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[5][_]
Molecule
(61/ 112)
[6][_]
hydrogen
(10)
[7][_]
angiotensin
(7)
[8][_]
water acetate
(7)
[9][_]
carbon
(6)
[10][_]
proline
(5)
[11][_]
angiotensin I
(5)
[12][_]
angiotensin II
(4)
[13][_]
ethyl acetate
(3)
[14][_]
dicyclohexylamine
(3)
[15][_]
methylene-4-proline
(2)
[16][_]
C-OR
(2)
[17][_]
methanesulfonic acid
(2)
[18][_]
methylene chloride
(2)
[19][_]
ammonium hydroxide
(2)
[20][_]
acetic acid
(2)
[21][_]
sodium carbonate
(2)
[22][_]
chloride
(2)
[23][_]
ammonia
(2)
[24][_]
tetrahydrofuranOn
(2)
[25][_]
CF
(1)
[26][_]
DES
(1)
[27][_]
pipecolic acid
(1)
[28][_]
hydroxy-4-proline
(1)
[29][_]
chlorthiazide
(1)
[30][_]
hydrochlorthiazide
(1)
[31][_]
flumethiazide
(1)
[32][_]
hydroflumethiazide
(1)
[33][_]
bendroflumethiazide
(1)
[34][_]
trichlormethiazide
(1)
[35][_]
polythiazide
(1)
[36][_]
benzthiazide
(1)
[37][_]
ethacrynic acid
(1)
[38][_]
ticrynafen
(1)
[39][_]
chlorthalidone
(1)
[40][_]
bumetanide
(1)
[41][_]
triamterene
(1)
[42][_]
amiloride
(1)
[43][_]
spironolactone
(1)
[44][_]
nitrogen
(1)
[45][_]
potassium
(1)
[46][_]
magnesium
(1)
[47][_]
benzathine
(1)
[48][_]
hydrabamine
(1)
[49][_]
arginine
(1)
[50][_]
lysine
(1)
[51][_]
dichloromethane
(1)
[52][_]
methylOne
(1)
[53][_]
anisole
(1)
[54][_]
ethanol
(1)
[55][_]
n-butanol
(1)
[56][_]
benzene
(1)
[57][_]
hexylamine
(1)
[58][_]
acetonitrile
(1)
[59][_]
benzyloxycarbonyl-methylene-4-L-pipecolic acid
(1)
[60][_]
sodium
(1)
[61][_]
ferric
(1)
[62][_]
bromide
(1)
[63][_]
phosphonium
(1)
[64][_]
sodium bicarbonate
(1)
[65][_]
benzyloxycarbonyl-methylene-4-L-proline
(1)
[66][_]
methylene-4-L-proline
(1)
[67][_]
Generic
(30/ 106)
[68][_]
RADICAL
(22)
[69][_]
salts
(17)
[70][_]
acid
(12)
[71][_]
ALKyl
(9)
[72][_]
ether
(9)
[73][_]
METHYLENE-4-MERCAPTOACYL-1-PROLINE
(3)
[74][_]
ARYLALKyl
(3)
[75][_]
alkoxy
(3)
[76][_]
halogeno
(3)
[77][_]
METHYLENE-4-MERCAPTOACYL-1-PIPECOLic acid
(2)
[78][_]
ACyl
(2)
[79][_]
alkanoyl
(2)
[80][_]
cation
(2)
[81][_]
arylcarbonyl
(1)
[82][_]
alkylthio
(1)
[83][_]
dialkylamino
(1)
[84][_]
mercaptoacyl-amino
(1)
[85][_]
mercaptoacyl
(1)
[86][_]
alkyl-4-proline
(1)
[87][_]
decapeptide
(1)
[88][_]
thiazide
(1)
[89][_]
acyl halide
(1)
[90][_]
alkali metal hydroxide
(1)
[91][_]
alkali metal carbonate
(1)
[92][_]
ammonium salts
(1)
[93][_]
metals
(1)
[94][_]
sodium salts
(1)
[95][_]
alkaline earth metal salts
(1)
[96][_]
calcium salts
(1)
[97][_]
organic acid
(1)
[98][_]
Physical
(42/ 47)
[99][_]
75 ml
(3)
[100][_]
300 mg
(2)
[101][_]
500 mg
(2)
[102][_]
4 L
(2)
[103][_]
0,1 mg
(1)
[104][_]
10 mg
(1)
[105][_]
15 mg
(1)
[106][_]
600 mg
(1)
[107][_]
200 mg
(1)
[108][_]
4,5 g
(1)
[109][_]
10 ml
(1)
[110][_]
12 ml
(1)
[111][_]
2,5 ml
(1)
[112][_]
1 N
(1)
[113][_]
2,5 g
(1)
[114][_]
Rf = 0,29
(1)
[115][_]
34,19 ppm
(1)
[116][_]
2,3 g
(1)
[117][_]
9 ml
(1)
[118][_]
2 N
(1)
[119][_]
7,25 g
(1)
[120][_]
5 ml
(1)
[121][_]
de 10 ml
(1)
[122][_]
4 N
(1)
[123][_]
90 min
(1)
[124][_]
3,5 g
(1)
[125][_]
de 20 ml
(1)
[126][_]
3,1 g
(1)
[127][_]
de 3,0 g
(1)
[128][_]
30 ml
(1)
[129][_]
2,4 ml
(1)
[130][_]
de 3,8 g
(1)
[131][_]
20 N
(1)
[132][_]
8,91 N
(1)
[133][_]
9,18 N
(1)
[134][_]
170 ml
(1)
[135][_]
1,29 g
(1)
[136][_]
20 g
(1)
[137][_]
5 min
(1)
[138][_]
10 min
(1)
[139][_]
2,77 g
(1)
[140][_]
20 ml
(1)
[141][_]
Substituent
(22/ 42)
[142][_]
phenyl
(4)
[143][_]
acetylthio
(4)
[144][_]
methyl
(4)
[145][_]
chloro
(3)
[146][_]
methylene
(3)
[147][_]
benzyloxy
(3)
[148][_]
oxo
(3)
[149][_]
propyl
(3)
[150][_]
fluoro
(2)
[151][_]
hydroxy
(1)
[152][_]
nitro
(1)
[153][_]
amino
(1)
[154][_]
trifluoromethyl
(1)
[155][_]
bromo
(1)
[156][_]
iodo
(1)
[157][_]
carbonylamino
(1)
[158][_]
sulfo
(1)
[159][_]
methyl-2-oxo-1-propyl
(1)
[160][_]
methyl-2-propionyl
(1)
[161][_]
triphenyl
(1)
[162][_]
carbonyl
(1)
[163][_]
carbonyl-methylene
(1)
[164][_]
Gene Or Protein
(7/ 11)
[165][_]
Etre
(3)
[166][_]
RI-S
(2)
[167][_]
Ine
(2)
[168][_]
CES
(1)
[169][_]
LEURS
(1)
[170][_]
DANS
(1)
[171][_]
Lic
(1)
[172][_]
Disease
(2/ 9)
[173][_]
HYPERTENSION
(7)
[174][_]
Colic
(2)
[175][_]
Chemical Role
(2/ 7)
[176][_]
diuretic
(6)
[177][_]
excipient
(1)
[178][_]
Polymer
(1/ 1)
[179][_]
Polystyrene
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2513247A1
Family ID 29253232
Probable Assignee Squibb And Sons Inc
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX COMPOSES DE METHYLENE-4-MERCAPTOACYL-1-PROLINE ET
D'METHYLENE-4-MERCAPTOACYL-1-PIPECOLic acid UTILES COMME MEDICAMENTS
HYPOTENSEURS
Abstract
_________________________________________________________________
L'INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX COMPOSES DE TYPE
METHYLENE-4-MERCAPTOACYL-1-PROLINE ET
METHYLENE-4-MERCAPTOACYL-1-PIPECOLic acid UTILES COMME MEDICAMENTS
HYPOTENSEURS; CES NOUVEAUX COMPOSES (ET LEURS SELS) QUI REPONDENT A LA
FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
OU R EST UN GROUPE PROTECTEUR FACILEMENT HYDROLYSABLE DU RADICAL ACyl,
R EST UN hydrogen OU UN RADICAL ALKyl, R EST UN hydrogen OU UN RADICAL
ALKyl OU ARYLALKyl, N EST 1 OU 2 ET P EST 1 OU 2, INHIBENT L'ENZYME
TRANSFORMANT L'ANGIOTENSINE I ET SONT DONC UTILES POUR LE TRAITEMENT
DE L'HYPERTENSION DES MAMMIFERES.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne de nouveaux composes
de methylene-4-mercaptoacyl-1-proline et d'acidsbthylene-4 mer-
captoacyl-l pipecolique utiles comme medicaments hypotenseurs.
Plus particulierement, l'invention concerne de nouveaux composes
repondant a la formule CH R 2 o (H O I 2 i 12 pil RI-S-(CH 2)n-CH C N
C- OR et leurs sels, o R 1 represente un groupe facilement
hydrolysable protegeant le radical acyle (tel qu'alcanoyle ou
arylcarbonyl;
R 2 represente un atome d'hydrogen ou un radical alkyl; R 3 repre-
sente un atome d'hydrogen ou un radical alkyl ou arylalkyl; n est I ou
2; et p est 1 ou 2 Ces nouveaux composes inhibent l'action de l'enzyme
transformant l'angiotensin et sont donc
utiles pour le traitement de l'hypertension.
Dans la presente description, les symboles ont la
meme definition que dans la formule I ci-dessus.
Le terme "arvie" utilise dans la description qu'il
soit isole ou fasse partie d'un radical plus important, est un radical
phenyl ou phenyl substitue par des radicaux hlalogeno, alkyl, alkoxy,
alkylthio, hydroxy, alkanoyl, nitro, amino,
dialkylamino ou trifluoromethyl Les radicaux aryles sont de pre-
ference le radical phenyl ou un radical pheny 1 monosubstitue
on prefere tout particulierement le radical phenyl.
Le terme "alkyl" utilise dans la description, qu'il
soit isole ou fasse partie d'un radical plus important, designe des
radicaux ayant 1 a 8 atomes de carbon On prefere les radicaux
alkyles ayant 1 a 3 atomes de carbon.
Le terme "alkoxy" utilise dans la description, qu'il
soit isole ou fasse partie d'un radical plus important, designe des
radicaux ayant 1 a 8 atomes de carbon On prefere les radicaux
alkoxy ayant 1 A 3 atomes de carbon.
Le terme "halogeno" utilise dans la description,
qu'il soit isole ou fasse partie d'un radical plus important, designe
les radicaux fluoro, chloro, bromo et iodo Les radicaux
halogeno preferes sont les radicaux fluoro et chloro.
Le terme "alkanoyl" utilise dans la description, qu'il
soit isole ou fasse partie d'un radical plus important, designe des
radicaux ayant 2 a 9 atomes de carbon. L'asterisque dans la formule I
indique un centre d'asymetrie du cycle Dans le cas oA? le cycle
correspond a la proline (p est 1), le centre d'asymetrie a la
configuration L. Dans le cas oA? le cycle correspond a l'pipecolic
acid (p est 2), ce centre d'asymetrie a la configuration L ou est un
melange racemique des configurations D et L. Selon la definition de R
2, la chaine laterale soufree peut egalement comporter un centre
d'asymetrie Les produits de formule I existent donc sous des formes
stereo-isomeres ainsi
que sous forme des melanges racemiques ou diastereo-isomeres.
Toutes ces formes entrent dans le cadre de l'invention La syn-
these decrite ci-dessous peut utiliser le racemate ou un des enan-
tiomeres comme matieres de depart Lorsqu'on utilise la matiere de
depart racemique, on peut separer les stereo-isomeres obtenus dans le
produit final selon des methodes classiques de ehromatographie ou de
cristallisation fractionnee De preference, s'il existe un
centre d'asymetrie dans la chaine laterale soufree, il a la confi-
guration D.
La litterature recente decrit divers mercaptoacyl-amino-
acidsqui sont utiles pour inhiber la conversion de l'angiotensin I en
angiotensin II chez les mammiferes et, par consequent, sont utiles
dans le traitement de l'hypertension Le brevet des Etats-Unis
d'Amerique n 4 105 776 decrit des mercaptoacyl-aminoacides dont
l'aminoacide est entre autres la proline, l'hydroxy-4-proline, ou
une alkyl-4-proline.
Comme indique ci-dessus, les composes de formule I et leurs
salts sont utiles comme agents hypotenseurs Ils inhibent la conver-
sion du decapeptide angiotensin I en angiontensine II et, par
consequent, sont utiles pour reduite ou soulager l'hypertension
liee a l'angiotensin L'action de l'enzyme renine sur l'angio-
tensinogene, qui est une pseudoglobuline du plasma sanguin, produit
l'angiotensin I L'angiotensin I est transformee par l'enzyme
transformant l'angiotensin en angiotensin II Cette derniere est une
substance pressive qui a ete impliquee comme agent causal
dans diverses formes d'hypertension de diverses especes de mammi-
feres, par exemple l'homme Les compos 4 S de l'invention inter-
viennent dans la sequence angiotensin (renine) angiotensin I (enzyme
transformant l'angiotensin)> angiotensin II
par inhibition de l'enzyme transformant l'angiotensin et diminu-
tion ou elimination de la formation de la substance pressive qu'est
l'angiotensin II Donc,l'administraticn d'une composition contenant un
ou plusieurs des composes de l'invention soulage l'hypertension liee a
l'angiotensin chez les mammiferes (par
exemple l'homme) qui en souffrent Uhe dose unique ou, de prefe-
rence, deux a quatre doses journalieres divisees correspondant a
environ 0,1 mg and 10 mg par kg de poids corporel et par jour, de
prefe-
rence environ 1 a 15 mg par kg de poids corporel et par jour,
conviennent pour reduire la pression sanguine La substance est de
preference administree par voie orale, mais on peut egalement employer
des voies parenterales, telles que les voies sous-cutanee,
intramusculaire, intraveineuse ou intraperitoneale.
On peut egalement combiner les composes de l'invention a un diuretic
pour le traitement de l'hypertension Un produit combine constitue d'un
compose de l'invention et d'un diuretic peut etre administre en une
quantite efficace correspondant d une dose journaliere totale
d'environ 30 a 600 mg et, de preference, d'environ 30 a 300 mg d'un
compose de l'invention et d'environ 15 a 300 mg, de preference
d'environ 15 a 200 mg, de diuretic a une espece de mammifere a qui
elle est necessaire, Des exemples des diuretic dont on peut envisager
l'emploi an combinaison avec un compose de l'invention sont des
diuretic de type thiazide, par exemple le chlorthiazide,
l'hydrochlorthiazide, le flumethiazide, l'hydroflumethiazide, le
bendroflumethiazide, le mnthylchlothiazide, le trichlormethiazide, le
polythiazide ou le benzthiazide ainsi que
l'ethacrynic acid, le ticrynafen, la chlorthalidone, le furo-
semide, la musolimine, le bumetanide, le triamterene, l'amiloride
et la spironolactone ainsi que les sels de cesalts composes.
4 2513247
Les composes de formule I peuvent etrepresentes pour reduire la
pression sanguine sous forme de compositions, telles
que des comprimes, des capsules ou des elixirs pour l'administra-
tion orale ou des solutions, ou suspensions steriles pour l'admi-
nistration parenterale On combine environ 10 a 500 mg d'un compose ou
d'un melange de composes de formule I avec un vehicule, support,
excipient, liant, conservateur, stabilisant, arome, etc, convenant en
physiologie sous forme d'une dose unitaire correspondant a la pratique
pharmaceutique admise La quantite de substance active contenue dans
ces compositions et preparations est telle que l'on
obtienne une posologie appropriee dans la gamme indiquee.
On peut preparer les composes de l'invention par reaction
d'un derive de type methylene-4-proline ou acidmethylene-4 pipe-
colic repondant a la formule
CH
<C O) O II
RN C-OR 3
avec un acyl halide repondant a la formule R O R 1-S-(CH 2)n-CH CX III
oA? X est un radical halogeno, de preference chloro On effectue de
preference la reaction dans un systeme solvant a deux phases, tel q
u'eau/etherou water acetate/ethyl acetate, en presence d'une base
telle
qu'un alkali metal hydroxide ou un alkali metal carbonate.
On peut preparer les derives de proline et d'acidpipeco-
lic de formule II a partir des aminoacides correspondants ayant
un atome d'nitrogen protege, de preference un groupe protecteur
benzyloxy-
carbonylamino Le traitement du compose protege avec un acidorga-
nique,tel que l'methanesulfonic acid, fournit l'aminoacide desire.
Les composes de formule I oA? R 3 represente un atome d'hydro-
gene forment des salts basiques (avec diverses bases minerales et
organiques) qui entrent egalement dans le cadre de l'invention Ces
salts comprennent les ammonium salts, les metalssalts alcaline, tels
que les sodium salts et de potassium (que l'on prefere), les alkaline
earth metal salts, tels que les calcium salts et de magnesium, les
sels de basesalts organiques, par e;emple les dicyclohexylaminesalts,
de benzathine, de N-mathyl-D-glucaw ine et d'hydrabamine et les sels
d'aminoacidesalts, tels que l'arginine, la lysine et similaires On
prefere les salts non toxiques acceptables en physiologique bien que
d'autres salts soienc egalement utiles,
par exemple pour isoler ou purifier le produit.
On forme les sels de facosalts classique par reaction de la forme
acidlibre du produit avec un ou plusieurs equivalents de la base
appropriee apportant le cation desire dans un solvant ou
milieu,dans lequel le sel est insoluble, ou dans l'water et elimina-
tion de l'water par lyophilisation Par neutralisation du salt avec un
acidinsoluble, tel qu'une resine echangeuse de cations sous la
forme hydrogen (par exemple une u's-ine de polystyrene-acide sulfo-
nique, telle que le Dowex 50) ou avec un acide aqueux et extraction
avec un solvant organic acid, Far exemple l'ac;tate dethyle, le
dichloromethane et similaires, on peut obtenir la forme acidlibre
et, si on le desire, former un autre salt.
On prefere les produits de for Piule t oA? N est 1, p est 1 et R
represente un radical methylOne prefere egalement les composes
de formule I oA? R 3 represente un at ome d'hydrogen.
L'invention est il Iusree par les e Yemples nor limica:ifs
suivants.
EXEMPLE 1
(S)-(Matylthio-3 methyl-2-oxo-1-propyl> hlena-4 L-proline On dissout
4,5 g de benzyloxyc Qrbonyl-mrnthylene-4 L-proline
(J Chem Soc, 3850 (I 965)) dans 10 ml de methylene chloride.
On ajoute 12 ml d'methanesulfonic acid et 2,5 ml d'anisole et on
evapore la solution pour chasser le methylene chloride On maintient le
melange reactionnel a la temperature ordinaire pendant min puis on
ajoute de l'etherau melange reactionnel; une huile se depose au fond
On evapore les matieres solubles dans
l'ether, on dissout dans l'water et on applique a une colonne echan-
geuse d'ions (I{+) (volume du lit: 75 ml) On dissout ensuite dans de
l'water l'huile insoluble dans l'etheret on l'applique a la m me
colonne On lave a fond la colonne avec de l'water jusqu'a ce que les
liquides de lavage soient neutres On lave ensuite la colonne avec de
l'ammonium hydroxide 1 N jusqu'a ce que le compose soit totalement
elue On combine les eluats dans l'ammonium hydroxide, on evapore et on
reevapore dans l'ethanol absolu (rendement 2,5 g), (chromatographie en
couche mince, Rf = 0,29 (gel de silice), n-butanol/acetic acid/water =
4/1/1) La resonance magnetique nucleaire du carbon confirme que la
structure de l'aminoacide est celle de l'hexomethyleneproline desiree
(173,69, 139,79, 110,17,
61,27, 48,89, 34,19 ppm).
On dissout 2,3 g de methylene-4-proline dans 9 ml de sodium carbonate
aqueux 2 N et on refroidit la solution avec un bain glace On ajoute a
la solution aqueuse 7,25 g de chlorure de D-acetylthio-chloride
methyl-2-propionyl dans 5 ml d'etheret on agite energiquement la
solution On maintient le pli de la solution a 8,5 par addition de 10
ml de solution 4 N de sodium carbonate Apres agitation de la solution
pendant 90 min, on extrait par de l'ether(rejete) On acidifie la
solution aqueuse a p H 2,0, on extrait avec de l'ethyl acetate et on
concentre (3,5 g) On chromatographie le concentre sur du gel de silice
g, Baker, 0,250-0,074 anm) en utilisant le systeme solvant
benzene/acetic acid (10/2) On recueille des fractions de 20 ml
et les fractions 26 a 45 contiennent 3,1 g de la matiere desiree.
On prepare un dicyclohexylaminesalt a partir de 3,0 g
du produit dans 30 ml d'ethyl acetate avec 2,4 ml de dicyclo-
hexylamine Le rendement est de 3,8 g lalD -60 La rotation est
la meme apres recristallisation avec de l'acetonitrile comme solvant.
Analyse theorique pour C 24 H 20 N 2 SO 4 (sel de
dicyclohexylaminesalt)
C 63,68 H 8,91 N 6,19 S 7,08
trouvee C 63,40 H 9,18 N 5,98 S 6,87
EXEMPLE 2
acid(S)-(acetylthio-3 methyl-2 oxo-l propyl)-l methylene-4 L-pipe-
colic A) benzyloxycarbonyl-methylene-4-L-pipecolic acid A 170 ml
d'ammonia fraichement condense, on ajoute 1,29 g de sodium et une
trace de chloride ferric Lorsque la coloration
bleue a disparu, on ajoute en agitant 20 g de bromide triphenyl-
phosphonium Apres elimination de l'ammonia, on ajoute 75 ml d'etheret
75 ml de tetrahydrofuranOn chauffe le melange reactionnel
pendant 5 min a 50 C Apres refroidissement a la temperature ordi-
naire, on ajoute en 10 min en agitant 2,77 g d'acidbenzyloxy-
carbonyl-ceto-4-L-pipecolique (Bull Soc Chem, 1965 (8) p 2253-
2259) dissous dans 20 ml de tetrahydrofuranOn porte le melange
reactionnel a reflux pendant une nuit, on refroidit et on dilue avec
de l'ether De pluether, on purifie deux fois la matiere precipitee par
extraction avec du sodium bicarbonate aqueux, acidification
et extraction par l'ether.
B) Acide (S)-(acetylthio-3 methyl-2 oxo-l propyl)-l methylene-4
Lpipecoliquacid Selon le mode operatoire de l'exemple 1, mais en
remplacant
la benzyloxycarbonyl-methylene-4-L-proline par l'acidbenzyloxy-
carbonyl-methylene-4 L-pipecolique, on obtient le compose desire.
Bien entendu, diverses modifications peuvent etre apportees par
l'homme de l'art aux dispositifs ou procedes qui viennent d'etre
decrits uniquement a titre d'exemples non limitatifs sans sortir
du cadre de l'invention.
R E V E N D I CATI ONS
1. a la formule Nouveaux composes caratterises en ce qu'ils repondent
R (1
2 a lan,-
Ri-S-(CH 2)n-CH C-N tt
C-OR 3
et leurs salts, oA? R 1 represente un groupe facilement hydrolysable
protegeant le radical acyl; R 2 represente un atome d'hydrogen ou un
radical alkyl; R 3 represente un atome d'hydrogen ou un radical alkyl
ou arylalkyl; N est 1 ou 2 2 Compose selon la revendication
que R 2 represente un atome d'hydrogen.
3 Compose selon la revendication
que R 2 represente un radical alkyl.
4 Compose selon la revendication
que R 2 represente un radical methyl.
Compose selon l'une quelconque
precedentes, caracterise en ce que N est 1.
6 Compose selon l'une quelconque
cedentes, caracterise en ce que p est 1.
7.
et p est 1 ou 2.
1, caracterise en ce
1, racterise en ce -
1, caracterise en ce
des revendications
des revendications pre-
Compose selon l'une quelconque des revendications 1 a 5,
caracterise en ce que p est 2.
8 Compose selon l'une quelconque des revendications pre-
cedentes, caracterise en ce que R 3 represente un atome d'hydrogen.
9 Compose selon la revendication 1, caracterise en ce qu'il consiste
en la (S)-(acetylthio-3 methyl-2 oxo-l propyl)-l
methylene-4-L-proline.
Nouveaux nmdicaments utiles notamment comme antihyper-
tenseurs, caracterises en ce qu'ils contiennent comme produit actif
au moins un des composes selon l'une quelconque des revendications 1
a 9, ou leurs salts acceptables en pharmacie.
11 Medicaments selon la revendication 10 caracterises en ce qu'ils
sont conditionnes en vue de l'administration de quantites
correspondant a environ 10 a 500 mg du produit actif
par voie orale ou parenterale.
12 Medicaments-selon l'une des revendications 10 ou 11,
caracterises en ce qu'ils contiennent de plus un diuretic.
<
? ?
Display vertical position markers.<br/><br/>This option will display
the relative positions of currently selected key terms within the full
document length.<br/><br/>You can then click the markers to jump to
general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [182][_]
Open a preview window.<br/><br/>This window will provide a preview of
any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
wherever you like on the page. [183][_]
[static.png]
[close.png]
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(Mouse over discovery items)
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Simply type what you are looking for, any items that do not match
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Try these out to best understand how they work, and to discover if
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