_]
2,58 M
(1)
[481][_]
1 l
(1)
[482][_]
5,35 N
(1)
[483][_]
9 L
(1)
[484][_]
1770 s
(1)
[485][_]
3 J
(1)
[486][_]
2,78 e 352 l
(1)
[487][_]
1720 N
(1)
[488][_]
7 l
(1)
[489][_]
43 l
(1)
[490][_]
de 2,96 g
(1)
[491][_]
0,96 g
(1)
[492][_]
de 2,42 g
(1)
[493][_]
20 minutes
(1)
[494][_]
150 ml
(1)
[495][_]
de 100 ml
(1)
[496][_]
2,73 g
(1)
[497][_]
de 53,1 %
(1)
[498][_]
de 50 ml
(1)
[499][_]
4 N
(1)
[500][_]
de 25 ml
(1)
[501][_]
5,14 g
(1)
[502][_]
4,62 J
(1)
[503][_]
17 Hz
(1)
[504][_]
21114 N
(1)
[505][_]
1735 N
(1)
[506][_]
1-1 M
(1)
[507][_]
87 M
(1)
[508][_]
2 cl
(1)
[509][_]
7166 M
(1)
[510][_]
2152 M
(1)
[511][_]
5 l
(1)
[512][_]
3 Ci
(1)
[513][_]
71 Hz
(1)
[514][_]
1 cm
(1)
[515][_]
20 Ci
(1)
[516][_]
111 N
(1)
[517][_]
Gene Or Protein
(29/ 62)
[518][_]
Etre
(28)
[519][_]
Lic
(2)
[520][_]
Grou
(2)
[521][_]
Sul
(2)
[522][_]
Wdd
(2)
[523][_]
Tns
(2)
[524][_]
Nli
(2)
[525][_]
DANS
(1)
[526][_]
CGH
(1)
[527][_]
Hyl
(1)
[528][_]
Tre
(1)
[529][_]
Yle
(1)
[530][_]
Sulf
(1)
[531][_]
Arl
(1)
[532][_]
Clic
(1)
[533][_]
Tyl
(1)
[534][_]
Est A
(1)
[535][_]
Xyl
(1)
[536][_]
Fli
(1)
[537][_]
LLT
(1)
[538][_]
AI 3
(1)
[539][_]
Cbg
(1)
[540][_]
HOF
(1)
[541][_]
Cnt
(1)
[542][_]
CHH
(1)
[543][_]
Gef
(1)
[544][_]
Lnt
(1)
[545][_]
CHCH
(1)
[546][_]
Cde
(1)
[547][_]
Organism
(2/ 4)
[548][_]
mule
(3)
[549][_]
Clio
(1)
[550][_]
Chemical Role
(2/ 2)
[551][_]
BACTERICIDE
(1)
[552][_]
reactants
(1)
[553][_]
Disease
(1/ 1)
[554][_]
Tic
(1)
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Polymer
(1/ 1)
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Polyphosphoric Acid
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2511374A1
Family ID 33503911
Probable Assignee Toyama Chemical Co Ltd
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PROCEDE DE PREPARATION DES ACIDES 7-(AMINO SUBSTITUE OU
NON)-3-METHYL SUBSTITUE-3-CEPHEME-4-carboxylic acids
Abstract
_________________________________________________________________
"PROCEDE CONSISTANT A FAIRE REAGIR UN CEPHALOSPORANic acid AVEC DU
TRIAZOLE OU TETRAZOLE DANS UN SOLVANT EN PRESENCE D'UN acidEN VUE
D'OBTENIR LES ACIDES 7-(AMINO SUBSTITUE OU NON)-3-METHYL
SUBSTITUE--CEPHEME-4-carboxylic acids UTILES EN TANT QU'INTERMEDIAIRES
DE SYNTHESE DE CEPHALOSPORINES DOUEES D'UNE EXCELLENTE ACTIVITE
BACTERICIDE.
"
Description
_________________________________________________________________
251 1374
La presente invention se rapporte a un procede de preparation
d'intermediaires
de synthese de cephalosporines.
Le procede selon l'invention a pour objet la preparation des acides
7(amino substitue ou non)-3-methyl substitue L 3-cepheme-4-carboxylic
acids repondant a la formule suivante,et leurs salts: B
6 S
O CH 2 R 2
COOR 1
dans laquelle RI represente un atome d'hydrogen ou un groupe
protecteur de carboxyl, R 2 represente un groupe, substitue ou non,
triazolyl ou tetrazolyl rattayhe au groupe exomethylene en position 3
du cycle cepheme par une liaison carbon-nitrogen, R 6 represente un
groupe amino, un groupe de formule R 7
C=C-NH-
R 8 / R 9
dans laquelle R 7, R 8 et R 9, qui peuvent etre identiques ou
differents, repre-
sentent des atomes d'hydrogen ou des restes organiques ne participant
pas a la reaction ou un groupe de formule: Rl O C=N- Rll
dans laquelle R 10 et R 11, qui peuvent etre identiques ou differents,
re-
presentent des atomes d'hydrogen ou des restes organiques ne
participant pas a la reaction, B represente un atome d'hydrogen ou un
groupe alkoxy
inferieur, et il est caracterise en ce qu'on fait reagir un acidcepha-
losporanique repondant a la formule: B B 6 z 12 l
N CH 2 R
COOH dans laquelle R 6 et B sont definis comme ci-dessus, R 12
represente un groupe, substitue ou non, acyloxy ou carbamoyloxy, Z
represente &#x003E; S ou S O, ou son derive au niveau du groupe
carboxy ou l'un de ses salts, avec du
triazole ou tetrazole, substitue ou non, dans un solvant organique en
pre-
sence d'un acidou d'un compose complexe d'acidet ensuite
eventuellement, on elimine le groupe protecteur, on protege le groupe
carboxyl ou on
transforme le produit en salt.
Un autre objet de l'invention est de proposer un nouveau procede de
prepara-
tion d'acids7-(amino substitue ou non)-3-methyl substitue- a
3-cepheme4-
carboxyliques repondant a la formule (I) et leurs salts, qui
conviennent
comme intermediaires de synthese de cephalosporines dou Cesde
proprietes bac-
tericides, presentant une excellente activite a l'egard de bacteries
gram-
positives et gram-negatives, stables a l'action de la a-lactamase, peu
toxiques, administrables aussi bien par voie orale que par voie
parenterale
et donnant d'excellents resultats en therapeutique humaine et animale.
Les auteurs de l'invention ont decouvert que les nouveaux composes
repondant a la formule (III) suivante et leurs salts possedent de
telles proprietes
et donnent de tels resultats therapeutiques.
(Demande de brevet francais n 81 18156) B
N A-CONH_ S
t LN i CHR 2 (III)
, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl,+-
mzethylpiperidino, 2,6-dimethylpiperidino-3-(2-methyl-4-pyrrolinyl),
3-(4-pyrrolinyl), N-(methylpiperidinyl),1,3-benzodioxolanyl, alikyl-
amino, dialkylamino, acyloxy, acylamino, acylthio, dialkylaminocar-
bonyl, alkoxycarbonylamino, alkenyloxy, aryloxy, aralkyloxy, alh-
cycloxy, heterocycloxy, alkoxycarbonyloxy, alkenylcarbonyloxy, aryl-
oxycearbonyloxy, aralkyloxycarbonyloxy, alicyclo-oxycarbonyloxy,
hetero-
cyclo-oxycarbonyloxy, alkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxy-
carbonyl, alicyclo-oxycarbonyl, heterocyclo-oxycarbonyl, alkylanilino
et alkylanilin&#x003E;o substitue par halogen, alkyl inferieur ou
alkoxy inferieur.
(c) groupes cycloalkyl, groupes cycloalkyl-alkyl (inf)-substitues, ou
groupes l 2,2-di(alkyl inferieur)-1,3-dioxolan- 4-ylel methyl _ (d)
groupes aikenyle (e) groupes
alkynyl
(f) groupes phenyl ou phenyl substitues, au moins l'un des substi-
tuants etant choisi dans le groupe illustre sous (b)', ou u N groupe
aryl repondant a la formule dans laquelle X represente -CH=CH-O-,
-CH=CH- S-, -CH 2 CH 25-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, CO-C=CH-CO-, ou
-CO-CO- CGH=CH-, ou leurs derives substitues, les substituants etant
choisis parmi ceux enonces sous (b), ou repondant a la formule:
Y
dans laquelle Y est un groupe alkylene inferieur, tel que -(CH 2)3-
et -(CH 2)4-, ou leurs derives substitues, les substituants etant
choisis parmi ceux enonces sous (b).
O 10 (g) groupes aralkyl, qui peuvent etre substitues et dont un
substituant au moins est choisi dans le groupe enonce en (b) (h)
groupes heterocyclics, eventuellement substitues, un au moins des
substituants etant choisi parmi ceux enonces en (b)
(i) gropes inuanyle ou pntalidyi aiicyciique,ou leurs derivas subs-
titues, le substituant etant halogen ou methyl; groupes
tetrahydronaphthyl alicycliques ou leurs derives substitues, le
substi-
tuant etant halogen ou methyl; groupe trityl, cholesteryl ou bicy-
clo l 4,4,0 l-decyl.
(j) groupe phthalidylidene alicyclic-alkyl inferieur ou leurs
derives substitues, le substituant etant halogen ou alkoxy inferieur.
Les groupes protecteurs de carboxyl enumeres ci-dessus sont cites a
titre d'exemples, mais on peut utiliser tout autre groupe parmi ceux
cites dans les brevets americains 3 499 909, 3 573 296 et 3 641 018,
dans les demandes allemandes DOS 2 301 014, 2 253 287
et 2 337 105.
Parmi eux on choisira de preference ceux qui s'eliminent aisement
dans les organismes vivants, tels que 5-alkyl inferieur-2-oxo-
1,3-dioxol-4-yl, les groupes acyloxyalkyl, acylthioalkyl, phthalidyl,
indanyl, phenyl, des groupes substitues ou non de
phthalidylidene-alkyl inferieur ou des groupes repondant aux formules:
13 13 C(H)CO 1
-CH(CH 2) OR 13 -CHOCOOR e -CH(CH 2)m Coo Ri 3
R 14 114
R R
dans lesquelles R represente une chaine droite ou' ramifiee, subs-
tituee ou non, d'alkyl, d'alkenyl, d'aryl, d'aralkyl, alicyc-
251 137 '4
lic ou heterocyclic, R 14 repre 4 sente un atome d'hydrogen ou un
groupe alkyl, R represente un atome d'hydrogen ou d'halogen ou un
groupe alkyl, cycloalkyl, aryl ou heterocyclic, substitue
13 13,
ou non, OU -(CH 2)n-coo R, R etant de_fini comme ci-dessus et N etant
0, 1 ou 2 et m etant 0, 1 ou 2. Ces groupes protecteurs de carboxyl
comprennent en particulier les groupes 5-alkyl
inferieur-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, tel que
-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, 5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxol-24-yl,
5-propyl *-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl et analogues; des groupes
acyloxyalkyl tels
que acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, propionyloxymethyl, buty-.
ryloxymet-hyl, isobutyryloxym Aethyle-, valeryloxymethyl, 1-acetoxy
ethyl, 1-acetoxy-n-propyl, 1-pivaloyloxy-ethyl:Ie, 1-pivaloyloxy-
n-propyl et analogues; des groupes acylthioalkyl tels que ace-
tylthiomethyle, pivaloylthiomethyl, benzoylthiomethyl, p-chloro-
benzoylthiomethyl, 1-acetylthio-ethyl, 1-pivaloylthio-ethyl,
1.benzoyltthio-ethyl, 1-(p-chlorobenzoylthio)-eth Yle et analogues dcs
groupe- y? lymethy 1 etels queehx-ehl, tontye propoxymethyl,
isopropoxymethyl, butyloxymethyl et analogues des groupes
alkoxycarbonyloxymethyl tels que methoxycarbonyloxymethyl,
ethoxycarbonyloxymethyl, -propoxycarbonyloxymethyl, i SO Dropoxy-
carbonyloxymethyl, n-butyloxycarbonyloxymethyl, tert -butyloxycarbo-
nyloxymiethyle, 1-methoxycarbonyloxy-ethyl, 1-ethoxycarbonyloxy-
ethyl, 1-propoxycarbonyloxyethyl, 1-isopropoxycarbonyloxyethyl,
1-butyloxycarbonyloxy-ethyl et analogues; des groupes alkoxycarbo-
ny 1 lakyle tels que methoxycarbonlylmethyle,
ethoxycarbonylmethyl
et analogues; des groupes phthalidyl, indanyl, phenyl et des grou-
pes rhtalidylidene-alkyl tels que 2-(phthalidylidene)ethyl, 2-( 5-
fluorophthalidylidene)-ethyl, 2-(6-chlorophthalidylidene)ethyl,
2-( 6-metlhoxyphtali dylidene)-ethyl et analogues.
R 2 represente un groupe, substitue ou non, triazolyl ou tetrazolyl,
rattache au groupe exomethylene en position 3 du cycle cepheme par une
liaison nitrogen-carbon Le groupe triazo,rbou
tetrazolyl
comprend 1,2,3-tr-iazolylel,2,4-triazolyleet 1,2,3,14-tetrazolyl.
Puisque ces groupes triazolyl et tetrazolyl possedent des isomeres,
n'importe
quel atome d'nitrogen present dans le cycle peut etre rattache au
groupe lexomethy-
lene en position 3 La presente invention les comprend tous Des
exemples spe-
cifiques sont 1-( 1,2,3-triazol Yle), 2-(1,2,3-triazolyl), 1-( 1,2,4-
triazolyl, 2-(1,2,4-triazolyl), 4-(1,2,4-triazolyl), 1-( 1,2,3,4-
tetrazolyl et 2-( 1,2,3,4 f-teturazolyle).
11374
En ou-tre, les groupes triazolyl et tetrazolyl representes par R 2
peuvent
etre substitues par au moins un substituant tel que halogen, alkyl,
aral-
kyle, aryl, aikenyle, hydroxy,e, oxo, alkoxy, alkylthio, nitro, cyano,
amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino,-acyl, acyloxy, acylalkyl,
carboxyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, aminoalkyl,
N-alkylaminoalkyl, N,N-dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyle,' hydroxy-
iminoalkyl, alkoxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aral-
koxycerbonyialk':-le, sulfoalkyl, sulfo, su'lfa-noylalk'yle-r sulfa-
moyle, carbamoylalkyl, carbamoylalkenyl, N-hydroxycarbamoylalkyl, et
analogues Parmi ces substituants, hydroxyl; amino et carboxyl peuvent
etre proteges par un groupe approprie utilise a cette fin
habituellement On peut utiliser pour proteger le groupe hydroxyl, tous
les groupes connus a cette fin, can Prenant en particulie-r ceux qui
canne le grouipe a
s'eliminent facilement, p ex benzyloxycarbonyl, 4-n itroben-
zyloxycarbonyle, 4-bromobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyl-
oxycarbonyl, 3,4-di-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-(phenylazo)-
benzyloxycarbonyl, 4-(4-methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl,
tert-butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxy-
carbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl-e,
2,2,2-tribromoethoxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyle,l- adamantyioc XY
carbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, 3-quinolyloxycarbonyl, acetyl,
trifluoroacetyl et analogues, ainsi que benzyl, trityl,
methoxymethyl, 2-nitrophenylthio, 2,4-dinitrophenylthio et ana-
logues. En tant que groupes protegeant le groupe amnin 0, on peut
utiliser
tous les groupes connus pour cet usage, en particulier les grou-
pes acyl s'eliminant facilemient tels que trichloroetlhoxycarbonyle,
tribtomoethoxyca Lrbonyle, benzyloxycarbonyl, p-toluenesulfonyl,
p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-brornobenzyloxycarboiyle, o-nitrophenyl-
sulfenyl, (mono-,di ou tri-)chloroacetyl, trifluoroacetyl, forfflle,
ter amnyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyl,
p-methoxybenzyloxycarbonyl, 3, 4-di
methoxybenzyloxycarbonyl, 4 +-(phenylazo)benzyloxycarbonyl, 4-( 4-
methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, pyridine-1-oxyde-2 yl methoxy-
carbonyl, 2-furyloxycarbonyl, diph Aenylm-ethoxycarbonyl, 1,1-di-
methylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbor yle, 1-cyclopropylethoxy-
car onyle, phthaloyl, succin Yle, 1-adamantyloxycarbonyl, 8-quino-
lyloxycarbonyle, et analogues, ainsi que des groupes qui s'eliminent
facilement tels que trityl, 2-nitrophenylthio, 2,4-dinitrophenyl-
thio, 2-hydroxybenzylidene, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidefle, 2-hydro-
xy -1-naphthylmethylene, 3-h Ydroxy-4 h-pyridylmlethylefle, 1-methoxy-
carbonyl-2-propyl i;deae, 1-ethoxycarbonyl-2-propylidenle, 3-etho XY-
carbonyl-2-butylidene, 11, acetyl-2-propylidene, 1-beimoyl-2-propy-
lidene, l- j N ( 2-methoxyphenyl) carbamoyl-7-2-propylidene,1 ( 4
mnethoxyphenyl)carbamoyll-2-propylideefl, 2-ethoxycarbonylcyclohexyl-
lidene, 2-ethoxycarbonylcyclopefltyidefle, 2-acetylcyclohexylidefle,
3,3-dimethyl-5-oxocyclohexylidene et analogues, ainsi que d'autres
groupes pour la protection du groupe ami 5 no tels que di ou tri
alkylsilyles et analogues Comme groupe de protection du groupe
carboxyl, on peut utiliser tous les groupes
conventionnelsutilisesaoette fin, tels que methyl, ethyl, n-propyl,
isopropyl, tertbutyl, n-butyl, benzyie, diphenylmethyl, trityl,
p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl,
benzoylmethyl, acetylmethyl, p-nitrobenzoylmethyl, p-bromoben-
zoylmethyle, p-methanesulfonylbenzoylmetbyle, phthalimidomethyl,
trichiorethyle, 1,1-dimethyl-2-propenyl, l,l-dimethylpropylie,
acetoxymethyl, propionyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, 3-methyl-
-3 butinyle, succinimnidomeethyle, 1-cyclopropylethyl, methyleulfenyl-
methyl, phenylthiomethyl, dimethylaminomethyle,-quinoline-1-
ox yde-2-yl-methyl, pyridine-1-oxyde-2-yl-methyl,
bis(p-methoxyphenyl)methyl et analogues; des composes non metalliques
comme
titanium tetrachloride; et des composes de silyl tels que di-
methylchlorosilane cite dans la demande japonaise publiee Kokai n O 7
073/71 et dans la demande neerlandaise Publife n' 71 05259 ' Parmi les
salts du compose represente par la f ormule ( 1 ou (II), on peut
mentionner les salts basiques ou acidsconnus dans le domaine de la
penicillin et de la cephalosporine, comprenant en particulier les
salts des acidsmineraux tels que hydrochloric acids, nitrique,
sulfurique et analogues; des carboxylic acidssalts organiques tels que
d'oxalic acids, succinique, formique, trichloroacetique-, t.
rifluoroacetique et analogues; des sulfonic acidssalts tels que-
d'methanesulfonic acids, ethanesulfonique, benzenesulfonique, toluene-
2-sulfonique, toluene-4-sulfoniq ue, mesitylenesulfonique, (
2,4,6trimethylbenzenesulfonique), naphthalene-1-sulfonique,
naphthalene-2-sulfonique, phenylmethanesulfonique, benzene-1, 3-
doi-sulf Gn ique, toluene-3, 5-disuifonique, ptan- 15 dsfo nique,
naphthalene-2,6-disulfonique, naphthalene-2,7-disulfonique,
benzene-l,3,5-trisulfonique, benzene-l,2,4-trisulfonique, naphta-
lene-l,3,5 trisulfonique et analogyesn tant que selsauniveau du groupe
basique)
et les alkali metalssalts tels que sodium, potassium et ana-
logues; les metalssalts alkaline earth metal tels que calcium, ma-
gnesium et analogues; les ammonium salts; les sels de basesalts or-
ganiques contenant de l'nitrogen tels que procaine, dibenzylamine, N-
benzyl-( phenethylamine, l-ephenamine, N,N-dibenzylethylenediamine,
triethylamine, trimethylamine, tributylamine, pyridine, dimethyl-
aniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, di-
cyclohexylamine et analogues (en tant que sels au niveau du g
oupeacide).
R 6 represente un groupe amino,un groupe de formule R 7
C=C-NH-
R 8 R 9
dans laauelle R 7, R 8 et R 9, qui peuvent etre identiques ou
differents representent un atome d'hydrogen ou un reste organique qui
ne participe pas a la reaction, ou un groupe de formule RO C=N- / R ll
11 dans laquelle R et R, qui peuvent etre identiques ou differents,
representent des atomes d'hydrogen ou des restes organiques qui ne
participent and la reaction; RU represente un groupe acyloxy ou
carbamoyloxy, substitue ou non.
Pour les composes representes par les formules (;) et (II) et pour
leurs salts, R 6 comprend un groupe amino, un groupe represente par la
formule R 7
C=C-F-e-
5559
8 19
R R
ou un groupe represente par la formule p 10 C=N-, Rll / le group' r
presente par la uorui'c R 7 1goue cirzir L arl
8 C=C-NH-
8 p 9
B R 9
englc-ant le groupe de formule: R
CH-C=N-
8 -9 p ?R
qui est une forme isomere du precedent.
On peut utiliser,en tant ue restes organiques ne participant a la
reaction, en R R,R 9,R et l des-restes, substitues ou non,
aliphatic, alicycliques, aromatiques, arylaliphatiques, hetero-
cycliques et acyles, illustres par les exemples suivants: ( 1) restes
aliphatic: groupes alkyl et alkenyl ( 2) restes alicycliques: groupes
cycloalkyl et cycloalkenyl ( 3) restes aromatiques: groupes aryl ( 4)
restes arylaliphatiques: groupes aralkyl () restes heterocyclics:
groupes heterocyclics
( 6) groupes acyles: ceux derives des organic acids carboxy-
lic, tels que les carboxylic acids aliphatic, alicycliques,
alicycloaliphatiques, aliphatic substitues par des groupes
aromatiques, aromatiques-oxyaliphatiques,
aromatiques-thioaliphatiques, aliphatic substi-
tues par un heterocycle, heterocyclics-oxyaliphatiques,
heterocycliquesthioaliphatiques, les acides
carboxyliques organiques dans lesquels un noyau aroma-
tic, un groupe aliphatic ou alicyclic est attache au groupe carbonyl
par un atome d'oxygen, d'nitrogen ou de sulfur,les
carboxylic acids aromatiques, les carboxylic acids heterocy-
clic et analogues.
Comme acidscarbo:yliques aliphatic, on peut mentionner l'acide
251 1 374
formique, acetique, propionique, butanoique, isobutanoique, penta-
noique, methoxyacetique, methylthioacetique, acrylique, crotonique et
analogues Comme carboxylic acids aliphatic on peut citer
l'cyclohexanoic acid et autres A titre d'exemple, on peut citer pour
les acides zarboxyiquaes aliycloaliphatiqueacids, le:
acidscyclopentane- acetique, cyclohexane acetique, cyclohexadiene
acetique
et autres.
On peut utiliser comme restes aromatiques dans les acidsmentio-
nnes ci-devant, des groupes aryl deja mentionnes precedemment et comme
groupesheterocycliques ceux mentionnes a titre d'exemple precedemment.
Les groupes individuels constituant ces carboxylic acids peuvent etre
substitues par des substituants tels que halogen, hydroxyl,
hydroxyl protege, alkyl, alkoxy, acyl, nitro, amino, amino pro-
tege, carboxyl, carboxyl protege ou analogues.
Comme groupe de protection pour les groupes amino, hydroxyl et
carboxyl, on peut utiliser ceux mentionnes a propos du R 2.
Les derives au niveau du groupe carboxyl du compose de formule (Il)
comprennent, par exemple, les composes suivants: 2, (a) esters: on
peut utiliser ceux appliques dans les domaines de la penicillin et de
la cephalosporine, comprenant specifiquement les esters mentionnes a
propos du R.
(b) anhydridesdu groupe carboxyle avec N-hydroxysuccinimide, N-hy-
* droxyphtalimide, dimethylhydrcxylamine, diethylhydroxylamine, l-hy-
droxypiperidine, oxime et analogues.
(c) amides: amidesdacides, amidesdbcides N-substitues et N,N-di-
substitues sont tous compris et on peut mentionner specialement des
Nalkyl amidesdacides tels que N-methyl amided'acide, N-ethyl
amidedacide et analogues, N-aryl amidedacids tels que N-phenyl acidet
analogueamide, N,N-dialkyl amidesdacides tels que N,N-dimethyl
amidedacide, N,N-diethyl amidedacid 2, N-ethyl-N-methyl amided'acide
et analogues, ainsi que des amidesdacides avec imidazole, imida-
zole substitue en position 4-triazolopyridone et analogues.
Comme groupes acyloxy et carbamoyloxy designes pour R, on peut
mentionner specialement les groupesalkanoyloxy tels que acetoxy, pro-
pionyloxy, butyryloxy et analogues, des groupes alkenoyloxy tels
que acraoyloxy et analogues, des groupes aroyloxy tels que benzo-
yloxy, naphthoyloxy et analogues et les groupes carbamoyloxy Ils
2511374.
peuvent etre substitues-par un ou plusieurs substituants tels que
halogen, nitro, alkyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, acylamino,
hydroxyl, carboxyl, sulfamoyle,carbamoyl, carboalkoxycarbamoyl, aroyl-
carbamoyl, carboalkoxysulfamoyl, aryl, carbamoyloxy et analogues Les
groupm hydroxyl, amino et carboxy e des substituants men- tionnes pour
le R peuvent etre proteges au moyen de groupes de protection usuels,
tels que mentionnes a propos du R
L'invention s'etend egalement a tous les isomeres de composes inter-
mediaires (p ex les isomeres optiques etanalogues), aussi bien qu'a
leurs
melanges, leurs formes cristallines et leurs hydrates.
Ci-apres suit une description du procede pour la preparation des
composes
de formule (I), ainsi que de leurs salts.
Selon la reaction de conversion en position 3, on peut preparer les
acides
7-(amino substitue ou non)-3-methyl substitue L 3-cepheme-4-carboxyli-
ques representes par la formule (I) ou leurs salts en faisant reagir
l'cephalosporanic acid represente par la formule (II) ou son derive au
niveau du groupe carboxyl ou l'un des ses salts avec le triazole ou
tetrazole qui peuvent etre substitues au niveau des atomes de carbon
du cycle, dans un solvant organique en presence d'un acidou d'un
compose complexe acide
et ensuite eventuellement en eliminant le groupe de protection, en
prote-
geant le groupe carboxyl ou en transformant le groupe carboxyl en un
salt.
On peut, si necessaire, eliminer le substituant sur le groupe 7-amino
par une methode conventionnelle pour obtenir un compose amino non
substitue
en position 7.
Selon ce procede de preparation, le compose represente par la formule
(II), son derive du groupe carboxyl ou l'un de ses salts peut reagir
avec le triazole ou tetrazole, qui peut etre substitue au niveau des
atomes de carbons du cycle, pour obtenir un compose de formule (I) ou
l'un de ses salts, o R 2 est le groupe triazole ou tetrazole
correspondant, substitue ou non Dans tous ces cas, la reaction
s'effectue facilement a l'echelle industrielle et on obtient un
produit de grande purete et avec un haut rendement. En tant que
triazole ou tetrazole pouvant etre substitues au niveaudes atomes
carbon du cycle, on peut utiliser ceux qui correspondent au groupe 2.
triazolyl on letrazolyle substitue ou non designe par R 2, a savoir un
triazole ou tetrazole represente par R 2 Ho R designe un-groupe
triazolyl ou tetrazolyl substitue ou non, defini ci-dessus.
Les triazoles et tetrazoles presentent des formes tautomeriques,
comme le montre le schema ci-apres; tous ces isomeres et leur me-
lange peuvent etre utilises comme reactifs.
251 1374
R
N /N
N N
j *Nh p N I
R R
R P_
iv
N JF
N NE
R R
NN N
NH N
Dans ces schemas, R represente un atome d'hydrogen ou des substi-
tuants mentionne ci-dessus a propos de R 2, les deux R peuvent etre
identiques ou differents.
Les triazoles et tetrazoles substitues sur l'atome de carbon du
cycle peuvent, si necessaire, etre utilises sous forme de salt ba-
sique ou acide En tant que sels basiquacid et acide, on peut utiliser
le meme salt que celui du compose selon la formule (I) ou (II).
Le salt du compose represente
par la formule (II) peut etre isole au prealable et utilise en-
suite ou il peut etre prepare in situ.
Comme composes acidsou complexes acidsconviennent des acides
protoniqueacids, Lewis acids et des composes complexes des acidsde
Lewis Comme acides protoniqueacids, on peut utiliser les acidssul-
furiqueset sulfoniques, ainsi que les super-acides (comprenant des
acidsplus fort que l'sulfuric acid a 100 %, parmi lesquels certains
des sulfuric acids et sulfoniques En particulier, on peut utiliser
l'sulfuric acid, chlorosulfurique, fluorosulfurique desacides aaloges
u tant qu'a Jioes:Ifuriques; akyl (mci; ou di-) sulfoniques p.es
methane sulfonique, trifluoromethane sulfonique et analogue,
aryl(mono-, di ou tri-) sulfonic acids, p ex p-toluene sulfonique et
analogues en tant qu'acides slfoniques; acide erchloriquacid,
acidmagiqt (FSO 3 H-Sb F 3), F 503 H-As Fs, CF 3 SO 3 H-Sb F 5, HF-BF
3, H 2 SO 4-SO 3 et analogieser tant que sper-auides Le trifluorure de
Jrtrifluoride peut etre entionme comme exemple d'Lewis acid Ses
complexes peuvent contenir des melanges de 11 _. _ 1 boron trifluoride
avec des dialkyl ethers tels que diethyl etherdi-n-propyl ether,
di-n-butyl etheret analogues; des melanges
avec des esters carboxyliques tels que ethyl formate, ethyl ace-
tate et analogues; des melanges avec un aliphatic acid tel que
l'acetic acid, propionique et analogues; des melanges avec des
nitriles tels que acetonitrile, propionitrile et analogues.
On peut utiliser comme solvant organique dans cette reaction tous ceux
qui ne nuisent pas a la reaction, p ex des nitroalkanes tels
que nitromethane, nitroethane, nitropopane et analogues' des
acidescarbo-
xyliques organiques tels que formic acid, acetique,-trifluoro-
acetique, dichloroacetique, propionique et analogues; des ketones
telles que acetone, m"thyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone et
analogues; des ethers tels que diethyl ether, diisopropyl ether,
d;-:ane, etrahydrofurane, thyl_ne giycole dim Athyl ether, arn-
soie et analogues, des esters tels que ethyl formate, diethyl car-
bonate, methyl acetate, ethyl acetate, ethyl chloroacetate, bu-
tyl acetate et analogues; des nitriles tels que acetonitrile, buty-
ronitrile et analogues, des sulfolanes tels que sulfolane et ana-
logues Ces solvants peuvent etre employes seuls ou en melanges.
En outre, on peut utiliser aussi des composes complexes formes par ces
acidset les acidsde Lewis La quantite d'acidou de compose complexe
utilisee est d'un mole par mole du compose represente par la formule
(II) ou son derive du groupe carboxyl ou son salt et peut varier selon
les conditions Il est recommande d'utiliser l'acidou le compose
complexe d'aciden proportion de 2-10 moles par mole du compose
Lorsqu'on utilise le compose complexe d'acide,
il doit servir en meme temps comme solvant, sinon il faut utili-
ser un melange de deux ou plus composes complexes.
La triazole ou tetrazole a utiliser comme reactif est de 1 mole ou
plus par mole du compose represente par la formule (II) ou son derive
au niveau du groupe carboxyl ou son salt Il est recommande
d'utiliser 1,0-5,0 moles par mole du compose.
On fait normalement effectuer la reaction a la temperature de o-o 80 C
et la duree de la reaction est de plusieurs minuies a des di-
zaines d'heures En presence d'water dans le milieu de reaction, il est
a craindre que des reactions secondaires indesirables, telles que la
lactonisation du produit de depart et la cassure du cycle de A-lactam,
se produisent A cause de cela, on maintient le milieu anhydre Pour
realiser cette condition, on peut ajouter au milieu
de.reaction un agent deshydratant tel qu'un compose de phospho-
re, p ex phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid, penta-
phosphorus chloride, phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride ou
analogues; un agent de silylation, p ex N,0-bis(tri-
methylsilyl)acetamide, trimethylsilylacetamide, trimethylchloro-
silane, dimethyldichlorosilane ou analogue; un chlorure
d'acideochloride-
ganique, p ex acetyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride ou
analogue; un acid anhydride, p ex anhydride'acetique, anhy-
dride trifluvroacetique ou analogue; un agent dessicatifinorganique, p
ex. magnesium sulfate anhydre, calcium chloride anhydre, tamis
m;)llcuiaire calcium carbide cu analogue, et autres.
Si on utilise comme compose de depart un derive du compose selon
la formule (II) substitue Sur le groupe carboxyl, on peut quelque-
fois, selon le traitement applique apres la reaction, obtenir un
compose correspondant selon la formule (I) ayant un groupe carboxyl
libre en position 4 du cycle cepheme Toutefois,le compose
correspondant de fo mule (I) ayant un groupe carboxyl libre, peut
aussi etre obtenu en effectuant une reaction d'elimination de maniere
convenable Lorsqu'on obtient dans cette reaction un compose de formule
(I) ou Ri = H, il peut etre
esterifie ou converti en sel de maniersalt habituelle.
Lorqu'on obtient un compose de formule ( I) o R 1 est un groupe ester,
on peut lui faire subir une reaction d'elimination de maniere
classique pour obtenir un
compose de la formule ( I), dans laquelle R 1 est un atome d'hydro-
gene qui peut par la suite etre transforme a volonte en un salt ou en
un autre esterLorsqu'on obtient un compose de la formule (I) dans
laquelle R 1 est un groupe formant des salts, on peut lui faire
subir une reaction dedesalinationdemaniere convenable pour obte-
nir un compose de la formule ( I), o R est un atome d'hydrogen, puis,
si l'on veut, pousser jusqu'a la transformation du R en un
groupe ester.
Lorsque le substituant attache a l'atome
de carbon du cycle du triazole ou tetrazole, reactants de la pre-
sente reaction, est remplace par un hydroxyl, amino ou carbo-
xyl, le compose desire peut etre obtenu en protegeant d'abord ces
groupes a l'aide du groupe protecteur mentionne ci-dessus avant
la reaction et en le soumettant a la fin de la reaction a-la reac-
tion d'elimination habituelle.
Lorsqu'on obtient un compose de la formule (I), o B est un atome
d'hydrogen, il peut etre converti en un compose de formule (I)
dans laquelle B est un alkoxy inferieur, par alkoxylation de la po-
sition 7 b dans la formule (I) selon une technique courantel(The
Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japon, vol 35, 568-574
1977)1.
Parmi les composes obtenus par l'application du procede decrit, un
acide 7-(amino substitue ou non)-3-methyl substitue
3-cepheme-4-carboxylic acid repondant a la formule (IV) ou l'un de ses
salts
B
6 S
0 \Cu R 2 b COOR dans laquelle R 1, R 6 et B ont la meme definition
que ci-dessus et R 2 b
represente un groupe, substitue ou non, 1,2,4-triazyle ou 2-( 1,2,3,4-
tetrazyle) rattache au groupe exomethylene en position 3 du cycle de
cepheme par une liaison nitrogen-carbon, est un nouvel intermediaire
de
synthese de cephalosporines.
L'invention sera decrite plus en details dans les exemples non
limitatif%
qui suivent, donnes a titre d'illustration.
Exemple 1
( 1) On a mis en suspension dans 13 ml de sulfolane 2,72 g de 7-ACA et
14, 2 g de complexe de boron trifluoride et de diethyl ether,
ensuite on a ajoute a la suspension 1 o g de 5-methyl-l,2,3,4-
tetrazole Le melange a ete laisse pendant 17 heures a la tempe-
rature ambiante A la fin de la reaction, le melange reactionnel
a ete verse dans 15 ml d'aau glacee Le p H a ete ajuste a la va-
leur de 3,5 au moyen d'ammoniaquammonia a 28 % en poids avec
refroidisse-
ment Les cristaux ont ete filtres, laves successivement avec 5 ml
d'water et 5 ml d'acetone, puis seches pour obtenir 1,76 g de me-
lange d'acid7-amino-3 l 2-( 5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyll 3-
ceph Ime-4-carboxylique et d'acid7-a iro-3-l 1-( 5-methyl-1,2 i 3,4-
tetrazolyl)mn Jthyll 3-cepheme-4-carboxylique en forme de cristaux.
( 2) On a mis en suspension dans 18 ml de methanol 1,76 g de cris-
251 1374
taux obtenus et on a ajoute 1,13 g d'p-toluenesulfonic acid mo-
nohydrate pour former une solution, ensuite on a ajoute lentement
4,6 g de diphenyldiazomethane.
On a laisse le melange en reaction Pendant 15 minutes a tempera-
ture ambiante A la fin de la reaction, on a elimine le solvant par
distillation a pression reduite Le residu obtenu a ete dissous dans un
melange de 30 ml d'ethyl acetate et de 30 ml d'water et le p H a ete
ajuste a 8 au moyen de carbonate acidde sodium Ensuite
on a separe la couche organique et on l'a sechee au moyen de sul-
fate anhydre de magnesium, le solvant etant elimine par distilla-
tion a pression reduite Le residu a ete purifie par la chromato-
graphie sur colonne (W Nako gel de silice C-200; agent de developpe-
ment benzene ethyl-acetate= 4:1 en volume) pour obtenir 0,79
g de diphenylmet -yl 7-arnino-3 l 2 '-(
5-me-thyl-1,2,3,4-tl-etrazolyl)-
methyl Ii-,3-cepheme-4-carboxyla-tle ayant un point de fusion de 1 _
57-
ig o 6; 8 m W O o 14 g de diphenylmethyl-7-amino-3-l 1-(
5-methyl-1,2,3, 4-
tetrazolYl)methyl}* -cepheme-4-carboxylate ayant un point de fusion de
920 C' (decomp) Diipheny'lmethyl 7-amino-3-l 2-(
5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)met;hyll -_ 3-cepheme-4-carboxylate Ili(K
Br) cm 1: (:0 1770, 1720 RMN(CD C 13) ppm 1,75 ( 2 H, ls, -NH 2), 2,48
( 3 H, s, -CH 3, 3,20 ( 2 H, s, C -H), 4,70 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6
H&#x003E;, 4 87 (l H, d, J= 5 Hz, C 7-),0,72 ( 2 H, A Bq, j= 16 Hz,S)c
H6,92 ( 1 H, C 2-
s, -Cy 4,2 Suifa50 1, 36 * -N=N NN 2 3 108 lane -N H Ci N
13 H 2 C 3C 12 CH 3
N N -N
C O R 2 C 3
Il -COOCHCH 3 1,56 iln if 2,86 * /N N 2 3 -N j -N
COOCH 2 CH 3
ria&#x003E; -la Tableau I (suite)
Note: * Ils sont obtenus sous forme de melange de composes substtiuees
en 1 et en 2.
On fait reagir ces produits bruts et on les traite de la m'me facon
que ceux de l'exemple 1-( 2) pour separer les esters des produits
1substitues et
2-substitues respectivement Leurs proprietes figurent au Tableau 2.
r; I. U; i 1 1 wdd wdd 0 = O ( 00) uo Tsnj uo Tsnj (CI 00 j JO) NWH a
p TOGO) NWH wo op -4 u 7 od
1100 D
2 O
2 il HO N H r-_ 1 m &n Cu ca CN (E x GO s
e Ho T) -Ho-
::: c HT) 06 and 9 c C c ZH 91:= C ebe V 'H?) 99 l LE'g e(H-LO 4 ZH=r
P 'H-1) GL' e(H 40 "ZH = C 'P 'HI) 'ij (CH 7 H O fb c HE) 0 Tl C(-
OODEHD es 4 HE) Sale g(H-20 es HE) T'E '(EHN fs T
HF) 99 'l '(-Ho 2 Ho-
4 4 HE) O E'T
EHO e 1 HO u U=j 2 1
-N \N-
N=Nl ( - -HoYS q I 'HE) 96 ' (H-Lo c FI-90 ce UHE) O# l(EH O -HD eb l
HE) P &(-0002110 le gris) 0214 l(H-20 es-l
HE) Lgli l(HD 2 HD-
e 14 e HU) PT CT 1 Ol 9,l ELT
6 LI
(dwoo -9 p) 011- Loi (,dwoo -GP) LLI ELT
L L'C
z naalqe L il -t r.- i M IF 7 t- LA 0 la C ( llo-S 4 ZH 91 =r bulv
'HE) 091 e LP 9 e(H-LO e ZH 5 =r e P 4 HT) o 9 ' e('H-90 CZH-f P HI)
og'q 4 (g-k es H?) ?VU (EHN Cs e He) 59 'l ( g H tu CHE) O T'8-q&L ii
C ( ii -1-
O 'w 'HE)
lf -
94 L-oIL IC HO YS C si 'HE) g O '9 ' (H-LD 411-9 D es 'HE) RU' e(Hes
'HE) - LIE es EEIL g ( -""'HD "a 4 HT) OP 9 c( e Hc, - S ezilgl=r eba
V 'HE) 0949 c 5 i P 5 -(H-LO ez H=u e P CHI) 98 ' e(H-90 ez HC=u, ep
'HI) 914 e(H 7 D es IH 2) ut g(EHN es T CHE) 0941 ( # dwoo "Pp) ('.L-
EL N\ N- N*Nl o ET Tg I 1 o 6 LI (, dwoo -.9 p) ILI ELT
4 OLLI
(,,4 Tns) z nlea-lq-ei, 1 m F i Tableau 2 %suite) 6, 97 7, 30 8, 43
( 1 H, S, -CH),
( 10 H, S, -00 x 2),
( 1 H, 8, N&#x003E;-H)
N 3,60 ( 2 ff, ls, C 2-H),,40 ( 2 H, s, C 6-H,
C 7-H), 5,94 ( 2 H,
1 S y S CH 2- 1,87 ( 21 i, S, -Nli 2),
3,24 ( 2 H, S, C 2-H),
4,68 ( 1 H, d, J= 5 HZ, C 6-H), 4,87 (l H, d, J= 5 Hz, C 7-H),
5,30,,77 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz, S:L-CH 2-)' 6 e 92 (l H, S, 1 _ 1 7,27
( 101-1, s, x 2) -78 (de- comp) (d e comp)
177 0,
17 20 1790, 161 o,
KI N=N
\N Br fli Ln r%) Ln LY 11-1 -t-,r r 4- m r I qr- th Xu In cj ebiav e
HE) EL'5 ecE,5 c(H-L O ez H =r p e HT) O q I c(H-90 Z 115 =f e P 'HT)
09 ' C(H-?, O cs c HE) 9 T'e C(UHDS es 'HE) 9912 E(EHN es T 'HE) 6 1 -
EHO ( S es 'HE) 09 ' '(Il LO H-90 es 4 HE) 92 ' C(H-20 es 'HE) E 9 'E
"(e HOS "O 'H ),89 'E
0 I T
* O Tg -1 C o 6 LT (, duloz -9 p) e 6 T (, dwoo -ap) g 9-q 9 OELI O
LLT (E x Cs Clio T)O E, L O e HT) 96 '9
C C
ZH 91 = C
ebulV CHE) Lgand e EO' e(H-LD 'ZH=r e P 4 HI) 88 ' '(H-90 gz H= C 'P e
HT) L'
4 (H-20 49 'HE) OE'U
C(EHN es CHE) g'-l (, dwo-j 9 p) 96-96 OELI IOLLT 1 \N- N=Nl (aq Tns)
Z ilea-Eq-ej, i Tableau 2 (suite) J= 16 Hz, S)CH -)y 6,90 (l H, SI
-CHZ,-), 7,25 ( 10 H, SI x 2) i _&#x003E; -162 1 d e- comp) 1175 ( 2
Hl -s, -NH 2),
2,58 M, SI -SCH 3),
3110 ( 2 H, S, 02-H),
4,6 o (l H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 4,80 (l H, d, J= 511 z, C 7-H),
4,97,,47 ( 2 H, AI 3 q,
J= 16 Hz, S)-',,CH 2-
6,93 UH, SI -CH),
7,25 ( 10 H, S, OD x -2)
2,87 ( 3 H, SI -SCH 3),
3,63 ( 2 H, SI C 2-H),
,35 ( 2 H, s, C 6-H;
C 7-H), 5 60 ( 2 H, SI
s)-__ CH 2-) 1760,
( d e' -
comp) 1795, 161 o, -N=N
-N 1
"'&#x003E;=N SCH 3 t'O LM bi a J_ Tableau 2 (suite)
* 3,10 ( 211,, -NH 2),
3,43 ( 2 H, C 2-1 i), 4,85 (l He d, J= 511 z, C 6-H), 5,05 ( 111, d,
J= 5 Hz, C 7-H), 5,30 S ( 211, s, D-CH 2-), 6, o 6 ( 211, ls, N N
112), 6,90 (l H,
NI'f -
S, -CH), 7 e 35 ( 10 H, S, _(D x 2) 3,75 ( 211, Is, C 2-H),,35 ( 2 H,
s, C 6-H, C 7-H), 5,80 ( 2 H, ls,
S"CH 2-)
(d 6- comp) l 770 (de - comp) 1795, 1615, 1,48 ( 3 H, t, -CH 3,10 ( 2
H, q 3 -CH
3,75 ( 2 H,S,C 2-'
,4 o( 2 H,s, C 6-'
C 7-H), 51-85, 6,1
A Bq S)___ CH 2-)
2 CI 13),
2 CH 3),
11), H,
0 ( 2 H,
1,32 ( 3 H, t, -CH 2 CH 3), 1,75 ( 2 H, ls, -NH 2 T, 21 85 ( 2 H, q, -
CH 2 CHI),
3,17 ( 2 H, S, C 2-H),
4167 (MI, d, J= 5 Hz,' 06-H), 4 e 82 (l H, d, J= 5 Hz, C 7-11),
5,27,,70 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz, S)_' C 112)e 14 3 (d 6- comp)
177 5,
17 25 -202 (de- comp)
17 95,
1615, r 1 o Ln %A ', I 4 9 &#x003E; '
-NI' N=N
\N NH 2
-N,N=N
\N CH Cil 2 3 1 l 1 m t t 4- m r- -r- Ln cm ( Z x (D c O H O EHO HI)
06 '9 e ( ( ezligl=p 4 bsv 04,c e 2045 4 (H-Lo ez H=u &P &HT) o 6 't,
c(H- 90 4 z H=f e P IHT) O Ll '(H-20 ge' 'b "H 2) O 'E g(EHN f's T
H?) 06 'l '(Ho 2 H 0-
414 e HU) OZ il Zl Ho 4 ZH 91 =u cbg V e H) e 6 ' g E (H-LO 4 H-90 es
e He) Oq 6 c(H-20 es 4 He) E 9 'u 4 (e HOF Ho eb
e He) OE'E "(HD 2 HO-
l'4 "HU Lli
E 110 ZHO
N
1 - x 2) 1,95 ( 2 H, ls, -NI 12), 2120 ( 3 H, s, -COCH 3), 3,20 ( 2 H,
ls, C 2-H), 4167 (l H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 4,82 (MI d, J= 5 Hz, C
7-H), 5,32,,68 (Me A Bq, J= 16 Hz,
SD'-CH 2-)' 6190 (MI
s, -CH-)I 7 e 25 ( 10 H 3 s, _ SI
S)-CH 2)
1770,
1720 I
lo 6 -108 (de- comp) (de- comp.
1790 I
169 o q 161 o, Ln. La: -4:1- -N lffl
\ 1 N
NH 1 C=O CH 3 I Tableau 2 (suite) * 3,30 ( 2 H, ls, -NH 2), 3,47 ( 2
He is, C 2-H), 147 1770 4187 (l H, d, J= 5 Hz, N=N -150 1720 C 6-H),
5,04 (l H, d, -N 1 (de J= 5 Hz, C 7-11), 5,35 N COMP) ( 2 H, is, S CH
2-
6,91 (l H, s, -
CH-), 7 y 34 ( 10 H, s, x 2 9122 (l H, N&#x003E;
N,, H
Note: * Le solvant pour mesure: d _DMSO Ny Ln _a
1 M '.
1-4
Exemple 4.
On a procede de la meme facon que dans les exemples 1-( 1) et 2, en
utilisant les triazoles specifies au tableau 3, pour obtenir des
composes enumeres dans ce tableau.
Les carboxylic acids ont ete esterifies de la meme facon que dans
l'exemple 1-( 2) pour obtenir des composes figurant au tableau 4
(On a utilise comme produit de depart 2,72 g de 7-ACA).
Note: La position de la liaison du groupe 1,2,4-triazolyl n'est pas
specifiee, car le 1,2,4-triazole etait rattache au groupe exomethylene
en position 3 au cycle cepheme par la liaison carbon-nitrogen, mais on
n'a pas pu verifier lequel des atomes nitrogen du groupe
1,2,4-triazolyl
etait rattache au groupe exomethylene en position 3 du cycle cepheme.
En outre, la position du substituant sur le groupe 1,2,4-triazolyl est
specifiee par reference a la position du substituant dans le compose
de depart.
Ceci s'applique aux termes de la description, lorsqu'on n'a pas pu
verifier lequel des atomes d'nitrogen du 1,2,4-triazole est rattache
au
groupe exomethylene en position 3 du cycle cepheme.
Par exemple, en ce qui concerne la nomenclature,, les composes dans
lesquels 3-methyl-1,2,4-triazole, 3-methylthio-1,2,4-triazole,
3-acetamido-1,2,4-triazole, 3-chloro-1,2,4-triazole,
3-ethoxycarbonyl-1,2,4-triazole ou analogue est rattache au groupe
exomethylene en position
3 du cycle cepheme sont designes respectivement par:" 3-l( 3-methyl-
1,2,4-triazolyl) methyll '-", " 3 l( 3-methylthio-1,2,4-triazolyl)
methyll ', " 3 ( 3-acetamido-1,2,4-triazozyl)methyl ",
" 3 C( 3-chloro-1,2,4-triazolyl)methyll "' ou 3 l( 3-ethoxy-
carbonyl-1,2,4-triazolyl) methyl 2 ' La terminologie employee pour les
composes substitues par
1,2,3-triazolyl
est la meme que celle appliquee auxcomposes substitues par
1,2,4-triazolyl.
triazole compose (g) Point IR(K Br) de depart de fusion -1 RMN CF 3
COOD ppm cm (g) R 2 (OC) v CF 3 COOD+D 20 C=O 2160 ( 3 H, s, -CH)e
3,93 ( 2 H S
3 31
3-Methyl N N 195 1790 C 1,2 Il (de 1610, 2-11), 5,30 ( 211, s, C 6-H,
C 7-H)3 tria Zole COMP) 1530 5,10, 5,75 ( 2 H, A Bq, J= 1611 z, N 0,91
CH 9, LI 5 (l H, 53 &#x003E;-H)
3 2139 S)_'CH 2 N
3575 ( 2 H, S, C 2-H), 5,40 ( 2 H, s, 3-'Chloro N-N 191 1790, C H, O
H), 5,47, 5 80 ( 2 H,
1,2,4 (de i 6 io, 6 7-
S
triazoleN COMP) A Bq, J= 16 Hz.
1,14 ci CH 2-
1,25 8,50 ( 1 H, N&#x003E;_ H).
N
Tableau 3
H 2 N l",S
_ N CH 2 R 2
COOH r%) Ln. W j -2 HO (H- es g HT) '6 UHOS ZH 91 =r cb EV "He) q 1
eeelg O E T (Idwoo ap) C(H-LO 'H-9 e: 09 T 1 0 45-el-12) 04 ' c(ElO
OLLI LT N -N es elle) 00 ' '(UHDS cg c HU) L'e &#x003C;N Ele CG c HT)
9 '9 c( sr "He) EHOEHOOOD cri
OE T O TOZUTUI
WC e(H-ZO el I-90 es "HZ) P 5:OT 91 (-dwoo N ceci and (e OLT -GP) -T
uoqavo H 02 HDeb e H 299 and e(H-eo isq e 6 LT e -Xxoqqz-i
) 9 L-E N -N
4 li?) 2 L' e( HOEHD g 4 4 HU O 'T N 9 te -EHO - O 7
N N
&#x003E;-H) N
Tableau 4
H N S
2 1 2
)/ CH 2 R
cooli
H N S
2 2
CH 2 R
COOCH-(-&#x003E;) 2
w j ru Ln Lu
T 1 1
i Tabiertu 4 (utlitc) 1.182 ( 211, la, -NI 12), 3,10 ( 211 o s, C
2-H), 4, 55 (IH, d, 06-H), 4172 ( 1 H, d, J-5 Hz, C H)e 4#70, 7- N-N
ci 7.9-82 1770 s (d 6 colilp) 1 VY 20,33 ( 211, A Bq 3 J= 16 Hz, S
-111 CH
2- ), 6,93 ( 1 H, la, 7,30 ( 10 H, 8,-(Dx 2), 7170 ( 1 H, s,
N&#x003E;\-H)
N 2,33 ( 2 Hls, -NH 2), 2,78 e 352 l ( 2 H, A Bq, J= 18 Hz, C 2-H),
4,71 UH, d, J= 5 Hz, C 6-H), 4,go ( 1 H, d, J= 511 z, C 7-11), 5,32,
5,92 ( 2 H, A Bq, J= 16 F Iz, s ), 6,86 ( 2 H, 53 -CH x 2), 7,20 ( 20
H, s,
)' CH 2 11-1
N ' x 4), 811 H 3 s, &#x003E;
-(D 1 ( 1 N,, H)
11, N 1-1
N N
COOCH-(D)2
96-101
(decomp) 1770, w rl%) LM ta A&#x003E;.
2,32 ( 3 H, S, -CH 3 Y, 3,42 ( 2 H, S, C 2-H), 4,70 ( 1113
N-N 90 1770, d, J-5 Hz, C 6-H), 4,85 (l H, d, J= 51 IZ, C H), (decomp)
1720 S 7 4,90 ( 2 H, s,), 6,90 (l H, S, CH-),
CH 3 _'CH
2 N
7,30 ( 1011,s, x 2), 7,85 (IH, s, H)
_(D Ne I__ -
1,35 ( 3 H, t, -CH 2 CH 3), 2 t 97, 3,30 ( 2 H, A 13 q, N N 167-168
1770 P J= 18 Hz, C 2-H), 11,30 ( 2 H, q, -CH 2 CH 3), 4,6 o ( 1 H, t-O
1720 N COOCH CH d, J= 5 Hz, O 6-H), 11,80 ( 111, d SJ= 5 Hz, C 7-11),
2 3 5730, 5,80 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz, DCH), 6,93 2- (l H, S, 'CH-),
7,30 ( 10 H, s,x 2), 7,88 ( 111, S, N &#x003E;_ H N Tableau 4 (suite)
rla Ln, W i -4 4 &#x003E;. Tableau 4 (suite) N-N SCH 3 8 o-8 &#x003E;
4 (decomp) 1770, 1,90 ( 2 H, ls, -NH 2), 2,50 ( 3 H, s, -SCH 3), 3,40
O ( 2 H, s, C 2-H), 41,65 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), &#x003E; 4,80 ( 1
H, d, J= 5 Hz, C 7 -H), 41,85 ( 2 H, -s, S),H),6, 95 ( 1 H, s, ZZZOH
-), 7,27 ( 10 H, s,1 -D x 2), 7,90 ( 1 H, s, N _ H Not e: Ce compose a
ete obtenu en soumettant le 14-oarboxy-1,2,3-triazole (produit de
depart)
a reaction et traitement, de la meme facon que cdans l'exemple 1-( 1)
et ( 2 &#x003E;.
-X C&#x003E;J f a i 11374
Exemple 5.
On a effectue la meme reaction que dans l'exemple 1 aux conditions
specifiees au tableau 5 pour obtenir des resultats figurant au meme
tableau 5
Tableau 5
Crmpose de depart Conditions de la reaction Produitfproduitnbru
-MehylAcide ou Temp Duree brut Etrd a* g 7-ACA 5 Mty-de de Etrd a* g
(g) tetrazole complexe Solvant rearc re ac () () (g) d'aci) tion tion
esterde (b)* 2 (g) 2,72 1,0 BF t O Sloae 50 14 1,9 * 3 0,3/0,7
7,1 13
BF 3 Et 2 00 Ethyl acetate Tempe- rature20 21 * 3 0,95/0, 15 114 2 27
ambiant E y, BF 3 E 2 O irrhn 20 1,5 *
3 0,63/0,1
114,2 27
BF 3 *Et 2 O acidtrifluoro-
0,92 32 acetique 7 j 1,5 * 3 0, 71/0, 05
7,1 19
H SE Conc acetic acid 6 4 01 30100 1,0 2 14 6 e 3 O 10
2,5 27
4. j-' Tableau 5 (suite)
Note: * 1 (a): acid7-amino-3-l 2-( 5-methyl-1,2,3;
4-tetrazolyl)methyll 63-cephem-4-
carboxylique.
* 2 (b): acid7-amino-3-E 1-( 5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyll
3cephem-4-.
carboxylique.
* 3 Le produit brut etait un melange de (a) et (b).
* 4 Ln produit brut etait compose seulement de (a).
* 5 Le produit brut obtenu par la reaction a subi la meme reaction et
les memes traitements que dans l'exemple 1-( 2) pour obtenir un
benzhydryl-esterde
(a) et de (b).
4 n L 4
BF Ethyl-chloro Temper.
2,72 1,26-acetate ambiante 16,444 _
3,39 15
BF Ethyl-chloro-
2,52 ac 6 tate 16 1,28 * 4 _
6,78 30
Exemple 6.
La meme reaction que celle de l'exemple 2 a ete effectuee aux
conditions specifiees dans le tableau 6 pour obtenir des resul-
tats figurant egalement a ce tableau.
Tableau 6
Compose de depart Conditions de la reaction Produit 7-ACA 1,2,4-acidou
Solvan t Temp, Dureee Rende Point de ()Tria complexe de de de Nmd ops
et fso zole d'acidreaction react ion reactionNmd ops et fso (g) (g (i)
(C) (H) (g) (OC) BFE CH ON Tempe r acid7-axnino-3-l 1-( 1,2,4
2, 72 0,75 3 5 t 2 3 triazolyl)methyll63 2, 02 149 op.
7,1 20 imbiante cephem-4 -carboxylique dcop
H 2 SO)j Cono.
T?Il N N Il 0, 341 CH SO 3 il CF C 00 OH
9,6 3 " 1,31,
*FSO H CH COOH 24 " 11
8 25 (')
CF SOH CH COOH I,5 ('
3 3 3
___________ 12 25 __ _ __ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _
tu t A -.e Lx 1 j P. Tableau 6 (suite)
acid7-anilno-3-l 1-( 1 i,2,4 $-
cephem-4 I-carboxylique i 7 l 14 9 (decomp) Note: * 7-ian 3 aeoyntyl
Aehm 4 croyiu acide-i-oxide a ete utilise comme
prodtutt de depart.
ru I -a w&#x003E;
11374
4-7
Exemple 7.
La meme reaction et le meme traitement que dans l'exemple 2 ont ete
repetes, a l'exception du fait que 7-ACA a ete remplace par les
compose*de depart specifies au tableau 12 pour obtenir des produits
figurant au meme tableau.
Tableau 7
s IR(K Br) t Point de IR(K Br) Poutf usion cm Compose de depart
Produitfusion cmc ( oc) c=o
p-Nitrobenzyl-7-p-Nitrobenzyl 7-
amino-3-azetoxyamino-3-l 1 14-116 1770 methyl A 3-cepheme (
1,2,4-triazolyl) (decomp) 1708 4-carboxylate methyl
13A-3-cepheme-44-carboxylate Ethyl-7-amino-3-Ethyl-7-amino-3 68-72
1770 acetoxymethyl-43 l 1-( 1,2,4-triazo decomp) 1720
cepheme-4 lyl)methyll-
carboxylate t 3-cepheme-4-
carboxylate Diphenylmethyl 7 acid7-amino-3-l 1 149 1790
amino-3-acetoxy ( 1,2,4-tria 1610 metbyl-A 3-cepheme zoyl)methyll
(decomp) 1530 4carboxylate t -cepheme-4 I carboxylique
une suspension de 2,96 g d'acid7-amino-3-
Exemple 8
( 1) On a-additionne Z 2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl J
3-cepheme4-carboxylique dans 15 ml de N,N-dimethylformamide de
1,3N,N-dimethylformamide g de salicylaldehyde et on a laisse reagir le
melange a la temperature ambiante pendant 1 heure Le melange a ete
refrigere a la glace et additionne de
0,96 g de triethylamine et de 2,42 g dei Xiure de pivaloyloxymethyl.
On a laisse reagir le melange pendant 20 minutes A la fin de la
reaction, le melange a ete verse dans un solvant mixte de 15 a ml
d'water et 150 ml d'acetate dethyle Apres reglage du p H a- 7,3 a
l'aide de sodium bicarbonate, la couche organique a ete separee, lee
avec deux portions de 100 ml d'water et sechee au sulfate anhydre
de magnesium Ensuite, le solvant a ete elimine par distil-
lation a pression reduite Le residu a ete additionne d'isopropyl
alcohol et les cristaux formns cnt ete filtres, puis recristallises
danm oet alcoholpour obtenir 2,73 g (rendement de 53,1 %) de
pivaloyloxymnethyl 7-( 2-hydroxybenzylideneamino)
-3-l-2-(5-methyl-11,2,3,4-tetrazolyl)methyl-7-A 3
_cepheme-4-carboxyrlate de Point de fusion de 136-1370 C (decomp).
IR(K Br) cm-1 1770, 1765 1750
R My N(CD 013) ppm.
1,23 ( 9 H, s, -C(CH 3)3)2,51 ( 3 H, s," c) 3,30 ( 21 H, s, C 2
&#x003E;H), 5,08 (l B, d, J= 5 Hz, C il),,32 (l H, d, J= 511 z, C
7-H), 5,38, 5,82 ( 2 H,
::::::Jli CH 2-
-0 CH 20-), 6,70 -7,50 ( 411,
8,49 ( 1 H, s, -0 CH= N-)
(zy On a agite dans un solvant mixte de 50 ml d'acidchlorhydri-
que 4 N-et de 25 ml de diethyl ether, 5,14 g de pivaloyloxymethyl
7-(Zhydroxy-benzylideneamino)-
31r-2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl-ecepheme-4-carboxylate
obtenu precedemment 4,20 ( 2 H, q, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3) &#x003E; 4,90
( 2 H 1, is, C -i C 7-H), 5,61 ( 2 H, Ise 6,69 7,,06 ( 1 H, m, CHH 3)
4 %) Tableau 3 8 (Suite) 1,80 ( 2 H, s, -NH 2)1 2,42 ( 1 5 H,
S&#x003E; -CH 3), 2,149 ( 1 5 H, s, -CH 3), 3,27 ( 1 H, s, C 2-H),
3,30 ( 1 H, s,) 02-11), 4,62 J 4195 ( 2 H, m, C 6-Hi, 07-H), 5,30, 5
65 ( 2 H, A Bq, J= 17 Hz, &#x003E; 3) 7137 ( 0, -C 2- 7,54 - 7,87 (
411, mi H, s, H),
Colonne de chromato-
graphie (Wako gef de' silice C-200; agent de developpement;
benzene:ethyl acetate = 3:1)
98-101
1788, lji -'J i i l 1 1 i i Tableau 8 (Suite) lp 14 ( 9 H, S, -C(CH
3)3), 1 47 ( 3 H, d, J= 6 Hz,;:r CH-CH 3), 21114 N ( 3 H&#x003E; S,
&#x003E;_ CH 3), 3,49 ( 2 Hl s,
N -
C 2-H), 4,86 (l H, d, j= 6 Hz,
1800 1
-137 (de'comp) De l'acidoxaliqut a ete ajoute a la solution d'ethyl
acetate pour
former un oxalate.
C 6-H), 5 t 06 (l H, d, J= 61 iz, s ( 21 f, 1 s, D" CH -2-
C 7-H) 3
, 50 U W 6180 ( 1 H, q, J= 6 HZ, -CH-CH)
1-1 3 1
ED 7,03 ( 3 H, ls, H 3 N-) r%) tn -.W tg N 4- _ciioic(CH)
1 3 3
1 O CH 3 Tableau 8 (suite) 1118 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -CH CH 2 3 -CH OCH
CH 125-130 1790 2147 ( 3 H, s, -Cil 3), 3 p 27 ( 2 fl, 2 2 3 17 8 O De
l'acido:,alique (decomp) 1 S, C _H) 3 e 55 ( 211, q, J-7 HZ, a ete
ajoute at la solution dtacetate -ci 12 CH 3), 5 j 08 5168 ( 611, m,
d'ethyl pour
former un oxalate.
06-H, C 7 H, -COOCH 20-, S,
Cil 2-
2108 ( 3 H, S, -OCCH 3)e 2145 ( 311, N -Cil OCCH 107-110 1785 1
&#x003E;_ CH 3), 3150 ( 2 H, ls,
2 3 1735 N -
il (decomp) C 0 2-li), 4,96 ( 1 H, d, J= 6 Hz, C 6-H), 5 ill ( 1 H, d,
J= 6 Hz, S C 7-H), 5 58 ( 2 H, ls, CH 2-,82 ( 2 He s, - COOCH O-" 7 66
9 2
( 311, 1 se H N-) U 1-1 M., cn a- Ij Or* 1 i i i i, i i Table au 8
(Sui te) 0 ? 87 M, t, J= 711 z, -(CH 2)3 CH 3), 1,00 irgo ( 4 H, m,
-CH 2 cl 12 CH 2 CH 3 " 2130 2,54 ( 2 H, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3)y N 2147
( 3 H, s, &#x003E;- CH 3), 3152
N -
( 2 H, ls, 02-11), 4196 (IH, d, J= 6 Hz, C 6-H), 5114 UH, d, J= 6 Hz,
C 7H), 5 e 42 ( 2 H, Is, 1780, -CH 2 OC(Cif 2)3 CH 3 il
117-120
(de'comp) De l'oxalic acid a ete ajoute 'a la solution d'ethyl acetate
pour
former un oxalate.
ul %.a S'ICH), 5174 ( 2 H, s, 2- -OCH 20-), 7166 M, is, G
H 3 N-)
Ni VI. __I (A -11 f i i 1 1 __1 i __1 i i Tableau 8 (Suite) Of 92 Me t
im 6 liz, -(CF 12)3 CH 3), 11,12 it 7 O ( 4 H, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3),
1160 ( 3 H, d, J= 6 Hz, 'CH-CH)1 1189 ( 2 H, s, N -NH 2), 2152 M, 53
&#x003E;-CH 3)j
N -
3,32 ( 2 H, Is, C 2-H), 4114 ( 2 H, t J= 6 Hz,' -CH CH CH CH), 4,78
2 2 2 3
( 111, d, J= 5 l Iz, C 6-H)A 4191 (Me d, J= 5 Hz, 07-H), 5,,44,,77 ( 2
H, A Bq, J= 15 Hz, S 6 96 (JH, q, J= 6 HZ, CH 2-
1 _CH-CH
I-11 3
Colonne ae chrom 4 c, a - graphie (Wako p,el de silice C-201); agent
de developpemmit, benzene: acetate -d'ethyl = 5:1)
178 0,
-CHOCO(CH 2)3 CH 3
1 Il CH 3 Ln a% r%) tn m j Tableau 8 (Suite) -CH 20 (CH 2)3 Ci 13
118-120
(decornp) 1800, i i 0,87 ( 3 H, t, J= 7 Hz,
-CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 1,10 1,75
( 4 IH, mi, -CH 2 ci 12 CH 2 CH 3), 2,148 ( 3 HI, s, N 35
&#x003E;-C 3,5
( 2 H, ls, C 2-1 U&#x003E; 3,,64 ( 2 H, t, J= 71 Hz, -CH 20 12 CH 2 CH
3),,00 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 06-1),,17 ( 1 HI, d, J= 5 Hz, C 7-H),
,,44 ( 2 H 1, -00 H 20-),
,64 i ( 2 H, S CH 2- 7,83 ( 3 H, ls, -NH 3) *. De l'acidoxalic" e a
ete ajout u a la solution ethylacetate pour
former un oxalate.
-J Lnt Tableau' 8 (,Suite)
1#55 ( 9 H, S, -C(CH 3)3),
li 66 ( 3 H, d, j= 6 Hz, '&#x003E;CH-CH 3), 2120 ( 2 H, s, -NH 2), 2 e
6 o ( 3 H, m S, &#x003E; CH 3), 3 t 114 ( 2 Hl s,
N -
C 2-H), 4198 (l H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5111 (l H, d, J= 5 Hz, C 7 li),
5180 ( 2 H, 1 s, S CH 2- 7110 (l H, q, J= 6 Hz, CH-CH 1770, 17 50
Note: **** Oxalate t%.,&#x003E; tn. Ly
-CHOCOC(CH 3)3
1 Il CH 3 Compose Point de IR(K Br) fusion -1 d 6DMSO*l Note 1 cm: RMN
(CDC 1 * 2 -) ppm (traitement) R (OC) v C=O 3
* 3 1113 ( 9 H, S, C(CH 3139
3 3 ( 211, ls, C 2 H), 4 e 9 O (l H, d, -CH OCC(CH 152-155 1803, J= 5
Hz, C _H), 5,10 ( 2 H, ls, De l'oxalic acid 2 3 3 1750 6 a ete ajoute
a la (decomp)), 5 j 72 (l H, d, solution d'acetate Sk CH d'ethyl pour
2 former un oxalate.
J= 51 iz, C 7-H), 6128 ( 3 H, is,
G N
H N-), 7/89 ( 1 H, S "'I-H)
3 N
Tableau 9
1 S N-N
H 2 N 1
N CH '
2 ci.n.c 1 r%) ui -.a ui -li N, Tableau 9 (Suite) 1,27 ( 3 H, t, J= 7
Hz, -CH 2 CH 3) 1,57 ( 3 H, d, J= 6 Hz, &#x003E; CHCH 3) 3,22 ( 2 HI,
i s, C H 1), J 4,17 ( 2 H, q, J= 7 iz,, -0 H 20 Ci 13), 41,70 ( 1 H,
d, J= 511 z, 0611), 41,86 ( 1 H, d, J= 5 Hz, 07-H&#x003E;, 11,91, 5 f
51 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S:), 6,85
cil 2-
( 1 HI, q, J= 6 Hz, &#x003E;-CH-CH 3), 7,73 ( 1,s, &#x003E;-H
Colonne cde chromnato-
jraphie (Wako -el de silice C-200; absent de deLveloppement, benzene:
ethyl acetate = 3:1) CH O
1416-1418
1778, a\ o 1, U 4 NP i i i 1 1 i j Tableau 9 (suite) il 32 ( 311, 1159
( 31 i, t, J= 7 Hz, -ci 12 CH 3), d, J= 6 Hz,-,CH-CH 3 "
-CIIOCOCH 2 CH 3
Il 1 U ci 13 1 ? 86 ( 21 i, S, -NH 2), 3,20 ( 21 I,
S, C 2-H), 4120 ( 2 H, q, J= 7 Hz.
-CH 2 c H 3), 11/72 ( 111, d, J= 5 HZ, C 6-H), 4187 ( 111, d, J= 511
z, C 7 ' H), 4,99, 5152 ( 2 H, A Bq, S J= 15 Hz, 1,1,,CH 6195 ( 111,
-2 q, J= 6 Hz, CH-CH 7 75 ( 111 N&#x003E;-H) N * 2
Colonne de chromato-
jiraphie (Wakc) sel de silicsalt C-200; aent de developpement,
benzene: ethyl acetate = 3:1) 67-70 1780) 2 NI ui &I tu "a 4 % s Table
au 9 (Suite) * 3
-CH 2 O( CH 2)3 CH 3
1.28 -135
Note; * 3 * 5 1773, 0,90 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -(CH 2)3 CH 3)y 1,15 1771
(&#x003E; 4 H-, m,
-CH 2 CH 2 CH 2 CH 3) 30-3,65
(,Ili, ni, C 2 H, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3) 41195 5,140 ( 6 H, n, -oc Hi 2
O-,
C 6 H, C-H, D"
N 8,01 (lii, s, &#x003E;-H), 8,,8 &#x003E; 4 ( 3 H, G ls, -Nli 3 De
Ilacidte oxalique a ete ajoute a la solution d'iao 6 tate d',tllyle
pour
former un oxalate.
Isomere optique Oxalate Composant superieur Composant inferieur t' MI
4 %. 1374
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
procede de preparation de l'acid7-(amino substitue ou non)-
3-methyl substitue-A 3-cepheme-4-carboxylique repondant a la formule
suivante, et ses salts: B
6 S
i t 4 2
N CH 2 R 2
COOR 1
dans laquelle R represente un atome d'hydrogen ou un groupe protecteur
de carboxyl, R repr 4 sente un groupe, substitue
ou non, triazolyl ou tetrazolyl rattache au groupe exo-
methylene en position 3 du cycle cepheme par une liaison car-
bone-nitrogen, R represente un groupe amine, un groupe de for-
mule 7
C=C -NH-
R 8 1
R 9 dans laquelle R 7, R et R, qui peuvent etre identiques ou
differents, representent des atomes d'hydrogen ou des restes
organiques ne participant pas a la reactionou un groupe de for-
mule: R C=N-
R il
dans laquelle R et R, qui peuvent etre identiques ou dif-
ferents, representent des atomes d'hydrogen ou des restes organiques
ne participant pas a la reaction, B represente un atome d'hydrogen ou
un groupe alkoxy inferieur, caracterise en ce qu'on fait reagir un
cephalosporanic acid repondant a la formule: R COOH dans laquelle R 6
et B sont definis comme ci-dessus, R 12
represente un groupe, substitue ou non, acyloxy ou carbamoyl-
oxy,,Z represente&#x003E;S ou 'S-+O, ou son derive au niveau du groupe
carboxyl ou l'un de ses salts, avec du triazole ou tetrazole,
substitue ou non, dans un solvant organique en presence d'un acidou
d'un
compose complexe d'acidet ensuite eventuellement, on eli-
mine le groupe protecteur, on protege le groupe carboxyl ou on
transforme le produit en salt.
2 Procede de preparation de l'acid7-(amino substitue ou non)-
3-methyl substitue-A 3-cepheme-4-carboxylique et de ses salts selon la
revendication 1,'caracterise en ce que B est un atome d'hydrogen.
3 Procede de preparation de l'acid7-(amino substitue ou non)-
3-methyl substitue-A 3-cepheme-4-carboxylique ou de ses salts, selon
la revendication 2, caracterise en ce que ledit acidou compose
complexe d'acidest un acide protoniquacid, un acidde
Lewis ou un compose complexe d'Lewis acid.
4 Procede de preparation de l'acid7-(amino substitue ou non)-
3-methyl substitue-63-cepheme-4-carboxylique ou de ses
salts
selon la revendication 3, caracterise en ce que l'acidpro-
tonique est l'sulfuric acid, sulfonique ou un super-acide.
Procede de preparation de l'acid7-(amino substitue ou non)- 3-methyl
substitue-43-cepheme-4-carboxylique et de ses salts selon la
revendication 3, caracterise en ce que ledit acidde
Lewis ou le compose complexe de l'Lewis acid est le trifluo-
rure de boron ou un complexe de ce compose.
6 Procede de preparation de l'acid7-(amino substitue ou non)-
3-methyl substitue-43-cepheme-4-carboxylique ou de ses
salts
selon l'une des revendications 1 a 5, caracterise en ce
que ledit solvant organique est un carboxylic acid orga-
nique, une ketone, un ether, un ester, un nitrile, un nitro-
alkane ou un sulfolane.
7 Procede de preparation de l'acid7-(amino substitue ou non)-
3-methyl substitu-43-cepheme-4-carboxylique ou de ses
salts
selon l'une des revendications I a 6, caracterise en ce que
R est un groupe acetoxy.
8 Procede de preparation de l'acid7-(amino substitue ou non)-
3-methyl substitue-63-cepheme-4-carboxylique ou de ses
salts
1 1374
selon l'une des revendications i a, caracterise en ce que
R est un groupe, substitue ou non, 1,2,4-triazolyl ou
2-(1,2,3,4-tetrazolyl).
9 'Procede de preparation de l'acid7-(amino substitue ou non)-
3-methyl substitue-j 3-cepheme-4-carboxylique ou de ses
salts
selon l'une des revendications I a 8, caracterise en ce que
la temperature de la reaction est de 0-80 C.
? ?
Display vertical position markers.<br/><br/>This option will display
the relative positions of currently selected key terms within the full
document length.<br/><br/>You can then click the markers to jump to
general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [559][_]
Open a preview window.<br/><br/>This window will provide a preview of
any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
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