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[5][_]
Molecule
(99/ 447)
[6][_]
methanol
(52)
[7][_]
hydrochloric acid
(27)
[8][_]
water
(23)
[9][_]
quinolizine
(18)
[10][_]
ethyl acetate
(14)
[11][_]
carbon
(13)
[12][_]
nitrogen
(13)
[13][_]
apovincine
(12)
[14][_]
CO
(12)
[15][_]
Br
(12)
[16][_]
dichloromethane
(11)
[17][_]
Me
(10)
[18][_]
OH
(9)
[19][_]
cuprous
(8)
[20][_]
magnesium sulfate
(8)
[21][_]
dimethylformamide
(7)
[22][_]
sodium
(7)
[23][_]
2-OH
(6)
[24][_]
vincine
(6)
[25][_]
iodide
(6)
[26][_]
acetic acid
(6)
[27][_]
acetone
(6)
[28][_]
hydrogen
(5)
[29][_]
perchlorate
(5)
[30][_]
hydride
(5)
[31][_]
sulfuric acid
(5)
[32][_]
sodium methylate
(5)
[33][_]
benzene
(5)
[34][_]
ammonium hydroxide
(5)
[35][_]
acetonitrile
(5)
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toluene
(4)
[37][_]
R'O
(4)
[38][_]
sulfate
(4)
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indole
(4)
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DES
(3)
[41][_]
acrylate
(3)
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bromine
(3)
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chloride
(3)
[44][_]
pyridine
(3)
[45][_]
phosphorus
(3)
[46][_]
hydroxide
(3)
[47][_]
potassium
(3)
[48][_]
magnesium
(3)
[49][_]
quinolizin-5-ium
(3)
[50][_]
sodium carbonate
(3)
[51][_]
Kieselgel
(3)
[52][_]
thanol
(3)
[53][_]
tartrate
(3)
[54][_]
CF
(2)
[55][_]
resi
(2)
[56][_]
chlorine
(2)
[57][_]
phosphorus oxychloride
(2)
[58][_]
tert-butyl nitrite
(2)
[59][_]
methyl acrylate
(2)
[60][_]
octahydro-indoloL
(2)
[61][_]
acetate
(2)
[62][_]
methane
(2)
[63][_]
7-quinolizine
(2)
[64][_]
chloroform
(2)
[65][_]
octahydroindoloquinolizine
(2)
[66][_]
COOR
(1)
[67][_]
vincamine
(1)
[68][_]
apovincamine
(1)
[69][_]
cis-vincaminic acid
(1)
[70][_]
fluorine
(1)
[71][_]
iodine
(1)
[72][_]
neral
(1)
[73][_]
copper
(1)
[74][_]
bromide
(1)
[75][_]
R'OH
(1)
[76][_]
dimethylacetamide
(1)
[77][_]
2,4,6-collidine
(1)
[78][_]
lutidine
(1)
[79][_]
CH-COOR
(1)
[80][_]
HI
(1)
[81][_]
benzenesulfonic acid
(1)
[82][_]
reso
(1)
[83][_]
1-ethyl-9-perchlorate
(1)
[84][_]
methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoloL
(1)
[85][_]
acetic acid glacial
(1)
[86][_]
H-
(1)
[87][_]
(-)-1a-Ethyl-1-hydrochloride
(1)
[88][_]
1-ethyl-1-(2'-methoxycarbonylethyl)-10-Perchlorate
(1)
[89][_]
potassium carbonate
(1)
[90][_]
perchloric acid
(1)
[91][_]
sodium tert-butylate
(1)
[92][_]
hanol
(1)
[93][_]
potassium tert-butylate
(1)
[94][_]
ammonium chloride
(1)
[95][_]
quinolizineOn
(1)
[96][_]
cetate
(1)
[97][_]
D-tartrate
(1)
[98][_]
D-tartaric acid
(1)
[99][_]
o,60-pyridine
(1)
[100][_]
chloromethane
(1)
[101][_]
hexahydroindoloquinolizine
(1)
[102][_]
=CH-COR
(1)
[103][_]
indoloquinolizine
(1)
[104][_]
IXH
(1)
[105][_]
Physical
(183/ 271)
[106][_]
1 ml
(16)
[107][_]
10 ml
(11)
[108][_]
5 ml
(10)
[109][_]
0,5 ml
(7)
[110][_]
de 5 ml
(6)
[111][_]
3 ml
(5)
[112][_]
15 ml
(5)
[113][_]
2 ml
(5)
[114][_]
0,40 g
(4)
[115][_]
5 percent
(3)
[116][_]
0,24 g
(3)
[117][_]
30 N
(3)
[118][_]
70 percent
(3)
[119][_]
5 percent de
(3)
[120][_]
25 ml
(3)
[121][_]
26 N
(3)
[122][_]
10,4 mmoles
(2)
[123][_]
0,50 g
(2)
[124][_]
0,20 g
(2)
[125][_]
1620 cm
(2)
[126][_]
1,3 mmoles
(2)
[127][_]
0,30 g
(2)
[128][_]
0,12 g
(2)
[129][_]
de 10 ml
(2)
[130][_]
52 mg
(2)
[131][_]
de 2 ml
(2)
[132][_]
29 N
(2)
[133][_]
1618 cm
(2)
[134][_]
0,4 ml
(2)
[135][_]
10 mg
(2)
[136][_]
13 l
(1)
[137][_]
1 h
(1)
[138][_]
15 moles
(1)
[139][_]
4 moles
(1)
[140][_]
2,62 mmoles
(1)
[141][_]
0,95 mmoles
(1)
[142][_]
0,39 g
(1)
[143][_]
1,5 ml
(1)
[144][_]
52 percent
(1)
[145][_]
0,5 g
(1)
[146][_]
9,3 ml
(1)
[147][_]
2,5 percent
(1)
[148][_]
5 minutes
(1)
[149][_]
0,8 ml
(1)
[150][_]
0,52 g
(1)
[151][_]
85 percent
(1)
[152][_]
1595 cm
(1)
[153][_]
7,12 l
(1)
[154][_]
de 0,40 g
(1)
[155][_]
0,87 mmoles
(1)
[156][_]
25 mg
(1)
[157][_]
35 minutes
(1)
[158][_]
0,1 l
(1)
[159][_]
0,06 g
(1)
[160][_]
18,6 percent
(1)
[161][_]
0,17 g
(1)
[162][_]
34 percent
(1)
[163][_]
50 g
(1)
[164][_]
2,6 mmoles
(1)
[165][_]
1,03 mmoles
(1)
[166][_]
2 cc
(1)
[167][_]
50 ml
(1)
[168][_]
850 mg
(1)
[169][_]
65,5 percent
(1)
[170][_]
605 mg
(1)
[171][_]
45,4 percent
(1)
[172][_]
1260 cm
(1)
[173][_]
de 121 mg
(1)
[174][_]
0,03 mmole
(1)
[175][_]
7,5 ml
(1)
[176][_]
10 percent
(1)
[177][_]
10 minutes
(1)
[178][_]
de 0,2 ml
(1)
[179][_]
125 mg
(1)
[180][_]
37 percent
(1)
[181][_]
1080 cm
(1)
[182][_]
0,11 mmole
(1)
[183][_]
de 8 mg
(1)
[184][_]
30 minutes
(1)
[185][_]
3,5 ml
(1)
[186][_]
10 percent de
(1)
[187][_]
50,3 mg
(1)
[188][_]
6 mg
(1)
[189][_]
23 percent
(1)
[190][_]
1030 cm-1
(1)
[191][_]
13 mg
(1)
[192][_]
29 percent
(1)
[193][_]
13,0 mmoles
(1)
[194][_]
3,7 mg
(1)
[195][_]
6,25 ml
(1)
[196][_]
0,625 g
(1)
[197][_]
3,28 mmoles
(1)
[198][_]
de 8 ml
(1)
[199][_]
0,54 g
(1)
[200][_]
0,25 g
(1)
[201][_]
48,7 percent
(1)
[202][_]
1580 cm-1
(1)
[203][_]
9,76 g
(1)
[204][_]
1,87 mmole
(1)
[205][_]
0,72 g
(1)
[206][_]
42 m
(1)
[207][_]
de 0,8 g
(1)
[208][_]
0,60 g
(1)
[209][_]
267 mg
(1)
[210][_]
5 mg
(1)
[211][_]
332 mg
(1)
[212][_]
52,5 percent
(1)
[213][_]
1600 cm
(1)
[214][_]
de 0,34 g
(1)
[215][_]
1,00 mmole
(1)
[216][_]
4,6 ml
(1)
[217][_]
de 0,92 ml
(1)
[218][_]
de 0,29 g
(1)
[219][_]
20 minutes
(1)
[220][_]
de 0,77 g
(1)
[221][_]
0,34 g
(1)
[222][_]
185 mg
(1)
[223][_]
46 percent
(1)
[224][_]
1610 cm
(1)
[225][_]
25 N
(1)
[226][_]
1,08 mmole
(1)
[227][_]
de 0,13 g
(1)
[228][_]
0,35 g
(1)
[229][_]
225 mg
(1)
[230][_]
47,8 percent
(1)
[231][_]
1618 cm-1
(1)
[232][_]
61 g
(1)
[233][_]
26,5 mmoles
(1)
[234][_]
765 ml
(1)
[235][_]
6,75 ml
(1)
[236][_]
1,275 g
(1)
[237][_]
6,63 mmoles
(1)
[238][_]
de 0,93 g
(1)
[239][_]
2,24 mmoles
(1)
[240][_]
6 ml
(1)
[241][_]
de 15 ml
(1)
[242][_]
0,59 g
(1)
[243][_]
0,38 g
(1)
[244][_]
38,7 percent
(1)
[245][_]
0,48 mmole
(1)
[246][_]
de 60 mg
(1)
[247][_]
0,16 g
(1)
[248][_]
56 percent
(1)
[249][_]
1698 cm-1
(1)
[250][_]
3,65 mmoles
(1)
[251][_]
1,0 ml
(1)
[252][_]
1,8 ml
(1)
[253][_]
0,175 g
(1)
[254][_]
0,9 mmole
(1)
[255][_]
0,14 g
(1)
[256][_]
0,31 mmole
(1)
[257][_]
de 1 ml
(1)
[258][_]
70 mg
(1)
[259][_]
0,2 ml
(1)
[260][_]
40 mg
(1)
[261][_]
33 percent
(1)
[262][_]
0,55 mmole
(1)
[263][_]
16 ml
(1)
[264][_]
0,23 g
(1)
[265][_]
68 mg
(1)
[266][_]
32 percent
(1)
[267][_]
28 N
(1)
[268][_]
45 mg
(1)
[269][_]
21 percent
(1)
[270][_]
1605 cm-1
(1)
[271][_]
de 5 mg
(1)
[272][_]
44 mg
(1)
[273][_]
0,10 mmole
(1)
[274][_]
de 3,75 ml
(1)
[275][_]
1,35 ml
(1)
[276][_]
43 mg
(1)
[277][_]
20 mg
(1)
[278][_]
15 percent
(1)
[279][_]
0,074 mmole
(1)
[280][_]
de 0,3 ml
(1)
[281][_]
de 1,35 ml
(1)
[282][_]
3,75 ml
(1)
[283][_]
de 4 ml
(1)
[284][_]
30 mg
(1)
[285][_]
16 mg
(1)
[286][_]
53,5 percent
(1)
[287][_]
3 M
(1)
[288][_]
10 N
(1)
[289][_]
Generic
(32/ 164)
[290][_]
ESTERS
(32)
[291][_]
acids
(28)
[292][_]
salts
(25)
[293][_]
alkyl
(9)
[294][_]
halogen
(9)
[295][_]
radical
(6)
[296][_]
alkanolate
(5)
[297][_]
alkali metal
(5)
[298][_]
alkanol
(4)
[299][_]
addition salts
(3)
[300][_]
alkoxyhexahydroindoloquinolizinium
(3)
[301][_]
oxime
(3)
[302][_]
halo
(3)
[303][_]
organic acid
(3)
[304][_]
alcoholate
(3)
[305][_]
aromatic hydrocarbon
(3)
[306][_]
ether
(3)
[307][_]
aliphatic
(2)
[308][_]
amide
(2)
[309][_]
halooctahydroindoloquinolizine
(1)
[310][_]
phosphorus oxyhalide
(1)
[311][_]
halide
(1)
[312][_]
oxyhalo
(1)
[313][_]
alkali metal hydroxide
(1)
[314][_]
carbide
(1)
[315][_]
alcohol
(1)
[316][_]
alkyl nitrite
(1)
[317][_]
Ethyl-1-/2'-methoxycarbonylethyl 17,9-Perchlorate
(1)
[318][_]
ethyl acetates
(1)
[319][_]
alkoxyindole
(1)
[320][_]
oxyhalide
(1)
[321][_]
alkoxyhexahydroindoloquinolizine
(1)
[322][_]
Substituent
(60/ 96)
[323][_]
ethyl
(11)
[324][_]
methoxy
(6)
[325][_]
(-)-1a-ethyl
(5)
[326][_]
hydroxyimino
(4)
[327][_]
10-methoxy
(3)
[328][_]
dichloro
(3)
[329][_]
11-methoxy-14-oxo-15-hydroxyimino
(3)
[330][_]
11-methoxy-14-oxo
(3)
[331][_]
(+)-11-methoxy
(2)
[332][_]
methyl
(2)
[333][_]
(+)-3(S),17(S)-11-bromo-14-oxo
(2)
[334][_]
1a-ethyl-1e-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)
(2)
[335][_]
10-bromo
(2)
[336][_]
octahydro
(2)
[337][_]
trimethoxybenzoyl
(1)
[338][_]
n-propyl
(1)
[339][_]
isopropyl
(1)
[340][_]
n-butyl
(1)
[341][_]
sec-butyl
(1)
[342][_]
tert-butyl
(1)
[343][_]
n-pentyl
(1)
[344][_]
isopentyl
(1)
[345][_]
n-hexyl
(1)
[346][_]
isohexyl
(1)
[347][_]
(+)-1a-ethyl-1e-(2'-methoxycarbonylethyl)-9-bromo
(1)
[348][_]
(+)-1a-Ethyl-1-(2'-methoxycarbonylethyl)-9-methoxy
(1)
[349][_]
ethyl-11-(2'-methoxycarbonylethyl)-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahy
dro
(1)
[350][_]
1-ethyl-1-(2'-methoxycarbonylethyl)-9-methoxy
(1)
[351][_]
hexahydro
(1)
[352][_]
1-(2'-methoxycarbonylethyl)
(1)
[353][_]
bromo-14-oxo
(1)
[354][_]
methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro
(1)
[355][_]
ethyl-10-methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro
(1)
[356][_]
(+)-1cE-ethyl-yl-(2'-methoxycarbonylethyl)-10-methoxy
(1)
[357][_]
1-?-ethyl-1e-(2'-methoxycarbonylethyl)-10-methoxy
(1)
[358][_]
1-ethyl
(1)
[359][_]
10-methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro
(1)
[360][_]
(+)-1a-ethyl
(1)
[361][_]
(2'-methoxycarbonylethyl)-10-methoxy
(1)
[362][_]
(+)-1-ethyl-1-(2'-methoxycarbonylethyl)-10-methoxy
(1)
[363][_]
ethyl-1-(2'-methoxycarbonylethyl)-8-methoxy
(1)
[364][_]
(S)-9-bromo-14-oxo
(1)
[365][_]
(S)-11-Methoxy-14-oxo
(1)
[366][_]
(+)-3(S),17(S)-11-methoxy
(1)
[367][_]
14-oxo-15-hydroxyimino
(1)
[368][_]
methoxy-14-oxo
(1)
[369][_]
methoxycarbonyl-2'-hydroxy-imino
(1)
[370][_]
(+)-3(S),17(S)-11-methoxy-14-oxo
(1)
[371][_]
methoxycarbonyl-2-hydroxyimino
(1)
[372][_]
10-methoxyl
(1)
[373][_]
1a-ethyl-11-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)
(1)
[374][_]
carbonyl-2'-hydroxyiminoethyl
(1)
[375][_]
(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)-10-methoxy
(1)
[376][_]
(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)-10-methoxyl
(1)
[377][_]
1-(2'-methoxy-carbonylethyl)-10-methoxy
(1)
[378][_]
methoxycarbonyl
(1)
[379][_]
hydroxyiminoethyl
(1)
[380][_]
1a-ethyl-1-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)
(1)
[381][_]
8-methoxy
(1)
[382][_]
9-methoxy
(1)
[383][_]
Gene Or Protein
(16/ 37)
[384][_]
Etre
(16)
[385][_]
Sul
(4)
[386][_]
DANS
(3)
[387][_]
Est A
(2)
[388][_]
Tir
(1)
[389][_]
Cer
(1)
[390][_]
Est D
(1)
[391][_]
Ae 2
(1)
[392][_]
Eif
(1)
[393][_]
Drn
(1)
[394][_]
Metha
(1)
[395][_]
Chro
(1)
[396][_]
Lla
(1)
[397][_]
ICAT
(1)
[398][_]
NOF
(1)
[399][_]
Grou
(1)
[400][_]
Company Reg No.
(1/ 4)
[401][_]
PF 254
(4)
[402][_]
Organism
(2/ 3)
[403][_]
mule
(2)
[404][_]
alca
(1)
[405][_]
Disease
(2/ 3)
[406][_]
Rale
(2)
[407][_]
Tic
(1)
[408][_]
Chemical Role
(1/ 1)
[409][_]
psychostimulant
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2511677A1
Family ID 33532951
Probable Assignee Richter Gedeon Vegyeszet
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PROCEDE DE PREPARATION D'ESTERS DES ACIDES
ALCOXYVINCAMINIQUEacids ET ALCOXYAPOVINCAMINIQUES
Abstract
_________________________________________________________________
The invention relates to a new process for the preparation of
alkoxyvincaminic acid esters of the formula (I) (I) and/or
alkoxyapovincaminic acid esters of the formula (II) (II) wherein R1,
R2 and R3 independently stand for alkyl groups having from one to 6
carbon atoms. The compounds of the formulae (I) and (II) are
pharmaceutically active, thus some of them show psychostimulant
activity.
<P>NOUVEAU PROCEDE POUR LA PREPARATION D'ESTERS D'ACIDE
ALCOXYVINCAMINIQUacid REPRESENTES PAR LA FORMULE(I):
(CF DESSIN DANS BOPI)
ETOU D'ACIDE ALCOXYAPOVINCAMINIQUEacid DE FORMULE(II) CI-APRES:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LESQUELLES R, R, R SONT INDEPENDAMMENT DES GROUPES ALKYLES
CONTENANT DE UN A SIX ATOMES DE carbon.</P><P>LES COMPOSES DE
FORMULE(I) ET (II) PRESENTENT DES ACTIVITES PHARMACEUTIQUES ET
CERTAINS MANIFESTENT UNE ACTIVITE PSYCHOSTIMULANTE.</P>
Description
_________________________________________________________________
La presente invention est relative a un nouveau procede
pour la preparation d'esters d'acide alcoxyvincaminiquacid repre-
sentes par la formule generale (I) ci-apres
M 1
R O O G R 3
et/ou d'esters d'acide alcoxyapovincaminiqueacid representes par la
formule generale (II) ci-apres (Il) dans lesquelles R', R 2 et R 3
sont independamment des groupes alkyles contenant un a six atomes de
carbon, ainsi que leurs epimeres, racemates, antipodes optiques et
addition salts
d'acides acceptables du point de vue pharmaceutiquacids.
Conformement au procede de la presente invention, on fait reagir une
halooctahydroindoloquinolizine racemique ou optiquement active
representee par la formule generale (III) ci-apres
X (III)
R 40 OC-0 H 2-CH 2 R
ou bien un halohomoeburnane represente par la formule generale (Iv)
ciapres (IV) oA? R 3 est tel que defini plus haut, R' est un radical
alkyl contenant un a six atomes de carbon et X un atome d'halogen ou
l'un de leurs salts, avec un alkanolate represente par la formule
generale Rl-,O Me, ou R 1 est tel que defini plus haut et Me
represente un alkali metal, en presence d'un catalyseur; ou, l'on fait
reagir un derive racemique ou optiquement actif d'a lcoxyindole
represente par la formule generale (V) ci-apres:
R O (V)
i Ho H R 3 oA? e et R 3 sont tels que definis plus haut, ou l'un de
leurs salts, avec un phosphorus oxyhalide; puis l'on traite un
alkoxyhexahydroindoloquinoliziniumsalt obtenu, represente par la
formule generale (V Ia) ci-apres: Rl < B 13 l(V Ia)
B
R 3/
oA? R et R 3 sont tels que definis plus haut et Bl est un resi-
du acide, avec une base; l'on fait reagir une hexahydroindolo-
quinolizine ainsi obtenue re-resentee par la formule generale V Ib d
Capres: R 10 I T 1 (V Ib) oA? R' et R sont tels que definis plus haut,
avec un acrylate deacrylateformule CH 2 = CH COOR 4,oA? R 4 est tel
que defini plus haut; l'on sature un
esterd'alcoxvhexahvdroindoloauinolizinium re presente par la formule
generale (VII) RI o B 2 E (VII)
R 400 C-CH 2-C
0 ainsi obtenu, oA? R', R 3 et R 4 sont tels que definis plus haut et
B est un residu acide, et l'on separe le melange epimere resultant, et
ensuite on traite avec une base forte un
esterd'octohydroindoloquinolizine represente par la formule generale
(VIII) ci- apres
Y 1 IQ < (VIII)
R 400 o-C-0 H 2 3 I t R
Y 2
dans laquelle R 4 et R 3 sont tels que definis plus haut, A est un
groupe R 10-, oA? R' est tel que defini plus haut, Y' et y 2
representent un atome d'hydrogen, ou l'un de ses salts, prepa-
re a partir de composes representes par les formules generales
(III), (IV) ou (VII); on oxyme un alcoxyhomoeburnane represen-
te par la formule aenerale (IX) ci-apres: R _ R 1 h <(IX) y 1
oA? Rlet R 3 sont tels que definis plus haut et Y et Y 2 sont un atome
d'hydro-
gene ainsi obtenu ou l'un de ses salts; on fait reagir un
aleoxvhonmoeburnane de formule (IX) resultant, dans laquelle R 1 et R
3 sont tels que definis plus haut et Y' et y 2 forment ensemble un
groupe = NOH, avec un lcanol represente par la formule R 2-OH oA? R 2
est tel que defini plus haut, en presence d'un acidfort concentre pour
fournir des composes representes par la formule (II) dans laquelle RI,
R 2 et R 3 sont tels que definis plus haut; ou bien, l'on fait reagir
un alcoxyhomoeburnane de formule generale (IX) oA? R' et R 3 sont tels
que definis plus haut et Y' et y 2 forment ensemble
un groupe = NOH, ou l'un de ses salts, avec un alkanol de for-
mule R 2-OH, oA? R 2 est tel que defini plus haut, en presence d'un
reactif alcalin oau bien l'on fait reagir une halohlomoeburnane
oxime racemique ou opticrert active representee par la formula gene-
rale (X) ci-apre(N (x)
NOH
oA? R 3 est tel que defini plus haut et X est un atome d'halo-
gene, ou l'un de ses salts, si R' et R 2 sont identiques, direc-
tement, ou apres conversion de celui-ci en un esterd'octa-
hydroindoloquinolizine de formule generale (VIII) oA? R 2 et R'
sont tels que definis plus haut, A represente un atome d'halo-
gene et y' et y 2 forment ensemble un groupe = NOH, par reaction avec
un alkanol de formule generale R 2-OH, oA? R 2 est tel que defini plus
haut avec un alcanolate dealkanolateformule generale R 1-O Me
dans laquelle R 1 et Me sont tels que definis plus haut, en pre-
sence d'un catalyseur, et ensuite l'on traite un esterd'octa-
hydroindoloquinolizine de formule generale (VIII), oA? R 2 et R 3 sont
tels que definis plus haut, A represente un groupe RIO-, oA? R' est
tel que defini plus haut et Y' et y 2 forment ensemble un groupe =
NOH, prepare a partir d'un compose de formule (IX) ou Y' et y 2
forment ensemble un groupe = NOH et R' et R 2 sont
tels que definis plus haut avec un agent alcalin ou bien a par-
tir d'un compose de formule (X) ou (VIII), oA? A est un atome
d'halogen et Y' et y 2 forment ensemble un groupe = NOH et R 2 et R 3
sont tels que definis plus haut, de la facon indiquee plus haut, ou
l'un de ses salts, avec un acidfort concentre pour fournir des
composes de formule (II), ou avec un aciddilue pour donner un melange
de composes de formules (I) et
(II); l'on separe des composes de formule (I) du melange ci-
dessus, et eventuellement, on convertit des composes de for-
mules (I) et/ou (II) l'un en l'autre, on les esterifie, les
separe ou les convertit en leurs sels d'additionsalts acidsac-
ceptables du point de vue pharmaceutique, a condition que l'e-
tape de resolution puisse etre realisee lors d'une quelconque
etape de la reaction.
Les composes de formules (I) et (II) sont pharmaceuti-
quement actifs et ainsi, certains de ceux-ci presentent une ac-
tivite psychostimulante Les composes peuvent de plus etre u-
tilises a titre de matiere de depart dans la synthese de puis-
sants vasodilatateurs, par exemple, l'estertrimethoxybenzoyl-
lilne d'apovincinol (voir brevet hongrois n 170 180) Cer-
tains representants de ces composes, par exemples les:
(+)-11-methoxy-vincamine f (+)-vincine 7 et (+)-11-methoxy-
apovincamine / (+)-apovincine 7 sont des substances naturelles,
presentes dans des vegetaux La (+)-vincine peut etre isolee a partir
de plantes de la facon qui est decrite dans Pharm. Acta Helv 35, 96
(1960) et Coll Czech Chem Somm 26, 867,
(1961).
Dans la description du brevet allemand publiee N 2458164,
certains esters d'cis-vincaminic acid et cis-apovincaminique
dont le noyau A porte un seul substituant tel qu'un groupe al-
coxy, sont indiques, et seule la preparation du compose 10-
methoxy est donnee en exemple De plus, la synthese encombrante a
plusieurs etapes part de substances et de reactifs d'acces difficile.
Conformement a la nouvelle synthese qui est decrite dans la presente
invention, le produit final recherche peut etre
prepare a partir de matieres de depart simples, facilement dis-
ponibles, au cours d'etapes de reaction simples, par de nou-
veaux intermediaires et avec un rendement excellent.
Dans la definition de R', R 2, R 3 et R 4, le terme de *radical alkyl
contenant un a six atomes de carbon" comprend *des groupes alkyles a
chaine droite ou ramifiee, comprenant un a six atomes de carbon, par
exemple les radicaux methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl,
sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl et isohexyl, de
preference
methyl ou ethyl.
Dans la definition de X et de A, le terme d"atome halo-
gene" se refere aux atomes de fluorine, chlorine, bromine ou iodine,
de preference de chlorine ou de bromine, et plus avantageusement a
l'atome de bromine.
B' et B 2 a titre de residu d'acidpeuvent representer
le residu d'un quelconque organic acid ou de preference mi-
neral, par exemple, un halide, comme un chloride ou de pre-
ference un perhalogenate, par exemple, le perchlorate.
Les composes de depart de formule (III) sont decrits dans la demande
de brevet hongrois RI-675 et dans le brevet hongrois N O 177 729, les
composes de formule (IV) peuvent etre prepares conformement a la
methode du brevet britannique N O 2 036 721, les composes de formule
(V) selon Tetrahedron 33,
1503 (1977) et les composes de formule (X) selon le brevet hon-
grois N O 178 702.
Les intermediaires representes par les formules (V Ia),
(V Ib), (VII), (VIII) et (IX) sont nouveaux.
Dans la reaction des composes de formules (III), (IV), (VIII) (A =
atome d'halogen, Y' et y 2 font ensemble un groupe
NOH) et (X), respectivement avec les composes de formule R'-
O Me, on peut utiliser a titre de catalyseur un salt mineral con-
tenant un ion copper monovalent Les catalyseurs comprennent, par
exemple, de l'iodide cuprous, du rhodonate, du chloride
ou du bromide cuprous, etc, de preference de l'iodide cuprous.
A titre de solvant pour la reaction, on peut utiliser de preference un
alca-
nol de formule R'OH corresocndant a l'alcanolate dealkanolateformule
Rl-(Y Je et du di-
mnthvlformamide ou du dimethylacetamide ou de la 2,4,6-collidine ou
2,6-
lutidine ou la pyridine, etc, et de preference du dimethylformamide.
La reaction est realisee de oreference e N t r e 2 5
251 1677
et 1400 C Bien que la quantite des reactifs ne soit pas cri-
tic, on utilise en general 3 a 15 moles des alcanolatesde
formule Rl-O Me et 0,5 a 4 moles de catalyseur du type salt cui-
vreux, calculees pour une mole des composes de formules (III), (IV),
(VIII) et (X) respectivement. Les composes de formule generale (V)
sont de preference
traites avec de l'phosphorus oxychloride a titre d'oxyhalo-.
genure de phosphorus La reaction est de preference realisee dans un
exces d'phosphorus oxychloride, qui sert egalement
de solvant, au point d'ebullition du melange.
Les composes de formule (V Ia) peuvent etre traites avec une base
minerale, de preference en solution aqueuse d'un
alkali metal hydroxide, par exemple de l'hydroxyde de shydroxide-
dium ou de potassium, dans un solvant organique non-miscible
a l'water et inerte vis-a-vis de la reaction, tel qu'un hydro-
carbide aromatique ou aliphatic eventuellement halogen, de preference
le dichloromethane Les composes de formule (V Ib) obtenus au cours de
cette reaction peuvent eventuellement etre traites avec un compose
represente par la formule CH 2 = CH-COOR 4
sans avoir subi une elimina 'ion prealable.
La saturation des composes de formule (VII) peut etre realisee a
l'aide d'un agent reducteur chimique, de preference un hydride
metallique, par exemple un hydride aluminolithique ou de preference
l'hydride borosodique, ou avec de l'hydrogen active de facon
catalytique et de preference catalysee avec du
pelladium sur charbon La saturation est effectuee dans un sol-
vant organique inerte, de preference un alcoholaliphatic,
avantageusement du methanol a la temperature ambiante On ob-
tient ainsi un melange des 12 b a et 12 b 5 epimeres corres-
pondants Les epimeres peuvent etre separes par exemple, au cours d'une
chromatographie preparatoire en couche mince, et
les etapes ulterieures du procede peuvent etre realisees ega-
lement avec les 12 bu et 12 b S epimeres respectivement.
Pour traiter les composes de formule (VIII) (A=RO, y' = y 2 = HI, on
utilise une base forte telle que par exemple,
un ter-alcoholate de-alkali metal, de preference du ter-buty-
sodium La reaction est realisee dans un solvant or-
ganique inerte, par exemple un aromatic hydrocarbon, de
preference du toluene.
L'oximation des composes de formule (IX) (yl = y 2 = H) est effectuee
avec un nitrite de ter-alkyl nitrite, de preference du tert-butyl
nitrite en presence d'une base forte, telle
qu'un alkali metalalcoholate, par exemple, du ter-bu-
potassium, dans un solvant organique inerte, par
exemple un aromatic hydrocarbon, de preference du toluene.
Lorsque l'on traite des composes de formule (VIII) (A = R'O, Y' = y 2
= H), avec une base forte ou que l'on oxime des composes de formule
(IX) (yl = y 2 = H), il est preferable d'exclure l'humidite et de
travailler a la temperature ambiante Pour traiter un melange des
composes de formule (IX), dans lesquels Y' et y 2 forment ensemble un
groupe = NOH et des alcanoles de formule Rl-OH ou des composes de
formule (VIII) dans lesquels A represente un groupe R'O et Y' et y 2
forment ensemble un groupe = NOH et R' et R 3 sont tels que definis
plus haut, avec un acidfort concentre, on peut employer de
preference de l'sulfuric acid, des organic acids sul-
foniques, par exemple de l'benzenesulfonic acid, toluene-
sulfonique et de preference p-toluenesulfonique La reaction
est realisee en general dans un solvant, tel que dans un al-
cool de formule R 2-OH ou un solvant organique inerte, comme un
aromatic hydrocarbon, de preference du toluene.
A titre d'agent alcalin pour la reaction des composes de formule (IX)
(y' et y 2 formant ensemble = NOH) ou (X) avec des composes de formule
R 2 OH, par exemple, on peut utiliser un alkali metalalcoholate
eventuellement forme in situ dans le melange reactionnel, de
preference du sodium methylate La reaction est de preference effectuee
au voisinage
de la temperature d'ebullition du melange reactionnel.
Les composes de formule (VIII), dans lesquels A repre-
sente un groupe R'O-et y 2 et y 2 forment ensemble un groupe = NOH,
sont de preference traites avec une solution d'acidsulfuri-
que aqueuse a 5 percent a titre d'acidaqueux dilue.
Les composes de formules (I) et (II) peuvent etre se-
pares, par exemple, par cristallisation dans un ou des solvants
choisis de facon appropriee, ou par chromatographieprepara-
toire en couche mince.
Les composes des formules (I) et (II) peuvent etre convertis l'un en
l'autre par deshydratation et addition d'water, respectivement.
L'esterification des composes des formules (I) et (II),
leur conversion en leurs salts correspondants ainsi que la reso-
lution des produits finaux et des intermediaires sont realisees
selon des methodes connues dans l'Art.
Outre les dispositions qui precedent, l'invention com-
L prend encore d'autres dispositions qui ressortirornt de la des-
cription qui va suivre.
L'invention sera mieux comprise a l'aide du complement
de description qui va suivre, qui se refere a des exemples de
mise en oeuvre du procede de la presente invention.
Il doit etre bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en
oeuvre, sont donnes uniquement a titre d'illustration
de l 'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune ma-
niere une limitation.
Exemple i
(+-la Ethyl-l-(2 '-methcxycarbonylethlyl)-9-inethoxy-
i,2,3,4,6,7,12,12 ba -octahydroindolo Z 2,3-a 7 quinolizine.
On dissout 0,24 g (10,4 mmoles) de sodium metallique dans 3 ml de
methanol absolu, sous atmosphere d'nitrogen; on ajoute 5 ml de
dimethylformamide absolu et 0,50 g (2,62 mmoles) d'iodide cuprous a la
solution puis 0,40 g (0,95 mmoles) de
(+)-1a-ethyl-1e-(2'-methoxycarbonylethyl)-9-bromo-1,2,3,4,6,7, 12,12
ba-octahydroindolo/2,3-a 7 quinolizine (preparee selon la procedure
qui est decrite dans la demande de brevet hongrois N RI-675) Le
melange reactionnel est ajoute a 100 C, pendant
deux heures, sous atmosphere d'nitrogen.
Lors du refoidissement, le melange est verse sur 15 ml
d'water glacee, secoue avec 10 ml d'ethyl acetate et le pre-
cipite mineral est elimine par filtration La phase organique
est separee et la phase aqueuse est extraite avec trois por-
tions de 5 ml d'ethyl acetate Les phases organiques reu- nies sont
secouees avec 10 ml d'water, sechees avec du sulfate
de magnesium, filtrees et le solvant est chasse par distilla-
tion du filtrat sous vide On recueille 0,39 g d'un produit huileux a
titre de residu de distillation qui est alors dissous dans 1,5 ml de
methanol; le p H de la solution est ajuste a 4 avec de l'hydrochloric
acid dans du methanol, les cristaux precipites sont filtres et laves
avec 0,5 ml de methanol et seches. On recueille 0,20 g du compose
indique dans le titre, sous forme de hydrochloride Rendement: 52
percent P.F: 234 A 236 C (methanol) Spectre IR (Kbr): 3380
(NH-indole); 1728 (CO de l'ester); 1620 cm-l (aromatique) Spectre de
masse m/e: (percent) 370 (M+, C 22 H 30 N 203,62); 369 (57);
20355 (6 9); 340 (5 1); 339 (8 7); 311 (3); 297 (100);
283 (4 9); 267 (7 3); 241 (4 9); 228 (11); 227 (23); 215
(12); 214 (9 5); 200 (25); 199 (15); 186 (6 4).
Spectre RMN (CDC 13): 6 = 7,68 (1 H, NH-indole); 7,23-6,74 (3 H,m,
aromatique); 3,83 (3 H,s,OCH 3); 3,57 (3 H,s,CO 2 CH 3); 3,32 (1 H,
2512 b-H); 1,12 (3 H,t,CH 2 CH 3).
Exemple 2
Perchlorate de 1-(Ethyl-1-/2'-methoxycarbonylethyl 17,9-Perchlorate
methoxy-1,2,3,4,6,7-hexadydro-12 H-indolo Z 2,3-a/quinolizin -5-
ium.
On agite 0,5 g (1,3 mmoles) de 1-ethyl-9-perchlorate-
methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoloL 2,3-a/quinolizine-5-
ium Peterocycles 6, 321 (1977)/dans 10 ml de dichloromethane
avec 9,3 ml d'une solution aqueuse a 2,5 percent d'hydroxyde de
shydroxide-
dium, pendant 5 minutes.
La phase organique est separee, sechee avec du carbo-
potassium et filtree; le filtrat est additionne de
0,8 ml d'methyl acrylate et la solution est laissee repo-
ser a la temperature ambiante pendant un jour On chasse le solvant par
distillation sous vide de la solution; le residu huileux d'evaporation
est dissous dans 5 ml de methanol, le p H de la solution est ajuste a
4 avec une solution d'acidperchlo-
rique a 70 percent, les cristaux precipites sont filtres, laves avec i
mi de retna-
nol et seches On recueille 0,52 g du compose indique dans le titre
Rendement: 85 percent P.F 173 A 174 C (methanol) Spectre IR (Kbr):
3400 (NHindole); 1716 (CO de l'ester);
1628 (C=N); 1595 cm-' (aromatique).
Exemple 3
(+)-1a-Ethyl-1-(2'-methoxycarbonylethyl)-9-methoxy-1,2,
3,4,6,7,12 l,12 ba-octahydro-indoloL 2,3-a/quinolizine et (+)-la-
ethyl-11-(2'-methoxycarbonylethyl)-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahy
dro-indolo/2,-3 a 7 quinolizine ' A une suspension de 0,40 g (0,87
mmoles) de perchlorate
de 1-ethyl-1-(2'-methoxycarbonylethyl)-9-methoxy-1,2,3,4,6,7-
hexahydro-12 H-indolo /2,3-a 7 quinolizin-5-ium (exemple 2) dans 10 ml
methanol, on ajoute 25 mg d'hydride borosodique, a O C, tout en
agitant et poursuivant l'agitation pendant 35 minutes supple-
mentaires Le p H de la solution est alors ajuste a 7,5 avec de
l'acetic acid glacial et le solvant est elimine par distil-
lation sous vide Le residu huileux de distillation est dissous dans 15
ml de dichloromethane et la solution est secouee avec mi d'une
solution aqueuse a 5 percent de sodium carbonate La
phase organique est separee, sechee, avec du sulfate de magnsulfate-
sium anhydre solide, filtree et le solvant est chasse du fil-
trat par distillation sous vide On recueille 0,30 g d'un pro-
duit huileux, qui est a nouveau purifie au cours d'une chroma-
tographie preparatoire en couche mince (Kieselgel PF 254 + 366,
un melange de benzene et du methanol, elution avec de l'ace-
tone).
A partir de la couche presentant une valeur de P su-
perieure, on obtient 0,1 l g d'un produit huileux, qui est re-
cristallise dans du methanol.
On recueille ainsi 0,06 g du compose trans-12 b CH indi-
que dans le titre.
Rendement: 18,6 percent SP.F: 103 A 104 C (methanol) Spectre IR (Kbr):
3350 (NH-indole); 1705 (CO de l'ester); 1620 cm-' (aromatique) Spectre
de masse m/e (percent): 370 (M,C 22 H 30 N 203, 80); 369 (72);
355 (10); 339 (9 4); 311 (2 7); 297 (100); 295 (7 3); 283
(5 1); 267 (7 3); 241 (4 5); 227 (27); 215 (15); 201 (9,0);
(27 A; 199 (16).
A partir de la zone presentant une valeur de Rf plus
faible, apres elution, on obtient 0,17 g d'un produit huileux.
L'huile est dissoute dans 1 ml de methanol, le p H de la solu-
tion est ajuste a 4 a l'aide d'hydrochloric acid dans le me-
thanol, les cristaux precipites sont filtres, laves avec 0,5 ml
de methanol et seches On recueille 0,12 g du compose 12 ba H-
esterindique dans le titre sous fcrme de hydrochloride et qui presente
les memes caracteristiques physico-chimiques que le
produit qui est obtenu dans l'exemple 1 Rendement: 34 percent.
Exemple 4
(-)-1a-Ethyl-1-hydrochloride 1-(2'-methoxycarbonylethyl)
-10-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12 ba-octahydroindolo/2,3-a/quinoli-
sine. On dissout 0,24 g (10,4 mmoles) de sodium metallique dans 3 ml
de methanol absolu dans un courant d'nitrogen, exempt d'humidite
Lorsque la dissolution est achevee, on ajoute 5 ml de
dimethylformamide absolu et 0, 50 g (2,6 mmoles) d'iodide
cuprous fraichement prepare (E Brauer = Handbuch der Prepa-
rationen Anorganischen Chemie, 1954, p 753) a la solution sous
agitation continue, puis 0,40 g (1,03 mmoles) de (+)-3 a,17 a-11-
bromo-14-oxo-E-homo-eburnane (brevet hongrois N 177 728) Le melange
reactionnel est agite dans une atmosphere d'nitrogen, dans un bain
exterieur porte a une temperature de 110 C, pendant
deux heures et demi.
Apres refroidissement, le melange est verse sur 20 mi
d'water glacee, secoue avec 20 mi d'ethyl acetate et la subs-
tance minerale precipi-ee est filtree, puis lavee avec 10 ml
d'acetage d'ethyl Le feiltrat est ex-trait avec 3 autres por-
t.ions de 10 ml d'acetate d'jthylacetate, les phases organiques re-u-
nies sont secouees avec 15 ml d'water et sechees sur du sulfate de
magnesi-utsulfate anhydr'3 soli-de Apres filtq'ration et evaporation
du fliltrat sours vic-e, on recueille 0,40 g dtun produit huileux.
Celuri-cl est d Is Eons Cans 5 Yal 12 ctnire e PH de la so-
C Ilition W hj 7 e J vc ds: l 'acide chlorhy-,dr-iquacid dans dui
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indoio, au Inc z iequi a precipite est lave ae 2 -MI d cetv 'V uc fl
ainsi 235 r Lg de U es-ter dont le Spectre 1 and E> 30 lidl 742 iO de
Pester) 162 i __ Spec f 70 ec l,11 n 0,,68 369 e 69 k 22 JO 2 355 'I Y
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17) Lp'L < 1 Df 3 2 r 7 fl H 1, NF-T-in do 1 e36-eif 7 Q3 X V 4 i 3
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3, 2 Aile, _, s -
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-ethv-1 valerolack it /ea drn 33, i 803 < 11977)7 dans
nu 1 doxvchlorure de phos-phore f raichement distille est-
* chauf f a ebullition pendant deux h'Peures sous courant d'nitrogen.
3 'exesd'oxychlornre de phosphorus est chasse du melange reac-
tionnel par distillation sous vide; le residu est dissous dans 50 ml
de dichloromethane, la solution est secouee avec ml d'une solution
aqueuse a 5 percent d'ammonium hydroxide, la
phase organique est lavee avec 5 ml d'water, sechee avec du sul-
magnesium ahydre solide et filtree Le solvant est
-chasse par distillation sous vide du filtrat, l'huile resi-
duelle est dissoute dans 3 ml de methanol et la solution est
acidifiee a un p H = 5-6 avec une solution aqueuse a 70 percent d'a-
cide perchlorique La substance precipitee est filtree, lavee
avec 1 ml de methanol et sechee.
On recueille ainsi 850 mg du compose brut dont le nom est indique dans
le titre Rendement: 65,5 percent P F 200 a
213 C.
Le produit brut est recristallise dans 5 ml de metha-
nol On obtient 605 mg du compose recherche sous forme d'une substance
cristalline jaune Rendement: 45,4 percent
P.F: 220 A 222 C.
Spectre IR (K Br): 3250, 1620, 1565, 1540, 1260 cm-l.
Exemple 6
1-ethyl-1-(2'-methoxycarbonylethyl)-10-Perchlorate-
methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-indolo /2,3-a 7 quinolizinium.
Un melange de 121 mg (0,03 mmole) de perchlorate de perchlorate-
ethyl-10-methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-indolo /2,3-a 7 qui-
nolizinium (exemple 5) 7,5 ml d'water, 0,5 ml d'une solution
aqueuse a 10 percent d'hydroxyde de sodhydroxide:m et 3 ml de
dichlorome-
thane est agite a la temperature ambiante pendant 10 minutes.
La phase organique est separee, sechee avec du potassium carbonate
anhydre solide, filtree; le filtrat est additionne
de 0,2 ml d'methyl acrylate et ie melange est laisse re-
poser pendant 20 heures Le reactif en exces et le solvant sont chasses
du melange reactionnel par une distillation sous vide On recueille 125
mg d'un residu huileux de distillation, qui sont ensuite dissous dans
1 ml de methanol et traites avec une solution aqueuse a 70 percent
d'perchloric acid On obtient
52 mg du perchlorate indique dans le titre Rendement: 37 percent.
P.F: 125 A 127 C.
Spectre IR (K Br): 3280, 1720, 1620, 1580, 1520, 1345, 1080 cm-'
Exemple 7
(+)-1cE-ethyl-yl-(2'-methoxycarbonylethyl)-10-methoxy-
1,2,3,4,6,7,12,12 ba-octahydroindolo/2,3-a 7 quinolizine et (+)-
1-?-ethyl-1e-(2'-methoxycarbonylethyl)-10-methoxy-1,2,3,4,6,
7,12,12 be-octahydroindolo/2,3-a 7 quinolizine.
52 mg (0,11 mmole) de 1-ethyl-(2 '-methoperchlorate
xycarbonylethyl)-10-methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-indolo
/2,3a/quinolizinium (exemple 6) sont dissous dans 10 ml de
methanol et la solution est additionnee de 8 mg d'hydride bo-
rosodique Le melange est agite pendant 30 minutes, une goutte d'acetic
acid est ajoutee et le methanol est chasse par
distillation Le residu est reparti entre 3,5 ml de dichloro-
methane et 1 ml d'une solution aqueuse a 10 percent de sodium
carbonate Apres separation, la couche organique est sechee avec du
magnesium sulfate anhydre solide, filtree et le filtrat est evapore On
recueille 50,3 mg d'un residu d'evaporation,
constitue d'un melange de produits Apres separation par chro-
matographie preparatoire en couche mince, on obtient un pro-
duit a) et un produit b) (Rfa>Rfb; melange 8:2 de benzene et
de methanol).
Le produit a) est forme par 9 6 mg de (+)-1a-ethyl-le-
(2'-methoxycarbonylethyl)-10-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12 ba-octa-
hydroindolo/2,3-a 7 quinolizine.
Rendement: 23 percent
P.F: 120 A 123 C
Spectre IR (K Br): 1710, 1630, 1460, 1440, 1265, 1150, 1030 cm-1
Spectre de masse m/e (percent): 370 (M,59) 369 (61); 297 (100);
227 (23); 215 (10); 200 (37); 199 (20); 107 (16).
A titre de produit b) on obtient 13 mg de chlorhydrate
dehydrochloride(+)-1-ethyl-1-(2'-methoxycarbonylethyl)-10-methoxy-1,2,
3
4,6,7,12,12 b -octahydroindolo/2,3-a 7 quinolizine.
Rendement: 29 percent P F 195 A 196 C.
Les donnees de spectres-IR et de masse fournies pour ce compose sont
identiques a celles qui sont indiquees dans
l'exemple 4.
Exemple 8 (-)-a -ethyl-1-(2'-methoxycarbonylethyl)-8-methoxy
1,2,3,4,6,7,12,12 ba octahydroindolo/2,3-e 7-quinolizine.
On dissout 0,30 g (13,0 mmoles) de sodium metallique dans 3,7 mg de
methanol absolu dans un courant continu d'nitrogen,
en l'absence de toute humidite Lorsque la dissolution est a-
chevee, on ajoute 6,25 ml de dimethylformamide absolu, 0,625 g (3,28
mmoles) d'iodide cuprous fraichement prepare et ensuite
0,50 g (1,3 mmole) de (+)-3 (S), 17 (S)-9-bromo-14-oxo-E-homo-
eburnane (brevet hongrois N 177 778) Le melange reactionnel est
maintenu sous atmosphere d'nitrogen dans un bain exterieur
A 110 C.
Lors du refroidissement, le melange est verse sur 25 ml d'water
glacee, secoue avec 15 ml d'ethyl acetate, la matiere minerale
precipitee est filtree et lavee avec 10 ml d'ethyl acetate Le filtrat
est extrait avec quatre autres portions de 8 ml d'ethyl acetate et les
phases organiques reunies sont secouees avec 10 ml d'water La phase
organique est sechee sur du magnesium sulfate anhydre solide, filtree,
evaporee sous vide et le residu d'evaporation pesant 0,54 g (huile)
est dissous dans 2, 5 ml d'acetonitrile Le p H de la solution est
ajuste a 5, la substance precipitee est filtree et lavee avec
1 ml d'acetonitrile.
On recueille ainsi 0,25 g de hydrochloride du produit
dont le nom est indique dans le titre Rendement: 48,7 percent.
P.F: 241-242 C (acetonitrile).
Une partie du hydrochloride est convertie en la base li-
bre correspondante par dissolution dans du dichloromethane et
secouage de la solution avec une solution aqueuse a 5 percent de car-
bonate acide de sodium La phase organic acid est separee, sechee
et le solvant est elimine.
Le produit huileux obtenu est cristallise dans du methanol On
recueille le produit dont le nom est indique dans
le titre, P F: 160 A 162 C.
_ _ -_ 2 O
La_/ = 111 8 et /o / = -133 6 (c= 1,01; dichloromethane)
D 5 6
Le chlorhydrate de chydrochloride produit peut etre caracterise par
les donnees spectrales suivantes: Spectre IR (K Br): 3500 (NH-indole);
1725 (CO de l'ester); 1608, 1580 cm-1 (aromatique) Spectre de masse
m/e (percent): 370 (M,C 22 H 30 N 203,72); 369 (76);
355 (9); 339 (9); 327 (0 8); 311 (1 5); 297 (100); 283
(3); 281 (3); 267 (3); 251 (1 5); 241 (3); 227 (22);
215 (11); 200 (29); 185 (9).
Exemple 9
3 (S), 17 (S)-11-Methoxy-14-oxo-E-homo-eburnane
9,76 g (1,87 mmole) de (-)-1a-ethylhydrochloride- 11-
(2 ' mthoxycarbcnylthyl)-0-n percent -thoxy)1,2 e 3 4 6 7,12,12 be-
octahydroindolo 2, 3-a 7 quinolizinre (exemple 4) et 0,72 g (7, 42 m-
moles)de sodium tert-butylate sont agites dans 15 ml de to-
luene absolu, sous atmosphere d'nitrogen, a la temperature anbiante
pendan 5 heures Le m elange reactionnel est additionne de 0,8 g de
chlorure d'chloride; rmonium dans 10 ml d'water, le melange est agite
pendant 5 mlinutes, lla phase organiq 4 e est separee et la phase
aqueuse e s: extraite avec quatre portions de 5 ml de dichloro-
m- percent iane *Les phases organiques reunies sont sechees sur du
sul-
fate de lagnesiumr anhydre solide, filtrees et le solvant est
chasse par distillation sous vide du filtrat.
Le prcduit huileux (0,60 g) residuel est cristalle dans 2 ml de
me'hanol, Les cristaux precipites sont filtres, laves
avec 0,5 mi de methanol et seches.
On recueille 267 mg du compose dont le nom est indique
dans le titre.
On peut isoler S 5 mg suppl-mentaires de ce produit en soumettant la
liqueur-mere a une chromatographiepreparatoire en couche (Kieselgel PF
254 + 366,un melange 14:3 de benzene et de methanol, Rf matiere de
depart<Rf du produit final; elution avec de l'acetone) On obtient
ainsi 332 mg du compose dont le
nom est indique dans le titre.
Rendement total: 52,5 percent P.F: 138 A 140 C (methanol) Spectre IR
(K Br): 1685 (CO de l'amide); 1600 cm (aranatique) Spectre de masse
m/e (percent): 338 (M,C 21 H 26 N 202,100); 337 (82);
323 (2); 310 (11); 309 (16); 296 (8); 295 (5); 282 (18);
281 (20); 267 (9); 168 (10).
Exemple 10
(+)-3(S),17(S)-11-methoxy)14-oxo-15-hydroxyimino-E-
homo-eburnane
Une solution de 0,34 g (1,00 mmole) de 3 (S),17 (S)-11-
methoxy-14-oxo-E-homo-eburnane (exemple 9) dans 4,6 ml de to-
luene est additionnee de 0,92 ml de tert-butyl nitrite et de 0,29 g de
potassium tert-butylate sous atmosphere d'nitrogen,
puis melange a la temperature ambiante pendant 20 minutes.
Ensuite, on ajoute au melange une solution de 0,77 g de
ammonium chloride dans 5 ml d'water et agite tout pendant 3 mi-
nutes La phase organique est separee, la phase aqueuse est extraite
avec trois portions de 5 ml de dichloromethane, les
phases organiques reunies sont sechees sur sulfate de magnsulfate-
sium, filtrees et le filtrat est debarasse du solvant par dis-
tillation sous vide On recueille 0,34 g d'un produit huileux.
Le produit brut est dissous dans 3 ml d'acetonitrile le p H de la
solution est ajuste a 4 a l'aide d'hydrochloric acid dans du methanol
et le hydrochloride du produit dont le
nom est indique dans le titre est filtre, lave avec 1 ml d'ace-
tonitrite et seche.
On obtient 185 mg du produit recherche Rendement:46 percent P.F: 228 A
230 C (acetonitrile, decomp) Spectre IR (K Br): 3400 (OH); 1700 (CO de
l'amide); 1630 (C=N); 1610 cm-' (aromatique) Spectre de masse m/e
(percent): 367 (M,C 21 H 25 N 203,100); 366 (62);
351 (19); 350 (28); 338 (26); 337 (78); 323 (19); 322 (63);
310 (10); 295 (10); 295 (10); 293 (14); 281 (18); 267 (16);
200 (9 4); 199 (13) Lam=+ 125; =, = 175 9 (c= 0,82 dichlorcmethane)
-5 456
Exemple 11
(-)-1a-ethyl-le-(2 '-methoxycarbonyl-2'-hydroxy-imino-
ethyl)-10-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12 ba-octahydroindolo/2,3-a 7
quinolizine 0,40 g (1,08 mmole) de (+)-3(S),17(S)-11-methoxy-14-oxo-
-hydroxyimino-E-homo-eburnane (exemple 10) dans 5 ml de me-
thanol absolu est porte a ebullition pendant une heure, en pre-
sence de 0,13 g de sodium methylate et a l'abri de toute hu-
midite.
Lors du refroidissement, le sodium methylate est de-
compose avec de l'acetic acid et la solution est evaporee a sec sous
vide Le residu est additionne de 2 ml d'water, le p H est ajuste a 8
pour une solution 1:1 d'ammonium hydroxide dans l'water et le melange
est extrait avec trois portions de 5 ml
de dichloromethane La phase organique est sechee avec du sul-
magnesium anhydre solide, filtree et le produit huileux residuel (0,35
g) est dissous dans 1 ml de methanol Le p H de la solution est ajuste
a 4 avec de l'hydrochloric acid dans du methanol, le hydrochloride
precipite du compose dont le nom
est indique dans le titre, est filtre, lave avec 0,5 ml de me-
thanol, puis avec 1 ml d'etheret seche.
On recueille 225 mg du compose recherche.
Rendement: 47,8 percent P.F: 221 A 222 C (methanol) Spectre IR (K Br):
3300 (NH,OH); 1720 (CO de l'ester);
1618 cm-1 (aromatique).
Spectre Pil N m/e (percent): 399 (M,C 22 H 29 N 304,100); 398 (57);
384 (15); 383 (20); 382 (56); 372 (6 9); 370 (16); 368
(9.2); 340 (25); 323 (13); 322 (24); 308 (8 9); 297 (36);
30267 (13).
Pouvoir rotatoire optique de la base: Z 1 ca =-95,2; /c / =-121,1 (c=
0, 64; chloroform)
Exemple 12
2 f
(-)-1a-ethyl-le-(2 '-methoxycarbonyl-2-hydroxyimino-
ethyl)-10-methoxyl,2,3,4,6,7,12,12 ba-octahydroindolo/2,3-a 7
quinolizineOn dissout 61 g (26,5 mmoles) de sodium metallique dans 765
ml de methanol absolu en l'absence de toute water, dans un courant
d'nitrogen Lorsque la dissolution est achevee, on ajoute 6,75 ml de
dimethylformamide absolu, 1,275 g (6,63 mmoles) d'iodide cuprous
fraichement prepare et ensuite en solution
de 0,93 g(2,24 mmoles) de (+)-3(S),17(S)-11-bromo-14-oxo-15-
hydroxyimino-E-homo-eburnane (brevet hongrois N 178 702) dans 6 ml de
dimethylformamide absolu Le melange reactionnel est
agite sous nitrogen, a 110 C pendant 3 heures.
Lors du refroidissement, le melange est verse sur 25 ml d'water
glacee, le p H de la solution est ajuste a 8 a l'aide d'acetic acid;
on ajoute 25 ml d'ethyl acetate et on
secoue le melange; la matiere minerale precipitee est fil-
tree A partir du filtrat, la phase organique est separee par
filtration et la phase aqueuse est extraite avec trois portions
de 10 ml d'ethyl acetate Les phases ethyl acetates com-
binees sont secouees avec deux portions de 15 ml d'water, sechees avec
du magnesium sulfate anhydre solide, filtrees et le solvant est
distille sous vide a partir du filtrat Le produit huileux residuel
(0,59 g) est dissous dans 2 ml de methanol Le p H de la solution est
ajuste a 4 a l'aide d'hydrochloric acid dans du methanol, la substance
precipitee est filtree, lavee
avec 0,5 ml de methanol et sechee.
On recueille 0,38 g du compose dont le nom est indique
dans le titre, sous forme de hydrochloride.
Rendement: 38,7 percent P F: 221 A 222 C (methanol) Spectre IR (K Br):
3300 (NH,OH); 1720 (CO de l'ester); 1618 cm-' (aromatique) Spectre de
masse m/e (percent): 399 (M,C 22 H 29 N 304,1100); 398 (57);
384 (15), 383 (20); 382 (56); 372 (6 9); 370 (16); 368 (9 2); 340
(25);
323 (13); 322 (24); 308 (8 9); 297 (36); 267 (13).
Le pouvoir rotatoire optique de la base: L 72 D=-95 2; / /20 =-121,1
(c= 0,64; chloroform)
Exemple 13
1a-ethyl-1e-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-
10-bromo-1,2,3,4,6,7,12,12 ba-octahydroindolo/2,3-a/-quinolizine
0,20 g (0,48 mmole) de (+)-3(S),17(S)-11-bromo-14-oxo-
-hydroxyimino-E-homo-eburnane (brevet hongrois N 178 702) dans 2 ml de
methanol absolu, est agite en presence de 60 mg
de sodium methylate pendant une heure, a l'abri de l'humi-
dite.
Le sodium methylate est decompose avec de l'acide
acetic acid (p H= 7) et le solvant est distille sous vide Le re-
sidu huileux de distillation est dissous dans 5 ml de dichloro-
methane et la solution est extraite avec 1 ml d'une solution aqueuse a
5 percent de sodium carbonate La phase organique est separee, sechee
avec du magnesium sulfate anhydre solids, filtree et le solvant du
filtrat est chasse par distillation sous vide On recueille 0,16 g d'un
produit huileux Celui-ci
est cristallise dans 1 ml de methanol et fournit 0,12 g du com-
pose dont le nom est indique dans le titre.
Rendement: 56 percent P.F: 191 A 193 C (methanol) Spectre IR(K Br):
3400 (NH, OH); 1698 cm-1 (CO de l'ester) Spectre de masse m/e
(percent): 447 (M+ 100,C 21 H 26 N 303 Br); 446 (41);
430 (51); 417 (12); 415 (10); 388 (18); 370 (14); 345 (24); 289 (12);
275 (43); 263 (27); 262 (41); 248 (59); 247 (40); 234 (12).
Exemple 14
1a-ethyl-11-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-
-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12 ba octahydroindolo Z 2,3-a 7 quinoli-
zine On dissout 84 ming (3,65 mmoles) de sodium metallique dans 1,0 ml
de methanol, sous atmosphere d'nitrogen et a l'abri de l'humidite
Lorsque la dissolution estachevee, on ajoute
1,8 ml de dimethylformamide absolu, 0,175 g (0,9 mmole) d'io-
dure cuprous et 0,14 g (0,31 mmole) de 1 a-ethyl-1-(2 '-methoxy
carbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)-10-bromo-1,2,3,4,6,7,12,12 ba-
octahydroindoloL 2,3-a/quinolizine (exemple 13) et agite le me-
lange reactionnel a 110 C sous atmosphere d'nitrogen, pendant 35
heures. Le melange est ensuite verse sur 10 ml d'water, le p H de
la solution est ajuste a 8 avec de l'acetic acid; on ajou-
te 5 ml d'ethyl acetate, on secoue et filtre la substance minerale
precipitee La phase organique est separee du filtrat,
la phase aqueuse est extraite avec trois portions de 2 ml d'a-
ethylcetate Les phases organiques reunies sont secouees avec deux
portions de 1 ml d'water, sechees sur du magnesium sulfate anhydre
solide, filtrees et le solvant est chasse par distillation sous vide
du filtrat On recueille 70 mg d'un produit huileux Ce produit brut est
dissous dans 0,5 ml de methanol, le p H de la solution est ajuste a 4
a l'aide d'hydrochloric acid dans du methanol, la substance precipitee
est filtree, lavee avec 0,2 ml de methanol, puis avec 1 ml d'ether
et sechee.
On obtient 40 mg du compose dont le nom est indique
dans le titre, sous forme de hydrochloride Rendement: 33 percent.
Les caracteristiques physiques et chimiques du produit ainsi obtenu
sont tout-a-fait identiques a celles des produits
qui ont ete prepares dans les exemples 11 et 12.
Exemple 15 (+)-3 (S),17 (S)-Vincine et (+)-3 (S),17 (S)-apovincine
0,24 g (0,55 mmole) de (-)-1a-ethylhydrochloride-
ie-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)-10-methoxy-1,2,3, 4,6,7,
12,12 ba octahydroindolo/2,3-a/quinolizine (exemples 11, 12 et 14) est
dissous dans 1 ml d'acetic acid et 16 ml d'une solution aqueuse a 5
percent d'sulfuric acid La solution obtenue
est maintenue sur un bain a 110 C pendant trois heures.
Lors du refroidissement par de la glace, le p H de la solution est
ajuste a 8 avec une solution aqueuse d'ammonium hydroxide et la
solution basique resultante est extraite avec
trois portions de 5 ml de dichloromethane Les phases organi-
ques reunies sont sechees sur-du magnesium sulfate anhydre solide,
filtrees et le solvant est chasse par distillation sous vide du
filtrat Le residu huileux, pesant 0,23 g est cristallise dans 1 ml de
methanol pendant 24 heures Les cris- taux formes sont filtres, laves
avec 0,4 ml de methanol froid
et seches.
On recueille 68 mg de (+)-vincine, qui presente les
memes caracteristiques physico-chimiques qu'un echantillon au-
thentique d'origine naturelle Rendement: 32 percent; P F: 212 C P.F
d'un echantillon isole a partir d'une plante: 212 C; P.F d'un melange:
212 C. Spectre IR (K Br): 3400 (OH); 1730 (CO de l'ester);
1618 cm-' (aromatique).
Spectre de masse m/e (percent): 384 (M,100,C 22 H 28 N 204); 383 (35);
369 (7); 354 (9); 337 (12); 325 (19); 324 (19); 323 (15); 314 (9);
297 (26); 295 (13); 282 (37); 267 (11); 254 (15); 227 (15).
La 720 =+ 380; /_ 720 =+ 420 (c= 1,03; pyridine) La liqueur-mere
methanolique est purifiee par chroma
tographie preparatoire en couche (Kieselgel PF 254 + 366, un me-
lange 14:3 de benzene et de methanol; elution avec l'acetone).
On peut isoler de la {+)-apovincine huileuse (45 mg, 21 percent) a
partir de la zone qui presente la valeur de Rf plus elevee en second
Le produit huileux est identifie sous forme de son D-tartrate Celui-ci
est cristallise dans 0,5 ml d'un
melange acetone acetate/ethyl acetate Les caracteristiques physico-
chimiques du produit sont entierement identiques a celles du
apovincinetartrate isole a partir de plantes.
P.F: 111 C (melange d'acetone et d'ethyl acetate.
Spectre IR (K Br): 3400 (OH); 1718 (CO de l'ester); 1630 (C=C);
1605 cm-1 (aromatique) -
Spectre de masse m/e (percent): 366 (M,48,C 22 H 26 N 203); 365 (7);
351
(P.6); 337 (100); 336 (16); 321 (6); 307 (4); 296 (73); 294 (7);
281 (4).
a x+ 70 1 o; c /2 =+ 62 6 o (c= 0,6; pyridine)
-5 45 6
On isole une quantite supplementaire de 5 mg de (+)-
vincine a partir de la zone suivante.
Enfin, a partir de la zone qui presente la valeur de Rf la plus basse,
on isole 10 mg de matiere de depart n'ayant pas reagi.
Exemple 16
(+)-3 (S),17 (S)-apovincine
44 mg (0,10 mmole) de (-)-1a-ethylhydrochloride- 11-
(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)-10-methoxyl,2,3,4, 6,7,12,
12 ba-octahydroindolo/2,3-a 7 quinolizine (exemples 11 et 13) sont
dissous dans un melange de 3,75 ml de methanol et
1,35 ml d'sulfuric acid concentre et la solution est chauf-
fee au bain-marie d'water pendant une heure.
Apres refroidissement, le melange est verse sur 10 ml d'water glacee,
le p H est ajuste a 8 a l'aide d'une solution
concentree aqueuse d'ammonium hydroxide, tandis qu'un re-
froidissement exterieur est assure et le melange est extrait
avec trois portions de 5 ml de dichloromethane Les phases or-
ganiques combinees sont sechees avec du magnesium sulfate anhydre
solide, filtrees et le solvant est chasse du filtrat par distillation
sous vide L'huile residuelle, pesant 43 mg,
est purifiee par chromatographie preparatoire en couche (Kie-
selgel PF 254 + 366, un melange 14:3 de benzene et de methanol;
elution avec de l'acetone).
* On recueille 20 mg (15 percent) de (+)-apovincine Le produit est
alors converti en son tartrate correspondant a l'aide de
mg d'D-tartaric acid Les caracteristiques physico-
chimiques du salt sont identiques a celles du tartrate prepare a
partir de la (+)-apovincine d'origine naturelle P F: 111 A 113 C
(acetone acetate/acetate d'ethyl acetate,a 2 =+ 70 16; /7
+ 62,6 (c= o,60-pyridine).
On dissout 10 mg de (+)-apovincine dans 1 ml de dichlo-
romethane, on ajuste le p H de la solution a 5 a l'aide d'hydrochloric
acid dans du methanol Le solvant est elimine sous vide; le salt
huileux residuel est dissous dans 1 ml d'ethyl acetate chaud; les
cristaux de hydrochloride precipitent au refroidissement et sont
filtres, laves avec 0,4 ml d'acetate
d'ethyl, puis avec 1 ml d'etheret seches.
Point de fusion du hydrochloride: 218 A 219 C (ace-
ethyl.
Exemple 17
(+)-3 (S),17 (S)-apovincine
mg (0,074 mmole) de chlorhydrate dehydrochloride(+)-3 (S),17 (S)-
11-methoxy-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnane (exemple 10)
sont dissous dans un melange de 0,3 ml d'sulfuric acid con-
centre et de methanol, prepare par addition de 1,35 ml d'sulfuric acid
concentre a 3,75 ml de methanol absolu, verse goutte
a goutte a O C La solution est alors chauffee sur un bain-
marie d'water pendant deux heures et demi Le deroulement de la
reaction est suivi par analyse chromatographique en couche
mince (absorbant: K 6-G gel de silice; un melange 14:3 de ben-
zene et de methanol; Rf matiere de depart<Rf du produit final).
Apres refroidissement, le melange est verse sur 8 mi
d'water glacee, le p H est ajuste a 8 a l'aide d'une solution con-
centree aqueuse d'ammonium hydroxide, tandis qu'un refroi-
dissement par de la glace est assure et le melange est extrait
avec trois portions de 4 ml de dichloromethane Les phases or-
ganiques reunies sont sechees sur du magnesium sulfate an-
hydre solide, filtrees et le solvant est chasse par distilla-
tion sous vide du filtrat On recueille 30 mg d'un residu hui-
leux de distillation Le produit est dissous dans 2 ml de di-
chloromethane et le p H de la solution est ajuste a 5 a l'aide
d'hydrochloric acid dans du methanol Le solvant est chasse
par distillation sous vide Le salt huileux residuel est cris-
tallise dans 2 ml d'ethyl acetate.
On obtient ainsi 16 mg du hydrochloride du compose dont le nom est
indique dans le titre Rendement: 53,5 percent; P F:
218 A 219 C.
Les autres caracteristiques physico-chimiques du pro-
duit sont identiques a celles du chlorhydrate
dehydrochloride(+)-apovincine
prepare conformement a la procedure de l'exemple 16.
Exemple 18
11-methoxy-14-oxo-E-homo-eburnane (3, 17 a) En suivant la procedure
decrite dans l'exemple 9, mais realisee a partir du chlorhydrate de
laethyl-1-(2'-methoxy-carbonylethyl)-10-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,1hydroc
hloride baoctahydroindolo Z 2,3-a 7-quinolizine comme matiere de
depart, on obtient le
compose dont le nom est indique dans le titre.
Exemple 19
11-methoxy-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnane
(3 B,17 a).
En suivant la procedure decrite dans l'exemple 10, si
ce n'est que la matiere de depart est le 11-methoxy-14-oxo-E-
homo-eburnane (3 M,17 a) prepare selon l'exemple 18, on obtient
le compose dont le nom est indique dans le titre.
Exemple 20
1a-ethyl-1e-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)-
-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12 b B octahydroindolo Z 2,3-a 7 quinoli-
zine. En suivant la procedure decrite dans l'exemple 11, si
ce n'est que la matiere de depart est le 11-methoxy-14-oxo-15-
hydroxyimino-E-homo-eburnane (3 B,17 a), selon l'exemple 19, on
obtient le compose dont le nom est indique dans le titre.
Exemple 21
Trans-vincine (3 e,17 ") et trans-apovincine (3 e,17 a).
En suivant la procedure decrite dans l'exemple 15, si
ce n'est que l'on part de le-ethyl-1 e-(2 '-methoxycarbonyl-2 '-
hydroxyiminoethyl)-10-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12 be-octahydro-
indolo Z 2,3-a 7 quinolizine, selon l'exemple 20, on obtient le
compose dont le nom est indique dans le titre.
Exemple 22
Trans-apovincine (3 e,17 a) En suivant la procedure qui est decrite
dans l'exemple
16 ou 17, mais en partant du 11-methoxy-14-oxo-15-hydroxyimino-
E-homo-eburnane (3 e,17 a) ou de la
1a-ethyl-1-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)
-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12 b$-octahydroindolo 2,3-a 7 quinoli-
zine (exemple 19 ou 20), on obtient le compose dont le nom est
indique dans le titre.
En partant de la 9 ou 8-methoxy-octahydroindolo qui-
nolizine correspondante preparee dans les exemples 1 et 8 res-
pectivement, et en procedant selon la methode qui est decrite dans les
exemples 9 a 22, on peut preparer les derives cis ou
trans-10 ou 9-methoxy correspondants.
Ainsi que cela ressort de ce qui precede, l'invention ne se limite
nullement a ceux de ses modes de mise en oeuvre, de realisation et
d'application qui viennent d'etre decrits de facon plus explicite;
elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir a
l'esprit du technicien en la
matiere, sans s'ecarter du cadre, ni de la portee, de la pre-
sente invention.
R E V E N D ICAT IONS
1 Procede de preparation d'esters d'acidalcoxyvin-
caminique representes par la formule generale I ci-apres R 1 I (I)
et/ou d'esters d'acidalcoxyapovincaminiaues representes par la formule
generale II ci-apres: R 1 ((II)
dans lesquelles R', R 2, R 3 sont independamment des groupes al-
kyles contenant un a six atomes de carbon, et de leurs epimeres,
racemates, antipodes optiques et addition salts acides acceptables du
point de vue pharmaceutiquacids,
caracterise en ce que l'on fait reagir une halooctahydroindolo-
quinolizine racemique ou optiquement active represente par la formule
III ci-apres: (III) ou un halohomoeburnane represente par la formule
generale IV ci-apres X. (IV) oA? R 3 est tel que defini plus haut, R"
est un radical alkyl contenant de un a six atomes de carbon et X est
un atome d'halogen, ou l'un de leurs salts, avec un alkanolate
represente par la formule ci-apres: Rl-O Me oA? R' est tel que defini
plus haut et Me represente un alkali metal, en presence d'un
catalyseur; ou bien l'on fait reagir un derive d'alkoxyindole
racemique ou optiquement actif represente par la formule generale V
ci-apres R 10 N o 2 ' AH (V) oA? R' et R 3 sont tels que definis plus
haut, ou l'un de ses salts, avec un phosphorus,quoxyhalide l'on traite
avec un alkoxyhexahydroindoloquinoliziniumsalt represente par la
formule generale V Ia ci-apres: B 10 (V Ia)
1 3, 1
ainsi obtenu,oA? R et R sont tels que definis plus haut et B est un
residu d'acidavec une base,que l'on fait reagir avec u
hexahydroindoloquinolizine representee par la formule generale V Ib
ainsi obtenue, oA? R 1 et R 3 sont tels que definis plus haut, 435
avec un acrylate deacrylateformule gnrale CH 2 =CH-COR 4 R 4 est tel
qu avec un acrylate deacrylateformule generale CH 2 =CH-ccx R oA? R
est tel qu RI(defini plus haut, R O (V Ib) R que l'on sature un
esterd'alkoxyhexahydroindoloquinolizinium ainsi obtenu, represente par
la formule generale VII ci-apres:
02
la Rl O De B (VII)
R 400 C-CH 2-C
oA? R', R 3 et R 4 sont tels que definis plus haut et B 2 est un
residu d'acide, et que l'on separe le melange epimere obtenu,
puis que l'on traite avec une base forte un esterd'octahydro-
indoloquinolizine represente par la formule generale VIII ci-
apres AH
(VIII)
4 T 12 H y oA? R 4 et R 3 sont tels que definis plus haut, A est un
groupe
R'O, oA? R' est tel que defini plus haut et Yi et y 2 represen-
tent chacun un atome d'hydrogen, ou l'un de ses salts, prepa-
re a partir de composes representes par les formules III, IV ou VII,
l'on oxime un alcoxyhomoeburnane ainsi obtenu ou l'un de ses salts,
represente par la formule generale IX ci-apres (Ix) oA? R et R sont
tels que definis plus haut et Y et Y sont des atomes d'hydrogen, et
l'on fait reagir un alcoxyhomoeburnane de formule IX ainsi obtenu,
dans laquelle R' et R 3 sont tels que definis plus haut et Y' et y 2
forment ensemble un groupe = NOH, avec un alkanol
de formule R 2-OH, oA? R 2 est tel que defini plus haut, en pre-
sence d'un acidconcentre fort, pour fournir des composes de formule
generale II, oA? R 1,R 2 et R 3 sont tels que definis plus haut,
2 Procede de preparation d'esters d'acidalcoxyvin-
caminique representes par la formule generale I et/ou d'esters
d'acidalcoxyapovincaminiaues representes par la formule gene-
rale II, caracterise en ce que l'on fait reagir un alcoxyhomo-
eburnane de formule IX, oA? R 1 et R 3 sont tels que definis plus haut
et Y' et y 2 forment ensemble un groupe = NOH, ou l'un de ses salts,
avec un alkanol de formule R 2-OH, oA? R 2 est tel que defini plus
haut, en presence d'un reactif alcalin, ou,
l'on fait reagir une halohomoeburnaneoxime racemique ou opti-
quement active representee par la formule generale X ci-apres
N (X)
NOF, X
oA? R 3 est tel que defini plus haut et X represente un atome
d'halogen, ou l'un de ses salts, si R' et R 2 sont identiques,
directement, ou apres conversion de celui-ci en un esterd'oc-
tahydroindoloquinolizine de formule VIII; oA? R 2 et R 3 sont tels que
definis plus haut, A est un atome d'halogen et Y' et
y 2 forment ensemble un groupe = NOH, par reaction avec un al-
canol de formule R 2 _OH, oA? k 2 est tel que defini plus haut, avec
un alcanolate dealkanolateformule R 1-O Me, oA? R' et Me sont tels que
definis plus haut, en presence d'un catalyseur,
puis que l'on traite, un esterd'octahydroindoloquinolizine re-
presente par la formule VIII, oA? R 2 et R 3 sont tels que definis
plus haut, A est un groupe R 1 O-, oA? R' est tel que defini plus
haut, et Y' et Y 2 forment ensemble un groupe = NOH, prepare a partir
d'un compose de formule IX, oA? Y' et y 2 forment ensemble un groupe =
NOH et R' et R 2 sont tels que definis plus haut,
avec un agent alcalin, ou bien a partir d'un compose de for-
mule X ou VIII, oA? A est un atome d'halogen et Y' et y 2 for-
ment ensemble un groupe = NOH et R 2 et R 3 sont tels que defi-
nis plus haut, ainsi que cela est decrit plus haut, ou l'un de ses
salts, avec un acidfort concentre pour fournir des compo-
ses de formule II, ou avec -un aciddilue pour fournir un me-
lange de composes de formules I et II, que l'on separe des composes de
formule I du melange ci-dessus, et eventuellement, que l'on convertit
des composes de formule I et/ou II l'un en l'autre, qu'on les separe
ou les convertit en leurs addition salts d'acide acceptables du point
de vue
pharmaceutiquacid, a condition que la resolution puisse etre rea-
lisee lors d'une quelconque etape de la reaction.
3 Alcoxyhomoeburnanes caracterises en ce qu'ils sont representes par
la formule generale IX ci-apres
R 1 (IXH
N
oA? R' et R 2 sont independamment un radical alkyl contenant un
a six atomes de carbon, Y' et Y 2 sont chacun un atome d'hydro-
gene ou forment ensemble un groupe = NOH, ainsi que leurs epi-
meres, racemates, antipodes optiques et salts.
4 Esters d'octahydroindoloquinolizine caracterises en ce qu'ils sont
representes par la formule generale VIII ci- apres:
(VIII)
R 4000-C-CH /
-'2 R
y 2 oA? R et R 3 sont independamment un radical alkyl contenant un
a six atomes de carbon, A est un atome d'halogen ou un grou-
pe R 10-, oA? R 1 est un groupe alkyl contenant un a six atomes
de carbon, y' et y 2 sont chacun un atome d'hydrogen ou for-
ment ensemble un groupe = NOH, ainsi que leurs epimeres, race-
mates, antipodes optiques et salts.
5 Esters d'alkoxyhexahydroindoloquinolizine caracte-
rises en ce qu'ils sont representes par la formule generale VII
ci-apres: R 10 O B 2 j I(VII)
R 400 C-CH 2-CH
RJ oA? R 1, R 3 et R 4 sont independamment un radical alkyl contenant
un a six atomes de carbon et B 2 est un residu d'acide.
6 Alcoxhyhexahvdroindoloquinolizines caracteisees en
ce qu'elles sont representees par la formule generale V Ia ci-
aprs: R 1 (V Ia) (V Ib) et/ou V Ib ci-aprs:
o R 1 et R 3 representent independamment un groupe alkyl con-
tenant un a six atomes de carbon et Bl est un residu d'acide.
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