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[5][_]
Molecule
(44/ 126)
[6][_]
DN-1417
(34)
[7][_]
phenobarbital
(8)
[8][_]
nitrazepam
(8)
[9][_]
phenytoin
(7)
[10][_]
citrate
(5)
[11][_]
clonazepam
(5)
[12][_]
BUTYROLACTONE
(4)
[13][_]
CARBONYL-HISTIDYL-PROLINAMIDE
(4)
[14][_]
sodium valproate
(4)
[15][_]
sodium
(3)
[16][_]
CO
(3)
[17][_]
DES
(2)
[18][_]
Y-butyrolactone
(2)
[19][_]
acetate
(2)
[20][_]
primidone
(2)
[21][_]
ethosuximide
(2)
[22][_]
acetazolamide
(2)
[23][_]
carbamazepine
(2)
[24][_]
acetone
(2)
[25][_]
CF
(1)
[26][_]
CO-NH-H
(1)
[27][_]
CO-NH
(1)
[28][_]
sulfate
(1)
[29][_]
tartrate
(1)
[30][_]
CR
(1)
[31][_]
glucose
(1)
[32][_]
ethotoin
(1)
[33][_]
trimethadione
(1)
[34][_]
phenacemide
(1)
[35][_]
acetylpheneturide
(1)
[36][_]
sulthiame
(1)
[37][_]
butyric acid
(1)
[38][_]
tetracosactide
(1)
[39][_]
diazepam
(1)
[40][_]
L-histidyl-L-prolinamide
(1)
[41][_]
12-f
(1)
[42][_]
Pen-
(1)
[43][_]
HYDANTOL F
(1)
[44][_]
caffeine
(1)
[45][_]
sodium benzoate
(1)
[46][_]
L-prolinamide
(1)
[47][_]
citric acid
(1)
[48][_]
COOH
(1)
[49][_]
sorbitol
(1)
[50][_]
Disease
(16/ 57)
[51][_]
Convulsion
(16)
[52][_]
Epileptic
(11)
[53][_]
Somnolence
(6)
[54][_]
Myoclonic
(4)
[55][_]
Retard Mental
(4)
[56][_]
Salivation
(3)
[57][_]
Incoordination
(2)
[58][_]
Hallucinations
(2)
[59][_]
Medi
(2)
[60][_]
Calcification
(1)
[61][_]
Titubation
(1)
[62][_]
Lethargic
(1)
[63][_]
Tic
(1)
[64][_]
Psychiatric
(1)
[65][_]
Bruit
(1)
[66][_]
Spasmodic
(1)
[67][_]
Physical
(47/ 54)
[68][_]
2 mg
(4)
[69][_]
de 1 mg
(2)
[70][_]
1 mg
(2)
[71][_]
0,5 g
(2)
[72][_]
160 ml
(2)
[73][_]
10 mg
(1)
[74][_]
5 mg
(1)
[75][_]
100 mg
(1)
[76][_]
50 mg
(1)
[77][_]
de 10 cm
(1)
[78][_]
de 300 metres
(1)
[79][_]
6 minutes
(1)
[80][_]
3630 g
(1)
[81][_]
0,18 g
(1)
[82][_]
0,07 g
(1)
[83][_]
20 g
(1)
[84][_]
400 g
(1)
[85][_]
9 pg/ml
(1)
[86][_]
18,9 pg/ ml
(1)
[87][_]
36 pg/ml
(1)
[88][_]
de 18,3 pg/ml
(1)
[89][_]
24 pg/ml
(1)
[90][_]
25,1 ug/ml
(1)
[91][_]
3500 g
(1)
[92][_]
0,3 g
(1)
[93][_]
0,05 g
(1)
[94][_]
600 mg
(1)
[95][_]
4 mg
(1)
[96][_]
25 mg
(1)
[97][_]
8 mg
(1)
[98][_]
17 mg
(1)
[99][_]
1 g
(1)
[100][_]
0,09 g
(1)
[101][_]
250 mg
(1)
[102][_]
de 1,5 mg
(1)
[103][_]
0,6 mg
(1)
[104][_]
de 0,03 mg/kg
(1)
[105][_]
0,3 mg
(1)
[106][_]
de 0,6 mg
(1)
[107][_]
0,7 mg
(1)
[108][_]
0,8 mg
(1)
[109][_]
8,1 g
(1)
[110][_]
de 4,3 g
(1)
[111][_]
10 g
(1)
[112][_]
0,5 mg
(1)
[113][_]
2 ml
(1)
[114][_]
5 percent de
(1)
[115][_]
Gene Or Protein
(13/ 39)
[116][_]
ETRE
(23)
[117][_]
Perd
(3)
[118][_]
Est-a
(3)
[119][_]
DANS
(1)
[120][_]
Phy
(1)
[121][_]
Refractaire
(1)
[122][_]
Semai
(1)
[123][_]
Tre
(1)
[124][_]
Tif
(1)
[125][_]
Exa
(1)
[126][_]
Regu
(1)
[127][_]
Dus
(1)
[128][_]
Appa
(1)
[129][_]
Generic
(14/ 32)
[130][_]
PEPTIDE
(11)
[131][_]
salts
(9)
[132][_]
acid
(1)
[133][_]
amino acid
(1)
[134][_]
addition salts
(1)
[135][_]
organic acids
(1)
[136][_]
barbiturates
(1)
[137][_]
hydantoins
(1)
[138][_]
oxazolidines
(1)
[139][_]
succinimides
(1)
[140][_]
sulfamides
(1)
[141][_]
aminobutyric acids
(1)
[142][_]
benzodiazepines
(1)
[143][_]
cation
(1)
[144][_]
Chemical Role
(2/ 27)
[145][_]
ANTI-EPILEPTic
(25)
[146][_]
hormones
(2)
[147][_]
Substituent
(2/ 3)
[148][_]
carbonyl
(2)
[149][_]
amino
(1)
[150][_]
Organism
(1/ 1)
[151][_]
animal
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2512673A1
Family ID 2903378
Probable Assignee Takeda Chemical Ind Ltd
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title salts PHYSIOLOGIQUEMENT ACCEPTABLES DE
L'acidG-BUTYROLACTONE-G-CARBONYL-HISTIDYL-PROLINAMIDE, AYANT DES
PROPRIETES ANTI-EPILEPTic
Abstract
_________________________________________________________________
EN UTILISANT UN PRODUIT ANTI-EPILEPTic QUI COMPREND UNE QUANTITE
EFFICACE D'UN PEPTIDE AYANT LA FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
OU UN SEL DE Csalt PRODUIT PHYSIOLOGIQUEMENT ACCEPTABLE, L'EPILEPSIE
PEUT ETRE AMELIOREE OU GUERIE TRES EFFICACEMENT SANS QU'IL SE PRODUISE
DES EFFETS SECONDAIRES.
Description
_________________________________________________________________
Produits
anti-epileptic
La presente invention concerne des produits anti- epileptic et un
procede pour traiter les malades epilepti- ques. Un grand nombre de
produits anti-epileptic utilises cliniquement jusqu'ici non seulement
empechent les crises epileptic specifiquement mais aussi provoquent un
arret general, quoique a des degres variables, du systemes nerveux
central (CNS),et on suppose que les proprietes de ces produitsk sont
egalement favorables a un allegement ou a une amelioration de ces
episodes Par consequent des produits anti-epileptic de ce genre ont
ete communement administres dans des cas d'epilepsie graves ou
refractaires pour soulager les malades et pour diminuer autant que
possible l'incidence des attaques par leur effet d'arret du CNS.
Les auteurs de la presente invention ont decouvert qu'a la difference
de ces produits anti-epileptic connus ayant un effet d'arret du CNS,
un certain type de peptide qui a une activite stimulante centrale et
qui est ainsi efficace dans l'amelioration des troubles de conscience,
le reveil apres l'anesthesie, le traitement des depressions etc.
(brevet U S nu 4 100 152),est egalement tres efficace pour
l'amelioration des symptomes mentaux, des symtemes neurologiques et de
l'electro-encephalogramme (EEG) dans les cas d'epilepsie tres
difficiles a traiter Cette decouverte remarquable a entraine la mise
au point de la presente invention.
Donc, l'objet principal de la presente invention est la fourniture
d'un produit anti-epileptic renfermant une quantite efficace d'un
peptide ayant la formule: H C
CH 2 (I) o O 1 2/ t CO-NH-H N
CO-NH 2
Le produit anti-epileptic selon la presente inven- tion peut etre
administre aux malades dans des conditions telles que les crises
majeures (par exemple epilepae diurne, epilepsie abortive, epilepsie
nocturne), les crises mineures (par exemple absence typique, absence
atypique, crise astatique, crise myoclonic, spasme infantile, etc),
les crises psychomo- trices (par exemple crise psychique, automatisme,
etc),les crises focales (par exemple crise autonome, crise
sensorielle, epilepsie Jacksonienne, convulsion focale, crise
epileptic avec rejet de la tete en arriere etc), etc Particulierement
le produit anti-epileptic de la presente invention produit des effets
remarquables sur l'epilepsie difficile a traiter telle que la crise
myoclonic, le syndrome de Lennox, le syndrome de West, l'epilepsie du
lobe temporal, etc. Les restes amino acidformant le peptide de la
presente invention represente par la formule (I) peuvent etre une
quelconque des formes L, D et racemiquebien que les restes L-acide '
-butyrolactone-Y-carbonyl-L-histidyl-L-prolinamide) soient
particulierement desires Le reste Y-butyrolactone-Y- carbonyl peut
avoir soit la configuration S soit la configuration tion R. Le peptide
mentionne ci-dessus peut etre utilise sous forme de peptide libre ou
sous la forme de ses salts phy- siologiquement acceptables, par
exemple ses addition salts d'addition tels que les salts/avec des
acides mineraux (par exemple- chlothydrate, sulfate, etc) et les sels
organic acids (par exemple acetate, tartrate, citrate etc) Le citrate
est par- ticulierement prefere.
Les resultats des essais de toxicite aigue sur le
Y-butyrolactonecitrate Y-carbonyl-L-histidyl-L-prolinamide, qui tombe
dans le cadre dudit peptide et de ses salts physiologiquement
acceptables, sont les suivants: toxicite aigue (LD 50, mg/kg) \Voie
Souris d'administration
? ++
Intraveineuse $ 58 526 Sous-cutanee 3 214 4 086 Orale 13 373 13 888
(Note) Le compose est administre a des souris des deux sexes de souche
1 CR par voie intraveineuse, sous-cutanee ou orale, et chaque animal
ainsi traite est observe pour son etat general pendant 7 jours.
La dose dudit peptide (I), ou de son salt, est choisie selon la-voie
d'administration, la gravite des crisesetc.
Par voie parenterale par exemple, intraveineuse (i v) ou
intramusculaire (i m), on indique generalement pour l'homme adulte une
dose quotidienne du compose d'environ 0,1 a 10 mg.
La dose preferee est d'environ 0,5 a 5 mg/adulte/jour Quand la voie
orale, rectale ou intranasale est choisie, la dose est d'environ 1 a
100 mg/adulte / jour et, de preference, d'environ 5 a 50
mg/adulte/jour.
On peut fabriquer toute preparation pharmaceutique contenant ledit
peptide (I), ou son salt, par les procedes pharmaceutiques connus et
sous des formes de dosage disponibles tels que des produits
injectables, des poudres, des cachets, des pastilles, des pilules etc
Pour l'administration intra- veineuseouintramusculaire, un solvant
injectable, tel que la solution de saline physiologique, peut etre
utilise Pour l'injection goutte a goutte intraveineuse, un diluant tel
qu'une solution aqueuse de glucose peut etre utilise.
Si on le desire, le produit anti-epileptic selon la presente invention
peut etre utilise en meme temps que d'autres produits anti-epileptic
tels que les barbiturates (phenobarbital, primidone, etc), les
hydantoins (phenytoin, ethotoin, etc), les oxazolidines
(trimethadione, etc), les succinimides (ethosuximide, etc),les
phenacemides (phenacemide, acetylpheneturide, etc), les sulfamides
(sulthiame, acetazolamide, etc), les aminobutyric acids (par exemple
l'acide y -amino Phydroxy-butyric acid, etc), les hormones
adrenocorti- cotropiques (acetate de tetracosactide, etacetate), les
benzodiazepines (diazepam, nitrazepam, clonazepam, etc),le sodium
valproate, la carbamazepine, etc.
Avec le produit anti-epileptic de la presente inven- l O tion,
l'epilepsie peut etre amelioree ou guerie tres effica- cement sans
produire d'effets secondaires, La presente invention est illustree par
les exemples cliniques et operatoires descriptifs et non limitatifs
ci- apres Dans ces exemples cliniques, les exemples de reference et
les exemples operatoires, DN-1417 designe le citrate de
(S) Y-butyrolatone Y-darbonyl-L-histidyl-L-prolinamide.
Cas 1, Homme age de 44 ans.
Avec le debut des consulsions a l'age de 10 ans,-: les crises
augmentent en frequence a environ 14 ans, quand la myoclonie commence
d'apparaitre sur sa figure et ses extremi- tes, et est
particulierement marquee quand le malade se trouve face a une autre
personne et est tendu A 24 ans, il est vu dans une autre disposition
mais la mycoclonie est refractaire.
A 30 ans il est admis dans un autre hopital pour comportement
difficile, tel que actions violentes cdontre les membres de sa
famille, brisures de vitres, et il quitte la maison la nuit quand il
est excite par des incidents futiles Six mois plus tard (fevrier 1969
(31 ans) il est transfere a notre hopital.
Au moment de son admission, il est incapable de marcher seul, et,tout
en presentant une conscience lucide, il repond lente- ment aux
question et parle lentement Des mouvements involon- taires saccades de
la figure et de toutes les extremites sont observes Ces mouvements
augmentent par stimulation lumineuse ou avec des mouvements
intentionnels On remarque l'hypotonus musculaire, un tremblement
intentionnel et une incoordination motrice Les reflexes tendineux de
toutes les extremites sont exageres mais aucun reflexe pathologique
n'est observe En ce qui concerne l'etat mental, le malade fait preuve
d'une faible comprehension, il montre une tendance a se preserver, un
-5 affaiblissement de la memoire recente et des troubles de jugement
Son caractere varie avec les circonstantes, il est "visqueux",
euphorique de type infantile et explosif.
L'electro-encephalogramme (EEG) est caracterise par des pics
multiples, et des pics multiples et des ondes, qui sont actives par
une stimulation lumineuse Apres l'admission, le malade est traite avec
des agents antiepileptic Les convulsions sont legerement diminuees
mais la, myoclonie s'est plutot aggravee -
Apres environ 3 mois d'hospitalisation, les S 3 nptomes mentaux se
sont aggraves et sont associes avec l'apparition temporaire
d'hallucinations et d'illusions Dans certaines occasions, du fait
qu'il ne peut pas marcher seul, le malade rampe dans le hall, criant
("tuez-moi avec une injection" ou "donnez-moi un couteau"); dans
d'autres occasios,, il refuse la nourriture et les medicaments, et
reste dysphorique Apres environ 7 mois d'hospitalation, on prescrit du
sodium valproate comme base d'essai Apres environ 3 mois de ce traite-
ment, les convulsions sont inhibees et le malade est capable de
marcher, mais avec difficulte La frequence des convulsions est ramenee
a seulement une fois par an, mais la myoclonie reste dominante,
particulierement exacerbee par les mouvements intentionnels ou la
stimulation lumineuse Aux repas, il ne peut pas manipuler les
baguettes mais peut se servir d'une cuillere.
La dysphorie apparait pendant environ 10 jours tous les deux mois et
les hallucinations auditives sont evidentes.
Typiquement, il desire montrer du doigt un radiateur d'un systeme de
chauffage a la vapeur ou bien un poste de television, et s'ecrie "je
peux l'entendre depuis ceci", ou bien'e'est beaucoup trop ruez-moi"
Pendant ces periodes la myoclonie s'est aggravee Du fait de
l'aggravation associee de l'ataxie, il est incapable de marcher seul;
par consequent il reste au lit se couvrant lui-meme avec un couvre-lit
jusqu'a la tete.
Il est incapable de parler couramment par suite de la dysarthrie, et
il marche a peinm Pour ces raisons, il perd de plus en plus contact
avec les autres malades meme quand il est de bonne humeur, preferant
rester au lit ou assis sur son lit dans la chambre La demence et la
deterioration progressive des symptomes neurologiques continuent Ces
manifestations cliniques sont le diagnostic de l'epilepsie myoclonic
degenerescente. En mars 1979 (a 42 ans) l'administration combinee de
clonazepam, 2 mg par jour, et d'autres produits anti-epiliepti- ques
amenent la disparition presque complete de la myoclonie au repos
associee a une diminution de la miyoclonie et des tremblements lors
des mouvements intentionnels, et a une demarche de plus en plus
reguliere avec 14 utilisation pro- longee du Clonazepam, ce remede
devient moins efficace, mais l'augmentation de la dose entraine un
retablissement de l'effet initial Aucune progression marquee dans les
manifestions neu- rologiques ou de la demence n'a ete notee depuis le
debut du traitement avec le clonazepam en combinaison avec d'autres
produits anti-epileptiqes.
Depuis environ la fin avril 1981, le malade est quelque peu
dysphorique restant souvant au lit et montrant une tendance -a avoir
davantage de convulsions cloniques Sur l'EE Gsavant l'administration
de DN-1417, on remarque de petits pics multiples associes a une
activation de complexes pics multiples et ondes, et de complexes pics
et ondes avec une lumiere scintillant a 12-f/s (12 eclairs/seconde),
et on voit egalement un melange de grandes activites
electromyographiques dans le graphique de base.
On donne au malade du DN-1417, 2 mg par voie intra-mus- culaire (i m)
a 10 heure du matin chaque jour pendant 2 semai- nesen meme temps que
les produits anti-epileptic precedents.
Le premier j our, il ne manifeste aucun changement dans son
comportement Le deuxieme jour, il ne manifeste aucun changement en
particulier bien qu'il veut marcher jusqu'a la salle de bain avec son
pas classique a large assise Il chancel- le apres 5 ou 6 pas, et
utilise le mur comme appui Pas d'autres changements ne sont notes.
Le troisieme jour, aucun changement n'est observe dans la myoclonie et
la demarche Le malade est quelque peu dyspho- rique, refusant
initialement l'EEG, bien qu'il finisse par l'accepter Aucune
amelioration n'est noteesur l'EEG.
Le quatrieme jour, les expressions de sa figure sont tres animees, ce
qui ne s'etait jamais vu Il commence egale- ment a regarder-la
television dans la salle de sejour apres avoir hesite longtemps Aucun
changement n'est note dans son sommeil, son appetit ou sa temperature.
Le cinquieme jour, il est meme davantage anime, quit- tant souvent sa
chambre Pendant la marche, il utilise rare- ment le mur comme appui,et
marche d'un pas sensiblement plus rapide que d'habitude.
Le sixieme jour, il ne desire rester dans sa chambre que pour manger
et dormir; sinon il se promene dans le hall et s'assoit dans la salle
de sejour pour regarder la televi- sion et parler avec d'autres
malades Il participe a tous les moments recreatifs, et se deplace avec
activite Il est de bonne humeur chaque jour, parlant frequemment, bien
qu'on n'observe pas de changement dans sa facilite de parole Pen- dant
qu'il reste debout, il conserve la meme assise large avec les pieds
ecartes de moins de 10 cm et les geneux lege- rement plies Sa demarche
devient plus assuree Les tremble- ments et la myoclonie sont diminues
et l'essai doigt-nez mon- tre une dysmetrie legere Il participe
facilement a l'examen electroencephalographique. Sur l'EEG, (au
huitieme jour de traitement par le DN1417), la reponse a une
stimulation lumineuse, telle qu'une reponse photomyoclonique, les
complexes pics et ondes, les complexes pics multiples et ondes, et les
pics multiples sont entierement normaux Le graphique de base se
transforme en ondes basse tension sans melange de EMG
(electromyogramme).
Jusqu'ici il allait aux seances de marche dans la chaise roulante mais
a present il se rend a ces seances a pied Bien qu'il reste derriere,
il decline toute aide et marche joyeusement sur une longue distance
sans tomber, comme s'il confirmait son allegresse Ensuite il reste de
bonne humeur pendant les quatorze jours de medication avec le DN-
1417, et se deplace aux alentours activement, la myoclonie et
l'incoordination motrice etant diminuees.
Pendant 2 jours, c'est-a-dire le 19 Mai, ou le dernier jour des deux
semaines de medication avec le DN-1417, et le jour suivant, il perd
l'appetit, ne rangeant qu'au petit de- jeuner, mais il reste de bonne
humeur et se deplace active- ment Meme apres 11 arret du medicament
(abrege par la suite par"arret"), il ne manifeste aucun changement Sur
1 'EEG, 6 jours apres cet arret,on ne remarque aucune reponse
photomyo- clonique, bien qu'on remarque sur le graphique de base un
leger melange de EMG.
Au commencement de deux semaines apres l'arret, il quitte moins
souvant sa chambre et devient moins actif Le 8 juin, ou environ 3
semaines apres l'arret, il exige avec insistance d'etre remplacant
dans un jeu de "softball" et fait rouler la balle sur le sol en la
frappant pendant deux tours de terrain Toutefois il ne peut pas
courir.
Plus tard, il marche autour du terrain de jeu de 300 metres deux fois,
en environ 6 minutes, ne chancelant qu'une seule fois Il est
dysphorique quelques jours apres, faisant des demandes interessees, ne
mangeant pas les repas reguliers mais beaucoup de gateaux, et restant
dans sa cham- bre La myoclonie et le tremblement intentionnel
augmentent legerement et sa demarche devient plus chancelante Environ
40 jours apres l'arret, le malade parait revenu a l'etat du
pretraitement L'EEG est effectue a environ 2 seamines d'inter- valle
plus tard, mais on n'observe ni d'aggravation, ni 1 ' apparition de la
reponse photomyoclonique La reponse photo- myoclonic ne reapparait pas
jusqu'au 7 Aout soit environ jours apres l'arret du medicament.
Le cours du traitmment avec le DN-1417 peut etre resume de la facon
suivante: DN-1417, 2 mg'par jou Tppendant deux semaines, entrainent
des ameliorations en 3 ou 4 jours; particulierement le malade devient
actif, commence a marcher 3 sans aide et on remarque une diminution de
la myoclonie et des tremblements Les manifestations cliniques
s'ameliorent dans leur ensemble sans effet secondaire quelconque, et
con- tinuent pendant environ 1 mois apres arret du medicament Au
troisieme jour, il n'y a pas changement mais au huitieme jour de
traitement, on remarque des ameliorations nettes sur l'EEG Les EEG
realises a une ou deux seamines d'intervalle ne montrent pas de
reponse photomyoclonique jusqu'a environ jours apres l'arret du
traitement quand les symtomes du pretraitement se reproduisent.
Par consequent, le DN-1417 est efficace dans l'amelio- ration de la
myoclonie, les symptomes cerebraux, l'activite psychique et l'EEG dans
ce cas Son action sur l'activite psychique est particulierement
dominante.
En outre, du fait que le DN-1417 diminue la myoclonie et ameliore
l'ataxie cerebrale, la demarche du malade devient moins chancelante,
et comme son activite psychique est augmen- tee, il est capable de se
promener dans le parc de l'hopital tous les jours, En outre,
l'amelioration clinique apparait environ au bout de 3 jours de
traitement avec le DN-1417 et persiste pendant environ 1 mois apres
l'arret du medicament.
Les ameliorations marquees du EEG apparaissent sur le deuxieme EEG
pris au huitieme jour du traitement, et persistent pendant environ 50
jours apres D'apres ces changements du EEG et des symtpomes cliniques,
le DN- 1417 manifestent un effet antimyoclonique bien qu'il n'aitpas
une action anti- convulsive definie.
Cas -2 t Garconnet age de 8 ans.
Naissance a terme, accouchement spontane, asphyxie (-).
Poids a la naissance 3630 g, tient la tete droite a trois mois.
Pendant qu'il commence a se dandiner a 10 mois, il tombe la tete
penchee en avant tout d'un coup, sur quoi il est examine et il est
diagnostique une epilepsie par le departement de pediatrie de
l'hopital A Etant diagnostique comme epileptic, on soumet le malade a
un regime antiepileptic Bien qu'il commence a marcher a l'age d'un an
et deux mois, il est hos- pitalise comme etant un cas de la maladie de
Kawasaki Ensuite, la frequence du spasme infantile augmentepour
arriver a plus de dix fois par jour A l'age de 2 ans et 5 mois, on
considere qu'il est atteint de sclerose tubereuse,dans le departement
de pediatrie de l'hopital B,et il est traite ici jusqu'a l'age de 6
ans et 4 mois, avec une courte periode d'hospitalisation pendant ce
temps Toutefois les crises ayant une frequence de 1 a 3 fois par jour
peuvent etre difficilement maitrisees Le retard mental est serieux et
la parole est aussi mauvaise que des murmures avec une faible
comprehension verbale Le geste est lent mais nerveux et instable La
necessite d'une aide totale, d'une surveillance medicale et des soins
sont indiques et il est admis a l'hopital S, Institution pour
handicapes mentaux-(a 6 ans et 6 mois) Il est maintenant en therapie
dans une clinique T pour malades mentaux comme consultant a l'hopital
L'episode clinique consiste principalement de convulsion tonique et
d'absence atypique, bien que la convulsion clonique et la myoclonie
aux extremites soient observees de temps a autre Quant a l'incidence
des crises, on voit la convulsion tonique a la frequence de 2 a 3 fois
par mois, et 3 a 6 crises d'absence atypique sont observees de O a 2
jours par mois.
Le malade suit maintenant un regime a plusieurs medi- caments
comprenant 0,18 g de phenytoin, 0,07 g de phenobarbital, 20 g de
Nitrazepam et 400 g de sodium Le EEG montre une frequence elevee de
pics multiples et pics, associes avec l'apparition eventuelle
d'impulsions Celles-ci sont periodiques.
L'examen tomographique aux rayons X avec ordinateur (examen CT) revele
une calcification autour du ventricule alveolaire cerebral Le quotient
intellectuel (QI) ne peut pas etre mesure et le malade-ne prononce
presque pas de paroles spontanees Le mouvement est lent mais non
resolu.
La demarche est aussi mauvaise qu'une titubation et instable.
Les expressions faciales sont confuses La posture est legere- ment
penchee vers l'avant.
Administration de DN-1417 En meme temps que les medicaments
antiepileptic utilises jusqu'icile DN-1417 est administre jar voie
intra- musculaire a la dose de 0,Sng pendant 10 jours, puis a la dose
de 1 mg pendant 4 jours.
Etat apres l'administration du DN-1417 1-) Apres une semaine Pas
d'episode clinique Les mouvements deviennent plus agiles et la
demarche est stabilisee et moins chancelante Les expressions faciales
sont moins confuses et revelent des souri- res a plusieurs occasions
L'interet pour les livres d'images commence a etre observe.
-2) Apres deux semaines Apres administration du DN-1417, il n'y a pas
d'episode clinique Les mouvements deviennent si rapides que le malade
1 1 doit etre constamment surveille Les expressions faciales sont
amicales et claires On note rarement une attitude penchee vers l'avant
La demarche est stable sans etre chancelante.
L'EEG est pratiquement inchange, montrant des com- plexes diffus
d'ondes rapides et lentes, et des complexes pics multiples et ondes,
mais la frequence des courbes paroxysmales est divisee par deux sans
montrer de periodicite, ni les impul- sions qui ont ete observees
avant l'administration du medica- ment (puisque l'EEG au repos ne peut
pas etre mesure et seul l'EEG pendant le sommeil peut etre mesure,
toute comparaison doit etre faite seulement avec precaution) Dans ce
cas des ondes fusiformes de grande amplitude de 150 a 200 p V pendant
12 a 14 c/s sont observees en chaine pendant le sommeil,- il n'y a pas
de changement particulier sous ce rapport.
3) Une semaine apres l'arret du medicament.
Le quatrieme jour apres l'arret du medicament, car le malade a oublie
de prendre ses medicaments pendant les vacances d'ete, quatre episodes
de convulsion toniques sont remarques le cinquieme jour -Ensuite il
obeit et il n'y a plus d'episode.
Cependant, sur l'EEG examine 8 jours apres l'arret du medica- ment,
les ondes qui apparaissent avec un "rythme rapide", p V, 10-14 c/s,
persistent generalement bilateralement et d'une facon synchrone
pendant 3 a 4 secondes en formant des impulsions Les complexes
pics-multiples et ondes lentes et les ondes lentes haute tension sont
aussi observes Cependant, les activites de la vie quotidienne sont
alertes et les expres- sions faciales sont aimables Il n'y a aucun
effet secondaire, ni subjectif, ni objectif, et on ne voit rien
d'anormal sur un quelconque electrocardiogramme, dans les essais de
fonction du foie et dans les examens hematologiques de routine.
Ainsi le DN-1417 produit des ameliorations remarquables dans
l'activite quotidienne et des amkiorations de l'episode clinique et de
l'EEG Par consequent le medicament est consi- dere comme efficace.
Cas 3 Garcon de Il ans
Naissance avec asphyxie due a un accouchement prolonge.
Bien qu'ayant souffert une fois de l'ictere malin, le malade a grandi
a peu pres normalement jusqu'a l'age d'environ 3 ans.
A trois ans et trois mois il a un premier episode de spasme infantile,
c'est-a-dire un flechissement du co:l vers l'avant et une
"supraduction" et une fixation des globes ocu- laires Un grand nombre
de crises surviennent immediatement apres le reveil tot le matin et la
frequence des crises est de 5 a 10 par jour.
A 4 ans et 10 mois, le malade est examine et traite dans la clinique
de pediatrie d'une certaine universite, la frequence des crises ayant
diminuee de 1 a 3 fois par jour.
Cependant, comme les crises ne peuvent pas etre bien maitri- sees et
que le retard mental (QI= 42) et que l'hypercinese de-
viennentmanifestes il est admis dans une institution pour handicapes
mentaux a l'age de 5 ans et 6 mois Pendant le court passage dans cette
institution, il va voir le service des consultants de cet hopital Le
type de crise clinique est le spasme infantile accompagne de
l'inclinaison en avant de la tete et de la courbure des extremites,
qui persistent pendant quelques-secondes jusqu'a plus de 10
secondes-sans former une serie L'EEG montre l'aspect continu de
l'hypsarh ythmie et des complexes pics irreguliers et ondes lentes,
faisant penser a une combinaison du syndrome de West et du syndrome de
Leenox.
L'episode epileptic tand a diminuer a cause du traitement mais est
pratiquement inchange.
A 5 ans et il mois les convulsions tonocloniques apparaissent et en
meme temps divers degres de crises toniques representent un type
dominant des crises Dans l'EEG, des com- plexes irreguliers d'une
facon diffuse d'ondes rapides et lentes apparaissent en groupe ou
periodiquement a maintes reprises En ce qui concerne les activites de
la vie quotidienne, l'hyper- cinese subsiste et les mouvements lents
viennent en premier plan.
A 7 ans la therapie avec l'ACTH (hormone adrenocorti- cotrope
hypophysaire) est tentee mais sans resultat; Pendant la periode de 7
ans et 3 mois jusqu'a 10 ans et quatre mois, le malade est transfere
dans un autre hopital pour raison de famille et aucun detail ne peut
etre donne mais son etat n'a pas change fondamentalement.
A 10 ans et 4 mois il est examine de nouveau par le service des
consultants de cet hopital Pendant les deux premiers mois apres avoir
atteint l'age de 10 ans et 6 mois, il est admis dans notre hopital car
la frequence des crises epileptic est particulierement elevee A 10 ans
et 10 mois, les mouvements lents, la demarche instable et d'autres
sympt 6 mes deviennent plus serieuxet le malade est readmis dans une
ins- tituion pour handicapes mentaux et place dans une ecole pour
enfants handicapes physiques ou mentaux.
Aujourd'hui, il y a un degre modere de retard mental et le type
clinique des crises est celui du syndrome de Lennox qui est
principalement caracterise par une crise tonique entre diverses crises
diffuses secondaires La frequence maximum est de 5 a 6 fois par jour
mais la crise tonique se produit en moyenne a raison de une fois tous
les trois jours La posture anteflechie,la tete etant pe Dchee et le
dos arrondi,est accen- tuee et la demarche est a assise large et tres
instable; semblable a celle d'un homme ivre, necessite une aide Une
somnolence, une figure brouillee, des mouvements tres lents et une
salivation sont notes Volontairement la parole est presque absente et
les reponses sont vagues et lentes.
Le traitement consiste en une therapie avec plusieurs medicaments
utilisant la phenytoin, le phenobarbital, le sodium valproate, le
Ntrazepam et le Clonazepam Les con- centrations dans le sang sont 9
pg/ml de phenytoin, 18,9 pg/ ml de phenobarbital et 36 pg/ml de
sodium.
L'EEG montre des debuts frequents et periodiques de complexes
disperses d'ondes rapides et lentes et de complexes pics-mutliples et
ondes lentes, avec des formations de groupes remarquees egalement
L'onde de base est irreguliere et un grand nombre d'ondes lentes de
haute tension est observe. Administration du DN-1417 Pendant la
periode du 22 juillet au 4 aout 1981,
1 mg de DN-1417 est adminitre par voie intramusculaire une fois par
jour pendant 14 jours consecutifs, en meme temps que les produits
anti-epileptic deja utilises.
Etat apres la medication 1) Apres une semaine Il n'y a pas d'episode
clinique La figure apparait plus aimable et la posture anteflechie est
corrigee dans une bonne mesure, et l'acceleration des mouvements est
observee.
Les reponses sont beaucoup plus rapides mais la parole volon- taire
n'est encore observee que par moment La demarche est stabilisee dans
une bonne mesure et l'assise large est plus etroite. L'EEG montre une
diminution du complexe pics multiples et ondes lentes mais une
augmentation du complexe ondes rapides et ondes lentes, en particulier
une diminution des groupes.
Le complexe pics et ondes lentes montre une augmentation du composant
ondes lentes comme une caracteristique dominante, avec une periode
allongee 2) Apres deux semaines Il y a-un episode d'absence atypique
L'absence de caractere est remarquee quelque Lois, l'expression
emotion- nelle et la gaite augmentent, des sourires etant remarques en
plusieurs occasions Le sommeil pendant le jour ainsi que la salivation
ont diminues Le malade leve la tete et Tedres- se le dos, et marche
bien sans aide, mais que lentement.
L'EEG ne montre pas le complexe pics multiples et ondes lentes et
seulement le pomplexe diminue ondes rapides et ondes lentes L'onde de
base est constituee principalement d'ondes de 5 a 7 c/s, mais une
regularite commence a etre observee Les concentrations dans le sang
des produits anti- epileptic sont de 18,3 pg/ml de pheny'toine, 24
pg/ml de * phenobarbital et 25,1 ug/ml sodium On note que la phenytoin
dans le sang est deux fois plus elevee. 3) Une semaine apres l'arret
des medicaments Pas d'episode clinique La vie quotidienne amelioree
persiste L'EEG montre moins d'impulsions et l'onde de base est
regulierement augmentee.
Il n'y pas d'effet secondaire, nisubjectif ni objec-
* tif ni non plus de changement dans un quelconque EEG, les fonctions
du foie et l'hematologie generale.
L'incidence diminuee des episodes cliniques, l'exa men ameliore de
l'EEG et les ameliorations remarquables de la vie quotidienne font
penser a l'efficacite du DN-1417.
Cas 4 Femme agee de 17 ans C'est la premiere fille et le troisieme
enfant, nee a terme sans difficulte poids a la naissance 3500 g Le
pre- miex fils afflige d'epilepsie et d'un retard mental important est
mort. Le developpement est bon pendant la periode de nourrisson A 2
ans et six mois, la fievre developpee a cause de la rougeole entraine
une crampe generale Ensuite, une crampe cardiaque est notee a deux
reprises.
A 3 ans et 6 mois,la malade a un premier debut de spasme-infantile La
malade est examinee a la clinique de pediatrie de l'Universite K et
commence a prendre des produits anti-epileptic Deux ou trois crises
apparaissent quoti- diennement et sont difficilement maitrisees A cinq
ans et 10 mois, elle est examinee a la clinique T A deux reprises elle
est hospitalisee mais la convulsion tonique est remarquee une fois a
trois fois par mois au fur et a mesure que la medi- cation
anti-epileptic est reglee Jusqu' 2 la cinquieme classe de l'ecole
elementaire, la malade suit les classes regu- lieres et circule a
bicyclette bien qu'elle soit souvant impli- quee dans des accidents de
trajet dus au manque d'attention.
L'absence atypique n'est pas observee.
En avril 1977 (a l'age de 12 ans et 9 mois) elle entre au cours, moyen
d'une ecole pour enfants handicapes physiques de ou mentaux Quand elle
commence a mener une vie/pensionnaire et par la suite, des mouvements
lents, une certaine obstina- tion et perversite peuvent etre
remarques.
En avril 1980 (15 ans et 9 mois) la malade entre dans la classe
superieure de l'ecole T pour enfants handicapes physiques ou mentaux
mais les crises epileptic et le chan- gement de caractere souleverent
des difficultes pour la vie en pension,et elle est admise a l'hopital
S, unie institution pour handicapes mentaux (QI= 42).
Les types de crise clinique sont la convulsion tonique, la convulsion
tonoclonique et la convulsion clonique, plus la myoclonie de la face
et des extremites Ceci apparait aussi bien pendant le sommeil que
pendant l'etat de veille mais plus souvent au reveil Maintenant, elle
est placee sous regime a medicaments multiples-, constitue par 0,3 g
de phenytoin,
0,05 g de phenobarbital, 0,5 g de primidone, 0,5 g d'ethosuximide, 600
mg de sodium valproate et 4 mg de Nitrazepam.
Bien que la frequence du debut soit de une fois a deux fois par mois,
la malade a une figure brouillee,salive beaucoup et est inactive La
somnolence est observee Elle prend une posture lethargic la plupart du
temps et a une demarche instable chancelante Elle est exigeante et
devient facilement perverse et demande la lune En etat de dysphorie
elle est insensible.
L'EEG est principalement compose d'ondes e de 5 a 6 c/s et montre des
complexes d'ondes rapides et lentes, et des complexes pics-multiples
et ondes lentes sous forme d'impulsions en tout point et avec une
tendance a la periodi- cite.
Administration de DN-14 f 7 Pendantla periode du 22 Juillet au 4 Ao t
1981, le DN-1417 6st adminitre par voie intramusculaire en doses:
quotidiennes de 1 mg pendant 14 jours en meme temps que les produits
anti-epileptic deja utilises.
Etat apres la medication I) Apres une semaine Pas de crise epileptic
L'expression faciale devient plus nette, la posture plus stable et le
comportement plus doux Avec moins de somnolence, la malade dort moins
d'heures pendant le jour Les reponses sont plus rapides, sans dyspho-
rie apparente L'EEG ne montre pas d'impulsions de longueur quelconque
et bien que l'onde de base soit constituee surtout par des ondes 9 de
6 a 7 c/s, des ondes c(de 8 c/s sont observees suggerant une
amelioration remarquable.
2) Apres 2 semaines Pas de crise epileptic La posture de la malade
montre davantage d'amelioration et une expression faciale plus vivante
avec des sourires est remarquee Pas de salivation.
Elle ne dort pas pendant le jour a aucun moment Elle est de bonne
humeur et prend soin des enfants Elle parle davantage et manifeste une
attitude perverse jusqu'icimoins souvent.
Bien que 1 'EEG montre une diagramme'mixte d'ondes c 4 de 8 c/s et
d'ondes e de 6 a 7 c/s, l'amelioration est bonne en con-
17 - tinuite et regularite Toutefois, sous forme d'impulsions, on
remarque par moment des complexes d'ondes rapides et lentes et des
complexes pics-multiples et ondes lentes soit disperses soit groupes.
3) Trois semaines apres l'arret des medicaments La convulsion
chronique apparait le sixieme jour apres l'arret des medicaments, mais
les activites de la vie quoti- dienne restent ameliorees La malade a
bon caractere, est gaie et cooperative Elle repond en souriant et agit
beaucoup i O plus rapidement.
Jusqu'ici, il n'ait pas apparu d'effets secondaires, ni subjectifs ni
objectifs et il n'y a aucun changement dans les examens de
laboratoire.
Les examens ci-dessus peuvent se resumer de la facon suivante aucun
changement ou une legere amelioration des crises cliniques. Une
amelioration moderee de l'EEG avec une diminution des impulsions et
une onde de base amelioree.
Une amelioration remarquable dans l'activite de la vie quotidienne et
dans l'etat mental.
L'evaluation globale est une amlioration moderee.
Ainsi le DN-1417 est efficace.
Cas 5 Homme age de 27 ans.
Les crises avec pertes de conscience apparaissent a 14 ans (1968) et
le malade est examine immediatement dans le departement de psychiatrie
de l'Universite K On y diagnos- tic une epilepsie Ensuite
l'automatisme vient s'ajouter et le malade recoit une therapie comme
consultant a l'hopital psychiatric I. Apres avoir ete diplome de
l'universite (1977), le malade trouve du travail mais perd d'une facon
repetee son emploi a cause des apparitions frequentes de la crise Il
est hospitalise de 1978 A 1980 au centre d'epilepsieS pour mai- triser
les crises Le type des crises est dit "epilepsie du lobe temporal"
representant une crise complexe de crise avec pertes de conscience et
automatisme Quelque fois, seule la crise autonomique est reconnue le
malade se plaignant prin- cipalement de nausees et de maux de tete
sans accompagnement de crise avec pertes de conscience La frequence
des attaques de chaque crise partielle et de crise autonomique
-complexe est de 1 a 2 fois par semaine Le malade se leve
difficilement le matin et pense qu'il est beaucoup trop perturbe pour
faire quelque chose. En plus de la medication anterieure de produits
anti-epileptic (10 tablettes d'"HYDANTOL F " contenant chacun 25 mg de
phenytoin, 8 mg de phenobarbital et 17 mg de caffeine et de sodium
benzoate, 1 g de carbamazepine, 0,09 g\ de phenobarbital et 250 mg
d'acetazolamide), du DN-1417 est administre par voie intramusculaire a
raison de 1 mgpar jour pendant 2 semaines Pendant le traitement, la
crise autonomique que apparait une fois A partir du septieme jour du
traitement avec le DN-1417, le malade commence a expliquer sonetat
ainsi, "le moment d'aller au lit jusqu'au reveil a ete raccourci" et
il devient facile d'obtenir le geste suivant en faisant quelque chose"
L'amelioration de ces symptomes psychiques est maintenue pendant une
semaine apres la fin du traitement au DN-1417 L'automatisme se produit
une semaine apres la fin du traitement au DN-1417, et la crise avec
pertes de conscience se produit 2 fois dans la troisieme semaine
suivant le traite- ment. On ne voit pas de changement notable dans les
examens du EEG qui presente un graphique irregulier d'un melange
d'ondes X et d'ondes O a tension moderee comme bruit de fond.
Une convergence des pics sur le temporal droit est remarquee comme une
decharge du systeme proximal.
Ainsi la frequence des attaques cliniques est diminee et les symptomes
psychiques tels que la diminution de la vo- lonte sont ameliores
pendant le traitement avec le DN-1417 suggerant que le DN-1417 est
efficace-chez ce malade.
Cas 6 Bebe de sexe masculin age de 7 mois, syndrome de West Ce bebe
s'est asphyxie a la naissance Un diagnostic de paralysie infantile
cerebrale est fait pendant la periode de nouveau-ne Il est place a
l'institution de l'hospice Y pour un stade de reeducation a l'age de 5
mois Le developpe- ment mental est retarde et reste au niveau de 1 a 2
mois Il a une paralysie cerebrale de type spasmodic Puis le spasme
infantile (inclinaison brutale de la tete, elevation des membres
superieurs et etirement des membres inferieurs) appa- rait environ 10
fois par jour en formant une serie L'EEG au reveil montre des pics
vers la region occipitale et l'EEG pendant le sommeil montre une
hypsarhytmie. Du Nitrazepam a la dose de 1,5 mg par jour est
administre en trois doses divisees,pour montrer moins de frequence des
apparitions de la crise (10 fois/jour elle tombe a 6 ou 7 fois par
jour) Une somnolence importante et une respiration striduleuse
apparaissent a un point tel, que le stage reeducatif devient
completement impossible Par conse- quent, le Nitrazepam est peu a peu
ramene a 0,6 mg par jour.
La somnolence est bien amelioree mais la frequence des-appari- tions
de la crise n'est pas diminuee (10 fois par jour).
Le DN-1417 a la dose de 0,03 mg/kg (0,3 mg/jour) est administre par
voie intraveineuse pendant 22 jours en plus du traitement avec le
nitrazepam a la dose de 0,6 mg/jour.
Apres une semaine, la spasme infantile d'une durde de 2 a 3 secondes,
chaque fois formant une serie de 2 a 3 fois, se produit plus
frequemment (15 a 16 fois par jour), mais la somnolence due au
nitrazepam est diminuee et le bebe est bien eveille et actif L'EEG
reste inchange La frequence des crises est ramenee a 5 ou 6 fois par
jour a partir de la deuxieme semaine de traitement et reste la meme a
la troi- sieme semaine Le bebe continue d'etre bien eveille et vif a
partir de la premiere semaine jusqu'a la troisieme semaine du
traitment par le DN-1417.
Deux semaines apres la fin du traitement avec le DN-
1417 la dose de Nitrazepam est augmentee chaque semaine a 0,7 mg/jour
puis 0,8 mg/jour Son etat reste le meme que celui existant a la fin du
traitement L'EEG obtenu deux semaines apres le traitement avec le
DN-1417 ne montre pas d'hypsarhyth- mie Le nombre de pics-multiplesest
diminue et la duree de leur apparition est raccourcie.
Aucun effet secondaire n'est remarque pendant tout le traitement Les
resultats laissent supposer que le DN-1417 est efficace pour le
syndrome de West En outre, le fait que le DN-1417 rend le malade tres
vivant et actif laisse supposer qu'une augmentation ulterieure de la
dose de medicaments 2 O anti-epileptic est possible pour supprimer
completement la crise Exemple de Reference Preparation -du DN-1417
Dans 160 ml d'acetone, sont dissous 8,1 g de (S)-, - butyrolactone
carbonyl-Lhistidyl-L-prolinamide, et la solution est ajoutee lentement
a une solution de 4,3 g d'citric acid anhydre dans 160 ml d'acetone Un
precipite se forme et, apres avoir agite le melange pendant un certain
temps, le precipite est recueilli par filtration et seche sous vide a
-60 C Le produit est ensuite lyophilise pour donner 10 g de.DN-1417 en
poudre (a)20 -20 A -250 (c= 1,0, CH 3 COOH).
Exemple 1
Un produit lyophilise contenant 0,5 mg, 1 mg ou 2 mg de DN-1417 (par
flacon) est dissous dans 2 ml de solution saline physiologique sterile
(contenant 5 percent de sorbitol) pour obtenir une preparation
injectable.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Produit anti-epileptic qui comprend une quantite efficace d'un
peptide ayant la formule o m GH 2 t-CO NH-CH-CO-Ng CO-N
2 ou un sel de csalt produit physiologiquement acceptable. 2 Procede
anti-epileptic selon la revendication 1, caracterise par le fait que
le peptide est le (S) butyrolactone
Y-carbonyl-L-histidyl-L-prolinamide.
3 Produit antieepileptique selon la revendication 1, caracterise par
le fait que le salt physiologiquement accepta- ble est le citrate.
4 Produit-anti-epileptic selon la revendication 1, caracterise par le
fait qu'il est sous la forme d'une solution injectable.
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