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[5][_]
Molecule
(82/ 289)
[6][_]
serotonin
(108)
[7][_]
methiothepine
(16)
[8][_]
cyproheptadine
(12)
[9][_]
pizotyline
(12)
[10][_]
TRYPTOPHANE
(11)
[11][_]
reserpine
(11)
[12][_]
anti-serotonin
(8)
[13][_]
thymidine
(6)
[14][_]
mianserin
(5)
[15][_]
calcium
(4)
[16][_]
metergoline
(4)
[17][_]
methysergide
(4)
[18][_]
glutaraldehyde
(4)
[19][_]
amitriptyline
(3)
[20][_]
water
(3)
[21][_]
p-chloro-phenylalanine
(2)
[22][_]
Carbidopa
(2)
[23][_]
fluoxetine
(2)
[24][_]
Raurine
(2)
[25][_]
prostacyclin
(2)
[26][_]
thromboxane
(2)
[27][_]
ketanserin
(2)
[28][_]
sodium cacodylate
(2)
[29][_]
osmium tetroxide
(2)
[30][_]
lactose
(2)
[31][_]
Spiroperidol
(2)
[32][_]
DES
(1)
[33][_]
cholesterol
(1)
[34][_]
adenosine-triphosphate
(1)
[35][_]
adenosine-diphosphate
(1)
[36][_]
5-hydroxytryptophane
(1)
[37][_]
Elavil
(1)
[38][_]
tetrabenazine
(1)
[39][_]
9,10-dihydro-4H-benzol
(1)
[40][_]
1,2-bithiophene
(1)
[41][_]
cinanserin
(1)
[42][_]
prostaglandine E
(1)
[43][_]
dipyridamole
(1)
[44][_]
aspirine
(1)
[45][_]
indomethacin
(1)
[46][_]
verapamil
(1)
[47][_]
desipramine
(1)
[48][_]
imipramine
(1)
[49][_]
chlorimipramine
(1)
[50][_]
dibenzepine
(1)
[51][_]
doxepine
(1)
[52][_]
prothiadene
(1)
[53][_]
pirandamine
(1)
[54][_]
ciclazindol
(1)
[55][_]
nefopam
(1)
[56][_]
deximafene
(1)
[57][_]
daledalin
(1)
[58][_]
amedalin
(1)
[59][_]
quipazine
(1)
[60][_]
trazodone
(1)
[61][_]
zimelidine
(1)
[62][_]
tofenacin
(1)
[63][_]
6-cyano-1,3-dihydro-3-dimethylaminopropyl-3-(p-fluorophenyl)-isobenzof
urane
(1)
[64][_]
1,4-ethano-4-phenyl-cyclohexylamine
(1)
[65][_]
4-trifluoromethylphenylbenzyl ether
(1)
[66][_]
1er-1a-serotonin
(1)
[67][_]
agrea
(1)
[68][_]
sodium carbonate
(1)
[69][_]
stearate
(1)
[70][_]
magnesium
(1)
[71][_]
stearic acid
(1)
[72][_]
sodium
(1)
[73][_]
polyoxyethylene stearate
(1)
[74][_]
sorbitan monooleate
(1)
[75][_]
ethyl p-hydroxybenzoate
(1)
[76][_]
calcium carbonate
(1)
[77][_]
calcium phosphate
(1)
[78][_]
5,75-o,14-Serotonin
(1)
[79][_]
o,19-O-Serotonin
(1)
[80][_]
SDS
(1)
[81][_]
85,96,54-Serotonin
(1)
[82][_]
tadine
(1)
[83][_]
H-
(1)
[84][_]
lidocaine hydrochloride
(1)
[85][_]
Pipamperone
(1)
[86][_]
magnesium Stearate
(1)
[87][_]
methylsergide
(1)
[88][_]
Physical
(54/ 78)
[89][_]
200 mg
(3)
[90][_]
3 percent
(3)
[91][_]
1 percent
(3)
[92][_]
10 percent de
(3)
[93][_]
0,5 ng/ml
(3)
[94][_]
4,0 ng/ml
(3)
[95][_]
1 percent de
(3)
[96][_]
360 grammes
(2)
[97][_]
0,15 M
(2)
[98][_]
100 mm
(2)
[99][_]
1 mg
(2)
[100][_]
10-5 M
(2)
[101][_]
8 ng/ml
(2)
[102][_]
2,5 percent de
(2)
[103][_]
10 -7 M
(2)
[104][_]
10-6 M
(2)
[105][_]
de 0,25 mg/kg
(2)
[106][_]
4,5 l
(1)
[107][_]
25 l
(1)
[108][_]
90 percent
(1)
[109][_]
20 percent
(1)
[110][_]
95 percent
(1)
[111][_]
2 mg
(1)
[112][_]
50 mg
(1)
[113][_]
11 gramme
(1)
[114][_]
1000 mg
(1)
[115][_]
500 mg
(1)
[116][_]
de 35 mm
(1)
[117][_]
10 -5 mole
(1)
[118][_]
de 2 percent de
(1)
[119][_]
8,34 l
(1)
[120][_]
6 M
(1)
[121][_]
5 percent de
(1)
[122][_]
2,5 percent
(1)
[123][_]
de 5 mm
(1)
[124][_]
200 pl
(1)
[125][_]
10 percent
(1)
[126][_]
7 M
(1)
[127][_]
1 ng/ml
(1)
[128][_]
10 mg/kg
(1)
[129][_]
0,3 mg/kg
(1)
[130][_]
1,0 mg/kg
(1)
[131][_]
3,0 mg/kg
(1)
[132][_]
10,0 mg/kg
(1)
[133][_]
rt
(1)
[134][_]
900 mm Hg
(1)
[135][_]
200 ml
(1)
[136][_]
2 percent de
(1)
[137][_]
1,3 percent de
(1)
[138][_]
30 V
(1)
[139][_]
de 77 percent
(1)
[140][_]
Dose (mg/kg) 10
(1)
[141][_]
10 mg
(1)
[142][_]
0,5 mg
(1)
[143][_]
Gene Or Protein
(16/ 57)
[144][_]
Etre
(22)
[145][_]
PDGF
(11)
[146][_]
HYDROXYLASE
(6)
[147][_]
DECARBOXYLASE
(5)
[148][_]
Trai
(2)
[149][_]
DANS
(1)
[150][_]
Beta-thromboglobulin
(1)
[151][_]
Appa
(1)
[152][_]
Phosphodiesterase
(1)
[153][_]
Cyclooxygenase
(1)
[154][_]
Synthetase
(1)
[155][_]
Est-a
(1)
[156][_]
Grou
(1)
[157][_]
Prolifera
(1)
[158][_]
Nmb
(1)
[159][_]
Tric
(1)
[160][_]
Disease
(9/ 16)
[161][_]
ARTERIOSCLEROTic
(6)
[162][_]
Thrombosis
(2)
[163][_]
Diabetic
(2)
[164][_]
Hypertension
(1)
[165][_]
Tic
(1)
[166][_]
Rale
(1)
[167][_]
Burns
(1)
[168][_]
Medi
(1)
[169][_]
Gout
(1)
[170][_]
Generic
(9/ 12)
[171][_]
amino acid
(3)
[172][_]
ether
(2)
[173][_]
amine
(1)
[174][_]
alkaloid
(1)
[175][_]
butyrophenones
(1)
[176][_]
imidazoles
(1)
[177][_]
spirobenzofurane
(1)
[178][_]
piperidide
(1)
[179][_]
lecithin
(1)
[180][_]
Polymer
(5/ 11)
[181][_]
DNA
(6)
[182][_]
Starch
(2)
[183][_]
Alginic Acid
(1)
[184][_]
Methylcellulose
(1)
[185][_]
Polyoxyethylene
(1)
[186][_]
Substituent
(10/ 11)
[187][_]
amino
(2)
[188][_]
4-11-methyl
(1)
[189][_]
methylamino-4-phenyl
(1)
[190][_]
4-benzyl
(1)
[191][_]
2-benzofurancarbonyl
(1)
[192][_]
2-methylaminomethylbenzyl-p-chlorophenyl
(1)
[193][_]
(2-methylaminoethyl)-2-methoxy
(1)
[194][_]
p-anisyl
(1)
[195][_]
4-phenyl-3-pipecolinyl
(1)
[196][_]
methylene
(1)
[197][_]
Organism
(3/ 8)
[198][_]
Rat
(5)
[199][_]
animal
(2)
[200][_]
Rauwolfia
(1)
[201][_]
Chemical Role
(3/ 4)
[202][_]
excipients
(2)
[203][_]
colorants
(1)
[204][_]
stimulant
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2511869A1
Family ID 1997017
Probable Assignee Coughlin S R
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DE
L'ATHEROSCLEROSE
Abstract
_________________________________________________________________
<P>NOUVELLE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DE SUJETS
ARTERIOSCLEROTic OU SUSCEPTIBLES DE CONTRACTER CETTE MALADIE, CETTE
COMPOSITION ETANT CONSTITUEE PAR UN MELANGE D'AU MOINS DEUX
CONSTITUANTS CHOISI DANS UN GROUPE DIFFERENT PARMI LES GROUPES
SUIVANTS: INHIBITEUR DE LA TRYPTOPHANE HYDROXYLASE, INHIBITEUR DE LA
DECARBOXYLASE PERIPHERIQUE, AGENT DE BLOCAGE DE LA FIXATION DE LA
SEROTONINE, AGENT DE BLOCAGE DU STOCKAGE DE LA SEROTONINE, AGENT DE
BLOCAGE DES RECEPTEURS DE LA SEROTONINE.</P>
Description
_________________________________________________________________
Le schema le plus generalement accepte (Ross et al. New England
Journal of Medicine, 295, 369-377 et 420-425, 1976 et Friedman et al,
Prog Hemostasis and Thrombosis, 4, 249-278, 1978) pour le processus de
l'atherogenese fait intervenir des 5 dommages hemodynamiques,
immunologiques ou metaboliques du reve- tement endothelial d'un
vaisseau sanguin qui ont pour effet d'ex- poser la couche de muscle
lisse sous-jacente aux elements du sang. Dans ce schema, les
plaquettes en circulation adherent a la paroi du vaisseau sanguin
endommagee en liberant les granules qu'elles 10 contiennent Ce
phenomene apparait comme etant essentiel a l'initia- tion de l'etape
suivante du processus atherogenic, qui est la migration des cellules
de muscle lisse de la couche mediane du vaisseau sanguin o elles se
situent habituellement, dans l'intima arteriel (couche interne du
vaisseau) et leur proliferation 15 ulterieure Ces cellules de muscle
lisse intimal synthetisent une substance extra-cellulaire et bibent
des lipides de maniere a produire les cellules ayant l'aspect de
mousse presentes dans les vaisseaux san- guins atherosclerotic C'est
cette surcroissance des cellules de muscle lisse, simultanement avec
l'augmentation de la substance extra- 20 cellulaire et des lipides,
qui retrecit l'ouverture du vaisseau sanguin en compromettant ainsi
l'ecoulement sanguin et, partant, en provoquant une tendance accrue du
sang a coaguler et a obstruer le vaisseau affecte Des mesures pour la
prophylaxie et le traite- ment de l'atherogenese consistaient, dans le
passe, a reduire les 25 facteurs de risques de la maladie, par exemple
a reduire la pression sanguine chez les sujets hypertensifs, a traiter
les diabetic et a reduire les taux de cholesterol eleves chez les
sujets hyper- cholesterolemiques. Etant donne que l'accumulation
locale des cellules de 30 muscle lisse dans l'intima arteriel est la
cause essentielle du developpement des lesions atherosclerotic, l'une
des mesures tres importantes pour la prophylaxie et le traitement de
l'arterio- sclerose consiste a supprimer la proliferation des cellules
de muscle lisse Les plaquettes sanguines sont les supports probables
35 du messager de la proliferation des cellules de muscle lisse Une
fois que le revetement endothelial du vaisseau sanguin a ete endom-
mage, les plaquettes tapissent la surface denudee en liberant les
granules qu'elles contiennent dans le reseau sanguin et dans la paroi
du vaisseau La serotonin, le calcium, l'adenosine-triphosphate
2 et l'adenosine-diphosphate sont liberes par les corps denses des
plaquettes Les granules alpha des plaquettes liberent la
beta-thromboglobulin, le facteur I Vplaquettaire, le fibrinogene
plaquettaire et le facteur de croissance plaquettaire Les fonctions 5
de ces divers composes ne sont pas bien connues, bien qu'il appa-
raisse qu'ils sont importants a l'hemostase et au reperage du vaisseau
endommage Le facteur de croissance plaquettaire a ete presente par
certains comme etant un mitogene pour les cellules de muscle lisse En
raison de la nature dudit facteur de crois- 10 sance, il n'a pas ete
possible de determiner le role joue par cette molecule dans la
stmulation de la proliferation des cellules de muscle lisse in vivo
Jusqu'a ce jour, le role de la serotonin plaquettaire dans la
stimulation de la proliferation des cellules de muscle lisse, n'est
pas connu ou n'a pas ete 15 demontre Il a maintenant ete trouve que la
serotonin est un agent activant puissant de la proliferation des
muscles lisses dans la culture de cellules et qu'il joue un role
important en intervenant sur la proliferation des muscles lisses apres
lesion 20 vasculaire in vivo L'un des objets de la presente invention
est d'intervenir sur ce signe biologique de la proliferation des
muscles lisses dans l'intima des vaisseaux sanguins de maniere a
controler l'etat de l'arteriosclerose Cette invention peut en
particulier etre mise en oeuvre quand l'hypertension, une arterio- 25
sclerose existante, la chirurgie vasculaire associee a une proli-
feration acceleree des muscles lisses et au risque d'occlusion
vasculaire, ou un etat diabetic augmentent de maniere signifi- cative
le risque du developpement de l'arteriosclerose. Par consequent, la
presente invention consiste dans 30 l'utilisation d'agents, pris
isolement ou en combinaison, dans le but d'inhiber l'activite de
proliferation des cellules de muscle lisse de la serotonin dans les
vaisseaux sanguins; de limiter et de s'opposer a la progression de
l'arteriosclerose resultant de la proliferation des cellules de muscle
lisse; et d'empecher 35 le developpement de la maladie quand il y a un
risque eleve de developpement de cet etat pathologique Plus
particulierement, la presente invention propose une methode et des
compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement de
l'arteriosclerose et pour limiter la progression de l'arteriosclerose
resultant de la proliferation des cellules de muscle lisse vasculaire.
3 Plus particulierement encore, la presente invention con- siste en
une methode d'inhibition de la proliferation des cellu- les de muscle
lisse au niveau d'un vaisseau sanguin ayant subi une lesion, d'un
mammifere ainsi que des compositions pharmaceu- 5 tic destinees a etre
mises en oeuvre dans cette methode, cette derniere consistant a
administrer audit mammifere un agent de regulation de la serotonin, a
une dose efficace pour inhiber la proliferation du muscle lisse Le
terme "agent" utilise icienglobe a la fois la notion d'agent simple ou
d'agents 10 combines. Dans le but d'intervenir sur le signe de la
proliferation des-:cellules de muscle lisse, diverses methodes et
agents peuvent etre utilises pour reduire l'activite biologique de la
serotonin liberee par les plaquettes dans les vaisseaux sanguins Les
metho- 15 des utilisees pour reduire la serotonin dans les vaisseaux
sanguins peuvent englober, considerees isolement ou en combinaison,
l'uti- lisation d'un regime maigre ou pauvre en tryptonhane, qui
decroit la quantite du precurseur de serotonin disponible en vue de la
transformation en serotonin, ou l'administration orale, parente- 20
rale ou par toute autre voie d'un agent ou d'agents qui intervien-
nent sur, bloquent, inhibent ou diminuent tout precurseur de la
serotonin ou la serotonin elle-meme dans le sang Le regime et/ ou
l'agent ou les agents anti-serotonin peuvent etre utilises en
combinaison avec d'autres medicaments connus ou d'autres trai- 25
tements connus des etats arteriosclerotic En general, les types
d'antagonistes de la serotonin appropries, mis en oeuvre isolement ou
en combinaison avec des medicaments anti-plaquettaires, des agents
anti-hypertensifs, des techniques d'abaissement du taux de lipides ou
d'autres traitements medicaux ou medicaments, englobent, 30 de maniere
non limitative: les agents de blocage des recepteurs de la serotonin,
les agents de blocage du stockage de la serotonin, les agents de
blocage de la fixation de la serotonin, et les agents ou regimes qui
inhibent la synthese de la serotonin ou qui limitent la disponibilite
du precurseur tryptophanique de 35 la serotonin. L'serotonin dans le
sang peut etre reduite par un regime artificiel, comme indique
precedemment, regime tres pauvre en ou exempt de tryptophane, amino
acid essentiel neces- saire a la synthese de la serotonin Ceci peut
etre realise
4 par un regime a base de mais, qui est pauvre en tryptophane, ou par
utilisationd'unmelange d'amino-acides artificiel exempt de tryptophane
Toutefois, en raison des effets secondaires inde sirables resultant de
l'absence d'un amino acid essentiel, l'uti- 5 lisation d'agents
anti-serotonin est preferee dans le cadre de la presente invention. Un
premier groupe d'agents pouvant etre utilises pour inhiber la
proliferation des cellules de muscle lisse sont ceux qui entravent la
transformation de la tryptophane en serotonin, 10 en particulier les
inhibiteurs de-la tryptophane hydroxylase (par exemple, la
p-chloro-phenylalanine) et les inhibiteurs de l'amino acid aromatique
decarboxylase (par exemple, le Carbidopa) La serotonin est synthetisee
dans les cellules en- terochromaffines intestinales et dans le systeme
nerveux central 15 et est fixee par les plaquettes sanguines par
l'intermediaire d'un systeme de fixation specifique et stockee dans
les organelles plaquettaires connues sous le nom de corps denses La
premiere enzyme et la plus specifique dans ce processus est la
tryptophane hydroxylase Cette enzyme est le compose limitant la
vitesse 20 de synthese de la serotonin et le blocage de l'activite de
cette enzyme provoque la diminution de la serotonin produite Les
inhibiteurs dela tryptophane hydroxylase, tels que la
p-chloro-phenylalanine, reduisent ainsi la quantite de seroto- nine
disponible pouvant agir au niveau de la paroi du vaisseau 25 sanguin
et etre utiles pour le traitement de l'atherosclerose. La seconde
enzyme impliquee dans la synthese de la serotonin est la
5-hydroxytryptophane decarboxylase Les agents qui bloquent de maniere
selective l'activite de cette enzyme diminuent egalement la production
de la serotonin et sont, de ce fait, utiles 30 dans le traitement de
l'atherosclerose Le Carbidopa est un exemple typique de medicament de
cette categorie. Un second groupe d'agents anti-serotonin qui peuvent
etre utilises sont constitues par les agents de blocage de la fixation
de la serotonin, comme par exemple la fluoxetine ou 35
l'amitriptyline,qui empechent la fixation de la serotonin par les
plaquettes Apres synthese de la serotonin plaquettaire dans les
cellules enterochromaffines intestinales, celle-ci est liberee dans le
sang o elle est rapidement amenee dans les plaquettes sanguines par
l'intermediaire d'un systeme de transport specifique
5 ou encore elle est degradee par la mono-amine oxydase, enzyme
presente en tous points C'est pourquoi l'inhibition du systeme de
transport de la serotonin plaquettaire conduit a l'epuisement
fonctionnel des reserves de serotonin plaquettaire et par suite 5
moins de serotonin est disponible pour agir au niveau de la paroi du
vaisseau sanguin Il s'ensuit que les agents de blocage de la fixation
de la serotonin existants, tels que l'amitriptyline (Elavil) ou la
fluoxetine, constituent des agents utiles pour la prophylaxie et le
traitement de l'arteriosclerose. 10 Les agents qui agissent sur le
stockage de la serotonin peuvent egalement etre utilises pour epuiser
les stocks de serotonin plaquettaire dans les corps denses La
tetrabenazine et les medicaments de la classe de l'alkaloid Rauwolfia,
tels que la reserpine (Serpasil, Raurine, Reserpoid, etc), agissent 15
sur le stockage de la serotonin de maniere a epuiser efficace- ment la
serotonin contenue dans les plaquettes Il a ete cons- tate que la
reserpine, utilisee en combinaison avec la methiothepine, agent de
blocage des recepteurs de la serotonin, peut reduire de maniere
prononcee la proliferation des muscles lisses, 20 apres lesion
vasculaire experimentale. Les agents de blocage des recepteurs de la
serotonin, tels que la methiothepine, la metergoline, la methysergide,
la cyproheptadine et plus specialement la pizotyline
(4-11-methyl-4piperidylidenej-9,10-dihydro-4H-benzol 4,5 l cyclohepta
25 l 1,2-bithiophene) constituent le groupe prefere utilise pour agir
specifiquement sur la serotonin, ce groupe inhibant l'action de
proliferation de la serotonin sur les cellules de muscle lisse Les
agents de blocage des recepteurs de la serotonin constituent la voie
30 d'acces la plus specifique et la plus efficace pour limiter
l'aptitude de la serotonin liberee par les plaquettes a stimuler la
proliferation des cellules de muscle lisse La serotonin liberee agit
au niveau de recepteurs specifiques presents a la surface des cellules
de muscles lisses et cette interaction peut 35 etre bloquee par les
antagonistes de la serotonin, tels que ceux mentionnes ci-dessus ainsi
que les butyrophenones telles que la spiroperidole et l'haloperidole;
et autres agents tels que la cinanserin et la mianserin La pizotyline
et la methiothepine se sont montrees particulierement efficaces pour
6 empecher la proliferation des cellules de muscles lisses apres
lesionr vasculaire experimentale. En plus des categories des
antagonistes de la serotonin citees precedemment, des agents qui
agissent comme inhibiteurs de 5 l'activation plaquettaire diminuent
l'agregation plaquettaire et l'adhesion plaquettaire au niveau des
parois endommagees d'un vaisseau sanguin, en diminuant ainsi la
liberation de serotonin. Des exemples d'agents agissant de cette
maniere sont: (1) les agents qui agissent pour augmenter l'AMP
cyclique plaquettaire, 10 soit en favorisant sa synthese, par exemple
la prostacyclin ou la prostaglandine E 1 et leurs analogues, soit en
diminuant sa degradation, par exemple les inhibiteurs de la
phosphodiesterase, la sulfinepyrazone ou la dipyridamole; (2) les
agents qui dimi- nuent la synthese de la thromboxane A 2 plaquettaire,
par exemple 15 les inhibiteurs de la cyclooxygenase tels que
l'aspirine ou l'indomethacin ou les inhibiteurs de la thromboxane
synthetase, tels que les imidazoles; et (3) les agents qui bloquent
l'afflux de calcium vers les plaquettes, c'est-a-dire les agents de
bloca- ge du cheminement du calcium, tels que la verapamil
L'utilisation 20 des agents entrant dans ce groupe, dans le but
d'inhiber l'interac- tion plaquette/paroi vasculaire et, partant, de
diminuer la proliferation des cellules du muscle lisse, est deja
connue dans l'etat anterieur de la technique Cependant, ces agents
sont uti- les en combinaison avec des composes destines specifiquement
au blocage de l'action de la serotonin, comme par exemple la pizo- 25
tyline et la methiothepine. Chacune des mesures anti-serotonin
ci-dessus peut etre mise en oeuvre isolement ou en combinaison avec
une autre voie d'inter- vention anti-serotonin deja decrite ou en
combinaison avec des medicaments antiplaquettaires ou d'autres
therapies medicales 30 appropriees, telles que les agents
anti-hypertensifs, les techni- ques d'abaissement du taux de lipides,
etc Selon l'un des aspects de la presente invention, de nouvelles
compositions pharmaceutiques sont produites, ces dernieres comprenant
au moins deux antagonistes de la serotonin choisis dans un groupe
different parmi ceux 35 definis ci-dessus L'administration d'une
combinaison d'agents, chachacun d'eux agissantavecunespecificite
relative au niveau d'un site different dans le processus qui va de
l'absorption de la tryptophane a l'action de la serotonin sur le
recepteur du muscle lisse,
7 augmente la possibilite de realiser une inhibition maximum de
l'action de la serotonin En outre, la specificite relative de
l'intervention est augmentee et les doses administrees de chacun des
agents peuvent etre reduites au maximum pour eviter les effets 5
secondaires indesirables bien connus de l'homme de l'art La mesure
preferee consiste a utiliser un agent de blocage des recep- teurs de
la serotonin, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs agents
anti-serotonin choisis parmi les inhibiteurs de la synthe- se de la
serotonin, les agents de blocage du stockage de la 10 serotonin, les
agents de blocage de la fixation de la serotonin ou les inhibiteurs
des plaquettes sanguines, en particulier les agents de blocage du
stockage de la serotonin et les inhibiteurs de la fonction
plaquettaire. Bien que les agents pharmaceutiques specifiques enonces
15 ci-dessus sont connus dans l'etat anterieur de la techniques, ils
n'ont jamais ete utilises pour la prophylaxie et le traitement de
l'arteriosclerose consistant a inhiber la proliferation des cellules
de muscle lisse et ils n'ont jamais ete utilises en combinaision pour
de tels traitements D'autres agents de blocage 20 des recepteurs de la
serotonin pouvant etre utilises dans le cadre de la presente invention
sont par exemple la ketanserin, la desipramine, l'imipramine, la
chlorimipramine, le protriptylene, la dibenzepine, l'amitriptyline, la
doxepine, le prothiadene, la pirandamine, le spirobenzofurane, le
ciclazindol, le nefopam, le 25 deximafene, la daledalin, l'amedalin,
la quipazine, la trazodone, la zimelidine, la tofenacin, le fenetazole
et le fenflurame. D'autres composes possedant une activite antagoniste
de la serotonin et qui peuvent etre utilises sont:
ll-amino-l,5-methano1,2,5,6-tetrahydrobenzocine;
l-methylamino-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydronaphtylene;
6-cyano-1,3-dihydro-3-dimethylaminopropyl-3-(p-fluorophenyl)-isobenzof
urane; 4-benzyl-l-(2-benzofurancarbonyl)piperidide,
1,4-ethano-4-phenyl-cyclohexylamine, alcoold
-2-methylaminomethylbenzyl-p-chlorophenyl
2-methylaminomethylbenzylique; " -(2-methylaminoethyl)-2-methoxy ou
4-trifluoromethylphenylbenzyl etherou
p-anisyl-(lmethyl-4-phenyl-3-pipecolinyl)-ether. Les inhibiteurs de la
synthese,de la fixation et du stockage de la serotonin seront de
preference administres par voie orale a des doses suffisantes pour
provoquer une baisse des niveaux de la serotonin dans les plaquettes
La dose effec-
8 tive et efficace de medicament utilisee a cet effet est determi- nee
en controlant la teneur en serotonin plaquettaire sensible- ment comme
decrit par Rao, et al (An Improved Method for the Ex- traction of
Endogenous Platelet Serotonin, J Lab Clin Med, 5 87, No 1, 129 137,
1976). Les inhibiteurs de la fonction plaquettaire ont ete utilises
chez l'homme et la dose effective de l'inhibiteur a employer peut etre
determinee en controlant l'inhibition de l'agregation ex vivo
sensiblement comme decrit par R Friedman et E Burns ("Role of 10
Platelet in the proliferative response of the Injured Artery"; Prog
Hemostasis and Thrombosis; 4, 249-278, 1978). Les agents de blocage
des recepteurs de la serotonin ont egale- ment ete utilises chez
l'homme et la dose effective a utiliser peut egalement etre determinee
en controlant l'agregation plaquet- 15 taire ex-vivo en reponse a la
serotonin et en detenminant la quantite de l'agent de blocage des
recepteurs de la serotonin necessaire pour bloquer cet effet D'autres
methodes pour contro- 1er-1a-serotonin, la fixation de la serotonin ou
l'inhibition de la fixation de la serotonin dans les plaquettes
sanguines 20 sont decrites par Wielosz, et al (Naunyn-Schniedeberg's
Arch. Pharmacol 296, 59-65, 1976); O Lingjaerde (Adv Biosci, 31,
161-167, 1981); Tuomisto (J Pharm Pharmac, 26, 92-100; 1974); Richter,
et al (J Pharm Pharmac, 26, 763-770, 1974); et Tuomisto, et al (Clin
Pharmacol Ther, 63, No 11, 25 1714-1718, 1974). Dans le but de
demontrer l'efficacite des antagonistes de la serotonin en tant
qu'inhibiteurs de la proliferation des cellules de muscle lisse apres
lesion vasculaire (et. ainsi en tant qu'agents efficaces pour
l'amelioration du deve- 30 loppement des atheromes) on a utilise,
parmi d'autres, l'expe- rimentation suivante. La mise en oeuvre d'
antagonistes de la serotonin pour empecher et prevenir les lesions
arteriosclerotic est indiquee in vivo essentiellement en accord avec
la procedure de deendothelialisation de Tiell, et al (Influence of the
Pituitary on Arterial Intima Proliferation in the Rat, Circulation
Research, Vol 42, No 5, 644-149, May 1978).
9 Des rats males Sprague-Dawley pesant 300 a 360 grammes sont nourris
a volonte avec un aliment de laboratoire pour rongeurs de composi-
tion constante et abreuves a volonte avec de l'water pendant deux
semaines avant le debut du test Pendant deux jours avant la 5
de-endothelialisation et pendant les quatorze jours suivants jusqu'au
jour du sacrifice des animaux, ces derniers recoivent soit un placebo,
soit 1 a 200 mg par kilogramme et par jour de compose a tester Le jour
de la de-endothelialisaton, le medi- cament est administre par voie
intraveineuse a une dose corres- 10 pondant au dixieme de la dose par
voie orale La de-endothelia- lisation est realisee sur les aortes des
animaux anesthesies, par catheterisme au moyen d'une poche d'air Les
animaux sont peses quotidiennement a partir du jour de 1 '
admiirrtrati on du midicamert et leur comportement est N o t e trois a
quatre heures apres 15 l'administration du compose a tester Quatorze
jours apres-le cathete-ri -me, on realise une fixation par perfusion
de tout le corps, a 370 C, au moyen de glutaraldehyde tamponne a 3
percent dans du sodium cacodylate 0,15 M a p H 7,4 sous une pression
hydro- statique de 90 a 100 mm L'aorte est prelevee, decoupe en dix 20
segments de meme dimension et apres un sejour supplementaire de deux
heures dans le glutaraldehyde tamponne, les dix segments sont traites
avec du osmium tetroxide a 1 percent, puis seches, impregnes de resine
de Squer, puis soumis a cuisson Les segments sont ensuite colores au
moyen de bleu de Stevenal et de flichsin' 25 basique et les surfaces
endommagees sont determinees au moyen d'un microscope standard du type
Zeiss et d'un analyseur d'images Videoplan equipe d'un ordinateur
(voir les resultats dans les exemples). Pour le traitement de la
prophylaxie de l'atherosclerose 30 les inhibiteurs de la synthese de
la serotonin, les agents de blocage de la fixation, du stockage et des
recepteurs de la serotonin, ainsi que les agents anti-plaquettaires
peuvent etre - administres par voie orale ou par voie parenterale,
tels quels ou un melange avec des vehicules pharmaceutiques
conventionnels. 35 Ils peuvent etre administres par voie orale sous la
forme de comprimes, de poudre dispersable, de granules, de capsules,
de sirops et d'elixirs, et par voie parenterale sous forme de solu-
tions, par exemple de solutions aqueuses injectables steriles. Les
compositions a usage oral peuvent contenir un ou plusieurs
10 additifs conventionnels tels que agents sucrants, agents
aromatisants, agents colorants ou agents de conservation, dans le but
d'obtenir des preparations ayant une bonne presentation et agrea- bles
au gout Les comprimes peuvent contenir l'ingredient actif 5 en melange
avec des excipients pharmaceutiquement acceptables conventionnels, par
exemple des diluants inertes tels que le car- calcium, le sodium
carbonate, le lactose et le talc, des agents de granulation et de
desintegration, par exemple l'starch et l'alginic acid, des liants,
par exemple le stearate 10 de magnesium, l'stearic acid et le talc Les
comprimes peuvent etre enrobes par des techniques connues dans le but
de retarder la desintegration et l'absorption dans l'appareil
gastro-intestinal et ainsi permettre une action ininterrompue pendant
une longue duree De la meme maniere, les suspensions, sirops et
elixirs 15 peuvent contenir l'ingredient actif en melange avec
n'importe lesquels des excipients conventionnels utilises pour la
prepara- tion de telles compositions, par exemple des agents de mise
en suspension tels que la methylcellulose, la tragacanthe et l'algi-
sodium; les agents mouillants tels que la lecithin, 20 le
polyoxyethylene stearate et le polyoxyethylene sorbitan monooleate; et
des conservateurs tels que le ethyl p-hydroxybenzoate. Les capsules
peuvent contenir l'ingredient actif seul ou en me- lange avec un
diluant solide inerte, par exemple le calcium carbonate, le calcium
phosphate et le kaolin Les compositions 25 injectables sont preparees
conformement aux methodes connues dans l'art anterieur Ces
preparations pharmaceutiques peuvent contenir jusqu'a environ 90
percent d'ingredient actif en combinaison avec le vehicule ou
l'additif. La quantite efficace d'antagoniste de la serotonin em- 30
ploye pour le traitement de l'arteriosclerose varie largement en
fonction du compose particulier utilise, du mode d'administration et
de la gravite de l'etat pathologique a traiter La dose optimale est
aisement determinee par les methodes decrites ci-dessus La dose devra
etre suffisante pour reduire la proliferation des cel- 35 lules de
muscle lisse d'au moins 20 percent et de preference de 40 a 95 percent
En general, des resultats satisfaisants dans le traitement de
l'arterosclerose sont obtenus quand un agent de blocage des recepteurs
de la serotonin est administre a une dose journaliere d'environ 2 mg a
environ 200 mg,de preference de 15 a 50 mg par kilo-
11 gramme de poids corporel, de preference par voie orale une fois par
jour, ou sous forme permettant une liberation ininterrompue. Pour la
plupart des mammiferes, la dose journaliere totale peut aller
d'environ 1 mg a environ 1000 mg,depreference de 5 a 200 mg. 5 les
formes a dose unitaire approprieespour l'usage interne contien- nent
environ 1 mg a ernvron 500 mg de principe actif en melange intime avec
un vehicule solide ou liquide pharmaceutiquement acceptable. Les
exemples ci-apres illustrent l'invention sans toute- fois en
constituer une limitation. 10 Exemple 1 Des cellules de muscle lisse
prelevees sur 1 media aortique bovin, sont developpees comme decrit
par Coughlin et al (Platelet-Dependent Stimulation of Prostacyclin
Synthesis by Plate- let Derived Growth Factor, Nature, 288, p p
600-602, 1980). 15 Des cellules sont ensemencees a raison de 10 5
cellules par cuve de culture tissulaire de 35 mm dans le milieu de
Eagle modifie par Dulbelcco contenant 10 percent de serum de veau; on
les laisse ensuite croitre pendant 24 heures Le milieu contenant le
serum est ensuite elimine et les cellules sont maintenues 20 au repos
pendant 24 heures dans le milieu 199 Les cultures ainsi reposees sont
ensuite incubees 72 heures dans le milieu 199 en presence ou non du
mitogene a tester Apres cette periode d'incu- batbn de 72 heures, les
cellules sont recueillies aux fins de comptage au moyen du compteur de
Coulter. 25 Le tableau I ci-apres montre qu'un nombre plus important
de cellules de muscle lisse sontcpresentes dans les cultures trai-
tees avec 10 -5 mole de serotonin Cet effet est observe a la fois en
presence et en l'absence de 2 percent de plasma humain pauvre en
plaquettes connu pour permettr une meilleure msnif 4station 30 de
l'activite mitogenique Le facteur de croissance derive des plaquettes
(PDGF), un mitogene connu pour les cellules de muscle lisse, se montre
egalement actif dans ce systeme. TABLEAU I Nombre de cellules/Plaque
35 (xl O-5) Traitement Pas de plasma Plasma Temoin 6,60 0,20
5,75-o,14-Serotonin 8,34 l 0,43 12,19 + 0,13 (10-5 M)
12 TABLEAU I (suite) PDGF 9,65 0,29 14,24 + 0,04 (8 ng/ml) Serotonin +
10,51 + 0,27 14,36 + 0,14 5 PDGF (8 ng/ml) Moyenne + E T (n= 6)
Exemple 2 10 Des cellules de muscle lisse sont ensemencees et mainte-
nues au repos comme decrit dans l'exemple 1 Les cultures sont ensuite
traitees par la serotonin, le PDGF ou la cyproheptadine, un agent de
blocage des recepteurs de la serotonin Les cultures sont incubees
pendant 96 heures-dans le milieu 199 contenant 15 2,5 percent de
plasma pauvre en plaquettes et le medicament a tester. Les resultats
sont rassembles dans le tableau II ci-apres. Cet exemple montre que la
serotonin augmente le nombre de cellules de muscle lisse present a la
fin du test et que cette augmentation est attenuee par l'agent de
blocage des recepteurs 20 de la serotonin, a savoir la cyproheptadine
La serotonin provoque des augmentations du nombre de cellules du mus-
cle lisse qui viennent s'ajouter a celles provoquees par de faibles
concentrations de PDGF et ces augmenta- tions induites par la
serotonin sont egalementattenuees par la 25 cyproheptadine Le serum de
veau foetal, qui est connu pour favori- ser au maximum la
proliferation des cellules de muscle lisse, est utilise a titre de
temoin positif Des resultats similaires sont obtenus en utilisant les
agents de blocage des recepteurs de la serotonin constitues par
lametergoline et la methiothe- 30 pine D'autres agents de blocage des
recepteurs de la serotonin, tels que le pizotyline, la methysergide,
la spiroperidole et la mianserin conduisent a des resultats
similaires. TABLEAU II Nombre de cellules/plaque 35 Traitement (xl O
10-5) percent Maximum* Temoin 5,0 o,19-O-Serotonin 10-5 M 7,68 0,12 33
Serotonin + Cyproheptadine 10 6 M 5,87 + 0,15 10
PDGF 0,5 ng/ml PDGF 0,5 ng/ml + Serotonin 5 PDGF 0,5 ng/ml + Serotonin
+ Cyproheptadine PDGF 4,0 ng/ml PDGF 4,0 ng/ml + Serotonin 10 10 PDGF
4,0 ng/ml + Serotonin + Cyproheptadine 1 percent de serum de veau
foetal 5 percent de serum de 15 veau foetal 10 percent de serum de
veau foetal BASMC P 3 Moyenne * percent Maximum = 13
TABLEAU II (suite) 8,11 + 0,23 10,40 + 0,06 9,57 10,66 + _+ 0,14 0,16
12,01 + 0,09 11, 1 + 0,07 8,24 + 0,20 11,16 + 0,11 12,86 + 0,11 + E T
(n= 6) 2,5 percent 39 68 58 72 89 77 40 78 100 96 heures d'incubation
(valeur obtenue avec le groupe de traitement-valeur obtenue avec le
groupe temoin) 20 (valeur obtenue avec 10 percent de serum de veau
foetal-valeur obtenue avec le grou- pe temoin x 100) Exemple 3 Dans
cet essai, la stimulation de l'incorporation de 3 H-thymidine est
utilisee comme indice de l'aptitude d'un 25 compose a favoriser la
proliferation des cellules de muscle lisse Des cellules de muscle
lisse sont ensemencees dans 96- supports Linbro de cuves (diametre de
5 mm/cuve) et on les laisse croitre pendant 72 heures Ces cellules
sont ensuite main- tenues au repos pendant 24 heures dans le milieu
199 puis elles 30 sont incubees avec 200 pl de milieu 199 contenant
2,5 percent de plasma pauvre en plaquettes, 3 H-thymidine (5 p CI/ml)
et le compose a tester ou un temoin Apres environ 36 heures, les
cellules sont lavees avec une solution saline, fixees au moyen de 'CA
a 10 percent, lavees a l'water, lysees avec 1 percent de SDS et le
lysat 35 est soumis au comptage de 3 H Cette procedure permet a
l'opera- teur de determiner la quantite de 3 H-thymidine fixee par les
cellules de muscle lisse et incorporee dans le DNA Ce processus se
produit dans la mesure o les cellules proliferent et par suite est
utilise pour tester l'aptitude des substances a stimu- ler la
proliferation cellulaire.
14 Les donnees repertoriees dans le tableau III et obtenues dans ce
test, montrent que la serotonin stimule la proliferation des cellules
de muscle lisse, comme cela est indique par l'incor- poration accrue
de H-thymidine, d'une maniere dependante de 5 la dose En outre, ces
resultats montrent que l'agent de blocage des recepteurs de la
serotonin, la cyproheptadine (cypro,10 7 M) attenue cette reponse a la
serotonin Le facteur de croissance derive des plaquettes (1 ng/ml)
connu pour stimuler la prolifera- tion des cellules de muscle lisse
est egalement montre comme 10 augmentant l'incorporation de la
thymidine. TABLEAU III CPM**/cuve Traitement (xl O) percent
Augmentation Temoin 90,0 7,2 O 15 1 percent de FCS 290,3 25,9 222
Serotonin 10 -7 M 139,8 11,9 55 Serotonin 10-6 M 306,4 3,1 240
Serotonin 10-7 M + + Cypro 85,96,54-Serotonin 10-6 M + 20Cypro 237,4
23,8 163 Facteur de croissance derive des plaquettes 454,7 28,3 405 25
Moyenne + E T (n= 4) FCS = Serum de veau foetal ** coups par minute
Des resultats similaires sont obtenus quand la cyprohep- 30 tadine est
remplacee par d'autres agents de blocage des recepteurs de la
serotonin tels que la pizotyline. Exemple 4 Cet exemple demontre que
les interventions qui ont pour but de reduire l'serotonin dans les
vaisseaux 35 sanguins dans tout l'animal, permettent une reduction
extraor- dinaire de la proliferation des cellules de muscle lisse
apres l e S on vasculaire Des aortes de rats sont debarrassees de leur
endothelium en introduisant un catneter muni d'une poche gonflee a son
extremite et en le deplacant tout le long du vaisseau sanguin Chez les
animaux, ce type d'endommagement vasculaire est considere par Goldberg
et al (Vascular Smooth Muscle Cell Kinetics: A New Assay for Studying
Patterns of 5 Cellular Proliferation In Vivo, Science, 205, 920-922,
1979), comme stimulant la formation de lesions vasculaires ressemblant
a celles de l'atherosclerose humaine 48 heures apres l'endommage- ment
Les rats sont soumis a une injection intraveineuse de 3 H- thymidine
qui est incorpore dans le DNA des cellules de muscle 10 14 sse en
proliferation Une heure plus tard, l'activite specifique du DNA des
cellules de muscle lisse aortique est determinee et utilisee comme
indice de la proliferation des cellules de muscle lisse dans la paroi
vasculaire endommagee Les resultats obtenus sont repertories dans le
tableau IV ci-apres. 15 Le pre-traitement des animaux avec un agent de
blocage des recepteurs de la serotonin, a savoir la methiothepine (10
mg/kg i p, b i d) conduit a une inhibition marquee de la proliferation
des cellules de muscle lisse induite par l'endomma- gement D'autres
agents de blocage des recepteurs de la serotonin, 20 tels que la
pizotyline, la cyproheptadine, la methysergide, la metergoline ou la
mianserin conduisent a des resultat similaires. En ajoutant de la
reserpine aux aliments du regime, substance qui epuise lesstocks de
serotonin de la plaquette (pre-traitement durant une semaine a raison
de 0,25 mg/kg i p q d), il est possi- 25 ble d'atteindre des
reductions encore plus poussees de la prolife- ration des cellules de
muscle lisse Ces resultats montrent que les substances qui agissent en
reduisant l'serotonin dans les vaisseaux sanguins empechent la
proliferation des cellules de muscle lisse dans tout l'animal apres
endommagement vasculaire 30 et que leur utilisation empeche ou
previent les lesions vasculai- res qui se produisent dans
l'atherosclerose. TABLEAU IV Activite specifique du DNA des cellules
de muscle lisse aortique apres endommagement vasculaire experimental:
effet des 35 traitements anti-serotonin.
16 - Activite specifique (CPM/pg DNA) Temoin Traitement a la
methiothepine 5 Traitement a la methiothepine + reserpine 91,6 13,7
18,1 + 5,3 2,8 + 1,3 Les groupes experimentaux different de maniere
significative des temoins (p L 0,01) Les valeurs representees
correspondent a moyenne + erreur standard (N). 10 (** coups par
minute) Quand le test ci-dessus est repete,les activitesspecifiqus
ci-apres (percent du temoin) du DNA des cellules de muscle lisse apres
endommagement vasculaire et traitement anti-serotonin sont mises en
evidence. Activite specifique Nombre Erreur standard(percent)
d'animaux Pas de traitement 100 15 7 Traitement par le vehicule 92 21
5 Traitement a la reserpine 68 12 4 20 Traitement a la
methiothepine*23 4 10 Traitement a la metniothepine et a la reserpine*
10 3 8 * Statistiquement different des temoins (p L 0,01). Quand
l'experience ci-dessus est realisee en mettant en 25 oeuvre diverses
methiothepine, les activites specifi- ques ci-apres, fonction de la
dose, sont mises en evidence Nmb 'Nombre Activite specifique Erreur
standard(percent) d'animaux Vehicule 100 16 7 30 Methiothepine 0,3
mg/kg 51 5 5 Methiothepine 1,0 mg/kg 24 4 6 Methiothepine 3,0 mg/kg 23
7 6 Methiothepine 10,0 mg/kg 35 20 7 6
Exemple 5 Cet exemple demontre la reduction de la dimension des
lesions vasculaires obtenue par mise en oeuvre de la pizotyline, un
agent de blocage des recepteurs de la serotonin. Des rats males
Sprague-Dawley pesant 300 a 360 grammes sont chacun marques a
l'oreille, mis en cage et laisses au repos (8) (6) (4) 15 25 1 1869 17
pendant deux semaines avant le debut du test pour qu'ils s'accli-
matent Les animaux disposent a volonte d'water et d'aliment de
laboratoire pour rongeurs de composition constante (Ralston Purina).
Pendant deux jours prealablement a la de-endothelialisation, 5 et
durant 14 jours apres cette derniere, de la pizotyline a une dose de
0,25 mg/kg et un placebo sont administres par gavage dans une solution
saline physiologique a neuf animaux traites et dix- neuf animaux
temoins Tous les animaux sont soumis a une administration journaliere
entre 8 heures et 10 heures Le jour de la 10 de-endothelialisation
chirurgicale, la substance a tester est administree par voie
intraveineuse(veine femorale) a une dose correspondante au dixieme de
la dose orale dans le but d'etablir des niveaux optima de composes
dans le sang La duree minimum s'ecoulant entre l'administration et
l'insertion du catheter est de cinq minutes. 15 Les animaux sont peses
journalierement au moment de l'administration et leur comportement est
note trois a quatre heures apres l'adminis- tration Les animaux sont
examines individuellement pendant environ une minute pour deceler tout
signe et symptome puis sont replaces dans leur cage. 20 Le jour de la
de-endothelialisation, les animaux sont anesthesies par inhalation
d'etheret le catheterisme est effectue selon la procedure suivante:
l'artere femorale gauche est mise a nu et du lidocaine hydrochloride
est applique localement pour desensibiliser et dilater le vaisseau
sanguin LA poc Le fixce a l'extre- 25 mite du catflt'r -rt deplacee
vers la region d la croe aort je le oonitionnement de la poche eta nt
marqx -sr la parti xterni du cathter la poche etarnt ensuite gonflee
au moyen d'une pression d'air d'environ 900 mm Hg jusqu'a atteirndre
un diametre maximum predetermine Le catheter gonfle est tire par son
autre extremite 30 vers la bifurcation des arteres iliaques, puis il
est degonfle. Cette operation est repetee trois fois, le catheter
etant soumis a des rotations en vue d'assurer une
de-erndothelialisation syme- tric du vaisseau Le catheter degonfle est
ensuite retire, cette operation etant suivie par la ligature de
l'artere et l'obturaiton 35 de la surface. Le quatorzieme jour suivant
la de-endothelialisation, on procede a des fixations par perfusion de
tout le corps (coeur battant) sur les animaux anesthesies et
heparinises en utilisant approximativement 200 ml de glutaraldehyde
tamponne a 3 percent dans du
18 sodium cacodylate 0,15 M a ur p H de 7,4 sous une pression
hydrostatique de 90 a 100 mm a 370 C Le site d'introduction du cathe-
ter est une ponction dans le ventricule gauche et l'insertion est
realisee dans la crosse aortique L'ecoulement est collecte par 5
aspiration sous vide au niveau de l'oreillette droite L'aorte est
ensuite prelevee et decoupee en dix segments-de dimensions egales (No
1-6 thoraciques, No 7-10 abdominaux) Les segments sont soumis a un
sejour supplementaire de deux heures dans le glutaraldehyde tamponne a
3 percent, puis sont laves avec le tampon et 10 soumis a une
post-fixation au moyen de osmium tetraoxide a 1 percent pendant 18
heures a 40 C Apres la post-fixation,les segments sont impregnes de
resine de Spurr et soumis a cuisson a 700 C. Les segments 2, 3, 8 et 9
sont decoupes longitudinalement sur une epaisseur de 0,5 p Une
coloration polychromatique en deux 15 etapes mettant en oeuvre le bleu
de Stevenel (2 percent de K Mn O 4, 1,3 percent de bleu de methylene)
et de la fuchsinebasique (1 percent) est utilisee pour permettre une
differenciation hystologique des composants nucleaires, cytoplasmiques
et extra-cellulaires (y compris les composants neo-intimaux) Les
lesions des segments 2 20 vasculaires sont enregistres en exprimant la
surface de leur section en pm, en utilisant un microscope standard du
type Zeiss et un analyseur d'images Videoplan equipe d'un ordinateur,
les valeurs etant normalisees a un micrometre en longueur Les lesions
montrant un re-endothelialisation sont incluses dans l'analyse Les
valeurs 25 correspondant aux segments thoraciques et abdominaux ne
sont pas accumulees etant donne qu'il existe une preuve significative
indi- quant une difference dans la vitesse de re-croissance des
cellules endotheliales qui modifie les dimensions des lesions Les
valeurs de surface de section des lesions sont repertoriees dans le
tableau 30 V ci-apres. TABLEAU V Surface moyenne des lesions en
micrometrescarreschez les animaux temoins et les animaux traites 35
Thoraciques Abdominales Temoin 50 283 1 60 310 3 Pizotyline 11 834 8
27 135 4
19 Les animaux traites par la pizotyline montrent nettement une
formation reduite des lesions au niveau des segments thoraciques avec
une reduction moyenne de 77 percent par rapport aux surfaces de
lesions des temoins La formation des lesions au niveau des seg- 5
ments abdominaux est reduite de 55 percent d'une maniere toute aussi
nette. Des resultats analogues sont obtenus avec les agents suivants
aux doses indiquees: ~ 10 ~ Agent Dose (mg/kg) 10 Metergoline 3,5
Cyproheptadine 25,0 Methysergide 46,0 Spiroperidol 4,6 15 Ketanserin
8,0 Mianserin 50,0 Pipamperone 20,0 Exemples 5 et 6 20 Comprimes et
capsules appropries a l'administration orale Les comprimes et capsules
contenant les ingredients reper- tories ci-apres sont prepares par
mise en oeuvre des techniques conventionnelles et sont utiles pour la
prevention de la prolife- ration des cellules de muscle lisse a des
doses de un comprime ou 25 une capsule par jour. Ingredient Poids (mg)
Comprime Capsule Pizotyline 25 25 Tragacanthe 10 30 Lactose 197,5 -
starch de mais 25 - Talc 15 - magnesium Stearate 2,5 - De la meme
maniere, les comprimes et capsules utiles pour 35 la prevention de la
proliferation des cellules de muscle lisse peuvent etre prepares en
utilisant 10 mg de methiothepine et 0,5 mg de reserpine en lieu et
place de la pizotyline.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Medicament-destine a inhiber la proliferation des cellules de muscle
lisse, caracterise en ce qu'il est constitue par un melange d'au moins
deux constituants choisis dans un groupe 5 different parmi les groupes
suivants: inhibiteur de la tryptophane hydroxylase, inhibiteur de la
decarboxylase peripherique, agent de blocage de la fixation de la
serotonin, agent de blocage du stockage de la serotonin, agentde
blocage des recepteurs de la serotonin. 10
2 Medicament selon la revendication 1, caracterise en ce qu'il
contient la methiothepine et la reserpine.
3 Medicament selon la revendication 1, caracterise en ce qu'il
contient la cyproheptadine et la reserpine.
4 Medicament selon larevendication 1, caracterise en ce 15 qu'il
comprend une substance innibitrice des plaquettes.
5 Medicament selon la revendication 1, caracterise en ce qu'il
comprend de la reserpine en tant qu'ingredient actif en combinaison
avec un agent de blocage des recepteurs de la serotonin. 20
6 Medicament selon la revendication 1, caracterise en ce que l'agent
de blocage des recepteurs de la serotonin est choisi dans le groupe
comprenant la pizotyline, la methiothepine, la metergoline, la
cyproheptadine, la methylsergide, le spiroperidol, la mianserin et
leurs combinaisons. 25
7 Medicament selon la revendication 1, caracterise en ce qu'il
comprend un agent de blocage des recepteurs de la serotonin et au
moins un agent choisi parmi les suivants: inhibiteur de la tryptophane
hydroxylase, inhibiteur de la decarboxylase peripheri- que, agent de
blocage de la fixation de la serotonin, agent de 30 blocage du
stockage de la serotonin.
8 Composition pharmaceutique, caracterisee en ce qu'elle contient une
quantite efficace du medicament selon l'une quelconque des
revendications precedentes en association avec un vehicule phar-
maceutiquement acceptable.
? ?
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