close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

FR2512822A1

код для вставкиСкачать
 [loading]
«
Click the Minesoft logo at anytime to completely reset the Document
Explorer.
[1][(4)__Full Text.......]
Discovered items are automatically translated into English so that you
can easily identify them.<br/><br/>If you would like to see them in
the original text, please use this button to switch between the two
options . Discoveries: ([2]Submit) English
Click to view (and print) basic analytics showing the makeup of
discovered items in this publication. [help.png]
[3][_] (247/ 856)
You can use the refine box to refine the discovered items in the
sections below.<br/>Simply type what you are looking for, any items
that do not match will be temporarily hidden. [4]____________________
[5][_]
Molecule
(70/ 461)
[6][_]
desmycosin
(97)
[7][_]
chloroform
(41)
[8][_]
water
(32)
[9][_]
benzene
(24)
[10][_]
ammonia
(20)
[11][_]
-O
(19)
[12][_]
19-deformyldesmycosin
(18)
[13][_]
acetone
(16)
[14][_]
magnesium sulfate
(16)
[15][_]
pyridine
(13)
[16][_]
methanol
(12)
[17][_]
Cl
(11)
[18][_]
dichloroethane
(11)
[19][_]
hydrogen
(8)
[20][_]
CF
(7)
[21][_]
tylosin
(6)
[22][_]
argon
(6)
[23][_]
OH
(5)
[24][_]
dimethoxyethane
(5)
[25][_]
azobisisobutyronitrile
(5)
[26][_]
tributyltin hydride
(5)
[27][_]
acetic anhydride
(4)
[28][_]
dichloromethane
(4)
[29][_]
picoline
(4)
[30][_]
collidine
(4)
[31][_]
N-methylpiperidine
(4)
[32][_]
dimethylaniline
(4)
[33][_]
erythromycin
(3)
[34][_]
Li
(3)
[35][_]
N-methyl-morpholine
(3)
[36][_]
hydrochloride
(2)
[37][_]
sulfate
(2)
[38][_]
oleandomycin
(2)
[39][_]
benzeneOn
(2)
[40][_]
toluene
(2)
[41][_]
acetyl chloride
(2)
[42][_]
triethylamine
(2)
[43][_]
dimethylaminopyridine
(2)
[44][_]
iodide
(2)
[45][_]
hexamethylenephosphoramide
(2)
[46][_]
magnesium
(2)
[47][_]
DES
(1)
[48][_]
OX
(1)
[49][_]
HCO
(1)
[50][_]
phosphate
(1)
[51][_]
acetate
(1)
[52][_]
propionate
(1)
[53][_]
tartrate
(1)
[54][_]
citrate
(1)
[55][_]
succinate
(1)
[56][_]
malate
(1)
[57][_]
aspartate
(1)
[58][_]
glutamate
(1)
[59][_]
demycarosyltylosin
(1)
[60][_]
CCMI
(1)
[61][_]
butyltin
(1)
[62][_]
trifluoromethane
(1)
[63][_]
dimethylformamide
(1)
[64][_]
azobis(isobutyronitrile)
(1)
[65][_]
acetic acid
(1)
[66][_]
hexane
(1)
[67][_]
acetone ethyl-acetate
(1)
[68][_]
ammoniaque
(1)
[69][_]
acetyl-tyrosine
(1)
[70][_]
hexamethylphosphorotriamide
(1)
[71][_]
16-o,15'-methanol
(1)
[72][_]
bppm
(1)
[73][_]
water, HCl
(1)
[74][_]
isobutane
(1)
[75][_]
CO
(1)
[76][_]
Substituent
(39/ 159)
[77][_]
di-o-acetyl
(32)
[78][_]
desoxy
(28)
[79][_]
HYDROXyl
(16)
[80][_]
acetyl
(10)
[81][_]
didesoxy
(9)
[82][_]
di-O-acetyl-4''-O-trifluoromethanesulfonyl
(7)
[83][_]
di-O-acetyl-4'-O-trifluoromethanesulfonyl
(6)
[84][_]
trifluoromethanesulfonyl
(4)
[85][_]
acetyl-4',4''-di-desoxy-4',4''-diiodo
(4)
[86][_]
di-o-acetyl-4''-desoxy
(3)
[87][_]
o-acetyl-4'-desoxy-4'-iodo
(3)
[88][_]
desoxy-4''-iodo
(3)
[89][_]
desoxy-4'-iodo
(2)
[90][_]
diacetyl
(2)
[91][_]
di-o-acetyl-4'-desoxy-4'-iodo
(2)
[92][_]
acetyl-4'-desoxy
(2)
[93][_]
O-trifluoromethanesulfonyl
(2)
[94][_]
di-C-acetyl-4''-desoxy
(2)
[95][_]
o-acetyl-4',4''-di-desoxy-4',4''-diiodo
(2)
[96][_]
4-desoxy
(1)
[97][_]
1-hydroxyl
(1)
[98][_]
1-di-O-acetyl
(1)
[99][_]
di-o-acetyl-41-desoxy-4'-iodo
(1)
[100][_]
trifluoro
(1)
[101][_]
acetyl-4'-desoxy-4'-iodo-4''-O-trifluoromethane-sulfonyl
(1)
[102][_]
21-O-acetyl
(1)
[103][_]
sulfonyl
(1)
[104][_]
o-acetyl-4'-desoxy
(1)
[105][_]
o-acetyl-4'-desoxy-4'-iodo-4''-o-trifluoro-methanesulfonyl
(1)
[106][_]
diiodo
(1)
[107][_]
di-desoxy-4',4''-diiodo
(1)
[108][_]
acetyl-4',4''-didesoxy
(1)
[109][_]
di-C-acetyl-4'-desoxy-4'-iodo
(1)
[110][_]
di-o-acetyl-4-desoxy-4'-iodo
(1)
[111][_]
acetyl-4-desoxy-4'-iodo
(1)
[112][_]
di-o-acetyl-4''-desoxy-4''-iodo
(1)
[113][_]
acetyl-4''-desoxy-4''-iodo
(1)
[114][_]
iodo
(1)
[115][_]
desoxy-4'-iodo-4''-o-trifluoromethanesulfonyl
(1)
[116][_]
Physical
(103/ 158)
[117][_]
20 ml
(10)
[118][_]
100 M
(9)
[119][_]
100 ml
(7)
[120][_]
40 ml
(4)
[121][_]
25 ml
(4)
[122][_]
6 ppm
(4)
[123][_]
10 ml
(4)
[124][_]
50 ml
(3)
[125][_]
3 l
(3)
[126][_]
4,6 g
(3)
[127][_]
20 l
(2)
[128][_]
3,9 g
(2)
[129][_]
500 ml
(2)
[130][_]
250 ml
(2)
[131][_]
200 ml
(2)
[132][_]
5 g
(2)
[133][_]
2,2 g
(2)
[134][_]
11 ml
(2)
[135][_]
100 mg
(2)
[136][_]
2,5 ml
(2)
[137][_]
4,15 g
(2)
[138][_]
150 g
(2)
[139][_]
20 g
(2)
[140][_]
15,7 Hz
(2)
[141][_]
0,3-0,5 N
(1)
[142][_]
0,05-0,3 percent
(1)
[143][_]
3 g
(1)
[144][_]
73 ml
(1)
[145][_]
0,2 N
(1)
[146][_]
2 g
(1)
[147][_]
60 g
(1)
[148][_]
5 litres
(1)
[149][_]
0,4 N
(1)
[150][_]
53 g
(1)
[151][_]
13 ml
(1)
[152][_]
9,3 ml
(1)
[153][_]
2,5 litres
(1)
[154][_]
1,5 kg
(1)
[155][_]
15,2 g
(1)
[156][_]
1 ml
(1)
[157][_]
83 mg
(1)
[158][_]
0,72 ml
(1)
[159][_]
2,52 g
(1)
[160][_]
2,71 m
(1)
[161][_]
9 ml
(1)
[162][_]
300 ml
(1)
[163][_]
0,1 N
(1)
[164][_]
2,6 g
(1)
[165][_]
1,52 g
(1)
[166][_]
2,0 g
(1)
[167][_]
8 ml
(1)
[168][_]
70 g
(1)
[169][_]
260 mg
(1)
[170][_]
130 mg
(1)
[171][_]
1,5 ml
(1)
[172][_]
110 mg
(1)
[173][_]
37,8 l
(1)
[174][_]
2,2 ml
(1)
[175][_]
37 mg
(1)
[176][_]
6 g
(1)
[177][_]
3,5 g
(1)
[178][_]
85 ml
(1)
[179][_]
2 N
(1)
[180][_]
2,3 g
(1)
[181][_]
5,0 ml
(1)
[182][_]
5,0 g
(1)
[183][_]
6,48 m
(1)
[184][_]
1,08 ml
(1)
[185][_]
1,81 ml
(1)
[186][_]
8 ppm
(1)
[187][_]
1,67 g
(1)
[188][_]
75 g
(1)
[189][_]
3359 mg
(1)
[190][_]
33 l
(1)
[191][_]
2 ml
(1)
[192][_]
41 mg
(1)
[193][_]
1 M
(1)
[194][_]
56-55399 l
(1)
[195][_]
1,7 ml
(1)
[196][_]
16 ml
(1)
[197][_]
4,45 g
(1)
[198][_]
68 N
(1)
[199][_]
7 percent
(1)
[200][_]
3,0 g
(1)
[201][_]
4,0 g
(1)
[202][_]
559 mg
(1)
[203][_]
555 mg
(1)
[204][_]
490 mg
(1)
[205][_]
450 mg
(1)
[206][_]
0,59 ml
(1)
[207][_]
0,99 ml
(1)
[208][_]
2,72 g
(1)
[209][_]
14 ml
(1)
[210][_]
60 ml
(1)
[211][_]
439 mg
(1)
[212][_]
0,32 ml
(1)
[213][_]
198 mg
(1)
[214][_]
156 mg
(1)
[215][_]
Rf = 0,60
(1)
[216][_]
78 mg
(1)
[217][_]
7,3 Hz
(1)
[218][_]
9 Hz
(1)
[219][_]
10,3 Hz
(1)
[220][_]
Generic
(19/ 49)
[221][_]
salts
(10)
[222][_]
amine
(8)
[223][_]
macrolides
(5)
[224][_]
acid
(5)
[225][_]
iodides
(4)
[226][_]
organic acids
(2)
[227][_]
halogeno-4''-desoxy
(2)
[228][_]
acetyl halide
(2)
[229][_]
inorganic acids
(1)
[230][_]
di-O-acetyl-4''-desoxy-4''-halogeno
(1)
[231][_]
halogen
(1)
[232][_]
halides
(1)
[233][_]
bromides
(1)
[234][_]
chlorides
(1)
[235][_]
fluorides
(1)
[236][_]
halogeno
(1)
[237][_]
trihydride
(1)
[238][_]
trifluoromethane halide
(1)
[239][_]
trifluoromethanesulfonyl halide
(1)
[240][_]
Gene Or Protein
(13/ 19)
[241][_]
Etre
(6)
[242][_]
Dispa
(2)
[243][_]
DANS
(1)
[244][_]
Tyl
(1)
[245][_]
CCII
(1)
[246][_]
Grou
(1)
[247][_]
OHC
(1)
[248][_]
Kiesel
(1)
[249][_]
Gla
(1)
[250][_]
Nml
(1)
[251][_]
Sul
(1)
[252][_]
Mng
(1)
[253][_]
Frac
(1)
[254][_]
Chemical Role
(1/ 8)
[255][_]
ANTIBIOTic
(8)
[256][_]
Organism
(2/ 2)
[257][_]
lice
(1)
[258][_]
Streptococcus pyogenes
(1)
Export to file:
Export Document and discoveries to Excel
Export Document and discoveries to PDF
Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2512822A1
Family ID 1861945
Probable Assignee Asahi Kasei Corp
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title DERIVES DE L'ANTIBIOTic tylosin ET COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
Abstract
_________________________________________________________________
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES DE L'ANTIBIOTic
tylosin.
IL S'AGIT DE COMPOSES DE FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
OU R ET R REPRESENTENT UN ATOME D'hydrogen OU UN GROUPE HYDROXyl OU
L'UN DES RADICAUX R ET R EST MOINS UN ATOME D'hydrogen, OU UN DE SES
salts.
APPLICATION COMME ANTIBIOTic.
Description
_________________________________________________________________
-1 -
La presente invention concerne un nouveau de- rive de l'antibiotic
tylosin Plus particulierement, l'invention concerne un compose de
formule
CH CH
OH N(O H 13)2 t O 5 OX
O
CH
OH H C O o
O
R 2 A
C 3 1 HCO O Ci 3 (1) o R 1 et R 2 representent un atome d'hydrogen ou
un groupe hydroxyl, o l'un des radicaux R 1 et R 2 est au moins un
atome d'hydrogen, ou un de ses salts.
Son salt est un salt pharmaceutiquement accep- table Comme exemple de
salts on peut citer les inorganic acids comme le hydrochloride, le
sulfate ou le phosphate et les organic acids comme l'acetate, le
propionate, le tartrate, le citrate, le succinate, le malate,
l'aspartate ou le glutamate.
D'autres salts non toxiques peuvent etre inclus.
Le nouveau compose (1) possede contre les bacteries gram-positives une
activite antibacterienne equivalente a celle de l'erythromycin, et
possede une activite anti-bacterienne plus forte contre les bacte-
ries gram-positives par comparaison avec le tylosin et la desmycosin
de depart l 4 '-demycarosyltylosin (Anti-
-2- biotics and Chemotherapy, 11 (5), 528 334 (1961)l Le compose
antibiotic (1) presente egalement une forte activite antibacterienne
contre les bacteries du groupe
A resistantes aux macrolides (resistance d'isolats cli- niques contre
l'erythromycin, l'oleandomycin et les antibiotic macrolides ayant un
noyau a 16 chainons).
Le compose (1) est stable in vivo, possede un niveau sanguin eleve et
une toxicite tout a fait fai- ble, et peut donc etre utile pour le
traitement des ma- ladies infectieuses de l'homme et des animaux par
admi- nistration orale, et est egalement utile pour les addi- tifs
alimentaires.
Dans la description, le produit (1) et ses intermediaires sont
designes selon un numerotage des positions de la formule (1).
Un compose (1) de l'invention est produit par les procedes suivants.
(A) Compose (1) o R 1 est un atome d'hydrogen et o R 2 est ur Wroupe
hydroxyl, a savoir la 19-deformyl-
4 '-desoxy-desmycosin llal:
On peut preparer un compose (la) par des for- mulations de la 4
'-desoxy-desmycosin avec l(C 6 H 5)3 Pl 3 Rh Cl dans un solvant
organique inerte en chauffant.
On peut obtenir le produit de depart 4-desoxy- desmycosin en
demycarosylant en position 4 ' de la 2 '-0- acetyltylosine avec de
i'acide dilue, en acetylant le groupe 4 " 1-hydroxyl de la 2
'-O-acetyl-desmycosin ainsi obtenue, en trifluoromethanesulfonylant le
groupe 4 '- hydroxyl de la 2 ',4 " 1-di-O-acetyl-desmycosin obtenue,
en iodant en position 4 ' de la 2 ',4
"-di-O-acetyl-4'-O-trifluoromethanesulfonyl-desmycosin ainsi preparee,
en desacetylant en position 4 " de la 2 ',4
"-di-o-acetyl-41-desoxy-4'-iodo-desmycosin ainsi obtenue, puis en
desio- dant et en desacetylant en position 2 ' de la 2 '-0-ace-
-3- tyl-4 '-desoxy-4'-iodo-desmycosin ainsi produite (de- mande de
brevet japonais n 56-38375).
La reaction de defornylation ci-dessus est conduite generalement au
reflux du solvant de la reac- tion L'exemple preferable de solvant
organique inerte dans la reaction est le benzeneOn peut verifier la
reaction par chromatographie en couche mince (CCII) sur gel de silice,
et on la termine en verifiant la dispa- rition de la 4
'-desoxy-desmycosin.
On peut conduire l'isolement du produit a partir du melange
reactionnel en extrayant avec un aciddilue comme l'hydrochloric acid
dilue, en ajustant l'extrait avec une base aqueuse comme
l'ammoniaquammonia a p H i 9-10, en extrayant avec l'water le solvant
organique non miscible a l'water comme le chloroform et en retirant le
solvant.
La purification plus poussee peut s'effectuer par des procedes
classiques d'isolement et de purifica- tion pour les antibiotic
macrolides, par exemple la chromatographie d'adsorption utilisant le
gel de si- lice, l'alumine active et la resine.
(B) Compose (1) o R 1 est un groupe hydroxyl et
R 2 est un atome d'hydrogen, a savoir 19-deformyl-4 "-
desoxy-desmycosinellbl:
On peut preparer un compose (lb) en deformy- lant la 4
"-desoxy-desnycosine avec l(C 6 H 5)3 Pl 3 Rh Cl dans un solvant
organique inerte en chauffant.
On peut preparer la 4 "-desoxy-desmycosin de depart en diacetylant le
groupe 2 ',4 "-hydroxyl de la desmycosin, en
trifluoromethanesulfonylant le groupe
4 "-hydroxyl de la 2 ',4 '-di-o-acetyl-desmycosin obte- nue, en
halogenant en position 4 " de la 2 ',4
'-di-O-acetyl-4''-O-trifluoromethanesulfonyl-desmycosin ainsi
preparee, en deshalogenant en position 4 " de la 2 ',4 '-
di-O-acetyl-4''-desoxy-4''-halogeno-desmycosin et en de- diacetylant
la 2 ',4 '-di-o-acetyl-4''-desoxy-desmycosin ainsi obtenue (demande de
brevet japonais n 56-3 and 375).
On peut conduire la reaction de deformylation de la m 9 me maniere que
dans le procede (A).
On peut egalement produire le compose (lb) par le procede suivant.
On diacetyl le groupe hydroxyl en position 2 ' et 4 ' de la
19-deformyldesmycosin (brevet japonais non soumis a l'inspection
publique n 5655399); on trifluoromethanesulfonyl le groupe 4
"-hydroxyl de la 2 ',4 '-di-o-acetyl-19-deformyldesmycosin obtenue; on
halogen en position 4 " la 2 ',4
'-di-o-acetyl-4''-o-tri-fluoromethanesulfonyl-19-deformyldesmycosin
ainsi obtenue; on deshalogene la 2 ',4 '-di-o-acetyl-19-defor- myl-4
"-halogeno-4''-desoxy-desmycosin preparee; et on de-diacetyl alors la
2 ',4 '-di-o-acetyl-19-deformyl-4 "- desoxy-desmycosin ainsi preparee.
On conduit la diacetylation en faisant reagir la 19-deformyldesmycosin
avecde l'acetic anhydride dans un solvant organique inerte Les
solvants organi- ques inertes preferes sont par exemple le
dichloromethane, le chloroform, le dichloroethane et l'acetone.
La reaction se poursuit a la temperature ambiante et peut etre
verifiee par CCM sur gel de silice, et on y met fin en verifiant la
disparition de la 19-deformyldesmycosin Selon la condition
reactionnelle d'acety- lation ci-dessus, on obtient l'acetylation
selective du groupe hydroxyl en position 2 ' et 4 " dans les quatre
groupes hydroxyl de la 19-deformyldesmycosin en po- sition 3, 2 ', 4 '
et 4 ".
On peut conduire la reaction de trifluoro- methanesulfonylation en
faisant reagir la 2 ',4 '-di-o-acetyl-19-deformyldesmycosin avec de
l'acidtrifluo- romethanesulfonique anhydre l(F 3 C 502)20 l dans un
sol- vant organique inerte en presence d'une amine organique -5-
tertiaire Le solvant organique inerte prefere est le dichloromethane,
le chloroform, le dichloroethane ou l'acetone On peut citer comme
exemples d'amines orga- niques tertiaires les suivantes: pyridine,
picoline, collidine, Nmethylmorpholine, N-methylpiperidine et
dimethylaniline et de preference pyridine La reaction se poursuit a
une temperature plus basse inferieure a la temperature ambiante On
peut verifier l'evolution de la reaction par CCMI et y mettre fin en
verifiant la disparition de la 2 ',4
'-di-O-acetyl-19-deformyldesmycosin. On conduit la 4 "-halogenation
ci-dessus en faisant reagir la 2 ',4
'-di-O-acetyl-4''-O-trifluoro-methanesulfonyl-19-deformyldesmycosin
avec un haloge- nure alcalin dans un solvant organique inerte
L'exemple prefere d'organic acid inerte est le dimethoxyethane ou
l'acetone Comme exemples d'halides alcalins on peut citer les iodides
alcalins, les bromides alcalins, les chlorides alcalins et les
fluorides alcalins, et on prefere les iodides alcalins comme Na I, KI
et Li I On peut conduire la reaction en chauffant en-dessous du point
d'ebullition On peut verifier l'evolution de la reaction par CCM sur
gel de silice et y mettre fin en verifiant la disparition de la 2 ',4
'-di-O-acetyl-4''-O-trifluoromethanesulfonyl-19-deformyldesmycosin.
On conduit la deshalogenation en position 4 " en faisant reagir la 2
',4 '-di-O-acetyl-19-deformyl-4 "- halogeno-4 l'-desoxy-desmycosin
avec de l'trihydride- butyltin et une quantite catalytique
d'azobisisobutyronitrile dans un solvant organique inerte Le solvant
organique inerte prefere est le benzene ou le toluene.
On poursuit habituellement la reaction en chauffant en- dessous du
point d'ebullition d'un solvant organique dans le courant de gaz
inerte comme l'argon On peut verifier l'evolution de la reaction par
CCM sur gel de -5- silice et y mettre fin en verifiant la disparition
de la
2 ',4 '-di-o-acetyl-19-deformyl-4 " -halogeno-4''-desoxy- desmycosin.
On peut conduire la de-diacetylation en chauf- fant la 2 ',4
'-di-o-acetyl-19-deformyl-4 "-desoxy-desmycosin dans le methanol On
peut verifier l'evolution de la reaction par CCM sur gel de silice et
y mettre fin en observant la disparition de la 2 ',4 '-di-O-acetyl-19-
deformyl-4 "-desoxy-desmycosin.
On peut realiser l'isolement d'un intermediai- re lors de la
production du compose (lb) a partir du melange reactionnel en versant
le melange reactionnel dans l'water, en ajustant a p H 9 environ avec
une base comme l'ammoniaquammonia, en extrayant avec un solvant orga-
nique non miscible a l'water comme le chloroform, en la- vant et en
concentrant On peut conduire une purifica- tion plus poussee par
chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice, de
l'alumine active ou une resine d'adsorption.
On peut en outre purifier le -compose (lb) par le meme procede comme
par chromatographie sur colonne.
(C) Compose (1) o R 1 et R 2 sont des atomes d'hy- drogene, a savoir
la 4 ',4 "-desoxy-19-deformyl-desmyco- sinellcl: On peut produire le
compose (lc) ci-dessus en deformylant la 4 ',4 "-didesoxy-desmycosin
avec l(C 6 H 5)3 Pl 3 Rh C 11 en presence d'un solvant organique
inerte en chauffant.
On peut preparer la 4 ',4 "-didesoxy-desmycosin en demycarosylant en
position 4 ' de la 2 '-O-acetyl- tylosin avec un aciddilue, en
acetylant le groupe hydroxyl en position 4 " de la 2
'-O-acetyl-desmycosin ainsi obtenue, en trifluoromethane-sulfonylant
le grou- pe hydroxyl en position 4 ' de la 2 ',4 "-di-O-acetyl-
desmycosin obtenue, en iodant en position 4 ' de la -7-
2 ',4 "-di-O-acetyl-4'-O-trifluoromethanesulfonyl-desmycosin preparee,
en desacetylant en position 4 " de la 2 ',4
"-di-o-acetyl-4'-desoxy-4'-iodo-desmycosin ainsi preparee, en
trifluoromethanesulfonylant le groupe hy- droxyle en position 4 " de
la 2 '-O-acetyl-4'-desoxy-4 '- iododesmycosine obtenue, en iodant en
position 4 " de la 2
'-O-acetyl-4'-desoxy-4'-iodo-4''-O-trifluoromethane-sulfonyl-desmycosi
n obtenue, et en desiodant et en desacetylant en position-2 ' de la 2
'-O-acetyl-4',4''-di-desoxy-4',4''-diiodo-desmycosin.
On peut conduire la demycarosylation en posi- tion 4 ' par hydrolyse
avec un aciddilue comme H Cl
0,3-0,5 N La reaction se deroule a la temperature am- biante et peut
etre suivie par CCM et on y met fin en verifiant la disparition de la
2 '-acetyltylosine.
On conduit l'acetylation ci-dessus du groupe hydroxyl en position 4 "
en faisant reagir avec un acetyl halide dans un solvant organique
inerte en presence d'une amine organique tertiaire Comme exemples
d'amines organiques tertiaires on peut citer les suivantes pyridine,
picoline, collidine, N-methyl-morpholine, N-methylpiperidine ou
dimethylaniline, et la pyridine est celle qui est preferable pour
jouer le role de solvant Comme exemple d'acetyl halide on peut citer
le acetyl chloride La reaction se deroule a la temperature ambiante et
peut etre suivie par CCM sur gel de silice, puis on y met fin en
verifiant la disparition de la 2 '-O-acetyldesmycosine Dans les trois
groupes hydroxyles en position 3, 4 ' et 4 " de la 21-O-acetyl-
desmycosin, on peut selectivement introduire un groupe acetyl dans le
groupe hydroxyl en position 4 " dans la condition d'acetylation
ci-dessus.
On realise la 4 '-trifluoromethanesulfonyla- tion ci-dessus en faisant
reagir la 2 ',4 "-di-O-acetyl- desmycosin avec un trifluoromethane
halide- sulfonyl dans un solvant organique inerte en presence d'une
amine organique tertiaire Comme exemples d'a- mines organiques inertes
on peut citer le dichloro-methane, le chloroform ou le dichloroethane
Comme exemples d'amines organiques tertiaires on peut citer la
pyridine, la picoline, la collidine, la N-methyl-morpholine, la
N-methylpiperidine, la dimethylaniline, la triethylamine ou la
dimethylaminopyridine, et on prefere la pyridine pour jouer le role de
solvant.
L'trifluoromethanesulfonyl halide est le chlo- rure de
trifluoromethanesulfonyl classique (CF 3502 C 1).
La reaction se deroule a une temperature inferieure a la temperature
ambiante et peut etre suivie par CCM sur gel de silice, et on y met
fin en verifiant la dispari- tion de la 2 ',4
"-di-o-acetyl-desmycosin.
On peut realiser la 4 '-iodation ci-dessus en faisant reagir la 2 ',4
"-di-o-acetyl-4'-o-trifluoro-methanesulfonyl-desmycosin avec un iodide
alcalin dans un solvant organique inerte Le solvant organique pre-
fere est l'hexamethylenephosphoramide (hexamethylenephosphoramide) ou
le dimethylformamide Comme exemples d'iodides alcalins il faut citer
Na I, KI ou Li I La reaction est conduite generalement en chauffant,
de preference a 50-10 C C.
On peut suivre le deroulement de la reaction par CCM sur gel de silice
et y mettre fin en verifiant la dispa- rition de la 2 ',4
"-di-o-acetyl-4'-O-trifluoromethane-sulfonyl-desmycosin. On peut
conduire la desacetylation ci-dessus en position-4 " de la 2 ',4
"-di-o-acetyl-4'-desoxy-4'-iodo-desmycosin en traitant avec une
solution diluee - dans le methanol de Na OCH 3 La concentration de la
so- lution methanolique de Na OHC 3 est d'environ 0,05-0,3 percent.
La reaction se deroule a la temperature ambiante, et on peut la suivre
par CCM sur gel de silice, et y mettre fin en observant la disparition
de la 2 ',4 "-di-o-acetyl-
4 '-desoxy-4'-iodo-desmycosin On peut arreter la reac- tion en
ajoutant de l'water.
On peut conduire la 4 "-trifluoromethanesulfo- nylation en faisant
reagir la 2 '-o-acetyl-4'-desoxy-4 '- iododesmycosine avec de
l'acidtrifluoromethanesulfo- nique anhydre l(F 3 C 502)20 l dans un
solvant organique inerte en presence d'une amine organique tertiaire
Les solvants organiques inertes preferes sont le dichloro-methane, le
chloroform, le dichloroethane ou l'acetone.
Comme exemples d'amines organiques tertiaires on peut citer la
pyridine, la picoline, la collidine, la N-methylmorpholine, la
N-methylpiperidine et la dimethyl-aniline, et on prefere la pyridine
La reaction se de- roule en-dessous de la temperature ambiante On peut
suivre le deroulement de la reaction par CCM sur gel de silice et y
mettre fin en verifiant la disparition de la 2
'-o-acetyl-4'-desoxy-4'-iodo-desmycosin.
On peut conduire l'iodation en 4 " en faisant reagir la 2
'-o-acetyl-4'-desoxy-4'-iodo-4''-o-trifluoro-methanesulfonyl-desmycosi
n avec un iodide alcalin dans un solvant organique inerte Comme
exemples de solvants organiques inertes on peut citer le
dimethoxyethane ou l'acetone Les iodides alcalins preferes sont Na I,
KI ou Li I On conduit habituellement la reaction en chauf- fant
en-dessous du point d'ebullition du solvant orga- nique On peut suivre
le deroulement de la reaction par CCM sur gel de silice et y mettre
fin en observant la disparition du compose ci-dessus Il est preferable
de retirer, de preference avant la desiodation, le groupe
2 '-acetyl et le groupe 4 ',4 "-diiodo de la 2 '-O-acetyl-
4 ',4 "-di-desoxy-4',4''-diiodo-desmycosin ainsi obtenue.
On realise la de-4 ',4 "-diiodation en faisant reagir la 2
'-O-acetyl-4',4''-didesoxy-4',4''-diiodo- desmycosin avec de
l'tributyltin hydride et une quantite catalytique
d'azobis(isobutyronitrile) dans un -10- solvant organique inerte Le
solvant organique prefere est le benzene ou le toluene La reaction se
deroule sous une atmosphere de gaz inerte comme l'argon, et en-
dessous du point d'ebullition du solvant organique On peut suivre le
deroulement de la reaction par C Cl sur gel de silice et y mettre fin
en observant la dispari- tion de la 2
'-O-acetyl-4',4''-didesoxy-4',4''-diiodo- desmycosin. On conduit la
de-2 '-acetylation en chauffant dans le methanol On peut suivre le
deroulement de la reaction par CCM sur gel de silice, et y mettre fin
en verifiant la disparition de la 2
'-O-acetyl-4',4''-didesoxy-desmycosin.
On conduit la deformylation dans les condi- tions de reflux du solvant
organique inerte Le solvant organique inerte prefere est le benzeneOn
peut suivre le deroulement de la reaction par CCM sur gel de silice et
y mettre fin en observant la 4 ',4 "-didesoxy-desmycosin.
On peut realiser l'isolement de l'intermediai- re dans la production
du compose (1 c) en versant le me- lange reactionnel dans l'water, en
ajustant a pli 9 environ avec une base comme l'ammoniaquammonia, en
extrayant avec un solvant organique non miscible a l'water comme le
chloroforme, en lavant et en concentrant On effectue une pu-
rification plus poussee par chromatographie sur colonne en utilisant
du gel de silice, de l'alunine active ou une resine d'adsorption.
On peut egalement purifier le produit (1 c), si on le desire, par
chromatographie sur colonne.
La concentration minimale inhibitrice du com- pose (1) de l'invention
est donnee au Tableau 1.
Les exemples suivants precisent l'invention.
Dans les exemples, les valeurs de Rf sont me-
* surees, sinon specifiees, par CCM en utilisant un sup-
-11 - port et des agents de developpement donnes ci-dessous.
Support: Mlerck, DC-Fertigplatten Kiesel Gel
6 CF 254, Art 5715.
Agent de developpement: a: chloroform methanol ammoniaquammonia (150:
10: 1) b: chloroformre methanol -acide acetic acid
water
(80:7:7: 1) c: benzene acetone (4: 1) d: benzene -acetone (8: 1) e:
hexane benzene acetone ethyl-acetate - methanol (90: 80: 25: 60: 50)
Tableau 1
CMI (,ug/ml) Echantillons Compose lil Temoin
= H OH desco erythro,josa-
Organismes experimentauximyne mrne yce Staphy Jlococcus aureus ATCC
6538 P 60,05 0,1 0,8, 1-0,O 5 0,4
115353 O,5 O O,O 05 0,8 0,1 0,8
M 5335 A O * 0,8 25 and #x003E; 100 and #x003E; 100 and #x003E; 100
0116 '* 0,8 5,1 3,1 and #x003E; 100 and #x003E; 100
0119 * and #x003E; 100 12,5 and #x003E; 100 and #x003E; 100 and
#x003E; 100
0127 * and #x003E; 100 6,3 and #x003E; 100 and #x003E; 100 and #x003E;
100
Streptococcus pyogenes N Y 5 ia 0,O 5 0,05 4 o 0,05 O O,05 40,O 5
1022 and #x003E; 100 25 and #x003E; 100 and #x003E; 100 and #x003E;
100
*Souche du groupe A resistante aux antibiotic macrolides (isolats
cliniques de souche resistante a 1 'erythromycin, a 1 'oleandomycin et
au macrolide a noyau com- portant 16 chainons). ru Ln ru Co (O -13-
Exemple 1
19-deformyl-4 '-desoxy-desmycosin:
On ajoute l(C 6 H 5)3 Pl 3 Rh Cl (3,9 g) dans le 4 '-
desoxy-desmycosin (3 g) dissoute dans le benzene sec (73 ml) et on
fait reagir a 80 C pendant 6 heures On retire le benzene sous vide, on
ajoute une faible quan- acetone au residu et on filtre le precipite On
concentre sous vide la solution filtree, on dissout le residu dans le
benzene (20 ml) et on l'extrait 3 fois avec H Cl 0,2 N (40 ml) On
ajuste la couche aqueuse a p H 9 avec de l'ammoniaquammonia dilue et
on extrait 3 fois avec du chloroform (40 ml) On seche la couche de
chloroform en ajoutant du magnesium sulfate anhydre, et on seche sous
vide pour obtenir la 19-deformyl-4 '- desoxy-desmycosin (2 g).
CCM: Rfa = 0,53, Rfb = 0,25
Masse (CI) m/e: 728 (Mi+), 710, 379, 363, 176, 158.
RMN (100 M Hz CDC 13) o ppm: 1,77 (s, 3 H), 2,28 (s, 6 H), 3,48 (s, 3
H), 3,61 (s, 3 H), 4,24 (d, 1 H), 4,55 (d, 1 H), 4,94 (1 H), 5,85 (d,
1 H), 6,29 (d, 1 H), 7,28 (d, 1 H) Exemple de reference I 4
'-desoxydesmycosine: (1) 2 ',4 "-di-O-acetyl-desmycosin: On ajoute de
l'acetic anhydride (25 ml) a de la tylosin (60 g) dissoute dans
l'acetone (500 ml), et on agite a la temperature ambiante pendant I
heure
1/2 On verse le melange reactionnel dans de l'water gla- cee (5
litres), on ajuste a p H 9 en ajoutant de l'ammoniaque et on filtre la
2 '-O-acetyl-tyrosine precipitee que l'on dissout dans HC 1 0,4 N (50
ml) et on agite a la temperature ambiante pendant 1 heure On ajuste le
melange reactionnel a p H 9 en ajoutant de l'ammoniaquammonia et on
extrait avec du chloroform (500 ml) On lave la couche de chloroform
avec de l'water, on seche en ajou-
-14- tant du magnesium sulfate anhydre, on seche sous vide pour
obtenir une poudre brute de 2 '-O-acetyl- desmycosin (53 g), que l'on
dissout dans le dichloro-ethane sec (250 ml), on ajoute de la pyridine
(13 ml) et du acetyl chloride (9,3 ml), puis on agite a la temperature
ambiante pendant 1 heure On verse le m 6- lange reactionnel dans de
l'water glacee (2,5 litres), on ajuste a p H 9 avec de
l'ammoniaquammonia, et on extrait avec du chloroform (250 ml) On lave
la couche de chloroforme avec de l'water, on seche en ajoutant du
magnesium sulfate anhydre, on concentre sous vide, puis on purifie le
residu par chromatographie sur colonne sur gel de silice (1,5 kg) en
utilisant du benzene-acetone (5:1) On recueille les fractions
presentant un Rfe =
0,42 et on seche sous vide pour obtenir la 2 ',4
'-di-O-acetyl-desmycosin sous la forme d'une poudre blanche
(15,2 g).
CCM: Rfc = 0,07, Rfd = 0,01, Rfe = 0,42
Masse (CI): 856 (MH+), 858, 622, 390, 235, 218, 217.
RMN (100 M Hz, CDC 15) oppm: 1,79 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 2,11 (s, 5
H), 2,40 (s, 6 H), 3,48 (s, 3 H), 3,52 (s, 3 H), 4,32 (d, 1 H), 4,45
(d d, 1 H), 4,63 (d, 1 H), 4,8-5,2 (2 H), 5,90 (d, 1 H), 6,29 (d, 1
H), 7,32 (d, 1 H),
9,68 (s, 1 H).
(2) 2 ',4 "-di-o-acetyl-4'-o-trifluoromethanesulfonyl- desmycosin: On
ajoute de la triethylamine (1 ml), de la dimethylaminopyridine (83 mg)
et CF 3502 Cl (0,72 ml) a de la 2 ',4 "di-o-acetyl-desmycosin (2,52 g,
2,71 m M) dissoute dans la pyridine seche (9 ml), et on agite a 0 C
pendant 2 heures On verse le melange reactionnel dans de l'water
glacee (300 ml), on ajuste a p H 9 et on filtre le precipite On
dissout le precipite dans le chloroform (100 ml), on le lave avec H Cl
0,1 N, de l'water et de l'ammoniaquammonia dilue et on seche sous vide
-15- pour obtenir une poudre brute de 2 ',4 "-di-O-acetyl-4 '-
O-trifluoromethanesulfonyl-desmycosin (2,6 g).
CCM: Rfc = 0,53, Rfd = 0,17, Rfe = 0,78.
Analyse elementaire lC 44 H 68018 ESF 3 l: C percent H/o N S percent
FS Trouve: 53,49 6, 94 1,42 5,77 3,24 Calcule: 53,77 7,15 1,16 5,26
3,13 RMN (100 M Hz, CEC 13) 6 ppm: 1,80 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,11
(s, 3 H), 2,43 (s, 6 H), 3, 48 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 4,36 (d, 1 H),
4,45 (d d, 1 H), 4,63 (d, 1 H), 4,8-5,2 (3 H), 5,90 (d, 1 H), 6,29 (d,
1 H), 7,32 (d, 1 H),
9,67 (s, 1 H).
(3) 2 ',411-di-C-acetyl-4'-desoxy-4'-iodo-desmycosin:
On ajoute du Na I (1,52 g) a de la 2 ',4
"-di-o-acetyl-4'-o-trifluoromethanesulfonyl-desmycosin (2,0 g)
dissoute dans de l'hexamethylphosphorotriamide (8 ml), et on fait
reagir a 70 C pendant 40 heures On verse le melange reactionnel dans
de l'water glacee (200 ml), on ajuste a p H 9 en ajoutant de
l'ammoniaquammonia diluee et on recueille le precipite par filtration
On dissout le filtrat dans le chloroform (50 ml), on le lave a
l'water, on seche avec du magnesium sulfate anhydre et on con- centre
sous vide On purifie le residu par chromatogra- phie sur colonne sur
gel de silice (70 g) en utilisant du benzeneacetone (9:1) On recueille
les fractions presentant un Rfc = 0,59 et on concentre sous vide pour
obtenir la 2 ',4 "-di-O-acetyl-4 '-iododesmycosine (260 mg).
CCM Rfc = 0,59, Rfd = 0,22, Rfe = 0,80.
Reaction de Beilstein: positive.
Masse (CI): 966 (MH+), 948, 650, 623, 605, 407, 389,
371, 344, 326, 217, 198.
(4) 2 ' -o-acetyl-4'-desoxy-4'-iodo-desmycosin.
On ajoute de la 2 ',4 "-di-o-acetyl-4-desoxy-4'-iodo-desmycosin (130
mg) dans une solution de Na OCH 3 A -16-o,15'-methanol (1,5 ml) et on
agite a la temperature ambiante pendant I heure On arrete la reaction
en ajoutant de l'water (20 ml) et on extrait avec du chloroforme (20
ml) On lave la couche de chloroform avec de l'water, on seche avec du
magnesium sulfate anhydre et on seche sous vide pour obtenir la 2 '-O
o-acetyl-4'-desoxy-4'-iodo-desmycosin (110 mg).
CCM: Rfc = 0,27, Rfd = 0,07, Rfe = 0,61.
(5) 4 '-desoxy-desmycosin:
On ajoute une quantite catalytique d'azobis-isobutyronitrile et
d'tributyltin hydride (37,8 l) a de la 2
'-O-acetyl-4-desoxy-4'-iodo-desmycosin dis- soute dans le benzene sec
(2,2 ml), et on fait reagir a C pendant 3 heures sous une atmosphere
d'argon On ajoute du chloroform (20 ml) au melange reactionnel, on
lave avec de l'ammoniaquammonia dilue, on seche avec du magnesium
sulfate anhydre et on concentre sous vide.
On purifie le residu par chromatographie sur colonne sur gel de silice
(5 g) en utilisant du benzene-acetone (2:1) On recueille les fractions
presentant un Rfe = 0,17 et on concentre sous vide On ajoute du
methanol
(10 ml) au residu et on fait refluer pendant 16 heures.
On seche le melange reactionnel sous vide pour obtenir la 4
'-desoxy-desmycosin (37 mg).
CCM: Rfa = 0,38, Rfb = 0,15.
Masse (CI): 756 (I'h+), 738, 582, 564, 547, 407, 391,
389, 175, 174, 158.
RMN (100 M Ez, CDC 13) 6 ppm: 1,77 (s, 3 H), 2,26 (s, 6 H), 3,49 (s, 3
H), 3,61 (s, 3 H), 4,20 (d, 1 H), 4,56 (d, 1 HO, 4,98 (1 H), 5,92 (d,
1 H), 6,28 (d, 1 H), 7,34 (d,
1 H), 9,70 (s, IH).
Exemple 2
19-deformyl-4 "-desoxy-desmycosin On ajoute dul(C 6 H 5)3 Pl 3 Rh Cl
(4, 6 g) a de la 4 "-deAsoxy-desmycosin (3,5 g) dissoute dans du
benzene 17- sec (85 ml), et on fait reagir a 800 C pendant 6 heureu On
enleve le benzene par distillation sous vide On ajoute au residu une
faible acetone et on filtre le precipite On concentre le filtrat sous
vide.
On extrait 3 fois le residu dissous dans le benzene (20 ml) avec H Cl
0, 2 N (40 nml) On ajuste la couche aqueuse a p H 9 en ajoutant de
l'ammoniaquammonia dilue et on extrait 3 fois avec du chloroform (40
ml) On seche la couche de chloroform avec du magnesium sulfate an-
hydre, on seche sous vide pour donner la 19-deformyl-
4 "-desoxy-desmycosin (2,3 g).
CCM: Rfa 0,44, Rfb = 0,27.
Masse (CI) m/e: 728 (MH+), 710, 553, 190, 174, 159, 127. RPN (100 M Hz
CDC 13) bppm: 1,78 (s, 3 H), 2,50 (s, 6 H), 3,40 (s, 3 H), 3,48 (s, 3
H), 4,29 (d, 1 H), 4,64 (a, 1 H), 5,00 (1 H), 5,85 (d, 1 H), 6,24 (d,
1 H), 7,25 (d, 1 H). Exemple de reference 2 (1) 2 ',4
'-di-0-acetyldesmycosine On ajoute de l'acetic anhydride (5,0 ml) a de
la desmycosin (5,0 g, 6,48 m M) dissoute dans le di-chloroethane sec
(25 ml), et on agite a la temperature ambiante pendant I heure On
agite le melange reaction- nel en ajoutant de l'ammoniaquammonia dilue
jusqu'a p H 9 On seche la couche de dichloroethane avec du magnesium
sulfate anhydre et on seche sous vide pour obtenir la
2 ',4 '-di-O-acetyl-desmycosin (4,6 g).
CCM: Rfc = 0,14, Rfd = 0,04, Rfe = 0,48.
Masse (CI): 856 (Ie H+), 838, 666, 664, 407, 391, 276,
258, 216, 175.
RMN (100 M Hz, CDC 15) 6 ppm: 1,79 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 2,05 (s, 3
H), 2,34 (s, 6 H), 3,49 (s, 3 H), 3,61 (s, H 11), 4,51 (d, 1 H), 4,56
(d, 1 H), 4,75 (d d, 1 H), 4,88 (d d, 1 H), 5,00 (1 H), 5,91 (d, 1 H),
6,29 (d, 1 H), 7,33 -18-
(d, 1 IH), 9,67 (s, 1 H).
(2) 2 ',4 '-di-o-acetyl-4''-O-trifluoromethanesulfonyl- desmycosin: On
ajoute de la pyridine (1,08 ml) et du (CF 3502)20 (1,81 ml) a de la 2
',4 '-di-O-acetyl-desmycosin (4,6 g) dissoute dans le dichloroethane
(25 ml) et on agite a O C pendant I heure On verse le melange re-
actionnel dans de l'water glacee (100 ml) et on extrait avec du
chloroform On lave la couche de chloroform avec de l'water et de
l'ammoniaquammonia dilue, dans cet ordre, on seche avec du magnesium
sulfate anhydre, et on seche sous vide pour obtenir une poudre brute
de 2 ',4 '- di-O-acetyl-4''-O-trifluoromethanesulfonyl-desmycosin
(4,6 g).
CCM: Rfc = 0,41 Analyse elementaire lC 44 H 68 NO 185 F 3 l: C percent
HOD percent N percent Fo percent O SO Trouve: 53,49 6,94 1,42 5,77
3,24 Calcule: 53,43 7,13 1,14 5,22 3,40 REN (100 M Hz, CDC 13) 8 ppm:
1,79 (s, 3 HO, 2,06 (s, 6 H), 2,38 (s, 6 H), 3,51 (s, 3 H), 3,60 (s, 3
H), 4,52 (d, 1 H), 4,41 (1 H), 4,63 (d, IH), 4,75 (d d, 1 H), 4,89
(d.d, 1 H), 5,00 (IH), 5,91 (d, 1 H), 6,30 (d, 1 H),
7,32 (d, 1 H), 9,67 (s, 1 H).
(3) 2 ',4 '-di-o-acetyl-4''-desoxy-4''-iodo-desnycosine:
On ajoute du Na I (1,67 g) a de la 2 ',4
'-di-o-acetyl-4''-o-trifluoromethanesulfonyl-desmycosin (2,2 g)
dissoute dans le dimethoxyethane sec (11 ml) et on fait reagir a 70 O
C pendant 6 heures On verse le melange re- actionnel dans l'water (100
ml) et on extrait avec du chloroform On lave la couche de chloroform
avec de l'ammoniaquammonia dilue et de l'water dans cet ordre, on
seche avec du magnesium sulfate anhydre et on concentre - sous vide On
dissout le residu dans une petite quanti- te de benzene et on purifie
par chromatographie sur co- lonne sur gel de silice (75 g) en
utilisant du benzene- acetone (10:1) On recueille les fractions
presentant un Rfc = 0,43 et on seche sous vide pour donner la 2 ',4
'-di-C-acetyl-4''-desoxy-4 "-iododesmycosine (3359 mg). CCM: Rfc =
0,45, Rfd = 0,15, Rfe = 0,74 Reaction de Beilstein: positive Masse
(CI): 966 (Mi H+), 948, 840, 852, 710, 692,
682, 664, 409, 407, 591, 389, 373, 371, 285, 276, 274,
258.
(4) 2 ',4 '-di-C-acetyl-4''-desoxy-desmycosin:
On ajoute une quantite catalytique d'azobis-isobutyronitrile et
d'tributyltin hydride (33 l) a de la 2 ',4
'-diC-acetyl-4''-desoxy-4''-iodo-desmycosin (100 mg, 0,104 mri)
dissoute dans le benzene sec (2 ml), et on fait reagir a 60 C pendant
5 heures sous une at- mosphere d'argon On ajoute de l'water (20 ml) au
melange reactionnel et on extrait avec du chloroform (20 ml).
On seche la couche de chloroform avec du sulfate de sulfate c
magnesium anhydre et on concentre sous vide On purifie le residu par
chromatographie sur colonne sur gel de silice (5 g) en utilisant du
benzeneacetone (6:1) On recueille les fractions presentant un Rfc =
0,22 et on seche sous vide pour donner la 2 ',4
'-di-O-acetyl-4''-desoxy-desmycosin.
CCM: Rfc = 0,22, Rfd = 0,05, Rfe = 0,59.
Masse (CI): 840 (MH+), 822, 276, 258, 159, 127.
(5) 4 "-desoxy-desmycosin:
On ajoute du methanol (10 ml) a de la 2 ',4 '-
di-o-acetyl-4''-desoxy-desmycosin obtenue ci-dessus et on fait refluer
pendant 16 heures On seche le melange reactionnel sous vide pour
obtenir la 4 "-desoxy-desmycosin (41 mg).
CCM: Rfa = 0,29, Rfb = 0,18. iasse (CI): 756 (MH+), 738, 597, 581,
565, 407,
-2 C -
391, 389, 192, 174, 159, 127.
RPN (100 1 M Hz, CDC 13) b ppm: 1,80 (s, 3 H), 2,50 (s, 6 H), 3,40 (s,
3 H), 3,49 (s, 5 H), 4,25 (d, 1 H), 4,64 (d, 1 H), 5,02 (1 H), 5,93
(d, 1 H), 6,25 (d, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 9,69 (s, IH).
Exemple 3
19-deformyl-4 "-desoxy-desmycosin: (1) 2 ',4
'-di-o-acetyl-19-deformyldesmycosin: On ajoute de l'acetic anhydride
(2,5 ml) a de la 19-deformyldesmycosin (3,9 g) lbrevet japonais non
soumis a l'inspection publique n 56-55399 l dissous dans le
dichloroethane sec (20 ml), et on agite a la. temperature ambiante
pendant I heure On agite le melan- ge reactionnel en ajoutant de
l'ammoniaquammonia diluee jus- qu'a p H 9 On seche la couche de
dichloroethane avec du magnesium sulfate anhydre et on seche sous vide
pour obtenir la 2 ',4 '-di-o-acetyl-19-deformyldesmycosin
(4,15 g).
CCM: Rfc = 0,26 Masse (CI) m/e: 828 (MC+), 810, 379, 276, 258, 175,
129.
(2) 2 ',4 '-di-o-acetyl-19-deformyl-4
"-o-trifluoromethane-sulfonyl-desmycosin: On ajoute du (CF 3502)20
(1,7 ml) a O C a de la 2 ',4 '-di-o-acetyl-19-deformyldesmycosin (4,15
g) dissoute dans la pyridine seche (16 ml) et on agite a 0 C pendant I
heure On verse le melange reactionnel dans de l'water glacee (100 ml)
et on extrait avec du chloroform On lave la couche de chloroform avec
de l'water, HCl dilue et de l'ammoniaquammonia diluee, dans cet ordre,
on seche avec du magnesium sulfate anhydre et on concentre sous vide
pour donner la poudre brute de
2 ',4 '-di-o-acetyl-19-deformyl-4
"-O-trifluoromethane-sulfonyl-desmycosin (4,45 g).
CCM: Rfc 0,59 -21- Analyse elementaire lC 43 H 68 N 017 SF 3 l C
percent H 7 percent N percent FO s percent Calcule: 53,80 7,14 1,46
5,94 3,34 Trouve: 53,91 7,29 1,28 5,50 3,58 (3) 2 ',4
'-di-O-acetyl-19-deformyl-4 "-desoxy-4''-iodo- desmycosin:
On ajoute du Na I (3,0 g) a de la 2 ',4 '-di-o-acetyl-19-defornyl-4
"-O-trifluoromethanesulfonyl-desmycosin (4,0 g) dissoute dans le
dimethoxyethane sec
(20 ml), et on fait reagir a 70 C pendant 2 heures 1/2.
On verse le melange reactionnel dans l'water (200 ml) et on extrait
avec du chloroform On lave la couche de chloroform avec de
l'ammoniaquammonia diluee et de l'water, on seche avec du magnesium
sulfate anhydre et on con- centre sous vide On dissout le residu dans
une faible benzene et on purifie par chromatographie sur colonne sur
gel de silice (150 g) en utilisant du benzene-acetone (16:1) On
recueille les fractions pre- sentant un Rfc = 0,62 et on concentre
sous vide pour obtenir la 2 ',4 '-di-o-acetyl-19-deformyl-4
"-desoxy-4''-iodo-desmycosin (559 mg).
CCM': Rfc = 0,62 Masse (CI) m/e: 938 (MH+), 920, 879, 812, 682, 654,
636, 379, 363, 345, 285, 276, 258.
(4) 2 ',4 '-di-O-acetyl-19-deformyl-4 "-desoxy-desmycosin:
On ajoute une quantite catalytique d'azobis-isobutyronitrile et
d'tributyltin hydride (1881) a de la 2 ',4 '-di-O-acetyl-19-deformyl-4
"-desoxy-4''-iodo-desmycosin (555 mg) dissoute dans du benzene sec (11
ml), et on fait reagir a 600 C pendant 3 heures sous une atmosphere
d'argon On ajoute de l'water (50 ml) au melange reactionnel et on
extrait avec du
chloroform
(25 ml) On seche la couche de chloroform avec du sul- magnesium
anhydre et on concentre sous vide On purifie le residu par
chromatographie sur colonne sur -22- gel de silice (20 g) en utilisant
du benzene-acetone (9:1) On recueille les fractions presentant un Rfc
=
0,40 et on concentre sous vide pour donner la 2 ',4 '-di-
0-acetyl-19-deformyl-4 "-desoxy-desmycosin (490 mng).
(5) 19-deformyl-4 "-desoxy-desmycosin:
On ajoute du methanol (20 ml) a de la 2 ',4 '-
di-o-acetyl-19-deformyl-4 "-desoxy-desmycosin (490 mg) et on fait
refluer pendant 16 heures On concentre le melange reactionnel sous
vide pour donner la 19-defor- myl-4 "-desoxy-desmycosin (450 mg).
CCM: Rfa = 0,44, Rfb = 0,27 Masse (CI) m/e: 728 (SE+), 710, 553, 190,
174, 159, 127.
Exemple 4
4 ',4 "-di-desoxy-19-deformyldesmycosin:
(1) 2 '-o-acetyl-4',4''-di-desoxy-4',4''-diiodo-desmycosin: On ajoute
de la pyridine (0,59 ml) et du
CF 3502 C 1 (0,99 ml) a O C a de la 2 '-O-acetyl-4'-desoxy-
4 '-iodo-desmycosin (2,72 g) obtenue dans l'exemple de reference I (4)
ci-dessus, on dissout dans le dichloro-ethane sec (14 ml) et on agite
a O C pendant 1 heure.
On verse le melange reactionnel dans de l'water glacee (60 ml) et on
extrait avec du chloroform On lave la couche de chloroform avec de
l'water et de l'ammoniaquammonia diluee, on seche avec du magnesium
sulfate anhydre et on concentre sous vide pour obtenir la 2
'-0-acetyl-
4 '-desoxy-4'-iodo-4''-o-trifluoromethanesulfonyl-desmycosin que l'on
dissout dans le dimethoxyethane sec (10 ml), on y ajoute du Na I (2,2
g) et on fait reagir a 60 pendant 4 heures On verse le melange
reactionnel dans de l'water glacee (100 ml), on ajuste and p H 9 en
ajoutant de l'ammoniaquammonia diluee et on extrait avec du chloroform
On lave la couche de chloroform avec de l'water, on seche avec du
magnesium sulfate anhydre,
12822
-23- on concentre sous vide et on purifie par chromatogra- phie sur
colonne sur gel de silice (150 g) en utili- sant du benzene-acetone
(20:1) On recueille les frac- tions presentant un Rfc = 0,80 et on
concentre sous vide pour donner la 2
'-o-acetyl-4',4''-di-desoxy-4',4''-di-iodo-desmycosin (439 mg).
CCM: Rfc = 0,80, Rfd = 0,50, Rfe = 0,88.
(2) 4 ',4 "-di-desoxy-desmycosin:
On ajoute une quantite catalytique d'azobis-isobutyronitrile et
d'tributyltin hydride (0,32 ml) a de la 2
'-O-acetyl-4',4''-di-desoxy-4',4''-diiodo-desmycosin dissoute dans le
benzene sec (10 ml) et on fait reagir a 60 C sous une atmosphere
d'argon On ajoute de l'water (100 ml) au melange reactionnel et on
extrait avec du chloroform (100 ml) On seche la couche de chloroforme
avec du magnesium sulfate anhydre et on con- centre sous vide On
purifie le residu par chromatogra- phie sur colonne sur gel de silice
(20 g) en utilisant du benzeneacetone (3:1) On recueille les fractions
presentant un Rfe = 0,24 et on concentre sous vide pour donner la 2
'-0-acetyl-4 ',4 "-di-desoxydesmycosine On y ajoute du methanol (40
ml) et on fait refluer pendant 16 heures On concentre le melange
reactionnel sous vide pour donner la 4 ',4 "-di-desoxy-desmycosin
(198 mg).
CCM: Rfa = 0,49, Rfb = 0,19.
Masse (CI) 740 (IH+), 722, 608, 606, 582, 565, 407,
591, 573, 175, 174, 159, 158, 127.
PJRN (100 M Hz, CDCI 5) 6 ppm: 1,78 (s-, 3 H), 226 (s, 6 H), 3,40 (s,
5 H), 5,48 (s, 3 H), 4,20 (d, 1 H), 4,64 (d, 1 H), 5,00 (1 H), 5,95
(d, 1 H), 6,28 (d, 1 H), 7,33 (d, 1 H),
9,70 (s, 1 H).
(3) 4 ',4 "-di-desoxy-19-deformyldesmycosin: On ajoute du l(C 6 H 5)3
Pl 3 Rh Cl (156 mg) a de la 4 ',4 "-di-desoxy-desmycosin (100 mg)
dissoute dans le benzene sec (2,5 ml), et on agite a 80 C pendant
heures On concentre le melange reactionnel sous vide. On introduit le
residu sur une plaque de CCM de gel de silice (Merck A G, Art 5717)
que l'onr developpe avec du chloroform methanol-ammoniaquammonia
concentree (150:10:1) et on detache une bande a Rf = 0,60.
On extrait le gel de silice detache avec du chloroform-methanol (1:1)
et on concentre l'extrait sous vide pour donner la 4 ',4
"-di-desoxy-19-deformyldesmycosin (78 mg).
CCM: Rfa = 0,60 RMN (100 M Hz, CD C 13) o ppm: 1,78 (s, 3 H), 2,27 (s,
6 H), 3,40 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 4,24 (d, 1 H, 7,3 Hz), 4,64 (d, 1
H, 7, 9 Hz), 4,98 (m, 1 H), 5,89 (d, 1 H, 10,3 Hz), 6,29 (d, 1 H, 15,7
Hz), 7, 29 (d, 1 H, 15,7 Hz) Masse (CI, isobutane): 712 (MH+), 694,
363, 159,
158, 127.
-25-
Claims
_________________________________________________________________
1 it EVENDICATIONI - I Compose de formule CH 3 OH OH N(CH 3)2 CH 3 H 3
CO OCH 3 o R 1 et R 2 representent un atome d'hydrogen ou un groupe
hydroxyl o l'un des radicaux R 1 et R 2 est au moins un'atome
d'hydrogen, ou un de ses salts. 2 19-Deformyl-4 '-desoxy-desmycosin ou
son salt. 3 19-Defornyl-4 "-desoxydesmycosine ou son salt. 4 4 ',4
"-Desoxy-19-deformyldesmycosin ou son salt. A titre de medicament, un
compose selon l'une des revendications 1 a 4. 6 Composition
pharmaceutique comprenant a titre de principe actif un compose selon
l'une des re- vendications I a 4. CH 3 R
2
? ?
Display vertical position markers.<br/><br/>This option will display
the relative positions of currently selected key terms within the full
document length.<br/><br/>You can then click the markers to jump to
general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [261][_]
Open a preview window.<br/><br/>This window will provide a preview of
any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
wherever you like on the page. [262][_]
[static.png]
[close.png]
Discovery Preview
(Mouse over discovery items)
[textmine.svg] textmine Discovery
« Previous
Multiple Definitions ()
Next »
Enlarge Image (BUTTON) ChemSpider (BUTTON) PubChem (BUTTON) Close
(BUTTON) X
(BUTTON) Close
(BUTTON) X
TextMine: Publication Composition
FR2512822
(BUTTON) Print/ Download (BUTTON) Close
1. Welcome to TextMine.
The TextMine service has been carefully designed to help you
investigate, understand, assess and make discoveries within patent
publications, quickly, easily and efficiently.
This tour will quickly guide you through the main features.
Please use the "Next" button in each case to move to the next step
of the tour (or you can use [Esc] to quit early if you don't want
to finish the tour).
2. The main menu (on the left) contains features that will help you
delve into the patent and better understand the publication.
The main feature being the list of found items (seperated into
colour coded categories).
3. Click the Minesoft logo at any time to reset TextMine to it's
initial (start) state.
4. You can select which part of the document you'd like to view by
using the pull down menu here.
You can select "Full Text" to view the entire document.
5. For non-latin languages, (in most cases) full text translations
are available, you can toggle them on and off here.
You can also toggle the inline discovery translations between
English and their original language.
6. The pie chart icon will open a basic statistical breakdown of the
publication.
7. The sort icon allows you to sort the listed categories based on
the number of instances found.
Click to toggle between ascending and descending.
8. You can use the refine box to refine the discovered items in the
sections below.
Simply type what you are looking for, any items that do not match
will be temporarily hidden.
9. The publication has been analysed and we have identified items
within it that fit into these categories.
The specific items found are listed within the category headings.
Click the section header to open that section and view all the
identitfied items in that section.
If you click the checkbox all items in that section will be
highlighted in the publication (to the right).
The best thing to do is to experiment by opening the sections and
selecting and unselecting checkboxes.
10. The main output window contains the publication full text (or part
thereof if selected).
11. The Tools section contains tools to help you navigate the
"discovered" (highlighted) items of interest.
The arrows and counter let you move through the highlighted items
in order.
12. Other tools include a "Preview" option [ [preview.png] ] and the
ability to mark the relative locations of highlighted items by
using the "Marker" option [ [marker.png] ].
Try these out to best understand how they work, and to discover if
they are of use to you.
13. Items selected from the menu on the left will be highlighted in
the main publication section (here in the middle of the screen).
Click them for further information and insights (including
chemical structure diagrams where available).
14. Please experiment with TextMine - you cannot make any permanent
changes or break anything and once your session is closed (you've
log out) all your activity is destroyed.
Please contact Minesoft Customer Support if you have any questions
or queries at: [email protected]
[263]____________________
[264]____________________
[265]____________________
[266]____________________
[267]____________________
[268]____________________
[269]____________________
[270]____________________
[271]____________________
[272]____________________
[BUTTON Input] (not implemented)_____ [BUTTON Input] (not
implemented)_____
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
57 Кб
Теги
fr2512822a1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа