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[5][_]
Organism
(6/ 51)
[6][_]
animal
(40)
[7][_]
rats
(5)
[8][_]
S Levine
(2)
[9][_]
Mycobacterium tuberculosis
(2)
[10][_]
mene
(1)
[11][_]
Macaca irus
(1)
[12][_]
Physical
(28/ 45)
[13][_]
de 2 mg
(5)
[14][_]
3 M
(5)
[15][_]
de 1 mg
(4)
[16][_]
de 50 pg
(3)
[17][_]
1 ml
(2)
[18][_]
1 mg
(2)
[19][_]
de 4 mg
(2)
[20][_]
2 mg
(2)
[21][_]
2151 l
(1)
[22][_]
de 5 mg
(1)
[23][_]
20 mg
(1)
[24][_]
de 30 ug
(1)
[25][_]
260-340 g
(1)
[26][_]
de 0,5 ml
(1)
[27][_]
10 %
(1)
[28][_]
de 100 mg/kg
(1)
[29][_]
de 1 V
(1)
[30][_]
6 kg
(1)
[31][_]
de 6 mg
(1)
[32][_]
6 mg
(1)
[33][_]
30 g
(1)
[34][_]
1 pg
(1)
[35][_]
10 g
(1)
[36][_]
2 M
(1)
[37][_]
7 %
(1)
[38][_]
13 %
(1)
[39][_]
1 %
(1)
[40][_]
4 N
(1)
[41][_]
Disease
(13/ 26)
[42][_]
ALLERGic
(8)
[43][_]
GUILLAIN-BARRE
(2)
[44][_]
Experimental Allergic Encephalomyelitis
(2)
[45][_]
Multiple Sclerosis
(2)
[46][_]
Infection
(2)
[47][_]
Incontinence
(2)
[48][_]
Depression
(2)
[49][_]
Auto-immune
(1)
[50][_]
Lupus
(1)
[51][_]
Eczema
(1)
[52][_]
Cancer
(1)
[53][_]
Anaphylactic
(1)
[54][_]
Coma
(1)
[55][_]
Gene Or Protein
(7/ 18)
[56][_]
Etre
(10)
[57][_]
Proteins
(2)
[58][_]
La Protein
(2)
[59][_]
Ydes
(1)
[60][_]
FIS
(1)
[61][_]
Nerf
(1)
[62][_]
Est-a
(1)
[63][_]
Molecule
(9/ 13)
[64][_]
phosphate
(3)
[65][_]
p-Glu
(2)
[66][_]
COOH
(2)
[67][_]
Flubiprofen
(1)
[68][_]
Cyclosporine A
(1)
[69][_]
Cyclophosphamide
(1)
[70][_]
Nitridazole
(1)
[71][_]
p-Glu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn-OH
(1)
[72][_]
formalin
(1)
[73][_]
Generic
(5/ 7)
[74][_]
peptides
(3)
[75][_]
nonapeptide
(1)
[76][_]
acids
(1)
[77][_]
salt
(1)
[78][_]
amino acids
(1)
[79][_]
Chemical Role
(2/ 6)
[80][_]
adjuvant
(4)
[81][_]
hormones
(2)
[82][_]
Substituent
(1/ 3)
[83][_]
amino
(3)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2513125A1
Family ID 30150914
Probable Assignee Mitsui Pharmaceuticals
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title MEDICAMENT CURATIF DU DEFICIT IMMUNITAIRE
Abstract
_________________________________________________________________
L'INVENTION CONCERNE UN MEDICAMENT CURATIF DU DEFICIT IMMUNITAIRE; CE
MEDICAMENT COMPREND COMME PRINCIPE ACTIF LE FACTEUR THYMIQUE SERIQUE
ET EST UTILE NOTAMMENT POUR LUTTER CONTRE LE DEFICIT IMMUNITAIRE, LES
MALADIES DEMYELINISANTES ALLERGic, LA SCLEROSE EN PLAQUES, LE SYNDROME
DE GUILLAIN-BARRE ET LA NEUROPATHIE INFLAMMATOIRE.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne un medicament curatif du deficit
immunitaire actif contre la sclerose en plaques, les maladies
demyelinisantes et d'autres maladies appartenant a la
categorie generale des deficits immunitaires.
La sclerose en plaquesqui est-une des maladies demyelinisantes
d'etiologie inconnue, est une des maladies les plus impossibles a
traiter connues au monde et aucun traitement efficace n'a ete mis au
point contre elle (voir G Kuroiwa, "Intractable Diseases-Study and
Prospect", S Okinaka, Ed, Tokyo Univ Press,
1979, pp 7-27, 1979).
Cependant, un modele experimental utile pour les maladies
deemyelinisantes allergic de l'homme a ete mis au point en 1947 par
trois groupes de recherche independants qui, de facon fortuite, ont eu
recours a la meme technique Freund et col (J Freund et col, J Exp Med,
85, 179 'ut 1947), Kabat et col (E A Kabat et col, J Exp Med, 85,
117-r, 1947) et Morgan et col (L M Morgan et col, J Exp Med, 85, 131
'/, 1947) ont decrit le succes de la realisation de
l'encephalo-myelite allergic experimentale (EAE) chez l'animal par
injection d'une emulsion homogeneisee de cerveau en utilisant la
technique a l'adjuvant complet de Freund, et leur mort deux ou trois
semaines apres le traitement Depuis, 'EAE a ete utilisee comme modele
experimental dans les etudes de la sclerose
en plaques et d'autres maladies influencees par le deficit immuni-
taire cellulaire En fait, elle a servi de systeme rare et utile pour
les tests de selection in vivo des medicaments curatifs des maladies
demyelinisantes et d'autres maladies a deficit immunitaire
et auto-immunes.
Les medicaments pour lesquels on a employe 'EAE comme systeme de
selection comprennent les agents anti-inflammatoires stero Ydiens, les
agents anti-inflammatoires non stero Ydiens tels que le Flubiprofen et
la Cyclosporine A (cf A N Davison et M L Cuzner, Ed "I'The Suppression
of Experimental Allergic Encephalomyelitis and Multiple Sclerosis",
Academic Press, 1980) et E N 3638 (S Levine et R J Sowinshi, J Immunol
120, 602, 1978; P Y Paterson et D Drobish, Science, 165, 1910, 1969),
le Cyclophosphamide (S Levine et R Sowinshi, J Immunol, 120, 602,
1978), Nitridazole (P Y. Paterson et col, J Immunol, 118, p 2151 l;,
1977 et C A Bernard et col, Int Arch Allergy and Appl Immunol, 53, p
555 'v, 1979) et un copolymere d'aminoacide (R Arnon et D Teitelbaum,
"The Suppression of Experimental Allergic Encephalomyelitis and
Multiple Sclerosis", Academic Press, p 105 ",, 1980) Les reponses de
l'EAE a ces medicaments dans le processus de selection ont
probablement resulte des effets immunosuppressifs du medicament Parmi
ces medicaments, cependant, ceux qui ont presente des effets positifs
quelconques appartenaient a la famille des stero Ydes.
Dans les maladies inflammatoires ou rhumatismales, certains steroldes
agissent remarquablement bien Cependant, leur application clinique
s'accompagne presque toujours d'effets secondaires indesirables si
bien que les medicaments de cette famille sont progressivement
remplaces par des medicaments non steroidiens nouvellement mis au
point On desire egalementpour
lutter contre la sclerose en plaques et d'autres maladies auto-
immunes, la mise au point de medicaments non steroidiens pouvant
agir de facon efficace, mais ne-s'accompagnant pas d'effets secon-
daires indesirables en therapeutique.
Par suite de recherches recentes, la sclerose en plaques s'est revelee
etre une maladie provoquee par une infection virale et/ou un mauvais
fonctionnement des lymphocytes dependant du thymus (cellules T) dans
laquelle la diminution du nombre des "cellules T suppressives"
constitue le probleme (M A Bach, Lancet, Decembre, p 1221, 1980 et
Reinherz et col, New Engl J Med, 303, p 125, 1980) Comme substances
biologiques participant au controle, a la differenciation et a la
fonction des cellules T, on connatt, par des etudes recentes,
certaines proteins de poids moleculaire
eleve, telles que la thymosine.
En 1976, un nonapeptide ayant la sequence d'amino-
acidssuivante: p-Glu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn-OH (p-Glu
representant l'pyroglutamic acid) a ete isole d'un volume de serum de
porc par J F Bach et col, et a ete nommee Facteur Thymique Serique
(FTS) (J F Bach et col, Nature, 266, p 55,
1977 et Jean-Marie Pleau et col, J Biol Chem, 252, p 8045 r, 1977).
Le FTS auquel s'applique l'invention est cette substance On a
pense qu'il etait capable d'induire de facon efficace la differen-
ciation des cellules T Les chercheurs semblent penser qu'il existe des
peptides de bas poids moleculaire ayant une action semblable a celle
du FTS egalement chez la souris, l'homme et autres La demanderesse a
depuis quelques annees effectue des recherches portant sur le peptide
de bas poids moleculaire FTS pour l'appliquer
au traitement de la sclerose en plaques et d'autres deficits immuni-
taires La decouverte du fait qu'il est capable in vivo de retarder
l'apparition des signes neurologiques et cliniques des cobayes et des
singes atteints d'EAE, de reduire les symptomes et d'augmenter
fortement la duree de survie et le taux de guerison, a conduit la
demanderesse a realiser la presente invention.
Un systeme d'EAE utilisable dans les etudes de
laboratoire peut etre obtenu chez presque toutes les especes d'ani-
maux lorsqu'ils sont immunises avec un extrait du cerveau d'un animal,
tel que la protein basique de la myeline emulsifiee dans
la composition d'ajuvant complet de Freund Les systemes les plus.
couramment utilises derivent du cobaye, de la souris et du singe.
Chez les cobayes qui sont ainsi immunises, les symptomes cliniques de
V'EAE se developpent generalement de facon
assez aigue Les animaux ne presentent plus de gain de poids notable.
Aux environsdu dixieme jour qui suit l'immunisation, ils commencent a
perdre du poids Au voisinage du douzieme jour, une ataxie et une
paralysie de la partie arriere du corps se developpent et tous les
animaux meurent ensuite.
Les symptomes sont semblables chez les souris bien que la mort ne
s'ensuive pas necessairement et que beaucoup d'entre elles aient des
chances de guerir lorsque l'alimentation
et les autres conditions sont ameliorees.
Chez le cobaye, un progres recent des recherches
a permis de mettre au point, en plus d'un type assez aigu d'EAE pro-
voquant la mort des animaux dix a seize jours apres l'immunisation, un
type chronique dans lequel l'apparition des symptomes et la mort sont
retardees, par modification de la technique d'immunisation et
ajustement des conditions des animaux, y compris le choix de leur Age
Un cobaye chez lequel on a provoque un tel type assez chronique d'EAE
presente des symptomes qui ressemblent plus etroitement a
la sclerose en plaques humaines.
Cependant, actuellement seul le type classique assez aigu de systeme
d'EAE chez l'animal est generalement utilise par les specialistes de
la medecine et de la pharmacie pour effectuer les tests de
preselection d'un nouveau medicament destine a etre employe pour le
traitement curatif de V'EAE Tous les nouveaux medicaments curatifs
pour le traitement de l'EAE, y compris ceux
de type steroidien, qui ont ete mis au point dans de telles cir-
constances, n'apportent qu'une contribution limitee a la prolonga-
tion de la vie des animaux souffrant de maladies demyelinisantes
ou d'autres maladies de cette categorie.
L'invention concerne la mise au point d'un excel-
lent agent curatif de la sclerose en plaques contenant du FTS comme
principe actif capable de provoquer chez les cobayes atteints d'EAE.
une survie superieure a celle des autres resultats precedemment
indiques, telle que 30 ou meme 35 jours apres l'immunisation -
L'effet curatif qui se manifeste par la prolon-
gation de la survie des cobayes atteints d'EAE est resume comme suit.
Sur dix cobayes pretraites par voie sous-cutanee
avec du FTS a une dose aussi faible que 10 jig un jour avant l'immu-
nisation (jour -1) puis traites avec 10 /ug de FTS aux jours 4, 10
et 17, six demeuraient vivants au jour 30 (groupe Il, tableau 1 ci-
apres) A un autre groupe de 10 animaux, on a administre du FTS a la
dose de 10,pg tous les quatre jours a partir du jour 9 suivant
l'immunisation et,sur la totalite des animaux, deux demeuraient
vivants au jour 30 (Groupe III, tableau 1) Les resultats de ces
experiences mo nt rent que l'effet du FTS a ete superieur lorsque le
traitement a commence plus tot et que, meme si le traitement a debute
juste avant l'apparition du symptome pathologique, son effet curatif a
ete suffisant pour maintenir en vie certains des animaux
au jour 30.
Dans une autre experience, o l'on a traite des cobayes atteints d'EAE
divises en groupes de cinq animaux chacun,
avec du FTS a la dose journaliere de 50 pg, le traitement commen-
cant au Jour -2, O et 6 et finissant dans tous les cas le jour 14,
l'efficacite est apparue chez deux ou trois animaux de chaque groupe
traite qui sont demeures vivants le jour 35 de l'experience (Groupes
IV, V et VI, tableau 4 ci-apres). Alors qu'une incontinence ou une
diarrhee a ete
observee chez les cobayes atteints d'EAE ne recevant pas de traite-
ment curatif, et que les animaux sont morts apres apparition d'un
symptome critique (Groupe I, tab eaux 1 et 4), les animaux traites
par le TFS n'ont presente qu'un tableau pathologique mineur.
Meme si un animal traite par le FTS a presente un tableau pathologique
relativement grave semblable a celui des animaux non traites, l'effet
important de prolongation de la vie
et le gain de poids corporel ont ete nettement observes.
Comme decrit ci-dessus, le FTS a eu un effet d'inhibition sur
l'apparition des symptomes de V'EAE chez le
cobaye et a produit un effet remarquable en les reduisant Ega-
lement dans le cas de singes, l'effet important du traitement par
le FTS, se manifestant par un accroissement considerable de l'inter-
valle entre la premiere apparition d'un signe d'EAE et la mort,
a ete observe.
Cependint, l'activite nette d'induction de la differenciation des
celluiles T par le FTS n'a ete observee que
dans le systeme experimental constitue par la souris Par conse-
quent, le fait que ses effets therapeutiques remarquables sur l'EAE et
la survie des animaux aient ete pour la premiere fois etablis dans des
systemes experimentaux constitues de cobayes et de singes est
important car on considere que l'EAE des cobayes et des singes
ressemble plus etroitement a l'encephalomyelite allergic de
l'homme Il est egalement important qu'aucun medicament,a l'excep-
tion du medicament de l'invention et de ceux du groupe des steroides,
n'ait manifeste une efficacite notable quelconque dans le systeme
de selection des medicaments contre I'EAE.
Comme l'EAE est consideree par certains specia-
listes comme etant partiellement une maladie auto-immune a media-
tion par les cellules T, les reponses positives au FTS des animaux
d'EAE peuvent etre egalement considerees comme une preuve du
retablissement chez ces animaux de l'equilibre du systeme immuni-
taire Le FTS etant une substance biologique naturelle n'a pas d'effets
secondaires indesirables si bien qu'on considere qu'il est utile pour
le traitement clinique de la sclerose en plaques, du syndrome de
GuillainBarre, de la neuropathie inflammatoire,
de la polynevrite, etc, et d'autres maladies immuno-demyelini-
santes comportant un deficit immunitaire.
Des maladies auxquelles l'application de FTS peut etre indiquee
comprennent le lupus erythemateux aigu dissemine, le syndrome de Di
George, la candidose cutaneo-muqueuse chronique, la degenerescence
nerveuse progressive, les telangiectasies de la
peau et du globe oculaire, l'ataxie-telangiectasies, la thrombo-
penie, l'eczema, le syndrome de Wiskoff-Aldrich impliquant souvent des
infections, certains deficits immunitaires lies a un thymome
et le cancer.
On connait divers analogues du FTS, obtenus par remplacement d'une
partie de sa sequence d'amino-acides par d'autres amino-acides On
attend beaucoup de ces analogues car certains d'entre
eux peuvent se reveler aussi ou meme plus efficaces en therapeutique.
On s'interesse aussi a certains composants humoraux autres que le FTS,
y compris la thymosine u,, la fraction 5 de la thymosine et diverses
substances appelees hormones thymiques, avec l'idee qu'ils puissent
avoir certains effets therapeutiques sur la sclerose en plaques ou
d'autres deficits immunitaires Parmi eux, certaines
hormones thymiques ont ete signalees dans la litterature relative-
ment a des etudes portant sur le traitement du syndrome de Di George,
mais toutes les autres substances n'ont pas encore ete utilisees en
therapeutique intensive dans un pays quelconque Comme ce sont gene-
ralement des polymeres de poids moleculaire plus eleve que le FTS,
dans le cas o ils ont une origine non humaine, il peut se poser un
probleme d'antigenicite donnant plus ou moins naissance a des
phenomenes allergic ou anaphylactic.
Le FTS peut etre isole d'une grande quantite de serum, mais on peut
egalement l'obtenir selon une synthese chimique
ordinaire comportant des reactions en phase solide ou en phase
liquide.
On peut egalement le preparer selon des procedes de genie genetique
et/ou de fusion cellulaire.
On peut administrer le FTS a des patients tel quel ou sous forme d'un
salt acceptable en pharmacie quelconque et par voie parenterale On
peut l'injecter par voie intraveineuse, intramusculaire ou
sous-cutanee ou l'employer sous forme d'un suppositoire Pour
l'administration par injection intraveineuse ou intramusculaire, une
dose journaliere comprise dans la gamme de 0,1 a 100 O mg/kg suffit
bien qu'elle depende de l'etat du patient et de la duree du traitement
avec ce medicament On peut administrer l'agent actif isolement ou en
composition avec des agents qui
agissent comme des potentiateurs immunologiques.
D'autres caracteristiques et avantages de l'inven-
tion seront mieux compris a la lecture de la description qui va
suivre de plusieurs exemples de realisation donnes a titre purement
illustratif, mais nullement limitatif.
EXEMPLE 1 FTS injectable en flacon On remplit un flacon de 5 mg de FTS
CH 3 COOH 2 H 20
(Peptide Institute, Inc) sterilise et on lyophilise.
EXEMPLE 2 FTS injectable en ampoules On dissout 20 mg de FTS CH 3 COOH
2 H 20 dans une solution salee physiologique, on sterilise avec un
filtre et on
conditionne dans une ampoule.
Experience 1 Effet de 10,ug de FTS administres a des cobayes atteints
d'EAE ( 1) Induction de l'EAE (methode de Nagai)
Selon la methode decrite par Nagai et col (Adv.
in Neurol Sci (Japan) 23, p 100 11 v, 1979), on inocule a chaque
animal dans les coussinets plantaires une emulsion preparee a partir
de 30 ug de protein basique de la myeline (PBM) de cerveau de bovin en
melange avec de l'adjuvant complet de Freund contenant
p g de Mycobacterium tuberculosis AOYAMA B tues.
Le jour de l'inoculation de la PBM constitue le
debut de l'experience ou jour 0.
13125
( 2) Cobayes On emploie des cobayes males Hartley de 5 semaines
pendant 260-340 g On les divise en trois groupes de dix animaux, un
groupe servant de temoin. ( 3) Administration du FTS On decongele du
FTS dissous dans une solution salee physiologique tamponnee au
phosphate (PBS) a la concentration
de 20 p g dans 1 ml et conserve a -20 C et on injecte immediate-
ment aux animaux des deux groupes de traitement Chaque animal recoit
une dose journaliere unique de 0,5 ml ( 10 &#x003E; 11) par voie
sous-cutanee dans le dos.
( 4) Evaluation 1 Poids corporels On determine chaque jour les poids
corporels des animaux temoins et des animaux traites et on les compare
On
enregistre sur des tableaux l'evolution des poids corporels indi-
viduels exprimes en pourcentages par rapport aux poids du jour 0.
2 Symptomes cliniques des animaux: On observe les animaux chaque jour
On evalue numeriquement les signes cliniques selon la methode de
Coates (V A. Coates et col, Cell Immunol 12, p 370 u', 1974) selon le
degre de gravite des atteintes cliniques apparaissant chez les
animaux, comme suit On releve egalement les signes des animaux ne
recevant pas
pas de traitement par le PTS.
Notation de la severite de la maladie selon les signes cliniques Note
Signe Blanc pas d'atteinte clinique 1 mobilite reduite accompagnee
d'une perte de poids corporel 2 faiblesse des pattes arriere 3
paralysie des pattes arriere 4 (ou M) mort A incontinence et diarrhee
associees a la note 2 ou 3
3 Signes histopathologiques d'EAE.
L'examen histopathologique du cerveau et de la moelle epiniere a ete
effectue sur des echantillons fixes dans la formalin a 10 % provenant
des cobayes traites par le FTS et des cobayes non traites, les
resultats etant notes comme suit (tableau 6 ci-apres). Notes de
gravite de la maladie Note O bu blanc): pas d'accumulation de
lymphocytes dans la paroi vasculaire + accumulation perivasculaire
occasionnelle de lymphocytes ++ infiltration lymphocytaire frequente
dans la plupart des regions perivasculaires _ 14 i infiltration
lymphocytaire perivasculaire importante
autour de presque chaque vaisseau.
Les resultats de l'experience 1 figurent dans
les tableaux 1, 2, 3 et 6.
Experience 2 Effet de l'administration de 50 pg de FTS a des cobayes
atteints d'EAE
On effectue une experience comme en ( 3) de l Vexpe-
rience 1 si ce n'est que la quantit e de FTS dissoute dans 1 ml de PBS
est portee a 100 / g si bien que la dose administree pour traiter les
animaux est de 50 /p Les resultats figurent dans les tableaux 4,
5 et 6.
Experience 3 Toxicite cobaye avec la mort. La toxicite a ete etudiee
par traitement d'un FTS a la dose de 100 mg/kg et on n'a pas observe
de Experience 4 Effet de la FTS sur des singes atteints d'EAE ( 1)
Induction de 1 V'EAE On melange un extrait de moelle epiniere de singe
avec un volume egal de solution salee physiologique tamponnee au
phosphate pour preparer un homogenat de moelle epiniere (solution
d'antigene) On melange 1,5 mi de la solution d'antigene avec le mene
volume d'adjuvant complet de Freund contenant 1 mg de Mycobacterium
tuberculosis AOYAMA B tues et on inocule l'emulsion obtenue par voie
intramusculaire a un animal dans les deux muscles temporaux (immu-
nisation, jour 0).
( 2) Animaux On utilise des singes mangeurs de crabes femelles (Macaca
irus) pesant 5 a 6 kg. ( 3) Administration de FTS On observe
soigneusement les animaux immunises pour rechercher une modification
clinique Chaque fois qu'un animal presente un signe de caractere
general ou clinique, on administre du FTS dissous dans une solution
d'amino acidsessentiels melanges
ou d'electrolytes par injection intraperitoneale ou sous-cutanee.
Lorsqu'un animal recoit une dose de FTS, on ne lui en administre
plus au cours de la meme journee.
( 4) Evaluation des resultats Les signes neurologiques observes chez
les animaux
sont notes comme suit.
Signes neurologiques 1 Aspect general 1) demarche normale O deprimee +
1 mort + 7 2) Appetit normal O reduit + 1 3) Dystrophie + 1 2 Signes
cliniques 1) Paralysie partielle a) paralysie de la partie superieure
du corps levable + 2 non levable + 3 b) paralysie de la partie
inferieure du corps levable + 2 non levable + 3 c) paralysie du cote
droit ou du cote gauche levable + 4 non levable + 5 2) Paralysie des
quatre membres + 6 3) Paropsie (troubles de la vision) + 1 ( 5)
Resultat de chaque cas Singe 1 Le jour 24, l'animal a ete trouve
abattu (+ 1) avec une hemiplegie de la patte arriere droite et une
astasie (+ 3) Un traitement quotidien par le FTS a la dose de 2 mg par
voie intra-
peritoneale a debute le jour 24 et s'est poursuivi jusqu'au jour 31.
L'animal a repris son entrain a partir du jour 29 ( 0) et a commence a
prendre un peu de nourriture La possibilite de se lever sur les quatre
membres a ete recuperee le jour 31 (+ 2) Une petite paralysie
demeurait, mais elle a commence a disparaitre, si bien qu'on a arrete
le traitement par le FTS a partir du jour 32 La
quantite de FTS administree pendant ces 8 jours a ete de 2 mg x 8.
L'entrain a ete maintenu jusqu'au jour 38 bien
qu'une trace de paralysie soit demeuree.
Cependant, l'animal a perdu l'appetit le jour 39 (+-1)
en presentant une certaine dystrophie (+ 1) et est mort le jour 40 (+
7).
La duree de l'intervalle entre le premier acces d'EAE (jour 24) et le
jour de la mort (jour 40) a ete de 16 jours, periode relativement
longue par rapport aux autres singes atteints d'EAE et on a considere
qu'elle suggerait un effet de prolongation par le FTS
de la vie des animaux atteints d'EAE.
Singe 2 Le jour 16, l'animal a ete abattu (+ 1) avec une mydriase
et une paropsie (+ 1) et cet etat s'est maintenu jusqu'au lendemain.
Le jour 18, l'animal a recu une injection de 4 mg de FTS; cependant,
il est entre dans le coma au cours de cette journee et est mort le
jour 19 (+ 7).
Singe 3 L'animal a presente un abattement au jour 43 avec une
hemiplegie du cote droit et une impossibilite a se lever (+ 5) si bien
qu'une injection de 6 mg de FTS a ete administree Les fonctions
normales ont ete recuperees le jour 44 ( 0) avec un appetit
net ( 0) L'administration de FTS a ete poursuivie a la dose de 4 mg.
Le jour 45, l'appetit a de nouveau ete perdu (+ 1) si bien que le
traitement quotidien par le FTS a ete poursuivi a la dose de 1 mg/j.
Le jour 46, l'appetit est reapparu ( 0), mais une aggravation brusque
s'est produite et la mort est survenue le jour 47 (+ 7).
2513125 -
Singe 4 L'animal est devenu languissant le jour 43 (+i) et est apparu
encore deprime le lendemain (+ 1) et repetant simplement le
meme comportement (grimpant a une certaine hauteur et ne redescen-
dant jamais), ce qui suggere un certain trouble cerebelleux (+ 2). Le
FTS a ete administre a la dose de 2 mg le jour 44 et de 1 mg du jour
45 au jour 47 L'animal est apparu reprendre son entrain le jour 45 (O)
bien qu'une paralysie de la partie superieure du corps ait persiste Le
jour 51, la paupiere superieure gauche a commence a tomber (+ 1) si
bien que le traitement par le FTS a ete repris a la dose de 1 mg/j du
jour 51 au jour 54 Cependant, la paropsie
n'a pas disparu et la mort est survenue le jour 54 (+ 7).
Le singe 4 constitue un autre cas de survie prolongee du jour 44
(premiere manifestation d'un signe d'EAE) au jour 54 (mort) et on
considere qu'elle a reflete l'effet de prolongation
de la vis du FTS.
Singe 5 L'animal a commence une depression le jour 23 (+ 1),
a recu une dose de 2 mg de PTS et a semble au jour 24 avoir recu-
pere (O) Cependant, le jour 30, il est redevenu abattu (+ 1) en pre-
sentant un certain degre de paropsie (+ 1), si bien que du FTS a ete
administre a la dose de 2 mg, ce qui a rendu son entrain a l'animal le
jour 31 ( 0) Cependant, le jour 38, la depression a recidivie (+ 1) et
on a administre 2 mg de FTS, ce qui a retabli
l'entrain L'animal a semble avoir totalement gueri de i'EAE.
Cependant, le jour 62, il a perdu brusquement l'appetit (+ 1) et a
presente une hemiastasie gauche (+ 5) On a administre 1 mg de FTS,
mais le jour 63, l'animal a presente une paralysie generale (+ 6) si
bien qu'on l'a sacrifie pour l'autopsier On a considere que,
dans ce cas, i'EAE etait du type a repetition.
Singe 6 Le jour 67, l'animal a ete trouve abattu (+ 1) si bien
qu'on a administre 2 mg de FTS L'appetit a ete perdu au jour 68 (+ 1).
Le traitement par le FTS a la dose de 1 mg/j a ete poursuivi pendant
les jours 68 et 69 Cependant, le jour 69, l'animal a presente une
paralysie generale et est mort (+ 7).
Les singes 2, 3 et 6 correspondent a des cas o le FTS a ete administre
en une quantite totale moindre, avec des frequences d'administration
plus faibles et o les morts sont survenues plus
tot ou plus precisement 1 a 2 jours apres le debut de l'adminis-
tration du FTS Le processus a partir de la premiere manifestation d'un
signe d'EAE et le developpement ulterieur du symptome jusqu'a la mort
ont ete tres semblables a ceux observes chez les singes
temoins 7 a 10 comme decrit ci-dessous.
Singe 7 (temoin) Trente-six jours apres l'immunisation, l'animal s'est
trouve brusquement au plus mal et est mort.
Singe 8 (temoin) Cet animal a presente une hemiplegie-astasie droite
le jour 99 apres l'immunisation (+ 1) et est mort deux jours apres.
Singe 9 (temoin) Cet animal a presente une paralysie de la partie
superieure du corps le jour 73 (+ 1) et est mort deux jours apres.
Singe 10 (temoin) Il a presente une hemiplegie-astasie droite de la
patte arriere le jour 41 (+ 3) et est mort le lendemain.
Dans le systeme d'EAE des singes de l'experience 1, l'intervalle entre
l'injection d'une emulsion de la moelle epiniere (immunisation) et la
premiere manifestation d'un signe d'EAE a ete plus variable que dans
le cas des cobayes, bien que, des qu'un signe se soit manifeste
(paropsie, hemiataxie, ataxie generale ou paralysie), l'animal soit
mort dans une periode de 1 a 3 jours comme dans le cas du cobaye Chez
les singes immunises, en l'absence de traitement par le FTS ou
d'administration d'un medicament quelconque, le premier signe d'Ei AE
clinique est apparu dans les 36
A 100 jours suivant l'immunisation.
Dans l'experience 4, le FTS a ete etudie sur des signes mangeurs de
crabes relativement a ses effets de prolongation de la vie des animaux
apres injection de la protein basique de la
moelle epiniere (immunisation) et comme agent curatif de l'EAE.
Contrairement aux cobayes des experiences 1 et 2 qui ont recu le
premier traitement par le FTS avant l'apparition d'un signe clinique
2 513125
d'EAE, les singes de l'experience 4 n'ont recu un traitement par le
FTS qu'apres la manifestation du sympt Ome d'EAE L'injection de FIS a
une dose comprise entre 1 et 6 mg/jour et par singe a prolonge de
facon significative la vie de chaque animal atteint d'EAE Si les
singes atteints d'EAE avaient ete traites avec le FTS avant ou meme
immediatement apres l'immunisation avec une
emulsion de moelle epiniere, comme c'est le cas des cobayes, l'ap-
parition du premier signe d'EAE clinique aurait pu etre considera-
blement retardee,donc l'efficacite du FTS dans la prolongation de la
vie des animaux atteints d'EAE et son action comme agent curatif de 1
'EAE ont ete confirmees dans des experiences portant sur le singe, une
espece animal qui est consideree comme tres voisine de l'homme, ce qui
suggere l'utilite du FTS dans le traitement de la sclerose
en plaques et d'autres deficits immunitaires.
Experience 5 Effet de 50,Ug de FTS administre a des rats de souche J
Lewis atteints de nevrite allergic experimentale NAE) ( 1) Induction
de la NAEComme antigene d'induction de la NAE, on utilise la myeline
de la racine du nerf sciatique du bovin L'extraction a lieu selon la
methode de Autilio et al (L A Autilio et al, J Neurochemistry, 41, 17
v, 1964) et on emulsifie dans un volume egal de l'adjuvant complet de
Freund On injecte dans les coussinets
de la patte des rats de souche Lewis.
( 2) Animaux On utilise des rats males de souche Lewis, ages
de 6 semaines, pesant 170 + 30 g.
( 3) Administration du FTS Le jour de l'inoculation par la myeline est
considere comme etant le jour O Le traitement journalier des animaux
commence au Jour 6 et est maintenu jusqu'au jour 35 par une injection
sous-cutanee de FTS, une fois par jour, a la dose de 50 /ug par
animal, dissoute dans une solution saline physiologique a tampon
phosphate. ( 4) Evaluation des effets ther apeutiques Les animaux
inocules par la myeline, lorsque l'on ne leur administre pas de
traitement curatif, presentent generalement
une perte de poids a partir d'environ 13 a 14 jourssuivant l'inocu-
lation, suivie par une certaine ataxie, puis par une paralysie de la
partie arriere du corps Le progres des symptomes chez les animaux
ayant recu l'inoculation du FTS ainsi que chez les animaux n'ayant pas
recu cette inoculation (groupe temoin) est enregistre sous forme
numerique selon l'echelle suivante 0: pas d'atteinte clinique 1:
mobilite reduite accompagnee d'une perte de poids corporel 2:
faiblesse des pattes arriere 3: paralysie des pattes arriere 4: mort (
5) Resultats Tandis que la premiere apparition des symptomes de la NAE
sont observes en moyenne au jour 14,3 chez les animaux du groupe
temoin, c'est-a-dire ceux n'ayant pas recu de traitement FTS, trois
sur huit des animaux traites par le FTS ne presentent pas d'atteinte
clinique durant les 35 jours de l'experience, ce qui etablit l'effet
curatif de la NAE exerce par le FTS L'apparition des symptomes chez
les cinq animaux restants du groupe se produit en moyenne au jour
17,8, ce qui etablit l'existence d'un retard
significatif, par rapport aux animaux du groupe temoin.
Chez quelques animaux du groupe n'ayant pas ete traite au FTS, la
faiblesse de mobilite et l'ataxie disparaissent
progressivement au fil des jours avec finalement un retour a la nor-
male L'intervalle moyen entre l'apparition des symptomes et le retour
aux conditions normales est d'au moins 15,6 jours chez les animaux non
traites, tandis que, chez les animaux traites au FTS, cet intervalle
moyen est de 4,6 jours Ceci etablit de maniere tres claire
l'efficacite de l'administration du FTS, journellement, depuis
le jour 6, a la dose de 50 1 pg/jour, en ce qui concerne la suppres-
sion ou l'elimination des symptomes du desordre neurologique chez les
rats, rapidement, ainsi que la capacite a restaurer la condition
normale des animaux Les resultats obtenus sont rassembles dans le
tableau 7 ci-apres.
Etant donne que la NAE est consideree comme la maladie servant de
modele a l'experimentation animale en ce qui concerne le syndrome de
GuillainBarre, la neuropathie peripherique immune, la polynevrite,
etc, et d'autres maladies demyelinisantes immunes, la presente
invention etablit l'efficacite therapeutique du FTS
pour le traitement de ce type de maladies chez l'etre humain.
Bien entendu, diverses modifications peuvent etre apportees par
l'homme de l'art aux dispositifs ou procedes qui viennent d'etre
decrits uniquement a titre d'exemples non limitatifs sans
sortir du cadre de l'invention.
TABLEAU 1
Effets du FTS sur les cobayes atteints d'EAE ( 10 g/jour, animal)
Groupe Dose Nombre Jours moyens Jours ecoules entre l'immunisation et
la Mortalite et survie.
ig/jour, d'ani ecoules entre mort de l'animal Nombre d'animaux 30
jours animal maux l'immunisation apres l 'iimmunisation et le premier
________ ________signe d'EAE Morts Survivants (Surv %) I o 9 11,7 10,
12, 13, 13, 13 9/9 0/9 ( 0)
13, 14, 14, 16
il 10 10 16,7 14, 16, 17, 18, &#x003E; 30 4/10 6/10 ( 60)
&#x003E; 30, &#x003E; 30, 730, 230, 730
III 10 10 12,9 111 13, 13, 13, 16 8/10 2/10 ( 20)
16, 18, 21,; 30, 730
Injection de FTS: Groupe Groupe Groupe I: net II: aux jours -1, 4, 10,
i 7 III: aux jours 9, 12, 15, 18, 21, 24
Arret de l'experience au jour 30.
ul -and _ 0, 1-'
T A B L E A U 2
Gain de poids corporel des cobayes atteints d'EAE du groupe I sans
traitement par le FTS Poids corporel (g) Taux de gain (%) Groupe I
Constatations cliniques: blanc pas d'anomalie; 1, 2, 3 ou A comme
indique dans l"'experience 1 "; M: mort Jours apres 1 'immunisation O
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Cobaye (g) 319 315 325 322 328
340 340 346 348 357 358 352 345 340 341 310 270 n 1 ( 7) 100 99 102
101 103 107 107 109 109 112 112 110 108 107 107 97 85 Constatations
cliniques 2 2 M _ Cobaye (g) 314 304 310 312 320 322 328 337 342 335
324 290 260 n 2 (%) 100 97 99 99 102 103 105 107 109 107 103 92 83
Constatations cliniques 1 1 1 3 M Cobaye (g) 282 260 275 270 285 295
300 298 305 305 305 305 285 255 ne 3 ( 7) 100 92 98 96 101 105 106 106
108 108 108 108 101 90 Constatations cliniques 1 1 1 2 3 M A A Cobaye
(g) 310 295 300 305 315 320 330 330 315 325 325 335 334 290 n 4 (%)
100 95 97 98 102 103 107 107 102 105 105 108 108 94 Constatations
cliniques 1 3 M A O O Co ro (l -N _A r-o LM
T A B L E A U 3
Gain de poids corporel des cobayes atteints d'EAE du groupe II traite
par le FTS ( 10 yg/jour, animal) Poids corporel (g) cliniquel Taux de
gain (%) roupe II Constatations cliniques: blanc pas d'anomalie; 1, 2,
3 ou A comme indique dans l"'Experience 1 " Jouri; apres
l'immunisation -1 t O 1 4 e 5 8 o 1013 14 15 17 t 19 21 22 23 24 25 29
30 Cobaye (g) 330 337 325 365 380 410 430 404 407 430 420 425 350 319
300 305 352 n 1 (%) 100 96 108 113 122 128 120 121 128 125 126 104 95
89 91 105 Constatations cliniques 1 1 Cobaye (g) 300 306 290 332 330
368 368 315 307 290 200 242 284 278 260 270 300 n 2 (% 7) 100 95 109
108 120 120 103 100 95 65 79 93 91 85 88 98 Constatations cliniques 3
Cobaye (g) 274 293 280 316 325 330 349 365 372 376 360 275 307 340 340
345 378 n 3 (%) 100 96 108 111 113 119 125 127 128 123 94 105 116 116
118 129 Constatations cliniques 1 2 1 a Donnees des jours 2, 3, 6, 11,
27 et 28 omises: Injection de FTS
*: Pas d'observation effectuees.
o -a tu Ln
TABLEAU 4
Effets du FTS sur les cobayes atteints d'EAE ( 50 ig/jour, animal)
Groupei Dose pg/jour, Nombre Jours moyens ecoules Jours ecoules entre
l'immuni Mortalite et survie.
animai i d'ani entre l'immunisation sation et la mort de l'animal
Nombre d'animaux
i maux et le premier signe 35 jours apres l'immu-
d'EAE nisation Morts Survivants Surv %)
I O 9 11,7 10, 12, 13, 1 13 9/9 0/9 ( 0)
IO 9 11,7 9/9 0/9 ( 0)
13, 14, 14, 16
II 50 5 15,7 17, 18, 23, 435; 735 3/5 2/5 ( 40)
V 50 5 18,0 20, 22, '35, &#x003E; 35, &#x003E; 35 2/5 3/5 ( 60)
VI 50 5 19,0 23, 30, &#x003E;,35, &#x003E; 35,; 35 2/5 3/5 ( 60)
Injection de FTS: Groupe I: neant Groupe IV: quotidienne Groupe V:
quotidienne Groupe VI: quotidienne
Arret de l'experience au jour 30.
du jour -2 au jour 14 du jour O au jour 14 du jour 6 au jour 14 o mo t
2 ui Ln
T A B L E A U 5
Gain de poids corporel des cobayes atteints d'EAE du groupe V traite
par le FTS ( 50 yg/jour, animal) Poids corporel (g Taux de gain (Z)
Groupe V Constatations cliniques: blanc pas d'anomalie; 1, 2, 3 ou
comme indique dans l"Experience 1 "; M = mort, Jours apres l'iimmu Ot
1, 4 O 5 r 7 % 8 f 9 e 10 i 114 124 13 % 140 15 17 18 19 20 21 22 26
29 34 35 nisation Cobaye (g) 310 310 325 345 355 370 380 385 385 395
405 405 380 315 290 265 240 230 225 n 1 %) 100 100 105 111 115 119 123
124 124 127 131 131 123 102 94 86 77 74 73 Constatations 3 M cliniques
Cobaye (g) 312 310 345 355 370 380 390 405 415 415 420 425 435 385 345
305 286 n 2 (%) 100 99 111 114 119 122 125 130 133 133 135 136 139 123
111 98 92 Constatations 2 3 M cliniques Cobaye (g) 305 315 355 360 375
400 405 410 425 430 435 445 465 445 455 445 467 470 470 507 525 535
540 na 3 ( 7) 100 108 116 118 123 131 133 134 139 141 143 146 153 146
149 149 153 154 154 166 172 175 177 Cons tatations cliniques Cobaye
(g) 305 333 365 370 390 410 410 425 425 430 440 455 460 445 435 460
470 485 485 525 555 570 565 n 4 (%) 100 109 120 121 128 134 134 139
139 141 144 149 151 146 143 151 154 159 159 172 182 187 185
Constatations cliniques
Les donnees des jours 2, 3, 6, 16, 23, 25, 30, 32 sont omises.
^: Injection de FTS IF ro t A =% r Ln
TABLEAU 6
Constatationshistopathologiques chez les cobayes atteints d'EAE
traites par le FTS a diverses doses Groupe Dose /g/jour, Nombre Jours
moyens ecoules Jours ecoules Constatations histopathologiques chez les
animal d'ani entre 'imunisation entre l'immu cobayes atteints d'EAE
traites par nisation et diverses doses de FTS maux et le premier signe
la mort de Cerveau Cervelet Tronc Moelle d'EAE l'animal l d'EA El 1
'animal Cervea Cevlet Tronc Moell'e _ cerebral,, piniere, I O 1 10 16
+ f* + *
1 21 &#x003E; 30 + O + O
II 10 2 pas d'anomalie &#x003E; 30 + + + +
3 17 &#x003E; 30 + O O O
IV50 1 pas d'anomalie &#x003E; 35 **v+
IV 50
4 pas d'anomalie '&#x003E; 35 + + 4 + 3 pas d'anomalie &#x003E; 35 + +
+ + + V 50 4 pas d'anomalie 735 + + * + pas d'anomalie &#x003E; 35 O O
O + 3 pas d'anomalie ? 35 4 + * VI 50 4 pas d'anomalie &#x003E; 35 *
pas d'anomalie 735 -* -I +-t 4 N- t N r Io t 4 S-% ti
T A B L E A U 7
Effets de l'administration de 50 pg de FTS chez le rat Lewis sur la
NAE ". * Test de Student: caractere significatif de la ** Test de
Student: caractere significatif de la
*** Fin de l'experience au jour 35.
difference entre les groupes I et II: p &#x003C; 0,001 difference
entre les groupes I et II: p 22, 17, 11, 19, 12
I O 14 13, 14, 14, 16, 14 14,3 + 1,1 * &#x003E; 22, 13, 18, 12, 16
&#x003E; 15,6 + 4,1 **
14, 17, 14, 14 15, 9, 13, 19
Pas de signe cli-
nique, 18,18 1, 4 II 50 8 Pas de signe cli * nique, 18,18 17,8 + 0,4
9, 4 4,6 + 2,9
Pas de signe cli-
nique, 17 5
13125
Claims
_________________________________________________________________
R E V E N D I C A T I O N S
1 Nouveau medicament curatif du deficit immuni- taire, caracterise en
ce qu'il comprend au moins le facteur thy- mique serique comme
principe actif.
2 Nouveau medicament curatif des maladies demyeli- nisantes allergic,
caracterise en ce qu'il comprend au moins le facteur thymique serique
comme principe actif.
3 Nouveau medicament curatif de la sclerose en plaque, caracterise en
ce qu'il comprend au moins un facteur thymique serique comme principe
actif.
4 Nouveau medicament curatif du syndrome de Guillain-Barre,
caracterise en ce qu'il comprend au moins le fac- teur thymique
serique comme principe actif. Nouveau medicament curatif de la
neuropathie inflammatoire, caracterise en ce qu'il comprend au moins
le facteur thymique serique comme principe actif. 6 Nouveau medicament
selon l'une quelconque des revendications 1 a
5, caracterise en ce qu'il contient de plus un potentiateur
immunologique.
? ?
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