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[5][_]
Molecule
(89/ 215)
[6][_]
hydrogen
(17)
[7][_]
chloride
(15)
[8][_]
hydrochloride
(9)
[9][_]
water
(8)
[10][_]
1,41-diazepine
(8)
[11][_]
methylene chloride
(7)
[12][_]
fumarate
(7)
[13][_]
chlorine
(6)
[14][_]
bromine
(6)
[15][_]
fluorine
(6)
[16][_]
diphenylamine
(6)
[17][_]
diazepine
(6)
[18][_]
(amino-3-propyl)-5-hydrochloride
(5)
[19][_]
lactose
(5)
[20][_]
ethyl alcohol
(4)
[21][_]
o-nitro-diphenylamine
(3)
[22][_]
pyridine
(3)
[23][_]
benzene
(3)
[24][_]
benzoyl chloride
(3)
[25][_]
sodium hydroxide
(3)
[26][_]
diazepine-5-propanamine
(3)
[27][_]
DES
(2)
[28][_]
H-
(2)
[29][_]
tetrabenazine
(2)
[30][_]
orthoformate
(2)
[31][_]
sodium borohydride
(2)
[32][_]
nitrogen
(2)
[33][_]
magnesium sulfate
(2)
[34][_]
Oxalate
(2)
[35][_]
o-(bromo-3-benzamido)diphenylamine
(2)
[36][_]
(dimethylamino-3-propyl)-5-Fumarate
(2)
[37][_]
fumaric acid
(2)
[38][_]
stearate
(2)
[39][_]
magnesium stearate
(2)
[40][_]
calcium stearate
(2)
[41][_]
CF
(1)
[42][_]
methanesulfonate
(1)
[43][_]
minee
(1)
[44][_]
dibenzodiazepine
(1)
[45][_]
phosphorus pentoxide
(1)
[46][_]
1,1,2,2-ethane
(1)
[47][_]
-NH
(1)
[48][_]
hydrazine
(1)
[49][_]
Et
(1)
[50][_]
P-chloropropyl-dimethylamine
(1)
[51][_]
propane
(1)
[52][_]
Pd-
(1)
[53][_]
methyl alcohol
(1)
[54][_]
N-(dimethylamino-3-propyl)o-benzamidodiphenylamine
(1)
[55][_]
N-(dimethyl-amino-3-propyl)o-aminodiphenylamine
(1)
[56][_]
oxalic acid dihydrate
(1)
[57][_]
(dimethylamino-3-propyl)o-(fluoro-2-benzamido)diphenylamine
(1)
[58][_]
(dimethylamino-3-propyl)o-(bromo-2-benzamido)diphenylamine
(1)
[59][_]
N-(dimethylamino-3-propyl)o-(chloro-4-benzamido)diphenylamine
(1)
[60][_]
o-aminodiphenylamine
(1)
[61][_]
sodium hydride
(1)
[62][_]
chloro-1-propane
(1)
[63][_]
propyl-o-nitrodiphenylamine
(1)
[64][_]
propyl-o-aminodiphenylamine
(1)
[65][_]
propyl-o-(chloro-3-benzamido)diphenylamine
(1)
[66][_]
propyl-o-(bromo-2-benzamido)diphenylamine
(1)
[67][_]
phosphorus oxychloride
(1)
[68][_]
tetrachloro-1,1,2,2-ethaneOn
(1)
[69][_]
isopropyl alcohol
(1)
[70][_]
o-(chloro-2-benzamido)diphenylamine
(1)
[71][_]
o-(chloro-3-benzamido)diphenylamine
(1)
[72][_]
o-(fluoro-2-benzamido)diphenylamine
(1)
[73][_]
o-(fluoro-3-benzamido)diphenylamine
(1)
[74][_]
o-(bromo-2-benzamido)diphenylamine
(1)
[75][_]
o-(chloro-4-benzamido)diphenylamine
(1)
[76][_]
(fluoro-3-phenyl)-11-fumarate
(1)
[77][_]
propyl-o-(chloro-4-benzamido)diphenylamine
(1)
[78][_]
hydrazine hydrate
(1)
[79][_]
hydrochloride hydrochloride hydrochloride hydrochloride hydrochloride
hydrochloride hydrochloride
(1)
[80][_]
5-propanamine
(1)
[81][_]
benzeneOn
(1)
[82][_]
acetate
(1)
[83][_]
ethyl acetate
(1)
[84][_]
(anilino-3-propyl)5-hydrochloride
(1)
[85][_]
chloro-2-phenyl-diazepine-5-propanamine
(1)
[86][_]
phenyl-diazepine-5-propanamine
(1)
[87][_]
fluoro-3-phenyl-diazepine-5-propanamine
(1)
[88][_]
(chloro-4-phenyl)-11-hydrochloride
(1)
[89][_]
1,43-diazepine-5-propanamine
(1)
[90][_]
sucrose
(1)
[91][_]
stearic acid
(1)
[92][_]
phosphate dicalcium
(1)
[93][_]
lactose phosphate dicalcium
(1)
[94][_]
chlorobutanol
(1)
[95][_]
Substituent
(40/ 194)
[96][_]
phthalimido
(36)
[97][_]
propyl
(23)
[98][_]
phenyl
(11)
[99][_]
chloro
(11)
[100][_]
dimethylamino-3-propyl
(10)
[101][_]
benzoyl
(10)
[102][_]
amino
(9)
[103][_]
N-methyl
(7)
[104][_]
methyl
(6)
[105][_]
bromo-2-phenyl
(6)
[106][_]
bromo-3-phenyl
(6)
[107][_]
benzamido
(5)
[108][_]
chloro-3-phenyl
(5)
[109][_]
N-(dimethylamino-3-propyl)
(4)
[110][_]
amino-3-propyl
(4)
[111][_]
chloro-2-phenyl
(4)
[112][_]
chloro-4-phenyl
(4)
[113][_]
fluoro-2-phenyl
(3)
[114][_]
fluoro-3-phenyl
(3)
[115][_]
dimethylamino
(2)
[116][_]
benzoyl-fluoro
(2)
[117][_]
benzoyl-bromo
(2)
[118][_]
fluoro
(2)
[119][_]
bromo
(2)
[120][_]
(amino-3-propyl)-5-phenyl
(2)
[121][_]
dihydro
(1)
[122][_]
tetrachloro
(1)
[123][_]
N-1-phthalimido
(1)
[124][_]
monomethylamino-3-propyl
(1)
[125][_]
nitro
(1)
[126][_]
o-amino
(1)
[127][_]
benzoyl-chloro
(1)
[128][_]
fluoro-3-benzamido
(1)
[129][_]
chloro-4-benzamido
(1)
[130][_]
N-(dimethylamino-3-propyl)N-(dimethylamino-3-propyl)N-(dimethylamino-3
-propyl)N-(dimethylamino-3-propyl)N-(dimethylamino-3-propyl)
(1)
[131][_]
N-(dimethylamino-3-propyl)N-(dimethylamino-3-propyl)
(1)
[132][_]
propyl-o-(bromo-3-benzamido)
(1)
[133][_]
(fluoro-2-phenyl)
(1)
[134][_]
(dimethylamino-3-propyl)-5-phenyl
(1)
[135][_]
5-(3-phthalimidopropyl)-11-phenyl
(1)
[136][_]
Physical
(66/ 104)
[137][_]
1 l
(7)
[138][_]
3 lb
(7)
[139][_]
1,4 l
(6)
[140][_]
-11 l
(6)
[141][_]
-3 l
(5)
[142][_]
3 N
(4)
[143][_]
4 l
(3)
[144][_]
30 minutes
(2)
[145][_]
100 ml
(2)
[146][_]
0,26 mbar
(2)
[147][_]
29 N
(2)
[148][_]
50 ml
(2)
[149][_]
0,039 mol
(2)
[150][_]
500 m
(2)
[151][_]
32 mg/kg
(1)
[152][_]
3 percent
(1)
[153][_]
2 lb
(1)
[154][_]
de 32,0 g
(1)
[155][_]
0,107 mol
(1)
[156][_]
0,53 mbar
(1)
[157][_]
0,44 mbar
(1)
[158][_]
1001 percent
(1)
[159][_]
1,5 g
(1)
[160][_]
105 L
(1)
[161][_]
20 percent
(1)
[162][_]
80 percent
(1)
[163][_]
de 15,5 g
(1)
[164][_]
0,0575 mol
(1)
[165][_]
17,8 g
(1)
[166][_]
0,063 mol
(1)
[167][_]
250 ml
(1)
[168][_]
de 24,9 g
(1)
[169][_]
de 4,0 g
(1)
[170][_]
1,35 g
(1)
[171][_]
0,0107 mol
(1)
[172][_]
3,5 g
(1)
[173][_]
0,13 mbar
(1)
[174][_]
0,05 mol
(1)
[175][_]
32,19 g
(1)
[176][_]
de 250 ml
(1)
[177][_]
13,8 g
(1)
[178][_]
4,5 g
(1)
[179][_]
13 g
(1)
[180][_]
0,035 mol
(1)
[181][_]
175 ml
(1)
[182][_]
95 percent
(1)
[183][_]
de 10 ml
(1)
[184][_]
4 J
(1)
[185][_]
-5 lb
(1)
[186][_]
1,4 J
(1)
[187][_]
de 5 mg
(1)
[188][_]
100 mg
(1)
[189][_]
200 mg
(1)
[190][_]
20 mg/kg
(1)
[191][_]
10 mg/kg
(1)
[192][_]
10 mg
(1)
[193][_]
126 mg
(1)
[194][_]
50 mg
(1)
[195][_]
250 mg
(1)
[196][_]
202,0 l
(1)
[197][_]
101 percent
(1)
[198][_]
de 2,38 mm
(1)
[199][_]
41 mm
(1)
[200][_]
20 mg
(1)
[201][_]
5 mg
(1)
[202][_]
500 mg
(1)
[203][_]
Generic
(22/ 53)
[204][_]
RADICAL
(12)
[205][_]
acids
(9)
[206][_]
salts
(7)
[207][_]
ADDITION salts
(5)
[208][_]
(AMINOALKYL)-5-PHENYL
(3)
[209][_]
5H-DIBENZO(B,E)(1,4)DIAZEPINES
(1)
[210][_]
5-(Aminoalkyl)-11-phenyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepines
(1)
[211][_]
1,4-DIAZEPINES
(1)
[212][_]
dibenzodiazepines
(1)
[213][_]
aminoalkyl
(1)
[214][_]
hydrochloric acids
(1)
[215][_]
fumaric acids
(1)
[216][_]
cations
(1)
[217][_]
phosphorus oxyhalides
(1)
[218][_]
o-benzamido-diphenylamines
(1)
[219][_]
benzoyl halide
(1)
[220][_]
alcohol
(1)
[221][_]
chlorides
(1)
[222][_]
acyl chlorides
(1)
[223][_]
imidate
(1)
[224][_]
ether
(1)
[225][_]
diazepines
(1)
[226][_]
Gene Or Protein
(9/ 15)
[227][_]
Etre
(6)
[228][_]
Est-a
(2)
[229][_]
DANS
(1)
[230][_]
LEURS
(1)
[231][_]
CES
(1)
[232][_]
Frac
(1)
[233][_]
Ro-3
(1)
[234][_]
Dof
(1)
[235][_]
Tre
(1)
[236][_]
Polymer
(2/ 7)
[237][_]
Starch
(6)
[238][_]
Pectine
(1)
[239][_]
Chemical Role
(6/ 6)
[240][_]
antidepressants
(1)
[241][_]
parasympatholytic
(1)
[242][_]
antihistaminic
(1)
[243][_]
spasmolytic
(1)
[244][_]
psychostimulants
(1)
[245][_]
excipient
(1)
[246][_]
Disease
(3/ 5)
[247][_]
Depression
(3)
[248][_]
Anaphylactic
(1)
[249][_]
Rale
(1)
[250][_]
Organism
(1/ 1)
[251][_]
animal
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2513249A1
Family ID 29186071
Probable Assignee Wyeth
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title (AMINOALKYL)-5-PHENYL-11 5H-DIBENZO(B,E)(1,4)DIAZEPINES
UTILES COMME MEDICAMENTS ANTIDEPRESSEURS ET INTERMEDIAIRES POUR LEUR
PREPARATION
Abstract
_________________________________________________________________
5-(Aminoalkyl)-11-phenyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepines having the
formula: (wherein R and R each represent a hydrogen atom or a methyl
group and X represents a hydrogen, chlorine, bromine or fluorine atom)
and their salts are antidepressants.
<P>L'INVENTION CONCERNE DES (AMINOALKYL)-5-PHENYL-11 5H-DIBENZOB,E
1,4-DIAZEPINES UTILES COMME MEDICAMENTS ANTIDEPRESSEURS ET DES
INTERMEDIAIRES POUR LEUR PREPARATION; LES MEDICAMENTS DE L'INVENTION
REPONDENT A LA FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
OU R ET R REPRESENTENT UN ATOME D'hydrogen OU UN RADICAL METHyl ET X
REPRESENTE UN ATOME D'hydrogen, DE chlorine, DE bromine OU DE
fluorine, ET LEURS ADDITION salts D'acidsACCEPTABLES EN PHARMACIE;
CERTAINS DE CES COMPOSES SONT NOUVEAUX.</P>
Description
_________________________________________________________________
La presente Invention concerne des (aminoalkyl)-5-phenyl-1 l 5 H-
dibenzofb,ell 1,4 ldiazdpines utiles antidepresseurs et des
intermediaires pour leur de ces composes sont nouveaux.
Le brevet britannique n 907 646 de certaines des dibenzodiazepines
utiles comme l'invention; par exemple l'ingredient actif du ci-apres
sous forme du maldate.
Le brevet britannique n 959 994 formes reduites, par exemple des
(aminoalkyl)-5 comme medicaments preparation Certains decrit la
preparation medicaments selon compose de l'exemple 1 decrit
l'phenyl-ll dihydro-
,11 5 H-dibenzolb,ell 1,4 ldiazdpines comme parasympatholytic,
antihistaminic, spasmolytic, tranquillisants et psychostimulants.
Greig, M E, et coll Dans J Med Chem 14, n 2 page 153 (1971) decrivent
l'activite anaphylactic de certains homo- logues de dibenzodiazdpines
chez la souris en particulier de la chloro-2 (dim 6thylaminoethyl)-5
ph Mnyl-ll 5 H-dibenzolb,ell 1,4 ldiaze- pine. Les composes utiles
comme medicaments antidepresseurs de l'invention repondent a la
formule
X
11 C 1 formule I
(CH 2)3 NR 1 R 2 o R 1 et R representent un atome d'hydrogen ou un
radical methyl, et X represente un atome d'hydrogen, de chlorine, de
bromine ou de fluorine, et leurs addition salts d'acidsconvenant en
pharmacie.
Les composes o R et R representent tous deux un atome d'hydrogen ou un
represente un radical methyl et l'autre un atome d'hydrogen sont
nouveaux.
Les addition salts d'acidsacceptables en pharmacie sont les sels
physiologiquement compatibles, tels que les salts formaes avec des
acidsforts ou faibles On peut citer comme exemples d'acidsforts, les
hydrochloric acids, sulfurique et phosphorique.
On peut citer comme exemples d'acidsfaibles les fumaric acids,
maleique, succinique, oxalique, cyclohexamique et similaires.
Pour mettre en evidence l'activite antidepressive des composes de
formule I, on a utilise de la facon suivante la technique decrite par
Englehardt, E L et coll, J; Med Chem 11 (2): 325 (1968) que l'on a
deja utilisee pour indiquer l'utilite de composes pour le traitement
de la depression chez l'homme; on a administre mg/kg du compose a
etudier a cinq souris femellesadultes (souche ICR-DUB) par voie
intraperitoneale 30 minutes avant l'administration d'une dose
provoquant un ptosis (32 mg/kg, i p) de tetrabenazine (sous forme du
methanesulfonate) 30 minutes apres, la presence ou l'absence d'une
fermeture complete des paupieres (ptosis) a ete deter- minee sur
chaque animal On peut, pour chaque compose etudie, etablir la DE 50
(dose efficace mediane) relative a l'inhibition de la depression
induite par la tetrabenazine chez la souris, selon la technique
indiquee par Litchfield et coll, J Pharmacol Exp Therap 96:
99-113 (1949) La dibenzodiazepine que l'on prefere selon l'inven- tion
est l'agent actif de l'exemple 1, c'est-a-dire la (dimethylamino-
3 propyl)-5 phenyl-ll 5 H-dibenzolb,ell 1,4 ldiazepine.
L'invention a egalement pour objet un procede pour traiter la
depression et des compositions pharmaceutiques utiles I cet effet.
D'autres caracteristiques et avantages de l'invention ressortiront de
la lecture de la description qui suit et des revendi- cations. Les
formes d'administration usuelles sont constituees d'un ingredient
actif de formule I et d'un vehicule pharmaceutique approprie A
l'obtention de solutions, de sirops, d'elixirs, de com- primes, de
capsules, de suppositoires, de poudres et similaires.
Pour preparer des composes de formule I dont la posi- tion 5 est
substituee par le radical dimethylamino-3-propyl, on effectue une
cyclodeshydratation d'une N-(dimethylamino-3-propyl)
obenzamidodiphenylamine comme dans le brevet britannique n 907 646
precite avec un catalyseur de deshydratation-condensation, par exemple
le phosphorus pentoxide ou de preference des phosphorus oxyhalides
dans un solvant approprie, par exemple le tetrachloro-
1,1,2,2-ethane L'equation est la suivante: x X X
C O POC 13 c -NH I Ia 1 (CH)(CH) Ila (f H J,23 la
2 3 N(CH)
N(CH 32 oh X a la signification indiquee pour la formule I ci-dessus.
On prepare les nouveaux composes de formule I dont la position 5 est
substituee par le radical amino-3-propyl par cyclo- deshydratation de
nouvelles N-1-phthalimido-1)-3 propyll o-benzamido-diphenylamines (11
b) puis transformation du radical phthalimido en radical amino (N Hl
2) avec l'hydrazine et un acide, L'equation est la suivante: l) NKNH O
x 3 2) acid2 t 2 i b
(I 2)3 (CH 2)3
(2)3 percent N O III 2 Ib
O N o X a les significations indiquees pour la formule I Les composes
de formule III sont egalement nouveaux.
On prepare les nouveaux composes de formule I dont la position 5 est
substituee par le radical monomethylamino-3-propyl par reaction
complementaire du compose de type amino-3-propyl avec l'orthoformiate
de triathylorthoformate puis reaction avec le sodium borohydride
(technique de Crocket et Blanton, 1974 (1): 55-6 Synthesis) L'equation
est la suivante:
X X
9 1) (Et O) CH 2))N a BH 4
N
(CH ' c,23
(CH 2)3 (,H 2 3
NH 2 lb NHCH 3 On prepare les composts de depart de type benzamido II
(I Ia et I Ib) selon une modification du procede du brevet britannique
n 907 646 precite On effectue tout d'abord l'alkylation par reduc-
tion de l'o-nitro-diphenylamine avec une solution de
P-chloropropyl-dimethylamine ou de (phthalimido-1)-3 chloro-l propane
puis on reduit le radical nitro avec de l'hydrogen sur du charbon
palladie pour obtenir le compose o-amino correspondant On fait ensuite
reagir le radical amino en position ortho avec un benzoyl halide ou un
halogdnure de benzoyl substitue L'equation est la suivante: ON NN O H
1)Na H
2) C 1-
Q
I H 2/Pd-
VI
(CH 2)3 Q
V C a.I CH pyridine 'Ji
(CH 2)3
Q N(oe 3)2 ou phthalimido-1.
Preparation i
N (dimethylamino-3-propyl) o-amuinodipherylamine.
On agite, sous atmosphere d'azaote a la temperature ordi- flaire
pendant I heure, un melange de 32,0 g (0,107 mol) de N-(dimdthyl-
amino-3-propyl) o-nitrodiphenylamine (E 155 'C/0,53 mbar a 1740 C/0,44
mbar), 100 ml d'ethyl alcohol a 1001 percent en volume et 1,5 g de
catalyseur constitue de charbon palladie a 105 L Lorsque la quantite
theorique d'hydrogne a ete pratiquement absorbee, on separe le
catalyseur par filtration sur un g 8 teau de filtre de celite et on
chasse le solvant sous pression reduite On distille le residu sous
vide pousse de la facon suivante E,, O C Quantie, fraction 1 8 O-130 O
Ci 0,26 mbar 4,0 2 130-137 *C/0,26 obar 7,0 3 137-1420 C/0,26 mxbar
15,5 La chromatographie en couche mince avec un melange a 20 percent /
d'methyl alcohol et 80 percent X de benzene sur Sel de silicsalt
montre que la frac- tion 3 est tout a fait pure.
-6 Preparation 2
N-(dimethylamino-3-propyl)o-benzamidodiphenylamine.
A une solution de 15,5 g (0,0575 mol) de
N-(dimethyl-amino-3-propyl)o-aminodiphenylamine dans 100 ml de
pyridine refroi- die a environ 5 C sous atmosphere d'nitrogen, on
ajoute 17,8 g (0,063 mol) de benzoyl chloride On utilise une petite
benzene pour entrainer dans le reacteur le reste de benzoyl chloride
On agite le melange pendant une heure et on bouche le recipient puis
on le place au refrigerateur pendant le week-end On evapore ensuite le
solvant sous pression reduite On dissout l'huile residuelle dans ml de
methylene chloride et on lave une fois la solution avec ml d'sodium
hydroxide 3 N et trois fois avec 250 ml d'water On seche la couche de
methylene chloride sur du magnesium sulfate et on evapore sous
pression reduite On chasse ensuite la pyridine residuelle sous vide
pousse (0,26 mbar) pendant une nuit Le poids de l'huile residuelle,
sous forme de la base libre, est de 24,9 g.
Oxalate A une solution chaude de 4,0 g de la base libre dans l'al-
cool isopropylique, on ajoute 1,35 g (0,0107 mol) d'oxalic acid
dihydrate L'oxalate precipite du compose desire pese 3,5 g et fond a
162-165 C Le salt apres une heure de sechage and 97-98 C (alcoholpro-
pylique a reflux) et une nuit a la temperature ordinaire, dans les
deux cas sous 0,13 mbar a l'analyse suivante: Analyse: theorique pour
C 26 H 29 N 305: C = 67,37; H = 6,31; N 9,06 trouvee: C =-67,42; H
6,35; N = 9,01.
Preparation 3
Selon le mode operatoire de la preparation 2, en rem- placant le
benzoyl chloride par les chlorides suivants: chloro-chloride
benzoyl-chloro-chloride benzoyl-fluoro-chloride
benzoyl-fluoro-chloride benzoyl-bromo-chloride benzoyl-bromo-chloride
benzoyl et chloro-chloride benzoyl, on obtient:
13249 la N-(dlmethylaimino-3 propyl) 0-(chloto-2
benzainido)diohenylamine, la N (dimethyl-amino-3-propyl) o (chlc)ro-3
benzamnido)diphenylamine, la N
(dimethylamino-3-propyl)o-(fluoro-2-benzamido)diphenylamine, la
N-(dimethylamino-3-propyl) o-(fluoro-3 bernzamido)diphenylnomine, la N
(dimethylamino-3-propyl)o-(bromo-2-benzamido)diphenylamine, la
N(dimeethylamino-3 propyl) o-(bromo-3-benzamido)diphenylamine et la
N-(dimethylamino-3-propyl)o-(chloro-4-benzamido)diphenylamine.
Preparation 4
N-f (phthalimido-l)-3 propyll o-aminodiphenylamine.
On fait reagir l'o-nitrodiphenylamine avec l'sodium hydride et le
(phthalimido-l and #x003E;-3 chloro-1-propane pour obtenir la
N-(phthalimido-l)-3 propyl-o-nitrodiphenylamine que l'on reduit
ensuite par l'hydrogen sur du charbon palladie dans l'ethanol pour
obtenir le compose desire.
Preparation 5 Lorsque, selon le mode operatoire de la preparation 2,
on fait reagir la N-(phthalimido-l)-3 propyl-o-aminodiphenylamine avec
chacun des acyl chlorides suivants en exces chloro-chloride benzoyl,
chloro-chloride benzoyl, chlorure de chloride luoro-2 benzoyl,
fluoro-chloride benzoyl, bromo-chloride benzoyl, bromo-chloride
benzoyl, et chloro-chloride benzoyl, on obtient la N-(phthalimido-l)
-3 propyl o-(chloro-2 beznzamido and #x003E;diphenylemine, la N
(phthalimido-l)-3 propyl-o-(chloro-3-benzamido)diphenylamine, la
N-(phthalimido-l)-3 propyl o-(fluuro-2 benzamido)diphenylamine, la
N-(phthalimido-1 l)-3 propyl o(fluoro-3-benzamido)diphenylamine, la N
(phthalimido-1)-3 propyl-o-(bromo-2-benzamido)diphenylamine, la
N-(phthalimido-l)-3 propyl o-(bromuo-3 benzamido)diphenylameine et la
N-(phthalimido-l)-3 propyl o-(chloro-4-benzamido)diphenylamiue.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent de plus les composes
de l'invention utiles comme medicaments.
Exemple 1
(dimethylamino-3-propyl)-5-Fumarate phenyl-ll 5 H-dibenzolb,el ll,4
jdiazepine, l 1 l/1 l.
On chauffe a 150 C sous atmosphere d'nitrogen pendant 1,5 heure un
melange agite de 18,9 g (0,05 mol) de N-(dimethylamino-3-propyl)
obenzamidodiphenylamine et 32,19 g (0,2 mo Dofphosphorus oxychloride
dans 50 ml de tetrachloro-1,1,2,2-ethaneOn refroidit quelque peu le
melange et on le verse sur environ 1 000 ml de glace pilee puis on
dilue avec suffisamment d'water pour obtenir un volume final de 1 000
ml On extrait deux fois la suspension aqueuse avec du methylene
chloride et on rejette la couche de methylene chloride On alcalinise
la couche aqueuse avec de l'sodium hydroxide 3 N et on extrait avec
trois portions de 250 ml de methylene chloride On combine ces trois
portions de methylene chloride, on seche sur magnesium sulfate et on
evapore sous pression reduite pour obtenir une huile residuelle pesant
13,8 g constituee du compose desire sous forme de la base libre On
dissout l'huile dans l'isopropyl alcohol chaud et on fait reagir avec
4,5 g (0,039 mol) d'fumaric acid On recueille le fumarate par
filtration; rendement 13 g apres sechage; F 168-170 C.
Analyse theorique pour C 28 H 29 N 304: C = 71,32; H = 6,20; N = 8,91
trouve: C = 71,19; H = 6,19; N = 8,89.
Exemple 2
Selon le mode operatoire de l'exemple 1 et en rempla- cant la
N-(dimethylamino-3 quantites equimoleculaires
N-(dimethylamino-3-propyl)N-(dimethylamino-3-propyl)N-(dimethylamino-3
-propyl)N-(dimethylamino-3-propyl)N-(dimethylamino-3-propyl)
N-(dimethylamino-3-propyl)N-(dimethylamino-3-propyl) on obtient:
propyl) obenzamidodiphenylamine par des des composes suivants:
o-(chloro-2-benzamido)diphenylamine,
o-(chloro-3-benzamido)diphenylamine,
o-(fluoro-2-benzamido)diphenylamine,
o-(fluoro-3-benzamido)diphenylamine,
o-(bromo-2-benzamido)diphenylamine,
o-(bromo-3-benzamido)diphenylamine, et
o-(chloro-4-benzamido)diphenylamine, le fumarate de
(chloro-2-phenyl)-lfumarate (dimethylamino-3-propyl)-5 H-dibenzolb,ell
1 4 ldiazepine,
2 5 132 4 9 le fumarate de (chloro-3-phenyl)-lfumarate
(dimethylamino-3-propyl)-5 Hdibenzofbell 1,4 ldiazepine, le fumarate
de (fluoro-2-phenyl)-Ifumarate (dimethylamino-3-propyl)-5
H-dibenzolbell 1,4 ldiazepine, le (fluoro-3-phenyl)-11-fumarate
(dimethylamino-3-propyl)-5 H-dibenzofbell 1,4 ldiazepine, le fumarate
de (bromo-2-phenyl)-Ifumarate (dimethylamino-3-propyl)-5
H-dibenzolbell 1,4 ldiazepine, le fumarate de
(bromo-3-phenyl)-lfumarate (dimethylamino-3-propyl)-5 5 H-dibenzolbell
1,4 ldiazepine, et le fumarate de (chloro-4-phenyl)-Ifumarate
(dimethylamino-3-propyl)-5 H- dibenzolbell 1,4 ldiazepine
Exemple 3
Lorsque dans le mode operatoire de l'exemple 1, avant l'addition de
l'fumaric acid, on remplace la N-(dimethylamino-3-propyl)
obenzamidodiphenylamine par les composes suivante N-(phthalimido-l)-3
propyl o-benzamidodipheiiylamine, N-(phthalimido-1)-3 propyl
o-(chloro-2 Lenzemido)diphenylamine, N-(phthalimido-l)-3 propyl
o-(chloro-3 lenzamido) diphenylamine, N-(phthalimido-l)-3 propyl
o-(fltioro-2 'l)epzamido) diphenylemiv-e, N-(phthalimido-l)-3 propyl
o-(flaore-3 benzamido) dlphenylaiitine, N-(phthalimido-l)-3 propyl
o-(broma-2 benzamido) diphenylamine, N-(phthalimido-l)-3
propyl-o-(bromo-3-benzamido) dipilenylamine, et N-(phthalimido-l)-3
propyl-o-(chloro-4-benzamido)diphenylamine, 23 on obtient: la
E(phthalimido-l)-3 la l(phralimido-l)-3 l 1,41-diazepine, la
l(phthalimido-l)-3 l 1,41-diazepine, la l(phtalimidol)-3 l
1,41-diazepine, la l(plitalimido-l)-3 l 1,41-diazepine, la
l(phthalimido-l)-3 l 1,41-diazepine, propyll-5 Propyll-5 phenyl-ll
(chloro2 H-dibenzolbell 1,4 ldiazepine, phenyl)-ll 5 H-dibenzolbel-
propyll-5 (chloro-3-phenyl)-Il 5 H-dibenzelbel- propyll -5 (eluoro-'e'
phenyl)-11 511-dibenzolbel- propyll-5 (fluoro-3-phenyl)-ll 5
H-dibenzolbel- propyll-5 (bromo-2-phenyl)-ll 5 H-dibenzolbel- la
l(phthalimido-l)-3 propyll-5 Cbromo-3 phenyl)-11 5 H-dibenzolb,el- l
1,4 ldiazepine, et la l(phthalimido-l)-3 propyll-5 (bromo-3-phenyl)-11
5 H-dibenzofb,el-
Exemple 4
(amino-3-propyl)-5-hydrochloride phenyl-11 5 H-dibenzolb,ell 1,4 l-
diazepine. on porte a reflux pendant 2,5 heures un melange de
0,035 mol de l(phthalimido-l)-3 propyll-5 phenyl-11 511-dibenzolb,el-
l 1,4 ldiazepine, 0,039 mol d'hydrazine hydrate et 175 ml d'ethyl
alcohol a 95 percent en volume et on laisse reposer pendant plusieurs
heures On ajoute au melange une solution de 10 ml d'acidchlorhy-
drique concentre dans 50 ml d'water et on agite pendant plusieurs
heures On filtre le melange et on evapore le filtrat sous pression
reduite On isole le hydrochloride par recristallisation dans un sol-
vant approprie et on seche sous pression reduite.
Exemple 5
Selon le mode operatoire de l'exemple 4 et en rempla- cant la
l(phthalimido-l)-3 propyll-5 phenyl-11 5 H-dibenzolb,e Jl 1,4 l-
diazdpine par des quantites equimoleculaires des composes suivants
(chloro-2-phenyl)-ll, l(phthalimido-l)-3 propyll-5 5 H-dibenzolb, ell
1, 4 J- diazepine,
(chloro-3-phenyl and #x003E;-11 l(phthalimido-l)-3 propyll-5 5 H
1-dibenzof b, ell 1,41-diazepine,
(fluoro-2-phenyl)-11 l(phthalimido-l)-3 propyll-5 5 H-dibenzolb,ell
1,4 l- diazepine,
(fluoro-3-phenyl)-11 l l(phthalimido-l)-3 propyll-5 5
H-dibenzofb,el(1,41-diazepine,
(bromo-2-phenyl)-11 l(phthalimido-l)-3 propyll-5 5 H-dibenzolb,ell
1,41- diazdpine,
(bromo-3-phenyl)-11 l(phthalimido-l)-3 propyll-5 5 H 1-dibenzolb, ell
1,4 l- diazepine, et (chloro-4-phenyl)-11 l(phthalimido-l)-3 propyll-5
5 H 1dibenzolb, elf l,4 l diazepine, on obtient
13249 i 1 l le chlorhydrate de (amino-3 lb,elll,4 ldiazapine, le
chlorhydrate de (amino-3 lb,ell 1,4 ldiazdpine, le chlorhydrate de
(amino-3 lb,ell 1,4 ldiazdpine, le chlorhydrate de (amino-3 lb, ell 1,
4 l diazpine, le chlorhydrate de (amino-3 lb,el l 1,4 ldiazepine, le
chlorhydrate de (amino-3 lb,ell 1,4 ldiazepine, et le chlorhydrate de
(amino-3 lb,ell 1,4 ldiaz pinhydrochloride hydrochloride hydrochloride
hydrochloride hydrochloride hydrochloride hydrochloride.
Exemple 6 propyl)-5 (chloro-2-phenyl)-1 l 5 H-dibenzo- propyl)-5
(chloro-3-phenyl)-ll 5 li-dibenzo- propyl)-5 (fluoro-2-phenyl) 111 5
H-dibenzo- propyl)-5 (fluuoro-3 pdnyl)-ll 5 U-dibenzo- propyl)-5
(bromo-2-phenyl)-11 51-dibeuzo- propyl)-5 (bromo-3-phenyl)-11 5
H-dibenzo- propyl)-5 (chloro-4-phenyl)-11 5 H-dibenzo-
N-methylhydrochloride phdnyl-ll 5 H-dibenzolb,ell 1,4
ldiazepine-5-propanamine. On transforme le chlorhydrate de
lhydrochloride (amino-3-propyl)-5-phenyl-ll 5 H-dibenzolb,ell 1,4
ldiazdpine en la base libre par partage entre de l'sodium hydroxide
dilud et du chlorure de mdthylenchloride, sechage et concentration a
sec de la couche de methylene chloride, addition de benzene anhydre
puis a nouveau concentration pour chasser le benzeneOn dissout la base
libre obtenue dans un grand exces d'orthoformiate de
tridthylorthoformate fraichement distilld avec reflux pendant
plusieurs heures On concentre le melange sous vide, on ajoute de
l'dthanol et on concentre a nouveau le melange On dissout l'imidate
obtenu dans l'ethanol et on ajoute du sodium borohydride en agi- tant
a 15-20 C jusqu'a ce que la chromatographie en couche mince indique
pratiquement l'absence de la matiere de depart On refroidit le
melange, on iui ajoute progressivement de l'water puis on extrait par
l'acetate d'dthylacetate On lave la couche d'ethyl acetate jusqu'a
neutralite, on ajoute du salt, on filtre et on dvapore On isole la
base libre brute par chromatographie sur colonne, on la fait rdagir
avec de l'hydrochloric acid dans l'etheret on recristallise pour
obtenir le compose desire.
13249
Exemple 7
Selon le mode operatoire de t'exempte 6 et eni rempla- cant la
(amino-3-propyl)-5-phenyl-11 5 H dibenzof b,el lt,4 l diazepine par
des quantites equimoleculaires des (anilino-3-propyl)5-hydrochloride
lb, el l 1,4 ldiazepine, hydrochloride de' (amino-3-propyl)-5 lb, el l
1, 4 ldiazepine, chlorhydrate de (amtno-3 propyl)-hydrochloride lb,elI
1 l,4 ldiazepine, (amino-3-propyl)-5-hydrochloride lb, el l
1,41-diazepine, (amino-3-propyl)-5-hydrochloride lb, ell 1,4
ldiazepine, (amino-3-propyl)-5-hydrochloride lb,ell 1,4 ldiazepine, et
(amino-3-propyl)-5-hydrochloride on obtient le chlorhydrate de
(chloro-2-phenyl-diazepine-5-propanamine, le chtorhydrate de (chloro-3
phdnyl diazepine-5-propanamine, te chlorhydrate de (fltuoro-2
phenyl-diazepine-5-propanamine, le chlarhydrate de
(fluoro-3-phenyl-diazepine-5-propanamine, composes suivants
hydrochloridehydrochloride
(chloro-2-phenyl)-11 5 H-dibenzo-
(chloro-3-phenyl)-ll 5 H-dibenzo-
(fluoro-2-phenyl)-ll 5 H-dibenzo-
(fluoro-3-phenyl)-11 5 H-dibenzo-
(bromo-2-phenyl)-ll 5 Ri-dibenzo-
(bromo-3-phenyl)-11 511-dibenzo-
(chloro-4-phenyl)-ll 5 Hi-dibenzo-
)-11 N-methyl 5 H-dibenzolbell 1,4 J-
)-ll N-methyl 511-dibenzolb,ell 1,41-
)-ll N-methyl 5 H-dibenzolbelf 1,41- le chlod 1 ydrate de
(bromo-2-phenyl)-Il N-methyl 5 H-dibenzolb,ell 1,4}-
diazepine-5-propanamine, le chlorhydrate de
(bromo-3-phenyl)-lhydrochloride N-methyl 5 H-dibenzolbell 1,4 l-
diazEpine-5-propanamine, et le (chloro-4-phenyl)-11-hydrochloride
N-methyl 5 H-dibenzolb,ell 1,43-diazepine-5-propanamine.
On peut administrer a l'homme a des fins therapeutiques des-quantites
efficaces des composes a activite pharmacologique de formule 1 selon
les modes usuels d'administration et sous des formes
13249 habituelles, par exemple par voie orale, sous forme de
solutions, emulsions, suspensiona, pilules, comprimes et capsules,
dans des vehicules convenant en pharmacie et par voie paranterale sous
forme de solutions steriles.
On peut citer comme exemples de vehicules solides convenant a
l'administration orale, le lactose, le stearate de magnstearate- sium,
le gypse, le sucrose, le talc, l'stearic acid, la gelatine la gelose,
la pectine ou la gomme arabique.
On peut citer comme exemples de vehicules liquides pour
l'administration orale, les huiles vegetales et l'water.
Pour l'administration intramusculaire, le vehicule ou excipient peut
etre un liquide sterile convenant a la voie parente- rale, par exemple
l'water ou une huile convenant a la voie parenterale telle que de
l'huile d'arachide contenue dans des ampoules.
Bien que de tres petites quantites des produits actifs de l'invention
soient efficaces dans le cas d'un traitement mineur ou dans le cas
d'administration a des sujets ayant un poids corporel relativement
faible, les doses unitaires sont generalement de 5 mg ou plus et de
preference de 10, 25, 50 ou 100 mg ou m 6 me plus et on les administre
de preference trois ou quatre fois par jour, selon bien entendu
l'urgence de la situation, le compose utilise et le resultat
particulier desire Une dose unitaire optimale semble 8 tre de 25 a 200
mg et une gamme plus etendue semble etre de 10 a 500 m Z. Generalement
la posologie journaliere doit etre comprise entre environ 0,5 et
environ 20 mg/kg et de preference entre 0,5 et 10 mg/kg On peut
combiner les ingredients actifs de l'invention a d'autres agents and
activite pharmacologique comme precedemment indique Il suffit que
l'ingredient actif soit present en une quantite efficace, c'est-a-dire
qu'on obtienne une posologie efficace en accord avec la forme d'admi-
nistration employee Bien entendu on peut administrer plusieurs doses
unitaires a peu pres en meme temps La posologie individuelle precise
et les doses journalieres doivent etre etablies selon les principes
medicaux habituels sous la direction d'un medecin ou d'un veterinaire.
Des compositions caracteristiques des composes a activite
pharmacologique de l'invention figurent ci-apres.
-13249 i 4
COMPOSITIONS
1 sasules.
On prepare des capsules contenant 10 gredient actif Pour des quantites
plus importantes actif, on doit reduire la lactose. Melange typique
pour capsules 10 mg par capsule ingredient actif, sous forme d'un salt
10 lactose 259 starch 126 mg ou 50 mg d'in- d'ingrddient mg par
capsule magnesium stearate 4 4 total 399 399 D'autres compositions
pour capsules contiennent une quantite plus importante d'ingredient
actif et sont les suivantes: ingredients 100 O mg par 250 mg par 500 m
par capsule capsule capsule ingredient actif, sous forme 100 250 500
d'un salt lactose 214 163 95 starch 87 81 47 magnesium stearate 4 6 8
total 399 500 650 Dans tous les cas on melange uniformement
l'ingredient actif choisi avec le lactose, l'starch et le stearate de
magndsiustearate et on introduit le melange dans des capsules.
2 comprimes Une composition typique pour un comprime contenant mg
d'ingredient actif figure ci-apres On peut utiliser la compo- sition
avec d'autres quantites d'ingredient actif par ajustement du poids du
phosphate dicalcium.
1 ingredient actif 2 starch de mats 3 starch de mars (empois) 4
lactose phosphate dicalcium 6 calcium stearate total par comprime, mg,
O,0 12,0,0 132,0 202,0 202,0 l
13249
Melanger uniformement 1, 2, 4 et 5 Preparer 3 sous forme d'un empois A
101 percent dans l'water Granuler le melange avec l'empois d'starch et
faire passer la masse humide h travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture
de maille On seche les granules humides et on les fait passer au tamis
de 1, 41 mm d'ouverture de maille On melange les granules secs avec le
calcium stearate et on comprime.
3 Solution sterile injectablea 27 par cm ingredient actif 20 mg
conservateur, par exemple le chlorobutanol, percent p/v 0,5 water
injectable q s.
Preparer la solution, clarifier par filtration, condi- tionner dans
des flacons, boucher et passer a l'autoclave.
Bien entendu diverses modifications peuvent etre apportees par l'homme
de l'art aux dispositifs ou procedes qui viennent d'etre decrits
uniquement a titre d'exemples non limita- tifs sans sortir du cadre de
l'invention.
16 2 5513249
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Nouveaux composes caracterises en ce qu'ils repondent a la formule-:
X N o and #x003E; (CH 2)3 NR R
2 o X represente un atome d'hydrogen, de chlorine, de bromine ou de
fluorine et R 1 et R 2 representent chacun un atome d'hydrogen ou R 1
represente un atome d'hydrogen et R represente un radical methyl, et
leurs addition salts d'acides. 2 Nouveaux medicaments utiles notamment
comme antidepres- seurs caracterises en ce qu'ils contiennent comme
produit actif au moins un compose repondant a la formule: (ci 2)3 sl R
2 1 2 o R et R representent un atome d'hydrogen ou un radical methyl
et X represente un atome d'hydrogen, de chlorine, de bromine ou de
fluorine, et leurs addition salts d'acidsacceptables en pharmacie.
3 Nouveaux medicaments selon la revendication 2, carac- terises en ce
que le produit actif est la (dimethylamino-3-propyl)-5-phenyl-ll 5
H-dibeuzolb,ell 1,4 ldiazdpine et/ou le
(dimethyl-amino-3-propyl)-5-fumarate phenyl-ll 5 H-dibenzolb,elu 1,4
ldiazepine, l 1/11. 13249
4 Medicaments selon l'une des revendications 2 ou 3, caracterises en
ce qu'ils sont conditionnes en vue de ltadministra- tion de quantites
correspondant d environ 5 mg a 500 mg du produit actif par voie orale
ou parenterale.
5 Nouveaux composes intermediaires, necessaires a la preparatiol des
composes de la revendication 1, caracterises en ce qu'ils repondent a
la formule O v and #x003C;X HN RN (CH 2)3 N oX represente un atome
d'hydrogen, de chlorine, de bromine ou de fluorine. 6
5-(3-phthalimidopropyl)-11-phenyl-51-dibenzolbell 1,4 l- diazepines
utiles comme intermediaires dans la preparation des com- poses de
formule I selon la revendication 1 dans lesquels R et R sont
l'hydrogen, caracterises en ce qu'ils repondent a la formule generale
dans laquelle X est tel que defini dans la revendication 1.
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