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that do not match will be temporarily hidden. [4]____________________
[5][_]
Molecule
(77/ 447)
[6][_]
Br
(84)
[7][_]
bromine
(41)
[8][_]
water
(38)
[9][_]
iodine
(35)
[10][_]
OH
(26)
[11][_]
COOH
(21)
[12][_]
benzene
(20)
[13][_]
formic acid
(19)
[14][_]
acetic acid
(13)
[15][_]
hydrogen
(11)
[16][_]
butanol
(10)
[17][_]
-CO
(9)
[18][_]
chloride
(9)
[19][_]
hydrochloric acid
(8)
[20][_]
NHCO
(5)
[21][_]
DES
(4)
[22][_]
dimethylacetamide
(4)
[23][_]
ethanol
(4)
[24][_]
ioxaglic acid
(4)
[25][_]
-NH
(3)
[26][_]
-CH
(3)
[27][_]
monoethanolamine
(3)
[28][_]
tribromo-2,4,6-amino-3-benzoic acid
(3)
[29][_]
2-I
(3)
[30][_]
triiodine
(2)
[31][_]
tribromine
(2)
[32][_]
carbon
(2)
[33][_]
=O
(2)
[34][_]
-O
(2)
[35][_]
-N-COR
(2)
[36][_]
methylethylketone
(2)
[37][_]
NCH
(2)
[38][_]
sulfuric acid
(2)
[39][_]
ammonia
(2)
[40][_]
thionyl chloride
(2)
[41][_]
isopropyl ether
(2)
[42][_]
tribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetylamino-3-benzoic acid
(2)
[43][_]
glucamine
(2)
[44][_]
Bismuth
(1)
[45][_]
-P-Y
(1)
[46][_]
CHOH
(1)
[47][_]
nitrogen
(1)
[48][_]
-SO
(1)
[49][_]
O-Ar
(1)
[50][_]
(CO)e
(1)
[51][_]
-(CO)h
(1)
[52][_]
-S-
(1)
[53][_]
-N-OOR
(1)
[54][_]
Cl-CO
(1)
[55][_]
N-hydroxyethylcarbamoyl-3-amino-5-benzoic acid
(1)
[56][_]
phthalyl-glycine
(1)
[57][_]
hydrazine hydrate
(1)
[58][_]
drazide
(1)
[59][_]
ninhydrin
(1)
[60][_]
phthalhydrazide
(1)
[61][_]
triethylamine
(1)
[62][_]
COOX
(1)
[63][_]
amino-5-benzoic acid
(1)
[64][_]
acetic anhydride
(1)
[65][_]
methyl iodide
(1)
[66][_]
bisulfite
(1)
[67][_]
acetone
(1)
[68][_]
methylethylacetone
(1)
[69][_]
propyl chloride
(1)
[70][_]
COOF
(1)
[71][_]
tribromo-2,4,6-N-acetylamino-3-benzoic acid
(1)
[72][_]
E-2,4,6-N-acetylamino-3-benzoic acid
(1)
[73][_]
tribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetylamino-3-benzoic acid chloride
(1)
[74][_]
2-II
(1)
[75][_]
ethylketone
(1)
[76][_]
triiodo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-aminoacetamido-5-benzoic acid
(1)
[77][_]
tribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetylaurio-3-benzoic acid chloride
(1)
[78][_]
COH
(1)
[79][_]
glycylamino-3-benzoic acid
(1)
[80][_]
tribromo-2,4,6-aminoacetamido-3-benzoic acid
(1)
[81][_]
triiodo-2,4,6-(tribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetylami
no-5-benzoyl)glycylamino-3-benzoic acid
(1)
[82][_]
2,4,6-aminoacetamido-3-benzoic acid
(1)
[83][_]
Physical
(120/ 189)
[84][_]
4,6 N
(9)
[85][_]
98 %
(7)
[86][_]
2 N
(6)
[87][_]
97 %
(6)
[88][_]
500 ml
(5)
[89][_]
99 %
(5)
[90][_]
100 %
(4)
[91][_]
1 mole
(3)
[92][_]
4 litres
(3)
[93][_]
820 ml
(3)
[94][_]
230 ml
(3)
[95][_]
9 moles
(3)
[96][_]
2 litres
(3)
[97][_]
5 N
(3)
[98][_]
3 N
(3)
[99][_]
96,5 %
(2)
[100][_]
600 ml
(2)
[101][_]
100 ml
(2)
[102][_]
0,4 mole
(2)
[103][_]
300 ml
(2)
[104][_]
250 ml
(2)
[105][_]
Rf 0,3
(2)
[106][_]
194 g
(2)
[107][_]
410 g
(2)
[108][_]
de 95 %
(2)
[109][_]
10 N
(2)
[110][_]
100 g
(2)
[111][_]
105 %
(2)
[112][_]
95,2 %
(2)
[113][_]
Rf 0,45
(2)
[114][_]
96 %
(2)
[115][_]
Rf 0,1
(2)
[116][_]
88 %
(2)
[117][_]
1 m
(1)
[118][_]
6 N
(1)
[119][_]
322 g
(1)
[120][_]
0,7 mole
(1)
[121][_]
392 g
(1)
[122][_]
1,75 mole
(1)
[123][_]
Rf 0,7
(1)
[124][_]
Rf 0,55
(1)
[125][_]
204 ml
(1)
[126][_]
15 % de
(1)
[127][_]
1 litre
(1)
[128][_]
175 g
(1)
[129][_]
de 48,5 %
(1)
[130][_]
Rf 0,05
(1)
[131][_]
1 % de
(1)
[132][_]
75 g
(1)
[133][_]
0,145 mole
(1)
[134][_]
de 75 ml
(1)
[135][_]
56 ml
(1)
[136][_]
103 g
(1)
[137][_]
0,159 mole
(1)
[138][_]
40 ml
(1)
[139][_]
114,5 g
(1)
[140][_]
de 70 %
(1)
[141][_]
114 grammes
(1)
[142][_]
125 ml
(1)
[143][_]
54,5 g
(1)
[144][_]
47,5 %
(1)
[145][_]
Rf 0,15
(1)
[146][_]
230 g
(1)
[147][_]
0,5 mole
(1)
[148][_]
60 ml
(1)
[149][_]
240 g
(1)
[150][_]
de 100 %
(1)
[151][_]
42 g
(1)
[152][_]
10 ml
(1)
[153][_]
30 g
(1)
[154][_]
de 71 %
(1)
[155][_]
189 g
(1)
[156][_]
184 ml
(1)
[157][_]
0,92 mole
(1)
[158][_]
32,4 ml
(1)
[159][_]
0,52 mole
(1)
[160][_]
75 ml
(1)
[161][_]
1 ml
(1)
[162][_]
157 g
(1)
[163][_]
de 81 %
(1)
[164][_]
130 ml
(1)
[165][_]
95 %
(1)
[166][_]
62,8 g
(1)
[167][_]
200 ml
(1)
[168][_]
50 g
(1)
[169][_]
de 50 %
(1)
[170][_]
296 g
(1)
[171][_]
0,59 mole
(1)
[172][_]
50 ml
(1)
[173][_]
150 g
(1)
[174][_]
de 50,5 %
(1)
[175][_]
55 %
(1)
[176][_]
21 %
(1)
[177][_]
25 d
(1)
[178][_]
Rf 0,2-0,3
(1)
[179][_]
99,6 %
(1)
[180][_]
98,3 %
(1)
[181][_]
84,5 %
(1)
[182][_]
91 %
(1)
[183][_]
64,5 %
(1)
[184][_]
85 %
(1)
[185][_]
76 %
(1)
[186][_]
16 %
(1)
[187][_]
Rf 0,3-0,4
(1)
[188][_]
45 %
(1)
[189][_]
Rf 0,07
(1)
[190][_]
60 %
(1)
[191][_]
Rf 0,5-0,55
(1)
[192][_]
Rf 0,35-0,45
(1)
[193][_]
101,5 %
(1)
[194][_]
97,5 %
(1)
[195][_]
66 %
(1)
[196][_]
50 %
(1)
[197][_]
Rf 0,4-0,5
(1)
[198][_]
99,4 %
(1)
[199][_]
83,7 %
(1)
[200][_]
48 %
(1)
[201][_]
Rf: 0,55
(1)
[202][_]
32 %
(1)
[203][_]
1000 ml
(1)
[204][_]
Substituent
(58/ 115)
[205][_]
tribromo
(11)
[206][_]
triiodo
(8)
[207][_]
amino
(7)
[208][_]
glycylamino
(6)
[209][_]
tribromo-2,4,6-N-methyl
(6)
[210][_]
methyl
(6)
[211][_]
N-methyl-N-acetylamino
(5)
[212][_]
acetyl
(3)
[213][_]
tribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl
(3)
[214][_]
triiodo-2,4,6-N-methylcarbamoyl
(3)
[215][_]
triiodo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-N-methyl
(2)
[216][_]
acetylamino-5-benzoyl
(2)
[217][_]
tribromo-2,4,6-N-hydroxyethyl
(2)
[218][_]
carbamoyl-3-amino
(2)
[219][_]
tribromo-2,4,6-N-hydroxy
(2)
[220][_]
benzoyl
(2)
[221][_]
methylcarbamoyl-3-amino
(2)
[222][_]
tribromo-2,4,6-amino
(2)
[223][_]
tribromo-2,4,6-N-acetylamino
(2)
[224][_]
carboxy
(1)
[225][_]
iodo
(1)
[226][_]
oxy
(1)
[227][_]
carbamoyl-3-aminoacetamido
(1)
[228][_]
tribromo-2,4,6-N-phthalimido
(1)
[229][_]
acetoxyethylcarbamoyl-3-phthalimidoacetylamino
(1)
[230][_]
tribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-amino
(1)
[231][_]
ethylcarbamoyl-3-aminoacetamido
(1)
[232][_]
ethylcarbamoyl
(1)
[233][_]
aminoacetamido
(1)
[234][_]
N-methylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino
(1)
[235][_]
tribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-N-methyl
(1)
[236][_]
carbamoyl-3-N-acetylamino
(1)
[237][_]
carbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino
(1)
[238][_]
2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-N-acetylamino
(1)
[239][_]
methylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino
(1)
[240][_]
tribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino
(1)
[241][_]
triiodo-2,4,6-N-hydroxyethyl
(1)
[242][_]
carbamoyl
(1)
[243][_]
methyl-N-acetylamino-5-benzoyl
(1)
[244][_]
triiodo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl
(1)
[245][_]
tribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetyl
(1)
[246][_]
amino-5-benzoyl
(1)
[247][_]
hydroxyethylcarbamoyl-3-aminoacetamido
(1)
[248][_]
methyl-N-acetylamino
(1)
[249][_]
(tribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetylamino-3-benzoyl)glycyl
(1)
[250][_]
2,4,6-N-methyl-N-acetylamino
(1)
[251][_]
(tribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetyl-amino-5-benzoyl)glycylamino
(1)
[252][_]
bromo-2,4,6-N-methyl-N-acetylamino-3-benzoyl
(1)
[253][_]
triiodo-2,4,6-N-methyl-N-acetylamino-3-benzoyl
(1)
[254][_]
aminoacetylamino
(1)
[255][_]
tribromo-2,4,6-N-methyl-carbamoyl-3-amino
(1)
[256][_]
(triiodo-2,4,6-N-methyl-N-acetylamino-3-benzoyl)glycylamino
(1)
[257][_]
bromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl
(1)
[258][_]
methylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino-5-benzoyl
(1)
[259][_]
tribromo-2,4,6-aminoacetyl-amino
(1)
[260][_]
carbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino-5-benzoyl
(1)
[261][_]
glycyl
(1)
[262][_]
N-methylcarbamoyl
(1)
[263][_]
Generic
(14/ 102)
[264][_]
acid
(52)
[265][_]
radical
(27)
[266][_]
amines
(5)
[267][_]
alkanoyl
(5)
[268][_]
alkoxy
(3)
[269][_]
cation
(2)
[270][_]
sugar
(1)
[271][_]
ether
(1)
[272][_]
ester
(1)
[273][_]
carbons
(1)
[274][_]
alcohol
(1)
[275][_]
ammonium salt
(1)
[276][_]
sodium salts
(1)
[277][_]
salts
(1)
[278][_]
Gene Or Protein
(10/ 19)
[279][_]
Etre
(6)
[280][_]
Tre
(3)
[281][_]
Etha
(2)
[282][_]
Tir
(2)
[283][_]
OEH
(1)
[284][_]
NRH
(1)
[285][_]
HCC
(1)
[286][_]
Proteins
(1)
[287][_]
Est-a
(1)
[288][_]
Ril
(1)
[289][_]
Organism
(3/ 7)
[290][_]
iodes
(3)
[291][_]
rat
(2)
[292][_]
mule
(2)
[293][_]
Disease
(4/ 6)
[294][_]
Agita
(2)
[295][_]
Anaphylactic
(2)
[296][_]
Gout
(1)
[297][_]
Hemolytic
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2511870A1
Family ID 1996880
Probable Assignee Guerbet Sa
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PROCEDE POUR AUGMENTER LA TOLERANCE DES PRODUITS OPACIFIANTS,
COMPOSES UTILISABLES A CET EFFET ET PRODUITS OPACIFIANTS LES CONTENANT
Abstract
_________________________________________________________________
<P>L'INVENTION A POUR OBJET UN PROCEDE POUR AUGMENTER LA TOLERANCE DES
COMPOSES BENZENIQUES SUBSTITUES SUR LE NOYAU PAR PLUSIEURS ATOMES
D'iodine ET UTILISES COMME PRODUITS OPACIFIANTS POUR LA RADIOGRAPHIE,
TOUT EN OBTENANT UNE OPACITE DU MEME ORDRE DE GRANDEUR, CARACTERISE EN
CE QUE L'ON REMPLACE UNE PARTIE DES ATOMES D'iodine NUCLEAIRES PAR DES
ATOMES DE bromine.</P>
Description
_________________________________________________________________
La prA©sente invention concerne des produits
opacifiants utilisA©s pour la radiographie.
On utilise depuis longtemps comme produits opa-
cifiants des composA©s iodobenzA©niques prA©sentant sur le noyau
benzA©nique plusieurs atomes d'iodine, en gA©nA©ral 3 atomes d'iodine
par noyau benzA©nique, et divers autres substituants Ces autres
substituants sont des groupes
pharmacologiquement acceptables qui permettent l'admi-
nistration des composA©s chez l'homme et les animaux Ces substituants
sont gA©nA©ralement choisis pour confA©rer aux
composA©s une hydrosolubilitA© suffisante en vue de l'ad-
ministration de ces composA©s en solution aqueuse.
De multiples solutions ont A©tA© proposA©es jusqu'A
prA©sent pour augmenter la tolA©rance des composA©s iodoben-
zA©niques utilisA©s comme produits opacifiants.
Un premier type de solution a consistA© A syn-
thA©tiser des structures prA©sentant deux ou trois noyaux
benzA©niques triiodA©s (voir par exemple les brevets US-A-
3 290 366 et GB 1 346 795).
Un second type de solution a consistA© A choisir les substituants
autres que les atomes d'iodine de faA§on A obtenir une meilleure
tolA©rance En particulier, on
s'est orientA© vers des structures non ioniques, c'est-
A -dire ne prA©sentant pas de substituants ionisants tels que des
groupes carboxy (voir par exemple les brevets
DE-A-2 031 724 et FR-A-2 253 509).
Un troisiA?me type de solution a consistA© A syn-
thA©tiser des composA©s di ou tribenzA©niques polyiodA©s
dissymA©triques prA©sentant un seul groupe ionisant (voir
par exemple le brevet US-A-4 014 986).
La Demanderesse a cherchA© A rA©soudre le pro-
blA?me de l'augmentation de la tolA©rance des composA©s
iodobenzA©niques d'une maniA?re fondamentalement diffA©rente
de ce qui a A©tA© fait jusqu'A prA©sent.
Elle a dA©couvert que, contrairement A ce que
l'on pouvait attendre, si l'on remplace dans les compo-
sA©s iodobenzA©niques connus une partie des atomes d'
iodine
nuclA©aires par des atomes de bromine, non seulement on aug-
mente la tolA©rance des composA©s, mais on obtient une
opacitA© du mA?me ordre de grandeur.
Ce dernier fait est particuliA?rement surprenant
car, normalement, on devait s'attendre A ce que la sub-
stitution d'atomes d'iodine par des atomes de bromine entraA®ne une
diminution notable de l'opacitA© En effet, il est
connu que l'opacitA© d'un atome aux rayons X est sensi-
blement proportionnelle A la puissance 3 de son numA©ro atomique (J
Duheix, V Bismuth, M Laval-Jeantet TraitA© de radiodiagnostic, vol 1
L'image radiologique, Masson et Cie, 1969) Le numA©ro atomique du
bromine est 35, alors que celui de l'iodine est 53 L'opacitA©
confA©rA©e par le
bromine devrait donc etre trois A quatre fois plus faible.
On pouvait donc s'attendre A ce que le remplacement d'une partie des
atomes d'iodine par des atomes de bromine conduise A une rA©duction
importante de l'opacitA©, A un point tel que le composA© ne soit
plus, en pratique, utilisable comme produit opacifiant Au contraire,
on peut obtenir par le remplacement partiel des atomes d'iodine par
des atomes de bromine des opacitA©s qui sont du mA?me ordre de
grandeur que celles obtenues avec les composA©s polyiodA©s
correspondants Il s'ajoute A ceci un avantage A©conomique important
car le bromine est actuellement nettement moins
onA©reux que l'iodine.
En consA©quence, la prA©sente invention a pour objet un procA©dA© pour
augmenter la tolA©rance des composA©s benzA©niques substituA©s sur le
noyau par plusieurs atomes d'iodine et utilisA©s comme produits
opacifiants pour la radiographie, tout en obtenant une opacitA© du
mA?me ordre
de grandeur, caractA©risA© en ce que l'on remplace une par-
tie des atomes d'iodine nuclA©aires par des atomes de bromine.
On peut remplacer avantageusement de 1/3 A 2/3
des atomes d'iodine nuclA©aire par des atomes de bromine.
La prA©sente invention a A©galement pour objet des 3. composA©s A
structure iodobenzA©nique, utilisables comme produits opacifiants pour
la radiographie, prA©sentant une tolA©rance plus grande que celle des
composA©s analogues polyiodA©s et une opacitA© du mA?me ordre de
grandeur que ces composA©s polyiodA©s, caractA©risA©s en ce qu'une
partie des atomes d'iodine nuclA©aires prA©sente dans les composA©s
analogues polyiodA©s est remplacA©e par des atomes de bromine. Dans
ces composA©s, le nombre d'atomes de bromine nuclA©aires reprA©sente
avantageusement de 1/2 A 2/1 du nombre des atomes d'iodine nuclA©aire
De prA©fA©rence, le nombre d'atomes de bromine est A©gal au nombre
d'atomes d'iodine dans ces composA©s Il peut s'agir dans ce cas de
composA©s prA©sentant deux noyaux benzA©niques dont l'un
est triiodine et dont l'autre est tribromine.
Le procA©dA© selon la prA©sente invention est tout
A fait gA©nA©ral et s'applique A tous les composA©s iodo-
benzA©niques. Les composA©s selon la prA©sente invention peuvent
notamment etre les composA©s suivants I Les composA©s de formule
X W X 2
Q 2 Q 3
X 3 x 3 dans laquelle X 1, X 2 et X 3 sont choisis parmi I et Br, I et
Br A©tant prA©sents simultanA©ment, et
Q 11 Q 2 et Q 3 sont des groupes pharmacologi-
quement acceptables.
II Les composA©s de formule 4. X. (II)
Y 1 -P-Y 2
x 3 X 6 dans laquelle X 1, X 2, X 3, X 4, X 5 et X 6 sont choisis
parmi I et Br, I et Br A©tant prA©sents simultanA©ment, et QI' Q 2 ' Q
3 Q 4 ' Y 1, Y 2 et P sont des groupes
pharmacologiquement acceptables.
Parmi les composA©s de formule II une classe avantageuse de composA©s
est celle de formule Br I Br I (Ta) Q 4 dans laquelle QI' Q 2 ' Q 3 '
Q 4 ' Y 1 ' Y 2 et P sont
pharmacologiquement acceptables.
des groupes III Les composA©s de formule Q 3 dans laquelle Xl, X 2, X
3, X 4, 5 X X, X X X 8 sont choisis parmi I et Br, I et Br A©tant
prA©sents simultanA©ment, et Q 1 ' Q 2 ' Q 3 ' Q 4 '
Q 5 ' Y 1 I Y 2 ' Y 31 Y 41 Pl et P 2 sont des groupes pharmacolo-
giquement acceptables.
(III) 5. IV Les composA©s de formule Q. X 1 (IV) Y 3 X 9 dans laquelle
X 1, X 2, X 3, X 4, X 5, X 6, X 7, X 8, X 9 sont choisis parmi I et
Br, I et Br A©tant prA©sente simultanA©ment, et QI' Q 2 ' Q 3 ' Q 4 '
Q 5 Q 6 ' Y' Y 2 ' Y 3 et P A©tant
des groupes pharmaceutiquement acceptables.
On donnera ci-aprA?s des exemples de groupes de type Q, Y, Z et P. 1)
Groupes de type Q. a) l'hydrogen b) des groupes amines hydrophiles
tels que e des groupes A de formule -N -1
I R 4
R, (m t 3 n dans laquelle m = 0, 1 ou 2 n= O A 6 et les radicaux R 1,
R 2, R 3 et R 4 sont des groupes de formule -(CHZ) T avec a = O A 5 a
Z = H ou OH T = H ou OH (CH 2)b-O(CH 2)d-Oll avec b = 1 A 5 P d = 1
A 5 p = 1 A 5 reste de sugar 6. Comme exemples typiques de citer les
groupes de formule:
?H 2 OH '_/ CH 2 CH 20 H
-NH-CH; -N
&amp;H 20 H -CH 2-CH 20 H
tels groupes, on peut
-N CH 3;
CH 3 0
N C-(CHOH)5 H;
t H O E O des groupes de formule
-N C-A
l Il (CH 2) n H O dans laquelle N = O A 3 et A est un groupe
nitrogen
tel que dA©fini ci-dessus.
G des groupes de formule
-N N= O
(CH 2)n H avec N = O A 3 G des groupes de formule
N SO 3 H
(CHZ)a T a 1 dans laquelle Z = T = a 1 = H ou OH H ou OH 0 A 3 c) des
groupes etherou estertels que
e des groupes alkoxy en C 1 A C 6 A©ventuel-
lement substituA©s, notamment par des groupes carbons ou des groupes
amines tels que le groupe A dA©fini prA©cA©demment; G des groupes de
formule ( (CH 2)A ( CHZ)a T 1 m- -NH- 7. dans laquelle m = 0, 1 ou 2 n
= O A 6 a = O A 6 Z 1 = H, OH ou NH 2 T 5= H, OH ou NH 2 e des
groupes de formule - 0 Ar dans laquelle Ar reprA©sente un radical
aromatique e des groupes de formule O C A ou O C C A o o
Il -0-C-C-
OO O
dans lesquelles A est tel que dA©fini prA©cA©demment. d) des groupes
sulfonylA©s tels que G le groupe -503 H P les groupes de formule -SO
2-A
dans laquelle A est tel que dA©fini prA©cA©-
demment. e) des groupes liA©s par un carbon tels que e des groupes de
formule -(CHZ)a T dans laquelle a = O A 6 Z = H ou OH T = H ou OH G
des groupes de formule -(CH 2)n-O-Ar dans laquelle Ar reprA©sente un
radical aromatique e des groupes de formules OH (CH 2)n-C-H ou (
2)n-CH 2 no (CH 2)-C il OH -(CH 2) n OH
-(CH) -C-A
2 N 11
dans lesquelles N = O A 6
A est tel que dA©fini prA©-
cA©demment 8. G des groupes de dans laquelle G des groupes de formule
-g-O (CHZ) a T a= O A 6 Z = H ou OH T = H ou OH formule -C = NH I
O(CHZ) T
a dans laquelle a = O A 3 Z = H ou OH T = H ou OH G le groupe -C N 2)
Groupes de type Y (bivalents) a) des groupes liA©s par un carbon tels
que G des groupes de formule (CHZ) T _-C (CHZ)b T n dans laquelle a, b
= O A 6 N = 1 A 4 Z = H ou OH T = H ou OH
G le groupe C -
G des groupes de dans laquelle G le groupe
formule A®H -
O (CHZ) T
a a =O A 6 Z = H ou OH T = H ou OH CH - b) des groupes d'autre type
tels que
Gle groupe S -
il O G des groupes de formule S O(CH 2)n H avec N 1 = 1 A 6
G le groupe oxy O -
1 '0 9. G des groupes de formule N - (CHZ)a T dans laquelle a = O A 3
Z, T = H ou OH e des groupes de formule (CHZ) b T
-N N
I
(CHZ) T
a dans laquelle a, b = O A 3 Z, T = H ou OH 3) Groupes de type P. Les
groupes P divalents peuvent rA©pondre aux formules gA©nA©rales Nl l
(CO)e (CHU)f (CH(V)g -(CO)h HN CHZ)a T d LCHBD j Ou N SO_ N
(CHZ) T (CHB) D
a 1 dans lesquelles d, e, h, j = 0, 1 ou 2 a, f, g, i = O A 6 Z, U,
B, V =H, OH, Br, (CH 2)n COOH avec N = O A 3 T, D = H ou OH D'autres
restes peuvent etre intercalA©s dans
le pont, tels que les groupes de formules -O, -S-
CH 2 CH 2-
J Jl; 1 Jol; 37 Q H CH 3 _-O S t N l CH 3 10. Les groupes P trivalents
peuvent etre des groupes de formule
(CH 2) kc O-
-CO (CH 2) k-N 2 k N
(CH 2) k CO-
&#x003C; 2 k O
avec k = O A 4.
Les composA©s selon la prA©sente invention peuvent etre
prA©parA©s selon les procA©dA©s utilisA©s pour prA©parer les analogues
poly-
iodes A cet effet, on peut mettre en oeuvre notamment des rA©actions
d'halogA©nation, d'alcoylation, d'acylation (par condensation d'un
acidsur une amine ou un alcoholchloride) ou de salification large-
gement dA©crites pour les analogues polyiodA©s.
Ainsi par exemple pour prA©parer des composA©s de formule Y 3 o V' o I
x 2 x,v Q 2 N -occ-(CH 2) -NH CO
I T'
X 1 (CHZ) H
n 2 X 2 dans laquelle X reprA©sente Br et X 2 reprA©sente I ou X
reprA©sente I et X 2 reprA©sente Br Q 1 est un groupe -COOH
(gA©nA©ralement salifiA© par une base pharmacologiquement acceptable),
Q 2 reprA©sente un atome d'hydrogen, un radical OE 2 OEH, un radical
de formule -o O-N/ Rtd R
R 5 et R 6 A©tant-un:atcoe d'hydro-
R 6
gA?ne, un radical alcoyle infA©rieur, hydroxyalcoyle infA©-
rieur ou alcanoyloxyalcoyle infA©rieur, un groupe amino ou un radical
de formule -N-COR 7, R 7 A©tant un radical alcoyle infA©rieur
hydroxyalcoyle infA©rieur ou alkoxy(inf) alcoyle(inf) et R 8 un atome
d'hydrogen, un radical alcoyle infA©rieur ou hydroxyalcoyle
infA©rieur, Q 3 reprA©sente un atome d'hydrogen, un radical 11. R-
de formule -CO-N dans laquelle R 9 et R 10 ont les si-
R o UR 10 gnifications donnA©es pour R 5 et R 6, un groupe amino ou un
radical de formule -N-OOR 1,dans laquelle Rll a la signification
donnA©e R 12 pour R et R a la signification donnA©e pour R 8.
7 12
Q 4 reprA©sente un groupe amino ou un groupe -N-COR R 1 A©tant un
radical alcoyle infA©rieur ou un
I 15 R 15
R 16 radical alcoyle infA©rieur mono ou polyhydroxylA© ou un radical
alkoxy
(inf) alcoyle (inf), R 16 A©tant un atome d'hydrogen, un radical A l-
boyle infA©rieur, un radical hydroxyalcoyle infA©rieur ou un radical
alkanoyl infA©rieur, Z est H ou OH n 1 = 1 A 5 n 2 =O A 3, on peut
opA©rer comme dA©crit dans le brevet U S. 4 014 986, par condensation
d'une amine de formule x
1 o _ 1 (v)-
X 1tX 1 (VI)-
Q 2 N CO(CH 2) n-NH 2
I 1
X 1 (CHZ)n H avec un aciddechlorideformule Q 3
X 2 X 2 (VII)
Cl-CO Q 4 X 2 12. notamment dans un solvant polaire A une
tempA©rature de 20
A 60 C en prA©sence d'un accepteur d'acide.
Les exemples suivants illustrent la prA©sente invention.
EXEMPLE 1
PrA©paration de l'acidtribromo-2,4,6 N-hydroxyA©thylcar-
bamoyl-3 (triiodo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-N-methyl N-
acetylamino-5-benzoyl) glycylamino-5 benzoique.
COOH CH 3-N-COCH 3
Br B Br I I HOCH 2 CH 2 N c NHCOCH 2 -CCONHCH 3 Br I
I PrA©paration de l'acidtribromo-2,4,6-N-hydroxyethyl-
carbamoyl-3-amino-5 benzoique COOH Br Br
ROCH 2 CH 2 NHCO H 2
Br On met en suspension 1 mole
d'N-hydroxyethylcarbamoyl-3-amino-5-benzoic acid dans 4 litres d'water
et 820 ml d'hydrochloric acid concentrA© On ajoute goutte
A goutte 230 ml ( 9 moles) de bromine On poursuit l'agita-
tion pendant 24 heures A tempA©rature ambiante On essore, on lave le
prA©cipitA© dans 2 litres d'water A 90 C, puis on
sA?che pendant 24 heures A 110 C.
Rendement: 96,5 %.
ContrA?le de puretA© CCM dans l'A©luant benzene/methylethylketone
(MEC) /formic acid 60/25/20 Rf du produit de dA©part: 0,05 Rf du
produit bromine: 0,55
PuretA© d'aprA?s le dosage de bromine: 100 %.
z A; 13. II PrA©paration de l'acidtribromo-2,4,6-N-hydroxyethyl
carbamoyl-3-aminoacetamido-5 benzolque -
a) PrA©paration de l'acidtribromo-2,4,6-N-phthalimido
acetoxyethylcarbamoyl-3-phthalimidoacetylamino-5 benzoique.
COOH ICI o NCH 2 COOCH 2 CH 2 NHCh COCH 2 N Q Br On dissout 322 g (
0,7 mole) d'acidtribromo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-amino-5
benzoique dans 600 ml de dimethylacetamide On ajoute par fractions 392
g ( 1,75 mole) de acidphthalyl-glycine AprA?s 48
heureschlorided'agitation A tempA©rature ambiante, on verse
la solution dans deux litres d'water A 70 C Il y a prA©ci-
pitation; on poursuit l'agitation pendant une demi-heure
et on essore.
Le produit est utilisA© sans sA©chage et sans puri-
fication dans l'A©tape suivante.
ContrA?le: CCM dans A©luant benzene/MEC/formic acid 60/25/
: Rf 0,7 (produit de dA©part: Rf 0,55).
b) PrA©paration de l'acidtribromo-2,4,6-N-hydroxy
ethylcarbamoyl-3-aminoacetamido-5 benzoique.
COOH Br, Br
HOCH 2 CH 2 NHCO /NHCOCH 2 NH 2
22 2 2
Br
On met en suspension le produit obtenu prA©cA©dem-
ment dans 2,4 1 d'water et 204 ml d'hydrazine hydrate.
On chauffe A 90 C pendant 1 heure, on maintient l'agita-
tion pendant 48 heures A tempA©rature ambiante Il y a 14.
cristallisation Ensuite, on essore et on clairce A l'water.
On obtient un produit qui contient 10 A 15 % de phtalhy-
drazide Le produit est repris dans 1 litre d'water et 100 ml
d'sulfuric acid concentrA©; le mA©lange est portA© A 90 C On sA©pare
l'insoluble par filtration, puis on ajuste le p H A 3-4 par
l'ammoniaquammonia On laisse la cristallisation
se poursuivre pendant une nuit A tempA©rature ambiante.
AprA?s essorage, lavage A l'water, sA©chage A l'A©tuve,
on rA©cupA?re 175 g de produit, soit un rendement de 48,5 %.
ContrA?le de puretA©: 1) CCM dans A©luant benzene/MEC/formic acid
/25/20: Rf 0,05 (tache jaune orangA© par rA©vA©lation A
la ninhydrin.
Il reste environ 1 % de phthalhydrazide A Rf
0,75.
2) PuretA© d'aprA?s le dosage d'iodine: 98 %.
III PrA©paration de l'acidtribromo-2,4,6-N-hydroxy-
ethylcarbamoyl-3 (triiodo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-N-methyl
NacA©tylamino-5 benzoyl) glycylamino-5 benzoique a) Condensation On
met en suspension 75 g ( 0,145 mole) d'acidtribromo-2,4,6
NhydroxyA©thylcarbamoyl-3 aminoacetamido-5 benzolque dans un mA©lange
de 75 ml de dimethylacetamide et 56 ml ( 0,4 mole) de triethylamine On
ajoute ensuite 103 g ( 0,159 mole) de acidtriiodo-2,4,6
chlorideN-methylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino-5 benzoique.
On agite A 45 C pendant 3 heures On vA©rifie la fin de
rA©action par CCM.
La solution obtenue est versA©e dans 500 ml d'water et 40 ml
d'hydrochloric acid concentrA©; il se forme un
prA©cipitA©; on laisse sous agitation A tempA©rature am-
biante pendant 15 heures AprA?s essorage, on reprend le produit dans
300 ml d'water, on le dissout par addition de soude 5 N (p H = 7,8),
puis on prA©cipite A nouveau par l'hydrochloric acid 5 N On essore,
on lave A l'water et
l'on sA?che A l'A©tuve A 60 C.
15.
On obtient 114,5 g de produit brut, soit un ren-
dement de 70 %.
b) Purification Elle s'effectue par cristallisation A chaud dans
l'ethanol absolu. 114 grammes sont mis en suspension dans 125 ml
d'ethanol absolu On porte au reflux Il y a dissolution, puis
cristallisation On maintient le chauffage pendant 24 heures On laisse
refrodir AprA?s essorage, sA©chage, le produit est dissous dans 250 ml
d'water et de soude On ajuste A p H = 4-5 par l'acetic acid et l'on
fait deux passages au noir 3 SA On filtre, puis on acidifie par
l'hydrochloric acid concentrA©.
AprA?s essorage, lavage A l'water et sA©chage A 1 'A©-
tuve A 60 C, on obtient 54,5 g de produit pur, soit 47,5 %
de rendement.
ContrA?le de puretA©:
1) CCM
dans A©luant benzene/methylethylketone/acide
formique 60/25/20: Rf 0,15.
dans A©luant butanol/acetic acid/water 50/11/25
Rf 0,3 et 0,38.
2) PuretA© d'aprA?s le dosage au mA©thylate: 97 %.
3) PuretA© d'aprA?s le dosage d'iodine: 100 % d'a-
prA?s le dosage de bromine: 100 %.
EXEMPLE 2
PrA©paration de l'acidtriiodo-2,4,6 N-hydroxyA©thylcarba-
moyl-3 (tribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-N-methyl N-
acetylamino-5-benzoyl) glycylamino-5 benzoique.
COOH CH -N-COCH
1 Br: Br
3 O HOCH 2 CH 2 NHCOCNH-COCH 2 NH-C CONHCH 3
I Br 16.
I PrA©paration de l'acidtribromo-2,4,6 N-mA©thylcarba-
moyl-3 N-methyl-N-acetylamino-5 benzolque.
COOX -CH 3 HC t N-COCH 3 Br CH 3
1) PrA©paration de l'acidtribromo-2,4,6-N-methyl-
carbamoyl-3-amino-5 benzoique. COOH r l Br CH 3 NRH Cc &#x003C; H 2 Br
On met en suspension 194 g ( 1 mole) d'acidN-
methylcarbamoyl-3-amino-5 benzo Ique dans 4 litres d'water et 820 ml
d'hydrochloric acid concentrA© On ajoute goutte A goutte 230 ml ( 9
moles) de bromine On poursuit l'agitation pendant 24 heures A
tempA©rature ambiante On
essore, on lave le prA©cipitA© dans 2 litres d'water A 90 C-
puis on sA?che pendant 24 heures A 110 C.
On obtient 410 g d'acidbrut, soit un rendement
de 95 %.
ContrA?le de puretA©: 1) CCM dans l'A©luant benzene/MEC/
formic acid
*( 60/25/20)
Rf produit de dA©par: 0,1 Rf produit bromine: 0,7
2) PuretA© d'aprA?s le dosage de bromine: 98 %.
2) PrA©paration de l'acidtribromo-2,4,6-N-methyl-
carbamoyl-3-N-acetylamino-5 benzolque.
COOH Br Br
CH 3 'NHC O _/ NHCOCH 3
Br 17.
a) Condensation.
On met en suspension 230 g ( 0,5 mole) d'tribromo-2,4,6
NmA©thylcarbamoyl-3 amino-5-benzoic acid dans
ml d'acetic anhydride et 100 ml d'acetic acid.
On ajoute goutte A goutte 60 ml d'sulfuric acid concen- tre (la
tempA©rature ne doit pas dA©passer 55-60 C) On
agite pendant 1 heure A 55 C A la fin de l'addition d'a-
cide sulfurique La solution obtenue est versA©e dans un litre d'water
+ glace Il y a prA©cipitation On agite A tempA©rature ambiante
pendant 24 heures On essore, on lave
A l'water On sA?che A l'A©tuve pendant 16 heures A 80 C.
On obtient 240 g d'acidbrut, soit un rendement
de 100 %.
b) Purification.
La purification se fait par cristallisation du
ammonium salt.
On met en suspension 42 g d'acidbrut dans 45
ml d'water On ajoute de l'ammoniaquammonia 10 N jusqu'A dissolu-
tion (soit p H = 7-8) On agite pendant 24 heures A tempA©-
rature ambiante Il y a cristallisation On essore, on clairce par 10 ml
d'water Le prA©cipitA© est dissous dans 500 ml d'water A 90 C On
effectue deux traitements au noir 3 SA pendant 2 heures A 80 C On
prA©cipite le produit par l'hydrochloric acid 1/10 On essore, on lave
A l'water,
on sA?che A 80 C pendant une nuit.
On obtient 30 g de produit, soit un rendement
de 71 %.
ContrA?le de puretA©:
1) CCM:
dans l'A©luant benzene/MEC/
formic acid
( 60/25/20)
Rf du produit de dA©part: 0,7 Rf du produit acetyl: 0,35 dans
l'A©luant butanol/acetic acid/
water
( 60/11/25)
Rf du produit de dA©part: 0,75 Rf du produit acetyl: 0,3 18 - 2)
PuretA© d'aprA?s le dosage de bromine: 100 %
3) PuretA© d'aprA?s le dosage A la soude: 99 %.
3) PrA©paration de l'acidtribromo-2,4,6-N-methyl-
carbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino-5 benzoique.
a) MiA©thylation. COOH Br Br CH 3 NHC Ov N-COCH 3 Br CH 3
On dissout 189 g ( 0,4 mole) d'acidtribromo-
2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-N-acetylamino-5 benzoique dans 184 ml de
soude 5 N ( 0,92 mole) On ajoute 32,4 ml ( 0,52 mole) d'methyl iodide
et on agite pendant 24 heures A tempA©rature ambiante La fin de
rA©action est contrA?lA©e par CCM dans l'A©luant: butanol/acetic
acid/water 50/11/
On verse la solution dans 300 ml d'water et 75 ml d'a-
cide chlorhydrique concentrA© Il y a prA©cipitation On laisse
cristalliser pendant 5 heures, puis on essore Le prA©cipitA© est
repris dans 500 ml d'water On ajoute de la soude O 10 N jusqu'A
dissolution, puis on ramA?ne le p H A 4 par addition d'acetic acid
Pour dA©colorer la solution on ajoute 1 ml d'une solution de bisulfite
de soudbisulfite On prA©cipite en milieu acide, on essore, on lave A
l'water et
on sA?che pendant 24 heures A 80 C.
On obtient 157 g de produit, soit un rendement
de 81 % pour la mA©thylation.
b) Purification.
La purification se fait par recristallisation
dans le mA©lange ethanol-eau.
On met en suspension 100 g d'acidbrut dans 500 ml d'water On chauffe
A 80 C, on ajoute lentement 130 ml
d'ethanol A 95 %, soit jusqu'A dissolution complA?te On fil-
tre et on laisse recristalliser sous agitation pendant
24 heures On essore, on clairce par le mA©lange eau-etha-
nol et on sA?che A l'A©tuve pendant 24 heures A 80 C.
19. On obtient 62,8 g de produit que l'on dissout dans 200 ml d'water
et de soude On ajuste A p H = 4-5 par l'acetic acid et on fait deux
passages au noir On
filtre, puis on acidifie par l'hydrochloric acid concen-
tre Apres essorage, lavage A l'water, sA©chage A 80 C pen- dant 24
heures, on obtient 50 g de produit pur, soit un
rendement de 50 %.
ContrA?le de puretA©: 1) CCM dans l'A©luant butanol/acetic acid/
water: 50/11/25 Rf du produit de dA©part: 0,3
Rf du produit methyl: 0,25 et 0,35.
2) PuretA© d'aprA?s le dosage au mA©thylate: 97 %
3) PuretA© d'aprA?s le dosage de bromine: 97 %.
II PrA©paration du acidtribromo-2,4,6 Nchloride-
methylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino-5 benzoique CGC' Br Br
CH 3 NHC)X N-COCH 3
Br CH 3 On met en suspension 296 g ( 0,59 mole) d'acide
tribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino-
5 benzolque dans 600 ml de thionyl chloride On chauf-
fe A 80 C avec agitation pendant 3 heures On obtient une solution; on
A©vapore sous vide le thionyl chloride en excA?s Le rA©sidu pA?teux
est repris dans 500 ml d'isopropyl ether; on agite A tempA©rature
ambiante pendant
24 heures Il y a cristallisation AprA?s essorage, clair-
gage par l'isopropyl ether, on lave le prA©cipitA© sous agitation
pendant 24 heures A tempA©rature ambiante dans
250 ml d'acetone On essore, on clairce par 50 ml d'acA©-
tone, puis on sA?che le produit sous vide.
On obtient 150 g de produit beige clair, soit un
rendement de 50,5 %.
2-511870
- ContrA?le de puretA©: 1) CCM (aprA?s rA©action avec la
monoethanolamine, en excA?s dans la dimethylacetamide) dans A©luant
benzene/ methylethylacetone/formic acid 60/25/20: Rf du produit de
dA©part 0,57 Rf du produit condensA© avec la monoethanolamine 0,35
2) Dosage de acidpar la propyl chloride-
: 105 %.
PrA©paration de l'acidtriiodo-2,4,6-N-hydroxyethyl-
carbamoyl-3 (tribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3 N-
methyl-N-acetylamino-5-benzoyl) glycylamino-5 ben-
zoique amine
III -
L'acidtriiodo-2,4,6-N-hydroxyethylcarbamoyl-
3 (tribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetyl-
amino-5-benzoyl) glycylamino-5 benzoique est prA©parA© comme
dans l'exemple 1-III A partir de l'acidtriiodo-2,4,6 N-
hydroxyethylcarbamoyl-3-aminoacetamido-5 benzoique et du
acidtribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3 Nchloride-
methyl-N-acetylamino-5 benzoA®que.
Rendement brut: 55 % Rendement global: 21 %.
ContrA? 181 e de puretA©:
1) CCM:
dans A©luant benzene/MEC/
formic acid
/25/20: Rf 0,3.
/11/25 d dosage de dans
: Rf 0,2-0,3.
2) PuretA© 3) PuretA© bromine: 99,4 A©luant butanol/acetic acid/
water
par dosage au mA©thylate: 99,6 %.
par dosage d'iodine: 98,3 % par %.
EXEMPLE 3
PrA©paration de l'acidtriiodo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3
(tribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetylamino-3-benzoyl)glycyl-
amino-5 benzoA?que I Br 21.
I PrA©paration de l'acidtribromo-2,4,6-N-methyl N-acA©-
tylamino-3 benzoique COOH Br Br
N-COCH 3
Br CH 3
1) PrA©paration de l'acidtribromo-2,4,6-amino-3 ben-
zoique COOH Br, Br "NH 2 Br
L'tribromo-2,4,6-amino-3-benzoic acid est prA©-
parA© comme dans l'exemple 2-I-1 A partir de l'acidamino-
3 benzoique.
Rendement: 95,2 %.
ContrA?le de puretA©: CCM dans l'A©luant benzene/MEC/
formic acid
/25/20:
Rf du produit de dA©part: 0,2 Rf du produit bromine: 0,85
PuretA© d'aprA?s le dosage de bromine: 99 %.
2) PrA©paration de l'acidtribromo-2,4,6-N-acetylamino-
3 benzoique COOF Br Br
NHCOCH 3
Br L'tribromo-2,4,6-N-acetylamino-3-benzoic acid est prA©parA© comme
dans l'exemple 2-I-2 A partir de l'acide
tribromo-2,4,6-N-acetylamino-3 benzoique.
Rendement: 84,5 %.
22- ContrA?le de puretA©: CCM dans l'A©luant benzene/MEC/formic acid
Aˆ Rf du produit de dA©part: 0,85
Aˆ Rf du produit acetyl: 0,6.
PuretA© d'aprA?s le dosage au mA©thylate de so-
dium: 91 %.
3) PrA©paration de l'tribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetylamino-3-benzoic
acid COOH Br E Br
O N-COCH 3
Br CH 3 L'acidtribrcmo-2,4,6-N-methyl-N-acetylamino-3 benzolque est
prA©parA© comme dans l'exemple 2-I-3 A partir
de l'acide tribro E-2,4,6-N-acetylamino-3-benzoic acid.
Rendement global de mA©thylation et de purifi-
cation: 64,5 %.
ContrA?le de puretA©: CCM dans l'A©luant benzene/MEC/formic acid:
/25/20.
Rf du produit de dA©part: 0,6 Rf du produit methyl: 0,75 CCM dans
l'A©luant butanol/CH 3 COOH/water 50/11/ Aˆ Rf du produit de dA©part:
0,45 Rf du produit methyl: 0,55 PuretA© d'aprA?s le dosage au
mA©thylate:98 % PuretA© d'aprA?s le dosage de bromine:99 % II
PrA©paration du tribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetylamino-3-benzoic acid
chloride COC 1 coci Br B C Br CI i 3 Br CH 3 23Il est prA©parA© comme
l'exemple 2-II en utilisant
l'tribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetyl-amino-3-benzoic acid.
Rendement obtenu: 85 %.
ContrA?le de puretA©: S CCM (aprA?s rA©action avec la
monoethanolamine, en
excA?s dans le dimethylacetamide) dans A©luant benzene/methyl-
ethylketone/formic acid 60/25/20: Rf du produit de dA©part 0,7
Rf du produit condensA© avec l'etha-
nolamine 0 III PrA©paration de l'acidtriiodo-2,4,6 N-methylcar-
bamoyl-3
(tribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetyl-amino-5-benzoyl)glycylamino-5
benzoique
L'acidtriiodo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3 (tri-
bromo-2,4,6-N-methyl-N-acetylamino-3-benzoyl) glycylamino-
benzolque est prA©parA© come dans l'exemple 1, A partir de
l'triiodo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-aminoacetamido-5-benzoic acid et
du tribromo-2,4,6-N-methyl-N-acetylaurio-3-benzoic acid chloride.
Rendement brut: 76 % Rendement global: 16 %.
ContrA?le de puretA©:
1) CCM
dans A©luant benzene/MEC/
formic acid
/25/20: Rf 0,45.
dans A©luant butanol/acetic acid/
water
50/11/25: Rf 0,3-0,4.
2) PuretA© par dosage au mA©thylate: 105 %.
3) PuretA© par dosage d'iodine: 98 % par dosage
de bromine: 96 %.
EXEMPLE 4
PrA©paration de l'acidtribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3
(triiodo-2,4,6-N-methyl-N-acetylamino-3-benzoyl i L 2 cz:la Mino-5
benzoi-uc
COH CH -N-COCH
Br Br
NCH 3 NHCCH COCH 23 HCC
Br I 24.
I PrA©paration de l'acidtribromo-2,4,6 N-mA©thylcarba-
moyl-3 amino-5 benzoique COOH Br Br CH 3 N Co HC NH 2 Br
On met en suspension 194 g ( 1 mole) d'acidN-
methylcarbamoyl-3-amino-5 benzolque dans 4 litres d'
water
et 820 ml d'hydrochloric acid concentrA© On ajoute gout-
te A goutte 230 ml ( 9 moles) de bromine On poursuit l'agi-
tation pendant 24 heures A tempA©rature ambiante On essore, on lave
le prA©cipitA© dans 2 litres d'water A 90 C, puis on sA?che pendant
24 heures A 110 C On obtient 410 g d'acide
brut soit un rendement de 95 %.
ContrA?le de puretA©: 1) CCM dans l'A©luant benzene/MEC/
formic acid
( 60/25/20)
Rf produit de dA©part: 0,1
Rf produit bromine: 0,7.
2) PuretA© d'aprA?s le dosage de bromine: 98 %.
II PrA©paration de l'acidtribromo-2,4,6-N-methyl car-
bamoyl-3 aminoacetylamino-5 benzoique COOH Br.Br
CH NHCO NHCOCH 2 NH
3 22
Br Il est prA©parA© comme A l'exemple 1-II A partir de
l'acidtribromo-2,4,6-N-methyl-carbamoyl-3-amino-5 benzolque.
Rendement obtenu: 45 %.
ContrA?le de puretA©:
1) CCM
25. dans A©luant benzene/MEC/formic acid /25/20: Rf 0,1 dans A©luant
butanol/acetic acid/
water
/11/25: Rf 0,07.
2) PuretA© d'aprA?s; le dosage de bromine: 96 %.
III PrA©paration de l'acidtribromo-2,4,6 N-mA©thylcar-
bamoyl-3 (triiodo-2,4,6-N-methyl-N-acetylamino-3-benzoyl)glycylamino-5
benzoique
Il est prA©parA© comme dans l'exemple 1-III A par-
tir de l'acidbromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3 aminoacA©-
tamido-5 benzoique et du acidtriiodo-2,4,6
chlorideN-methyl-N-acetylamino-3 benzoique.
Rendement brut: 88 % Rendement global: 60 %.
ContrA?le de puretA©:
1)CCM
dans A©luant benzene/MEC/
formic acid
/25/20: Rf 0,5-0,55.
dans A©luant butanol/acetic acid/
water
/11/25: Rf 0,35-0,45.
2) PuretA© par dosage au mA©thylate: 101,5 %.
3) PuretA© par dosage de l'iodine: 96,5 % par
dosage du bromine: 97,5 %.
EXEMPLE 5
PrA©paration de l'acidtribromo-2,4,6 (triiodo-2,4,6 N-
methylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino-5-benzoyl} gly-
cylamino-3 benzoique
COOH CH -N-COCH 3
Br,,, Br I I
NH-COCH 2 NH-CO CONHCH 3
Br I I PrA©paration de l'acidtribromo-2,4,6-amino-3 benzo Ique COOH
Brl, Br Br 26. L'tribromo-2,4,6-amino-3-benzoic acid est
prA©parA© comme dans l'exemple 1-I A partir de l'acidami-
no-3 benzoA®que.
Rendement: 95,2 %.
ContrA?le de puretA©: CCM dans l'A©luant benzene/MEC/
formic acid
/25/20:
Rf du produit de dA©part: 0,2
Rf du produit bromine: 0,85.
PuretA© d'aprA?s le dosage de bromine: 99 %.
II PrA©paration de l'acidtribromo-2,4,6-aminoacetyl-amino-3 benvzoi'ue
COOH Br Br
-_A?NHCOCH NH
Br Il est prA©parA© comme A l'exemple 1-II A partir
de l'tribromo-2,4,6-amino-3-benzoic acid.
Rendement obtenu: 88 %.
ContrA?le de puretA©: 1) CCM dans A©luant benzene/MEC/
formic acid
/25/20: Rf 0,1.
2) PuretA© d'aprA?s le dosage de bromine: 97 %.
III PrA©paration de l'tribromo-2,4,6 (triiodo-2, 4,6
NmA©thylcarbamoyl-3 N-methyl-N-acetylamino-5
benzoyl) glycylamino-3-benzoic acid.
Il est prA©parA© comme dans l'exemple 1-III A par-
tir de l'tribromo-2,4,6-aminoacetamido-3-benzoic acid et du
acidtriiodo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3
chlorideN-methyl-N-acetylamino-5 benzoique.
Rendement brut: 66 % Rendement global: 50 %.
ContrA?le de puretA©:
1) CCM
dans A©luant benzene/MEC/formic acid /25/20: Rf 0,45 dans A©luant
butanol/acetic acid/water 27. /11/25: Rf 0,4-0,5
2) PuretA© d'aprA?s le dosage au mA©thylate: 99,4 %.
3) PuretA© d'aprA?s le dosage d'iodine: 97 %,
d'aprA?s le dosage de bromine: 98 %.
EXEMPLE 6
PrA©paration de l'
triiodo-2,4,6-(tribromo-2,4,6-N-methylcarbamoyl-3-N-methyl-N-acetylami
no-5-benzoyl)glycylamino-3-benzoic acid
COOH CH 3-N-COCH 3
Is Br r
HCOCH 2 NHCO ONHCH 3
* r L'acidtriiodo-2,4,6 (tribromo-2,4,6-N-methyl
carbamoyl-3-N-methyl-N-acetylamino-5-benzoyl) glycyl-
amino-3 benzoique est prA©parA© comme dans l'exemple 1 A partir de
l'acide triodo-2,4,6-aminoacetamido-3-benzoic acid et du
acidtribromo-chloride, 4,6 N-methylcarbamoyl-3
N-methyl-N-acetylamino-5 benzoique.
Rendement brut: 83,7 % Rendement global: 48 %.
Contr 181 e de puretA©:
1) CCM:
dans l'A©luant benzene/MEC/
formic acid
60/25/20: Rf: 0,55.
2) PuretA© d'aprA?s le dosage au mA©thylate: 99 %.
3) PuretA© d'aprA?s le dosage d'iodine: 97 %,
d'aprA?s le dosage de bromine: 98 %.
28. On donnera ci-aprA?s des rA©sultats d'essais comparatifs
effectuA©s avec les composA©s selon la prA©sente invention. 1 OpacitA©
L'opacitA© a A©tA© mesurA©e indirectement A l'aide de l'impression
produite sur un film photographique par un faisceau de rayons X
traversant une cuve contenant une solution aqueuse des composA©s La
transparence du film
aprA?s dA©veloppement a A©tA© mesurA©e A l'aide d'un densito-
mA?tre optique Dans chaque cas, la mesure a A©tA© effectuA©e sur le
mA?me film et avec la mA?me source de rayons X ( 70 kv) par
comparaison avec un produit opacifiant servant de rA©fA©rence.
Comme produit de rA©fA©rence, on a utilisA© l'Hexa-
brix qui est une solution de sodium salts et de methyl-
glucamine de l'ioxaglic acid A 32 % en iodine.
Les composA©s selon l'invention ont A©tA© testA©s
sous forme de solutions aqueuses de leurs methylsalts-
glucamine contenant le mA?me nombre de moles de composA©s
que l'Hexabrix.
Les rA©sultats sont donnA©s dans le tableau I ci-aprA?s.
TABLEAU I
ComposA©s OpacitA© relative/Hexabrix Exemple 1 0,91 Exemple 2 0,92
Exemple 3 0,92 29. On constate que l'opacitA© des composA©s selon
l'invention est trA?s proche de celle de l'Hexabrix, un composA©
uniquement iodine de structure semblable A celle des composA©s
testA©s Pour obtenir avec les produits selon l'invention la mA?me
opacitA© qu'avec les produits unique- ment iodes, il faut seulement
1,09 fois plus de moles de composA©. 2 Activation du complA©ment
Les travaux d'Elliott C Lasser (Investig.
Radiol, 1974, 9, 4 6 A) ont montrA© que les produits de contraste
activent le complA©ment, qui est un ensemble de proteins sA©riques
dont l'activation peut conduire A des
rA©actions anaphylactic graves.
La mesure de cette activation est effectuA©e par la dA©termination de
la concentration hemolytic 50
dA©signA©e CH 50 On estime que les produits moins activa-
teurs du complA©ment, c'est-a-dire ayant une CH 50 plus A©levA©e,
provoquent moins d'effets secondaires de type
anaphylactic et prA©sentent donc une meilleure tolA©-
rance.
Les rA©sultats sont donnA©s dans le tableau II.
TABLEAU Il
ComposA© testA© CmoA®es/m 1 Exemple 1 20,2 Exemple 2 20,8 Analogue
complA?tement iodine des composA©s des exemples 1 et 2 17,9 Exemple 3
7,4 Analogue complA?tement iodine du composA© de l'exemple 3 3,8 30. 3
ToxicitA© aiguA« intracisternale La toxicitA© aiguA« intracisternale a
A©tA© mesurA©e chez le rat selon la mA©thode de E Melartin, P
Tuohimaa, R.
Dabb Investigative Radiology, 1970, vol 5, n 1, 13-21.
Les rA©sultats sont donnA©s dans le tableau III.
TABLEAU III
Les composA©s mixtes (bromA©s et iodes) selon la
prA©sente invention peuvent donc etre utilisA©s comme pro-
duits opacifiants A des fins radiologiques.
La forme pharmaceutique prA©fA©rA©e est constituA©e par des solutions
aqueuses d'un ou plusieurs composA©s
mixtes tels que dA©finis ci-dessus.
Les solutions aqueuses contiennent gA©nA©ralement de 5 A 100 g de
composA© mixte et la quantitA© injectable
de telles solutions peut varier gA©nA©ralement de 5 A 1000 ml.
ToxicitA© aiguA« IC rat ComposA© gmole/kg Exemple 2 170 Analogue
complA?tement iodine du composA© de l'exemple 2 75 Exemple 3 10,5
Analogue complA?tement iodine du composA© de l'exemple 3 3,7 , 31.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 ProcA©dA© pour augmenter la tolA©rance des com-
posA©s benzA©niques substituA©s sur le noyau par plusieurs atomes
d'iodine et utilisA©s comme produits opacifiants pour
la radiographie, tout en obtenant une opacitA© du mA?me or-
dre de grandeur, caractA©risA© en ce que l'on remplace une
partie des atomes d'iodine nuclA©aires par des atomes de bromine.
2 ProcA©dA© selon la revendication 1, caractA©-
risA© en ce que l'on remplace de 1/3 A 2/3 des atomes d'
iodine
nuclA©aires par des atomes de bromine.
3 ComposA©s A structure iodobenzA©nique, utili-
sables comme produits opacifiants pour la radiographie,
prA©sentant une tolA©rance plus grande que celle des compo-
sA©s analogues polyiodA©s et une opacitA© du mA?me ordre de grandeur
que ces composA©s polyiodA©s, caractA©risA©s en ce qu'une partie des
atomes d'iodine nuclA©aires prA©sents dans les composA©s analogues
polyiodA©s est remplacA©e par des
atomes de bromine.
4 ComposA©s selon la revendication 3, caractA©-
risA©s en ce que le nombre des atomes de bromine nuclA©aires
reprA©sente de 1/2 A 2/1 du nombre des atomes d'iodine nu-
clA©aires. ComposA©s selon la revendication 4, caractA©ri- sA©s en ce
qu'ils prA©sentent deux noyaux benzA©niques dont
l'un est triiodine et dont l'autre est tribromine.
6 ComposA©s selon la revendication 3, caractA©-
risA©s en ce qu'ils rA©pondent A la formule ( 1)
2 Q 3
x 3 dans laquelle X 1, X 2 et X 3 sont choisis parmi I et Br, I 32. et
Br A©tant prA©sents simultanA©ment, et
QI' Q 2 et Q 3 sont des groupes pharmacologique-
ment acceptables.
7 ComposA©s selon la revendication 3, caractA©risA©s en ce qu'ils
rA©pondent A la formule x 5 (II) x 3 X 6 Q 4 dans laquelle X 1, X 2,
X 3, X 4, X 5 et X 6 sont choisis parmi I et Br, I et Br A©tant
prA©sents simultanA©ment, et
Ql' Q 2 ' Q 3 ' Y 1 et Y 2 et P sont des groupes phar-
maceutiquement acceptables.
8 ComposA©s selon la revendication 5 et la revendi-
cation 7, caractA©risA©s en ce qu'ils rA©pondent A la for-
mule Br (I Ia) Q 4 Br I dans laquelle QI' Q 2 ' Q 3 Q 4 Y'1, Y 2 et P
sont des groupes
pharmacologiquement acceptables.
9 ComposA©s selon la revendication 3, caractA©risA©s en ce qu'ils
rA©pondent A la formule 33. (III) x 3
Y 1 -P Y 2
X 6 dans laquelle X 1, X 2, X 3, X 4, X 5, X 6, X 7, X 8 sont choisis
parmi I et Br, I ou Br A©tant prA©sents simultanA©ment, et Q' Q 2 ' Q
3 Q 4 Q 5 ' YI' Y 3 ' Y 4 ' Pl et P 2 sont des
groupes pharmacologiquement acceptables.
ComposA©s selon la revendication 3, caractA©risA©s en ce qu'ils
rA©pondent A la formule X 1 Q 2 (Iv) Y 3 X 9 1; dans laquelle X 3, X
2, X 3, X 4, X 5 X 6, X 7, X 8 et X 9 sont choisis parmi I et Br, I et
Br A©tant prA©sents simultanA©ment, et QI 1 Q 2 ' Q 3 ' Q 41 Q 5 Q 6 '
Y 1, Y 2, Y 3 et P A©tant des
groupes pharmaceutiquement acceptables.
11 ComposA©s selon la revendication, caractA©risA©s en ce qu'ils
rA©pondent A la formule 34. x x x 2 X 2 o 1 'o Xx Q 2 N -Co-(CH 2) NH
CO
X 1 (CHZ) H 2
n 2 X dans laquelle X reprA©sente Br et X 2 reprA©sente I ou x
reprA©sente I et X 2 reprA©sente Br Q 1 est un groupe -COOH
(gA©nA©ralement salifiA© par une base pharmacologiquement acceptable),
Q 2 reprA©sente un atome d'hydrogen, un radical R 5
deformule -CO-N R 5 et R 6 A©tant un atome d'hydro-
R 6
gA?ne, un radical alcoyle infA©rieur, hydroxyalcoyle infA©-
rieur, ou alcanoyloxyalcoyle infA©rieur, ou un radical de /R 7 formule
-N, R 7 A©tant un radical alkanoyl infA©rieur R 8 et R 8 un atome
d'hydrogen, un radical alcoyle infA©rieur ou hydroxyalcoyle
infA©rieur, Q 3 reprA©sente un atome d'hydrogen, un radical R
de formule -CO-N dans laquelle R et R 10 ont les si-
gnifications donnA©es pour R 5 et R 6, ou un radical de for-
R mule -N 1 dans laquelle Ril a la signification donnA©e R 12 pour R 7
ou reprA©sente un atome d'hydrogen et R 12 a la signification donnA©e
pour R 8, /R 13 Q 4 reprA©sente un groupe -N, R 13 A©tant un 1 R 4 35.
atome d'hydrogen, un radical alkanoyl infA©rieur ou un radical
alkanoyl infA©rieur polyhydroxylA©, R 14 A©tant un
atome d'hydrogen, un radical alcoyle infA©rieur, un radi-
cal hydroxyalcoyle infA©rieur ou un radical alkanoyl infA©rieur, Z est
H ou OH n 1 = 1 A 5
n 2 = O A 3.
12 Produit opacifiant pour la radiographie, caractA©risA© en ce qu'il
contient au moins un composA© tel
que dA©fini A l'une quelconque des revendications 3 A 11.
13 Produit opacifiant selon la revendication 12, caractA©risA© en ce
qu'il est constituA© d'une solution
aqueuse du composA© ou des composA©s.
? ?
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