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[5][_]
Molecule
(198/ 919)
[6][_]
1,3-DITHIOLAN
(56)
[7][_]
water
(50)
[8][_]
Br
(48)
[9][_]
-CONH
(43)
[10][_]
-CH
(33)
[11][_]
6-H
(27)
[12][_]
IMIDAZOLIDINE
(26)
[13][_]
CO
(23)
[14][_]
dimethylsulfoxide
(23)
[15][_]
triethylamine
(20)
[16][_]
hydrogen
(19)
[17][_]
sodium
(18)
[18][_]
dimethylformamide
(17)
[19][_]
NHCO
(17)
[20][_]
dicyclohexylamine
(17)
[21][_]
acetone
(16)
[22][_]
hydrochloric acid
(14)
[23][_]
dichloromethane
(13)
[24][_]
-OH
(12)
[25][_]
tetrahydrofurane
(12)
[26][_]
methanol
(11)
[27][_]
chloroform
(11)
[28][_]
ethanol
(9)
[29][_]
methylene chloride
(9)
[30][_]
thiadiazole
(9)
[31][_]
carbon
(8)
[32][_]
3-cephem
(8)
[33][_]
ethyl acetate
(8)
[34][_]
CO-O
(7)
[35][_]
phosgene
(7)
[36][_]
nitrogen
(7)
[37][_]
trimethylchloro-silane
(7)
[38][_]
carbon sulfide
(6)
[39][_]
dioxane
(6)
[40][_]
4-methyl-1,3-dithiolan
(6)
[41][_]
COOH
(6)
[42][_]
COOR
(5)
[43][_]
-S-Het
(5)
[44][_]
cephalexin
(5)
[45][_]
1-amino-2-oxo-imidazolidine
(5)
[46][_]
2-oxo-imidazolidine
(5)
[47][_]
sodium sulfate
(5)
[48][_]
chloride
(5)
[49][_]
ozlo
(5)
[50][_]
CH-COOH
(4)
[51][_]
1,3-dithiolan-2-thione
(4)
[52][_]
acetonitrile
(4)
[53][_]
hexamethyldisilazane
(4)
[54][_]
potassium hydroxide
(4)
[55][_]
-H
(4)
[56][_]
cefotiam
(4)
[57][_]
cephalotin
(4)
[58][_]
pyridinium
(3)
[59][_]
-O-CO-R
(3)
[60][_]
N-COOH
(3)
[61][_]
iodide
(3)
[62][_]
dimethylacetamide
(3)
[63][_]
cephaloglycin
(3)
[64][_]
-NH-
(3)
[65][_]
benzene
(3)
[66][_]
cyclohexadiene
(3)
[67][_]
carbonate
(3)
[68][_]
18-Crown-6
(3)
[69][_]
diethyl ?-chlorocarbonate
(3)
[70][_]
ethyl ether
(3)
[71][_]
thiomethyl-7-3-cephem
(3)
[72][_]
N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide
(3)
[73][_]
triazole
(3)
[74][_]
sodium bicarbonate
(3)
[75][_]
HI
(3)
[76][_]
dithiolan
(3)
[77][_]
thiomethyl-17-3-cephem
(3)
[78][_]
(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-17-3-cephem
(3)
[79][_]
(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-3-cephem
(3)
[80][_]
CF
(2)
[81][_]
DES
(2)
[82][_]
furane
(2)
[83][_]
thiophene
(2)
[84][_]
trichloromethyl chloroformate
(2)
[85][_]
sulfuric acid
(2)
[86][_]
CH-X
(2)
[87][_]
potassium
(2)
[88][_]
methyl-1,3-dithiolan-2-thione
(2)
[89][_]
ethylene bromide
(2)
[90][_]
potassium carbonate
(2)
[91][_]
dimethylaniline
(2)
[92][_]
2-oxo-imidazolidineOn
(2)
[93][_]
imidazolidineOn
(2)
[94][_]
chloroformate
(2)
[95][_]
acetic anhydride
(2)
[96][_]
precipite blanc
(2)
[97][_]
3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
(2)
[98][_]
sodium 2-ethylhexanoate
(2)
[99][_]
trimethylchlorosilaneOn
(2)
[100][_]
17-3-cephem
(2)
[101][_]
1-methyl-1,2,3,4-tetrazol
(2)
[102][_]
sodium 3-cephem-4-carboxylate
(2)
[103][_]
5-H
(2)
[104][_]
DDIV
(2)
[105][_]
thiazole
(2)
[106][_]
p-hydroxyphenylacetic acid
(2)
[107][_]
3,4-thiadiazol
(2)
[108][_]
1,2,3-triazol
(1)
[109][_]
7-ACA
(1)
[110][_]
2-COOH
(1)
[111][_]
-N=N
(1)
[112][_]
ammonium
(1)
[113][_]
1-benzalimino-2-oxo-imidazolidone
(1)
[114][_]
-CH=N
(1)
[115][_]
YNH
(1)
[116][_]
XSY
(1)
[117][_]
S-methyl-1,3-dithiolan-2-thione
(1)
[118][_]
methyl iodide
(1)
[119][_]
ethylene
(1)
[120][_]
ethylene chloride
(1)
[121][_]
trimethylsilyl chloride
(1)
[122][_]
bistrimethylsilyl-acetamide
(1)
[123][_]
sodium carbonate
(1)
[124][_]
pyridine
(1)
[125][_]
ether ethylique
(1)
[126][_]
E-l-2-dimethylformamide
(1)
[127][_]
N,N'-dicyclohexylcarbodiimide
(1)
[128][_]
N,N'-carbonylimidazole
(1)
[129][_]
phosphorus oxychloride
(1)
[130][_]
cepha
(1)
[131][_]
1-benzalimino-2-oxo-imidazolidine
(1)
[132][_]
benzaldehyde
(1)
[133][_]
sodium hydroxide
(1)
[134][_]
hexane
(1)
[135][_]
1,2-dibromopropane
(1)
[136][_]
1-chlorocarbon
(1)
[137][_]
hexamethyldisilazaneOn
(1)
[138][_]
D-(-)-c-phenylglycine
(1)
[139][_]
?-phenylglycine
(1)
[140][_]
D-(-)-4-hydroxyphenylglycine
(1)
[141][_]
3-meth-1-yl-3-cephem
(1)
[142][_]
hydrate
(1)
[143][_]
1,4-cyclohexadien
(1)
[144][_]
1-3-methyl-3-cephem-4-carboxylate
(1)
[145][_]
methane
(1)
[146][_]
-CI
(1)
[147][_]
-O
(1)
[148][_]
cephalexin hydrate
(1)
[149][_]
COCIH
(1)
[150][_]
sodium chloride
(1)
[151][_]
(1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl 17-3-cephem-4-carboxylate
(1)
[152][_]
dichloromethaneOn
(1)
[153][_]
3-acetoxyethyl-3-cephem
(1)
[154][_]
5-3-acetoxymethyl-3-cephem
(1)
[155][_]
isopropanol
(1)
[156][_]
3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylate
(1)
[157][_]
NCONH-
(1)
[158][_]
dithiol
(1)
[159][_]
3-acetoxymethyl-3-cephem
(1)
[160][_]
5-mercapto-1-methyl-1H-tetrazole
(1)
[161][_]
(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-17-3-cephem
(1)
[162][_]
bicarbonate
(1)
[163][_]
methyl chloride
(1)
[164][_]
lactate
(1)
[165][_]
thiomethyl-sodium 17-3-cephem-4-carboxylate
(1)
[166][_]
(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-3-cephem
(1)
[167][_]
7-amino-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-3-cephem
(1)
[168][_]
6-HI
(1)
[169][_]
thiomethyl-sodium
(1)
[170][_]
NHCONH
(1)
[171][_]
tetrazole
(1)
[172][_]
-CONIH
(1)
[173][_]
Ir-
(1)
[174][_]
(1-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-3-cephem
(1)
[175][_]
aminophen
(1)
[176][_]
trimethyl chloroformate
(1)
[177][_]
11,3,4-thiadiazol
(1)
[178][_]
5-HI
(1)
[179][_]
propanol
(1)
[180][_]
nethanol
(1)
[181][_]
5-Hl
(1)
[182][_]
phenylacetic acid
(1)
[183][_]
2-dimethyl-aminoethanol
(1)
[184][_]
methyl chloroformate
(1)
[185][_]
11,3-dithiolan
(1)
[186][_]
ethyl-3-cephem
(1)
[187][_]
5-methyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazole
(1)
[188][_]
3-cephem-4-carboxylic acid
(1)
[189][_]
HNCO
(1)
[190][_]
(1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiomethyl-7-3-cephem
(1)
[191][_]
X-CONH-
(1)
[192][_]
6-HO
(1)
[193][_]
dimethyl-1-formamide
(1)
[194][_]
azolidine
(1)
[195][_]
thioninetriyl-17-3-cephem
(1)
[196][_]
Xyl
(1)
[197][_]
thiomethyl phthalidyl 7-3-cephem-4-carboxylate
(1)
[198][_]
phthalidyl bromide
(1)
[199][_]
phosphoric anhydride
(1)
[200][_]
S=N
(1)
[201][_]
=N-
(1)
[202][_]
LSN-C
(1)
[203][_]
Cl
(1)
[204][_]
Physical
(312/ 517)
[205][_]
8 Hz
(34)
[206][_]
88 Hz
(23)
[207][_]
2 N
(16)
[208][_]
5 Hz
(12)
[209][_]
100 ml
(9)
[210][_]
1,0 g
(8)
[211][_]
0,0026 mole
(8)
[212][_]
10 ml
(7)
[213][_]
30 minutes
(6)
[214][_]
50 ml
(6)
[215][_]
6 Hz
(6)
[216][_]
30 Hz
(6)
[217][_]
150 ml
(5)
[218][_]
10 percent de
(5)
[219][_]
3 N
(4)
[220][_]
20 ml
(4)
[221][_]
7 Hz
(4)
[222][_]
0,607 g
(4)
[223][_]
32 Hz
(4)
[224][_]
3 Hz
(4)
[225][_]
2 moles
(3)
[226][_]
30 ml
(3)
[227][_]
0,0075 mole
(3)
[228][_]
25 N
(3)
[229][_]
9 s
(3)
[230][_]
22 millimoles
(3)
[231][_]
200 ml
(3)
[232][_]
1,7 g
(3)
[233][_]
-1 L
(2)
[234][_]
3 moles
(2)
[235][_]
de 7,63 g
(2)
[236][_]
16 percent
(2)
[237][_]
4,89 g
(2)
[238][_]
2,88 g
(2)
[239][_]
80 percent
(2)
[240][_]
89 percent
(2)
[241][_]
0,02 g
(2)
[242][_]
1 V
(2)
[243][_]
66 percent
(2)
[244][_]
20 minutes
(2)
[245][_]
60 ml
(2)
[246][_]
12 Hz
(2)
[247][_]
2,0 g
(2)
[248][_]
1,1 g
(2)
[249][_]
KI-6203
(2)
[250][_]
1 M
(2)
[251][_]
5 minutes
(2)
[252][_]
0,6 g
(2)
[253][_]
50 percent
(2)
[254][_]
0,366 ml
(2)
[255][_]
0,317 ml
(2)
[256][_]
0,17 ml
(2)
[257][_]
7 ml
(2)
[258][_]
KI6248
(2)
[259][_]
8 l
(2)
[260][_]
0,0025 mole
(2)
[261][_]
84 Hz
(2)
[262][_]
0,8 g
(2)
[263][_]
70 percent
(2)
[264][_]
3,0 g
(2)
[265][_]
2,2 g
(2)
[266][_]
3.57 percent
(2)
[267][_]
11 m
(1)
[268][_]
1,5 moles
(1)
[269][_]
1 mole
(1)
[270][_]
1/2 mole
(1)
[271][_]
5 g/kg
(1)
[272][_]
99,5 percent
(1)
[273][_]
95 percent
(1)
[274][_]
1000 mg
(1)
[275][_]
800 mg
(1)
[276][_]
de 208 g
(1)
[277][_]
125 ml
(1)
[278][_]
62 g
(1)
[279][_]
55 percent
(1)
[280][_]
6 g
(1)
[281][_]
12,4 g
(1)
[282][_]
25,6 g
(1)
[283][_]
9,8 g
(1)
[284][_]
35 percent
(1)
[285][_]
de 3,03 g
(1)
[286][_]
3,407 g
(1)
[287][_]
3,6 g
(1)
[288][_]
5 percent
(1)
[289][_]
6,46 g
(1)
[290][_]
19,46 g
(1)
[291][_]
6,8 g
(1)
[292][_]
52 percent
(1)
[293][_]
6,06 g
(1)
[294][_]
7,88 g
(1)
[295][_]
6,9 g
(1)
[296][_]
12,1 g
(1)
[297][_]
2,09 g
(1)
[298][_]
de 3,5 g
(1)
[299][_]
de 7,4 ml
(1)
[300][_]
3 g
(1)
[301][_]
0,015 mole
(1)
[302][_]
2,5 ml
(1)
[303][_]
0,016 mole
(1)
[304][_]
2,3 ml
(1)
[305][_]
1 ml
(1)
[306][_]
3,1 g
(1)
[307][_]
78,8 percent
(1)
[308][_]
de 2,0 g
(1)
[309][_]
de 3,88 ml
(1)
[310][_]
2,57 g
(1)
[311][_]
de 10 ml
(1)
[312][_]
5,1 g
(1)
[313][_]
78,9 percent
(1)
[314][_]
1604 N
(1)
[315][_]
2 g
(1)
[316][_]
23,8 ml
(1)
[317][_]
21,7 ml
(1)
[318][_]
15 minutes
(1)
[319][_]
16,1 g
(1)
[320][_]
de 10 minutes
(1)
[321][_]
18,71 g
(1)
[322][_]
94,5 percent
(1)
[323][_]
6 N
(1)
[324][_]
1,837 g
(1)
[325][_]
1,735 g
(1)
[326][_]
2,585 g
(1)
[327][_]
0,81 g
(1)
[328][_]
0,18 g
(1)
[329][_]
0,32 g
(1)
[330][_]
0,36 g
(1)
[331][_]
37 percent
(1)
[332][_]
827 g
(1)
[333][_]
2,9 g
(1)
[334][_]
16 Hz
(1)
[335][_]
4,35 g
(1)
[336][_]
17,2 ml
(1)
[337][_]
2,34 g
(1)
[338][_]
40 minutes
(1)
[339][_]
300 ml
(1)
[340][_]
4,635 g
(1)
[341][_]
76 percent
(1)
[342][_]
25 ml
(1)
[343][_]
0,674 g
(1)
[344][_]
1,46 g
(1)
[345][_]
42 s
(1)
[346][_]
0,86 g
(1)
[347][_]
0,121 g
(1)
[348][_]
0,01 g
(1)
[349][_]
0,268 g
(1)
[350][_]
0,21 g
(1)
[351][_]
21 percent
(1)
[352][_]
2,433 g
(1)
[353][_]
96 percent
(1)
[354][_]
3,12 g
(1)
[355][_]
40 ml
(1)
[356][_]
2,12 ml
(1)
[357][_]
1,85 ml
(1)
[358][_]
4 N
(1)
[359][_]
3,22 g
(1)
[360][_]
69,4 percent
(1)
[361][_]
0,88 ml
(1)
[362][_]
0,9 g
(1)
[363][_]
63,8 percent
(1)
[364][_]
0,5 g
(1)
[365][_]
10 cc
(1)
[366][_]
0,8 ml
(1)
[367][_]
0,4 g
(1)
[368][_]
89,28 percent
(1)
[369][_]
62,5 percent
(1)
[370][_]
33 Hz
(1)
[371][_]
51 l
(1)
[372][_]
de 1 g
(1)
[373][_]
de 0,273 g
(1)
[374][_]
1 N
(1)
[375][_]
0,55 g
(1)
[376][_]
0,2 ml
(1)
[377][_]
0,0014 mole
(1)
[378][_]
1,3 ml
(1)
[379][_]
de 0,86 g
(1)
[380][_]
16 ml
(1)
[381][_]
1,28 g
(1)
[382][_]
70,5 percent
(1)
[383][_]
66,05 percent
(1)
[384][_]
1,2 g
(1)
[385][_]
8 d
(1)
[386][_]
1 g
(1)
[387][_]
93,33 percent
(1)
[388][_]
2,5 g
(1)
[389][_]
1,4 g
(1)
[390][_]
73,68 percent
(1)
[391][_]
de 2,1 g
(1)
[392][_]
0,83 g
(1)
[393][_]
1,21 g
(1)
[394][_]
67,4 percent
(1)
[395][_]
0,3 g
(1)
[396][_]
39,63 percent
(1)
[397][_]
de 63,7 percent
(1)
[398][_]
28 Hz
(1)
[399][_]
78 Hz
(1)
[400][_]
KI 16269
(1)
[401][_]
88,88 percent
(1)
[402][_]
80,88 percent
(1)
[403][_]
de 1,5 g
(1)
[404][_]
488 Hz
(1)
[405][_]
3,82 g
(1)
[406][_]
1,07 g
(1)
[407][_]
3,17 g
(1)
[408][_]
81 percent
(1)
[409][_]
9 Hz
(1)
[410][_]
> 990 L
(1)
[411][_]
90 L
(1)
[412][_]
KI-6269
(1)
[413][_]
8,721 g
(1)
[414][_]
4,452 g
(1)
[415][_]
44 millimoles
(1)
[416][_]
46,2 millimoles
(1)
[417][_]
1,61 g
(1)
[418][_]
2,39 g
(1)
[419][_]
12,1 millimoles
(1)
[420][_]
6,679 g
(1)
[421][_]
66 millimoles
(1)
[422][_]
7,684 g
(1)
[423][_]
70,4 millimoles
(1)
[424][_]
de 8,192 g
(1)
[425][_]
13,99 g
(1)
[426][_]
7,91 g
(1)
[427][_]
47,9 percent
(1)
[428][_]
2,31 g
(1)
[429][_]
1,5 g
(1)
[430][_]
1,73 g
(1)
[431][_]
18 ml
(1)
[432][_]
0,20 ml
(1)
[433][_]
0,0029 mole
(1)
[434][_]
1,28 ml
(1)
[435][_]
de 0,87 g
(1)
[436][_]
17 ml
(1)
[437][_]
1,25 g
(1)
[438][_]
68,4 percent
(1)
[439][_]
2 ml
(1)
[440][_]
54 ml
(1)
[441][_]
0,7 g
(1)
[442][_]
13 d
(1)
[443][_]
20 cm
(1)
[444][_]
2,96 ml
(1)
[445][_]
94,4 percent
(1)
[446][_]
8 ml
(1)
[447][_]
64,9 percent
(1)
[448][_]
de 20 ml
(1)
[449][_]
2,66 g
(1)
[450][_]
0,96 ml
(1)
[451][_]
794 g
(1)
[452][_]
de 4 ml
(1)
[453][_]
de 5 ml
(1)
[454][_]
de 2,772 g
(1)
[455][_]
de 7 ml
(1)
[456][_]
4,25 g
(1)
[457][_]
86 percent
(1)
[458][_]
de 1,945 g
(1)
[459][_]
de 0,531 g
(1)
[460][_]
1,895 g
(1)
[461][_]
14 N
(1)
[462][_]
13 Hz
(1)
[463][_]
4 L
(1)
[464][_]
991 L
(1)
[465][_]
< 991 L
(1)
[466][_]
> 994 L
(1)
[467][_]
76,8 percent
(1)
[468][_]
0,00757 mole
(1)
[469][_]
2,7 g
(1)
[470][_]
0,00762 mole
(1)
[471][_]
70 cc
(1)
[472][_]
1,1 ml
(1)
[473][_]
46,9 percent
(1)
[474][_]
17 d
(1)
[475][_]
2,12 g
(1)
[476][_]
0,373 g
(1)
[477][_]
0,686 g
(1)
[478][_]
1,84 g
(1)
[479][_]
1,14 g
(1)
[480][_]
46 percent
(1)
[481][_]
0,410 g
(1)
[482][_]
0,230 g
(1)
[483][_]
4 g
(1)
[484][_]
74,6 percent
(1)
[485][_]
2,49 g
(1)
[486][_]
4,0 g
(1)
[487][_]
250 cc
(1)
[488][_]
2,08 ml
(1)
[489][_]
44 percent
(1)
[490][_]
17 percent
(1)
[491][_]
KI-6261
(1)
[492][_]
13 cd
(1)
[493][_]
80,4 percent
(1)
[494][_]
75,8 percent
(1)
[495][_]
de 1,6 g
(1)
[496][_]
23 N
(1)
[497][_]
5- 56 percent
(1)
[498][_]
81 Hz
(1)
[499][_]
3,26 g
(1)
[500][_]
60 percent
(1)
[501][_]
de 3,0 g
(1)
[502][_]
2,3 g
(1)
[503][_]
73,71 percent
(1)
[504][_]
de 2,5 g
(1)
[505][_]
2-1 l
(1)
[506][_]
1,49 g
(1)
[507][_]
2 millimoles
(1)
[508][_]
0,014 g
(1)
[509][_]
0,47 g
(1)
[510][_]
2,2 millimoles
(1)
[511][_]
500 ml
(1)
[512][_]
1,248 g
(1)
[513][_]
72,98 percent
(1)
[514][_]
0,495 g
(1)
[515][_]
28,94 percent
(1)
[516][_]
2 L
(1)
[517][_]
Substituent
(73/ 310)
[518][_]
2-IMINO
(59)
[519][_]
2-OXO
(46)
[520][_]
imidazolidin-1-yl
(31)
[521][_]
phenyl
(23)
[522][_]
carboxamido-7-phenylacetamido
(13)
[523][_]
imino
(11)
[524][_]
1-chlorocarbonyl-2-oxo
(10)
[525][_]
carboxamido
(7)
[526][_]
17-carboxamido
(7)
[527][_]
silyl
(6)
[528][_]
7-amino
(6)
[529][_]
thiomethyl
(5)
[530][_]
72-oxo
(4)
[531][_]
dicyclohexyl
(4)
[532][_]
carboxamido-7-p-hydroxyphenylacetamido
(4)
[533][_]
hydroxyl
(3)
[534][_]
1,4-cyclohexadienyl
(3)
[535][_]
phenylacetamido
(3)
[536][_]
1,3,4-thiadiazol-2-yl
(3)
[537][_]
carbamoyloxy
(2)
[538][_]
acetamido
(2)
[539][_]
ethoxycarbonyloxyethyl
(2)
[540][_]
(1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl
(2)
[541][_]
carboxamido-7-4-acetoxy-phenylacetamido
(2)
[542][_]
1,3-dithio
(2)
[543][_]
(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl
(2)
[544][_]
1,2,3,4-tetrazol-5-yl
(2)
[545][_]
phenylene
(1)
[546][_]
phenylenethio
(1)
[547][_]
amino
(1)
[548][_]
sulfo
(1)
[549][_]
formyloxymethyl
(1)
[550][_]
acetoxy
(1)
[551][_]
5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thio
(1)
[552][_]
1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-thio
(1)
[553][_]
thio
(1)
[554][_]
methyl
(1)
[555][_]
carboxyl
(1)
[556][_]
carbamoyl
(1)
[557][_]
sulfamoyl
(1)
[558][_]
p-hydroxyphenyl
(1)
[559][_]
trichloromethyl
(1)
[560][_]
l-2-oxo
(1)
[561][_]
imidazolidin-1-yl-7-carboxyamido
(1)
[562][_]
4-hydroxy
(1)
[563][_]
carboxamido-7-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-acetamido
(1)
[564][_]
dichloro
(1)
[565][_]
r-carboxamido-7-4-hydroxy-phenylacetamido
(1)
[566][_]
amino-4-hydroxyphenyl-acetamido-7,3-Z-1,2,3-triazol-5-yl
(1)
[567][_]
4-acetoxyphenylacetamido
(1)
[568][_]
triethyl
(1)
[569][_]
1-chlorocarbonyl
(1)
[570][_]
imidazolidin-1-yl-carboxamido
(1)
[571][_]
3-acetoxymethyl
(1)
[572][_]
methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl
(1)
[573][_]
1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl
(1)
[574][_]
imidazolin-1-yl
(1)
[575][_]
1-methyl-1,2,3,5-tetrazol-5-yl
(1)
[576][_]
carboxamido-7-4-hydroxyphenyl-acetamido
(1)
[577][_]
carboxyamido-7-4-hydroxyphenylacetamido
(1)
[578][_]
1-methyl
(1)
[579][_]
1-methyl-1,2,34-tetrazol-5-yl
(1)
[580][_]
p-hydroxyPhenyl-acetamido
(1)
[581][_]
1-carboxymethyl
(1)
[582][_]
7-phenylacetamido
(1)
[583][_]
(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl
(1)
[584][_]
7-amino-3-Z-5-methyl
(1)
[585][_]
3,4-thiadiazol-2-yl
(1)
[586][_]
carboxamido-7-phenylacetamido-3-Z-5-methyl-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thi
omethyl
(1)
[587][_]
carbonyloxyethyl
(1)
[588][_]
1-phenyl
(1)
[589][_]
5-methyl
(1)
[590][_]
chloro
(1)
[591][_]
Generic
(44/ 216)
[592][_]
acid
(44)
[593][_]
lactam
(32)
[594][_]
salts
(28)
[595][_]
ether
(15)
[596][_]
ester
(10)
[597][_]
amide
(10)
[598][_]
alkyl
(8)
[599][_]
halogen
(6)
[600][_]
alkali metal
(5)
[601][_]
acyloxy
(4)
[602][_]
aryl
(4)
[603][_]
alkoxy
(4)
[604][_]
halide
(4)
[605][_]
alkali metal hydroxide
(4)
[606][_]
carboxamide
(3)
[607][_]
crown ether
(3)
[608][_]
carboxylate
(3)
[609][_]
amine
(2)
[610][_]
tertiary amine
(2)
[611][_]
alkanoyloxymethyl
(1)
[612][_]
heterocycle
(1)
[613][_]
heterocyclic
(1)
[614][_]
hydrates
(1)
[615][_]
alkyl halide
(1)
[616][_]
alkali metal oxide
(1)
[617][_]
halo
(1)
[618][_]
anhydride
(1)
[619][_]
carboxylic acid
(1)
[620][_]
peptides
(1)
[621][_]
thiol
(1)
[622][_]
alkali metal carbonate
(1)
[623][_]
alkali metal hydrogencarbonate
(1)
[624][_]
alkali metal dihydrogenphosphate
(1)
[625][_]
alkali metal monohydrogenphosphate
(1)
[626][_]
alkali metal salt
(1)
[627][_]
sugar
(1)
[628][_]
cephem
(1)
[629][_]
17-cephem
(1)
[630][_]
(-)-?-/2-oxo
(1)
[631][_]
3-/5-methyl-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-3-cephem
(1)
[632][_]
3-/5-methyl-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-17-3-cephem
(1)
[633][_]
3-/5-methyl-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl 1-ethoxy
7-3-cephem-4-carboxylate
(1)
[634][_]
3-/5-methyl
(1)
[635][_]
S-methyl-1,3-dithiolan-2-thione halide
(1)
[636][_]
Gene Or Protein
(28/ 54)
[637][_]
Etre
(22)
[638][_]
DANS
(3)
[639][_]
CEX
(3)
[640][_]
Lan-2
(2)
[641][_]
CES
(1)
[642][_]
Xyl
(1)
[643][_]
Nrp
(1)
[644][_]
Hal Gene
(1)
[645][_]
Clc
(1)
[646][_]
Ocl
(1)
[647][_]
Dlt
(1)
[648][_]
Tre
(1)
[649][_]
Larg
(1)
[650][_]
Zog
(1)
[651][_]
PMM
(1)
[652][_]
Ciii
(1)
[653][_]
Ttid
(1)
[654][_]
Tio
(1)
[655][_]
Pnd
(1)
[656][_]
ELCL
(1)
[657][_]
Gli
(1)
[658][_]
Sne
(1)
[659][_]
Oxi
(1)
[660][_]
Cou
(1)
[661][_]
Ca-I
(1)
[662][_]
Axo
(1)
[663][_]
Cmr
(1)
[664][_]
R-l
(1)
[665][_]
Organism
(14/ 20)
[666][_]
Pseudomonas
(4)
[667][_]
Serratia
(3)
[668][_]
Enterobacter
(2)
[669][_]
H agent
(1)
[670][_]
animal
(1)
[671][_]
Klebsiella pneumoniae
(1)
[672][_]
Salmonella enteritidis
(1)
[673][_]
Salmonella paratyphi
(1)
[674][_]
Salmonella typhimurium
(1)
[675][_]
Shigella boydii
(1)
[676][_]
Shigella sonnei
(1)
[677][_]
Shigella dysenteriae
(1)
[678][_]
Enterobacter cloacae
(1)
[679][_]
mule
(1)
[680][_]
Chemical Role
(2/ 8)
[681][_]
ANTIBIOTic
(7)
[682][_]
adjuvant
(1)
[683][_]
Polymer
(1/ 2)
[684][_]
Sephadex
(2)
Export to file:
Export Document and discoveries to Excel
Export Document and discoveries to PDF
Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2513253A1
Family ID 18107818
Probable Assignee Kanto Ishi Pharma Co Ltd
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX DERIVES DE LA
2-OXO-3-(1,3-DITHIOLAN-2-IMINO)-IMIDAZOLIDINE ET LEUR PROCEDE DE
PREPARATION
Abstract
_________________________________________________________________
<P>DERIVES DE FORMULES:
(CF DESSIN DANS BOPI)
ET
(CF DESSIN DANS BOPI)
Y ETANT PAR EXEMPLE H OU -OH, Z ETANT H OU halogen, ET LEUR PROCEDE DE
PREPARATION.</P><P>CES DERIVES SONT DES INTERMEDIAIRES DANS LA
SYNTHESE D'ANTIBIOTic.</P>
Description
_________________________________________________________________
-1 L 2513253
La presente invention a pour objet de nouveaux derives de la
2-oxo-3-(1, 3-dithiiolan-2-imino)-imidazolidine et leur procede de
preparation.
Les nouveaux derives de la presente demande constituent notamment des
produits intermediaires utilisables dans la prepara- tion de nouveaux
derives de cephalosporine ayant une excellente activite antibiotic
contre les bacteries phatogenes appartenant au genre
Pseudomonas,Serratia et Enterobacter.
On connaissait deja la demande de brevet japonais publiee sous le n
148795/79 (Richardson-Merrell Incorporated) qui mentionn E une
excellente activite antibiotic pour un compose represente par la
formule:
S O
1 \N-A-CH-C-NH S
15 '
R NA CH 2 R
2 o N C 23
COOR 2 dans laquelle A est choisi dans le groupe constitue par une
liaison sigma, un groupement phenylene et phenylenethio, R 1 est
choisi dans le groupe constitue par hydrogen, phenyl, amino, hydroxyl,
carbo- xyl et sulfo, R 2 est choisi dans le groupe constitue par
hydrogen, formyloxymethyl et alkanoyloxymethyl (dans lesquels le
groupement alkanoyle a 2 a 5 atomes de carbon) et R 3 est choisi dans
le group E constitue par hydrogen, hydroxyl, acetoxy,
5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thio,
1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-thio et 1,2,3-triazol-
4-yl-thio. Cette demande de brevet japonais suggere que lorsqu'on
introduit un groupement 1,3-dithiolan-2-imino dans une cephalosporir
connue, l'activite antibiotic contre les bacteries Gram-negatives et
Gram-positives est augmentee.
Le compose decrit dans la demande de brevet japonais ci- dessus a une
efficacite tres faible dans le traitement des maladies infectieuses
causees par Pseudomonas, Serratia et Enterobacter qui sont consideres
actuellement comme difficiles a guerir.
Une serie de derives de cephalosporine est decrite dans l E demandes
de brevet japonais publiees sous le n 82286/76, 110592/76, 15398/78,
79895/78 et 39091/79 (toutes deposees par Bayer A G), mai aucune
cephalosporine ayant un groupement 1,3-dithiolan-2-imino n'e E decrite
dans ces demandes.
_ 1 _ -2- On a maintenant decouvert une nouvelle cephalosporine
representee par la formule:
A¦ N-N -CONH-CI-CO NL(
B R 2 I Nrp CH 2-R O COOR' dans laquelle R represente un atome
d'hydrogen, un groupement acyloxy, un groupement carbamoyloxy, un
groupe pyridinium substitue ou non-substitue ou un groupement -S-Het
dans lequel Het represente un heterocycle a 5 ou 6 chainons, avec
heteroatomes, substitue ou non-substitue, R' represente un atome
d'hydrogen, un alkali metal ou un reste-d'amine organique ou d'ester,
R 1 et R 2, identiques ou differents, representent un atome d'hydrogen
ou un groupement alkyl inferieur et B represente un groupement
1,4-cyclohexadienyl, un groupement ZP Y
Y representant un atome d'hydrogen, un groupement -OH, un groupe- ment
-O-CO-R 5, R 5 representant un groupement alkyl ayant 1 a 5 atomes de
carbon, un groupement aryl ou un groupement alkoxy ayant 1 a 4 atomes
de carbon, Z representant un atome d'hydrogen ou d'halogen et p etant
un nombre entier egal a 1 ou 2, un groupement furane ou un groupement
thiophene -
Le procede de preparation des nouvelles cephalosporines de formule
(I), comprend les etapes consistant a faire reagir un compose de
formule (II) (donnee plus loin) avec un compose de formule (III)
(donnee plus loin) ou un derive reactif de celui-ci, et, si
necessaire, a acyler ou esterifier le produit reactionnel resultant.
Un autre procede, qui sera decrit plus en detail ci-apres consiste a
faire reagir un compose de formule (IV) (donnee plus loin) avec un
compose de formule (V) ou un derive reactif de celui-ci, et, si
necessaire, a acyler ou a esterifier le produit reactionnel resultant.
Un autre procede de preparation des composes de formule (I) consiste a
faire reagir un compose (VI) (formule donnee ci-apres) avec un compose
(VII) de formule: M-S-Het, M etant un atome d'hydrogen ou un atome de
alkali metal et Het -3 -
13253 etant defini comme ci-dessus, et, si necessaire a acyler ou
esteri- fier le produit resultant.
L'invention a pour objet, a titre de produits interme- diaires, les
produits de formule (VIII).
L'invention a aussi pour objet un produit reactif ou un nouvel
intermediaire de formule (III).
L'invention a egalement pour objet un compose de formule
(V) (donnee plus loin) ou un derive reactif de celui-ci.
DESCRIPTION DETAILLEE DES MODE$ DE REALISATION PREFERES on decrit les
nouveaux composes de formule (I)
(donnee ci-dessus) dans laquelle R represente un atome d'hydro- gene,
un groupement acyloxy, un groupement carbamoyloxy, un groupe- ment
pyridinium substitue ou non, ou un groupement -S-Het, Het re-
presentant un groupement heterocyclic, substitue ou non-substitue,
avec hetero-atomes, a 5 ou 6 chainons, R' represente un atome d'hy-
drogene, un atome de alkali metal, une amine organique ou un reste
d'ester, R 1 et R 2, identiques ou differents, representent un atome
d'hydrogen ou un groupement alkyl inferieur et B represente un
groupement 1,4-cyclohexadienyl ou un groupement Zp y Y representant un
atome d'hydrogen, un groupement -OH, un groupemen -O-CO-R 5, R 5
representant un groupement alkyl ayant l a 5 atomes de carbon, un
groupement aryl ou un groupement alkoxy ayant l a 4 atomes de carbon,
Z representant un atome d'hydrogen ou un atome d'halogen et p etant un
nombre entier egal a 1 ou 2, un groupement furane ou un groupement
thiophene; ainsi que les salts pharmaceu- tiquement acceptables, les
hydrates et les derives solvates avec des solvants organiques des
composes de formule (I).
Les divers substituants presents dans la formule (I) sont decrits plus
en detail ci-apres.
Groupement R Lorsque R represente un groupement acyloxy, il s'agit de
preference d'un groupement R 4-CO-O dans lequel R 4 represente un
groupement alkyl ayant l a 4 atomes de carbon ou un groupement aryl
substitue ou non-substitue Un compose correspondant de formul (I) avec
R 4 etant un groupement methyl est specialement prefere car le 7-ACA
utilise pour la preparation de ce compose est facilement -4-
accessible dans le commerce et l'activite antibiotic de ce compose est
particulierement excellente.
Lorsque R represente un groupement pyridinium substitue il s'agit de
preference d'un groupement R dans lequel R 6 represente un atome
d'hydrogen, un groupement alkyl inferieur, un groupement carboxyl, un
groupement alkoxy inferieur, un groupement carbamoyl, un atome
d'halogen ou un groupement sulfamoyl. Lorsque R represente un
groupement -S-Het, il s'agit par exemple des groupements: N N II -s Ji
N' CH 3 N N N
CH 2-COOH
C Hi 2-C Oo Hi N N fi -S <,N N
CH 2-CH 2-NHCOCH 3
N N
-S-j-0- c N il N CH 3 y N-N h SJ Il y N A -
I _CH-
CH -CH N 2 N
2 2 CH 3
N
-S C N
N-N -5-t Lo)Lc H
N N o
N N N-N CH 3
S-ls SL-NHCOCH 3, -S-L -N=N-N N-COOH {III) -15 dans lequel R 1 et R 2
sont definis comme precedemment, ou avec un derive reactif de
celui-ci.
Dans le cas o B est un groupement p-hydroxyphenyl (Y = -
OH) ou R' est un atome d'hydrogen (R' = H), on peut acyler ou esteri-
fier le produit obtenu si necessaire.
Le compose (III) utilise comme produit de depart peut etre obtenu en
preparant, a partir d'un compose de formule: l l
NH 2-N H
O un compose de formule (VIII): R -S 11 >=N-NNH (Vl II) R 1 l S >=N-U
NH R 2 -'S i I dans laquelle R 1 et R 2 sont definis comme
precedemment, en soumettant le compose (VIII) a une silylation et en
soumettant le produit silyl a la chlorocarbonylation avec le phosgene
ou le trichloromethyl chloroformate. Second procede On peut preparer
les derives de formule (I) en faisant reagir un compose (IV): -7-
2 CH 2-R (IV)
-N/ CH 2 _R
COOR' dans lequel R et R' sont definis comme precedemment avec le
compose (V)
R 1 S
1 LX (N-N N-CONH-CH-COOH (V)
2 B dans laquelle R 1, R 2 et B sont definis comme precedemment.
On soumet le produit resultant, si necessaire, a l'acyla- tion ou a
l'esterification comme decrit ci-dessus a propros du prem procede. Le
produit (V) peut etre obtenu en faisant reagir un deri reactif du
compose (III) mentionne ci-dessus avec un compose (X) de formule:
NH 2-CH-COOH (X)
B dans laquelle B est defini comme precedemment.
Troisieme procede On peut preparer les composes de formule (I) en
faisant reagir un compose (VI) de formule: R S
L =N-N N-CONH-CH-CONH S
R 2 Y CH 2 R O
COOR"' dans laquelle R 1, R 2 et B sont definis comme precedemment, R"
reprs sente un groupement acyloxy et R"' represente un atome
d'hydrogen, un alkali metal ou un groupement ammonium, avec une
compose de formule (VII): M-S-Het (VII) -8- dans laquelle Het est
defini comme precedemment et M represente un atome d'hydrogen ou un
alkali metal.
On peut preparer un compose de formule (I'):
R 1
R S >=N N -CONH-CH-CONH S 2
R 2 -S C H 2 _S Het (I')
0 -N 2
O COOR' en soumettant le produit resultant a l'acylation ou a
l'esterifica- tion, si necessaire, de la meme maniere que decrit
ci-dessus a propos du premier procede.
Les procedes de preparation des nouveaux derives de la cephalosporine
seront maintenant decrits plus en detail en faisant reference aux
nouveaux intermediaires utilises pour ces preparations.
Le compose de depart (A) peut etre aisement prepare par exemple en
soumettant la 1-benzalimino-2-oxo-imidazolidone (B) a la distillation
a la vapeur en milieu acidifie a l'sulfuric acid selon les techniques
usuelles.
Ce procede est represente par le schema reactionnel sui- vant:
-CH=N-N NH +NH 2 N NH + O HO
O
0 O
(B) (A)
On isole et purifie le compose (A) selon les techniques usuelles.
Le compose de depart (VIII) qui est utilise dans la presen- te
invention est un compose nouveau qui peut etre prepare selon l'un des
trois procedes suivants.
Procede (a):
NH 2 NH + R 1 '-'S + R S s I >S =N-N N (VIII)
(AR 22 S
(A)
-9- Procede (b):
NE -N YNH + L > AS-CH 3 XSY
O (A) Ri Sf
(A) ': A¦ S)=N-N NH
R 2 (VIII)
Procede (c):
' SM
NH 2-N NH HN N-N=C
2Y d Y \ s M
(A) O O
1 12
X-CH-CH-X R 11 m
X__ __ _ > A¦)=N-N NH (VIII)
R 2 __S y Dans les schemas reactionnels precedents, R 1 et R 2 sont
definis comme precedemment, X e represente un ion halide, M represente
du sodium ou du potassium et X represente un atome d'hal gene. Selon
le procede (a), le compose (A) est melange avec la
1,3-dithiolan-2-thione ou un derive de celle-ci en quantite sensi-
blement equimoleculaire en l'absence de solvant, le melange est
chauffe a 80 a 150 C jusqu'a fin de degagement d'acidsulfhydriqu E et
le produit reactionnel est purifie de facon usuelle.
Selon le procede (b), un halide (notamment iodide) d E
S-methyl-1,3-dithiolan-2-thione ou un de ses derives, obtenu en
faisant reagir la 1,3-dithiolan-2-thione ou un de ses derives avec
alkyl halide, notamment l'methyl iodide, est mis en reaction avec le
compose (A) a une temperature de -10 a 80 C, et preference a -5 a 30
C, en presence d'une tertiary amine telle que la triethylamine dans un
solvant organique approprie tel que le methanol, l'ethanol, le
dimethylformamide, le dimethylacetamide ou l'acetonitrile, on verifie
que la reaction est complete par chroma tographie en couche mince et
on isole le produit reactionnel et le purifie de facon usuelle.
Dans la reaction precedente, l'halide (iodide) de S-
methyl-1,3-dithiolan-2-thione ou son derive est utilise dans une
proportion d'environ 1,0 a environ 1,5 moles par mole de compose (-lu-
de preference en quantite equimoleculaire avec le compose (A) et
l'tertiary amine est utilisee dans une proportion d'environ 2 moles
par mole de compose (A).
Selon le procede (c), le compose (A) est d'abord mis en reaction avec
du carbon sulfide a -10 a 500 C en presence d'un alkali metal
hydroxide pendant 1 a 10 heures environ Dans cette reaction l'alkali
metal oxide est utilise dans une proportion d'environ 2 moles par mole
de compose (A) L'alkali metal hydroxide peut etre ajoute en une fois
au debut de la reaction ou il peut etre ajoute en deux fois (environ 1
mole a chaque fois) Le carbon sulfide est ajoute dans une proportion
de 1 a 3 moles par mole de compose (A).
On fait ensuite reagir le produit resultant avec un halo- genure
d'ethylene, tel que le ethylene bromide ou le ethylene chloride, ou
ses derives, dans une proportion de 1 a 3 moles par mole de compose
(A) a 20 a 100 C et de preference 30 a 35 C, pendant 1 a 10 heures
environ, et le produit reactionnel resultant est isole et purifie
selon les techniques usuelles.
On prepare un compose (III') dont la formule est donnee ci- dessous,
qui est un derive reactif du compose (III), avec un bon rendement
selon un procede represente par le schema suivant: R'L)S m H agent de
silvlation J- R 2 _ s,=N-N /NH
R 2 S Y o R 1 S F-I CO Ci 2)=N-n N-Si(CH) R 2 S Y 3 3 (Clc 30 C Ocl) O
3 O
R 2 S
1 E NN N-COC 1
O O R 2 S Y (I Ir) Comme agent de silylation, on utilise de preference
le trimethylsilyl chloride, l'hexamethyldisilazane et
l'bistrimethylsilyl-acetamide Apres la reaction de silylation, le
produit reactionnel est dissous dans un solvant organique tel que le
tetrahydrofurane, le dioxane ou le dichloromethane et est mis en
contact avec le phosgene ou un precurseur de celui-ci tel que le
chlorofor- trichloromethyl, ce qui permet d'obtenir facilement le
compose (III').
-11- Dans cette reaction, quand on utilise le phosgene sous forme de
gaz, la reaction est effectuee a temperature ambiante pen- dant 2 a 8
heures environ en utilisant un exces de gaz phosgene par rapport au
produit silyl du compose (VIII) Quand on utilise un precurseur de
phosgene, la reaction est effectuee a une temperature de -25 a 30 C,
pendant environ 1 a 7 heures en utilisant ledit pre- curseur dans une
proportion d'environ 1/2 mole par mole de produit silyl. Le compose
(III') peut etre purifie par recristallisation dans un solvant
organique inerte Selon la reaction precedente, ce- pendant, le compose
(III') peut etre obtenu avec un tel degre de purete que le produit
(III') ainsi obtenu peut etre utilise direc- tement pour la reaction
suivante.
Le compose (V) peut aisement etre prepare en faisant reag le compose
(III') avec une quantite sensiblement equimoleculaire du compose (X)
ou d'un derive silyl de celui-ci dans un solvant appro prie en
presence d'un agent desacidifiant.
Comme solvant on utilise pour cette reaction par exemple l'water, le
tetrahydrofurane, le dioxane, l'acetone, le dimethylformamide, le
dimethylacetamide, l'acetonitrile, le dichloromethane, o leurs
melanges L'agent desacidifiant est utilise en quantite sensi blement
equimoleculaire Comme desacidifiant on peut utiliser l'hy- sodium,
l'potassium hydroxide, le sodium carbonate le potassium carbonate, la
triethylamine, la pyridine et la dimethylaniline La reaction est
effectuee a -10 a 50 C pendant environ minutes a environ 2 heures Le
produit obtenu (V) est isole et purifie selon les methodes usuelles.
Certains composes de formule (II) sont commercialises sou la
denomination cephalexin, cephaloglycin et leurs derives, et d'autres
composes de formule (II) peuvent etre prepares selon des techniques
connues.
Les nouveaux derives de cephalosporine peuvent etre prepares en
utilisant les composes de depart (produits interme- diaires) prepares
selon les procedes decrits ci-dessus.
Dans le premier procede, un salt du compose (II), par exemple un
sodiumsalt, de potassium, de triethylamine, de pyridi ou de
dimethylaniline ou un produit silyl du compose (II) est mis reaction
avec le compose (III) ou son derive reactif (III') dans ur proportion
sensiblement equimoleculaire, dans l'water, l'ether ethylique, le
tetrahydrofurane, le dioxane, l'acetone, l'acetonitrile, 1
E-l-2-dimethylformamide, le methylene chloride ou leurs melanges, a
basse temperature, ordinairement -50 a 30 C, pendant environ 30
minutes a environ 3 heures.
Le produit ainsi obtenu est isole et purifie selon les methodes
connues. Dans le second procede, le compose (V) synthetise selon le
procede mentionne ci-dessus est condense avec une quantite sensible-
ment equimoleculaire du compose (IV) On prefere habituellement
utiliser un derive actif du compose (V) Comme derive reactif on
utilise un halogenure d'acidhalide, un anhydridemixte ou un
esteractif.
L'carboxylic acid libre peut etre utilise directement Dans ce cas, on
prefere utiliser un agent de condensation approprie en quan- tite
sensiblement equimoleculaire Comme agent de condensation, on peut
utiliser le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, le N,N'-carbonylimidazole,
l'phosphorus oxychloride et le reactif de Vilsmeier Ces agents de
condensation sont des reactifs bien connus utilises dans les domaines
de la chimie des penicillines, de la chimie des cepha- losporines et
de la chimie des peptides.
Cette reaction est ordinairement effectuee dans un solvant approprie
tel que le dichloromethane, le chloroform, le tetrahydro-furane, le
dioxane, le dimethylformamide, le dimethylacetamide, l'acetonitrile,
l'acetone, le dimethylsulfoxide, l'water, ou leurs melanges La
temperature de reaction est ordinairement de -50 a 30 C bien que la
temperature reactionnelle change quelque peu en fonction du type de
derive reactif ou d'agent de condensation Le temps reac- tionnel est
d'environ 30 minutes a environ 3 heures.
Le compose (I) ainsi obtenu peut facilement etre isole et purifie
selon les methodes connues.
Dans le troisieme procede, le compose (VI) est mis en contact avec le
compose (VII) dans une proportion de 1 a 2 moles par mole de compose
(VI) dans l'water ou dans un melange d'water et d'un solvant organique
miscible a l'water On prefere mener cette reaction dans des conditions
sensiblement neutres Quand le thiol est utilise a l'etat libre, le
melange reactionnel est maintenu sensiblement neutre par addition de
facon appropriee d'un compose alcalin, tel qu'un alkali metal
hydroxide, un alkali metal carbonate, un alkali metal
hydrogencarbonate, un alkali metal dihydrogenphosphate ou un alkali
metal monohydrogenphosphate La reaction est habituellement effectuee a
20 a 70 C.
-13-
On verifie que la reaction est complete par chromatograp- en couche
mince.
Puisque le compose obtenu (1 ') est dissous sous la forme d'un alkali
metal salt soluble dans l'water dans le melange liquid reactionnel, si
celui-ci pst rendu legerement acidpar addition d' acide, le compose
(Il) est precipite Le produit libre obtenu est purifi 4 selon les
methodes connues.
Dans la presente invention, si desire, les composes (I) e (I')
prepares selon les premier, second et troisieme procedes menti nes
ci-dessus peuvent etre acyles selon les procedures habituelles quand
ils possedent un groupement hydroxyl libre, et ils peuvent etre
convertis en salts ou esters pharmaceutiquement acceptables salt les
methodes usuelles.
Les composes de formule (I) prepares selon la presente invention ont
une activite antibiotic elevee mais n'ont aucune toxicite lorsqu'ils
sont administres a une dose active (la DL 50 est d'au moins 5 g/kg par
administration intraveineuse chez la souris).
Ainsi, ces composes sont utilisables comme medicaments Par exemple,
ces composes ont une excellente activite antibiotic contre diverses
bacteries pathogenes telles que les bacteries Gram negatives y compris
le Pseudomonas et contre les bacteries Gram-positives. Ainsi, ces
nouveaux derives de cephalosporine peuvent etre effectivement utilises
pour guerir et prevenir diverses maladies infectieuses causees par les
bacteries pathogenes mentionnees ci-dessus chez l'homme et les
animaux.
Ces derives de cephalosporine peuvent etre adminis- tres par voie
orale ou parenterale aux hommes ou aux animaux
* selon diverses methodes d'administration connues.
Ces derives peuvent etre utilises seuls ou en combi- naison avec un
adjuvant pharmaceutiquement acceptable, un diluant liquide, un agent
liant, un agent lubrifiant ou un agent de retention de l'humidite sous
la forme d'une preparation pharmaceutique ordinaire telle que
tablette, granules, tablette enrobee de sugar, poudre, capsule, gel:
sirop sec, sirop, ampoule, suspension, liquide, eaulsion, pate, creme
ou suppositoire.
Comme additifs qui peuvent etre incorpores a ces derives, on peut
mentionner les agents retardateurs de dis- solution, les agents
favorisant l'absorption et les agents tensio- actifs En particulier,
dans la presente invention, on peut utilisez -14- tous les additifs
pharmaceutiquement acceptables connus.
Les nouveaux derives de cephalosporine peuvent etre utilises seuls ou
sous la forme d'un melange de deux derives differents ou davantage, a
une concentration d'environ 0,1 a environ 99,5 percent en poids, ou de
preference 0, 5 A 95 percent en poids, par rapport au poids total de
la composition pharmaceutique.
La composition pharmaceutique peut comprendre d'autres composes
pharmacologiquement actifs en plus des nou- veaux derives de
cephalosporine mentionnes ci-dessus.
La dose journaliere des nouveaux derives de cephalosporine de la
presente invention varie selon le malade ou le genre d'animal, le
poids corporel, et la maladie a soigner, mais la dose quotidienne de
derive de cephalosporine est ordinairement dans la gamme d'environ 1 a
environ 1000 mg, de preference d'environ 10 a environ 800 mg par kg de
poids corporel. La presente invention va maintenant etre decrite plus
en detail en faisant reference aux exemples suivants qui ne sont en
aucun cas limitatifs.
Exemple de reference 1 Preparation de la 1-amino-2-oxo-imidazolidine
Un melange liquide de 208 g de 1-benzalimino-2-oxo-imidazolidine, 2 1
d'water et 125 ml d'sulfuric acid concentre est soumis a une
distillation a la vapeur pendant 4 heures, et a ce moment, la
distillation du benzaldehyde etait sensiblement terminee Le melange
reactionnel liquide est filtre et extrait au chloroform La solution
Aqueuse est neutralisee avec de l'sodium hydroxide et evaporee a sec
Le residu est extrait avec 5 1 de chloroform et le chloroform est
evapore Le produit cristallin brut resultant est recristallise dans
l'ethanol pour donner 62 g (rendement 55 percent) du produit desire.
Point de fusion 110-112,5 C.
RW If-I (CDC 13 + d 6-DMSO)6: 3 3 3 5 (4 H, m, CH 2 x 2), 6.44 (2 H,
larges, NH 2), 7 97 (1 H, large-s, -NH-) Exemple de reference 2
Preparation de la 1-(1,3-dithiolan-2-imino)-2-oxo-imidazolidine
Dans 30 ml d'water on dissout 13, 6 g de 1-amino-2-oxo-imidazolidine,
et une solution de 7,63 g d'potassium hydroxide -15dans 10 ml d'water
est ajoutee a la solution ainsi formee On ajoute ensuite goutte a
goutte 12,4 g de carbon sulfide au melange sur une periode d'une heure
Le melange liquide est agite pendant une heure a temperature ambiante
et pendant 5 heures a 45 C Ensuite le carbon sulfide en exces est
distille sous pression reduite et uni solution de 7,63 g d'potassium
hydroxide dans 10 ml d'water est ajoutee au residu et le melange est
agite a temperature ambiante pendant 30 minutes On ajoute ensuite
goutte a goutte 25,6 g de ethylene bromide au melange, a la
temperature de la glace, et le melange est agite a EA temperature
ambiante pendant 10 heures On ajoute de l'water au melange reactionnel
liquide contenant le precipit et le melange est chauffe pour former
une solution On ajoute de l'ether de petrolether pour effectuer un
lavage, et la solution est extraite au chloroform et sechee sur sodium
sulfate anhydre On elimine le solvant par distillation et
recristallise le residu dans l'ethyl alcohol pour obtenir 9,8
g(rendement 35 percent) du compose desire Le point de fusion est de
219-220 C.
IR (K Br) cm: v NH 3260, v C=O 1690 SM (m/e): 203 (M+) pin-1 IH (CDC
13 +d 6-DMSO)6: 3 42 (4 H, s,CH 2 x 2),
3 62
3.53 (4 H, s, CH 2 x 2), 6.97 (1 H, large-s, >NH) Analyse elementaire
pour C 6 H 9 ON 352: Trouve: C = 35,71, H = 4,45, N = 20,43 Calcule: C
= 36,00, H = 4,50, N = 20,70 Exemple de reference 3
Preparation de la 1-(1,3-dithiolan-2-imino)-2-oxo-imidazolidineOn
chauffe un melange de 3,03 g de 1-amino-2-oxoimidazolidine et 3,407 g
de 1,3-dithiolan-2-thione et agite sous courant d'nitrogen sur un bain
d'huile maintenu a 110 C pendant 3 heures On ajoute water chaude au
melange reactionnel pour former ur solution, on lave la solution avec
un melange benzene-hexane et on filtre On elimine l'water du filtrat
par distillation sous pression reduite et le residu est recristallise
dans l'ethanol pour obtenir 3,6 g (rendement 72, 5 percent) du compose
desire Point de fusion 219-220 (-16- Exemple de reference 4
Preparation de la 1-(1,3-dithiolan-2-imino)-2-oxo-imidazolidineOn
dissout 6,46 g de 1-amino-2-oxo-imidazolidine dans 50 ml de
dimethylformamide, ajoute 20 ml de triethylamine a la solution et
refroidit le melange a -5 C On ajoute alors 19,46 g d'iodure de
iodide- methyl-1,3-dithiolan-2-thione a la solution en agitant pendant
3 heu- res On agite le melange a temperature ambiante pendant 2 heures
et elimine le dimethylformamide par distillation sous pression
reduite.
On dissout le residu dans l'water, le lave avec du benzene et
l'extrait au chloroform La couche de chloroform est sechee sur sodium
sulfate anhydre et on elimine le chloroform par distillation On
recristallise le residu dans l'ethanol pour obtenir 6,8 g (rendement
52 percent) du compose desire Point de fusion 219-220 C.
Exemple de reference 5 Preparation de la
1-(4-methyl-1,3-dithiolan-2imino) -2-oxo-imidazolidine
De facon analogue a celle decrite dans l'exemple de refe- rence 2, on
fait reagir 6,06 g de 1-amino-2-oxo-imidazolidine avec 7,88 g
d'potassium hydroxide, 6,9 g de carbon sulfide et 12,1 g de
1,2-dibromopropane Le produit reactionnel est purifie par
chromatographie sur gel de silice et recristallise dans le benzene
pour obtenir 2,09 g (rendement 16 percent) du compose desire Point de
fusion 123-126 C.
IR (K Br) cm: VNH 3220, v C=O 1690 RM 2 H (CDC 13 + d 6-DMSO)6: 1 50
(3 H, t, J= 7 Hz, -CH 3), 6.60 (1 H, s, NH)
-
Exemple de reference 6
Preparation de la
1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidine
On chauffe un melange de 3,5 g de 1-(1,3-dithiolan-2-
imino)-2-oxo-imidazolidine et de 7,4 ml d'hexamethyldisilazane au
reflux dans un courant d'nitrogen pendant 6 heures puis distille sous
pression reduite l'hexamethyldisilazane en exces On ajoute ensuite ml
de tetrahydrofurane au residu pour former une solution et le phosgene
est introduit dans la solution a temperature ambiante pendant 5 heures
Le recipient reactionnel est scelle et le melange -17- est agite
pendant une nuit Le melange reactionnel liquide est soun a une
distillatioi sous pression reduite pour eliminer les composar
volatiles completement, ce qui fournit 4,89 g du compose desire sou
forme de produit cristallise brut ayant un point de fusion de 1260 C
Exemple de reference 7
Preparation de la 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino;
-imidazolidineOn met en suspension dans 50 ml de dichloromethane sec,
3 g (0,015 mole) de 1-(1,3-dithiolan-2-imino)-2-oxo-imidazolidine, et
2,5 ml (0,016 mole) de triethylamine et 2,3 ml (0, 016 mole) de trim
thylchlorosilane sont ajoutes a la suspension a temperature ambiant et
le melange est agite pendant une heure et demie Le melange reac
tionnel liquide est refroidi a -250 C et on ajoute 1 ml (0, 0083 mole
de chloroformiate de trichloromethyle et la temperature est elevee -5
C pendant environ 1 heure puis le melange est agite a temperatur
ambiante pendant 3 heures On ajoute du charbon actif au melange
reactionnel liquide et on concentre le melange a 30 C sous pression
reduite On elimine par filtration le charbon actif et le filtrat e
soumis a une distillation sous pression reduite pour obtenir un solide
jaune clair On ajoute du dioxane sec au solide obtenu, les substances
insolubles sont eliminees par filtration et le dioxane e distille de
la solution resultante On ajoute une petite quantite d dichloromethane
au produit huileux jaune pale obtenu pour former un solution et on
ajoute alors dechloroformatel'ethersec a la solution pour obten
3,1 g (rendement 78,8 percent) de
1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-(1,3-dithiolan- imino)-imidazolidine sous
forme de cristaux blancs ayant un point d fusion de 126-127,5 C. t 1:
(CDC 13)6: 3 59 (4 H,s, CH 2 x 2), 3 69-4 22 (4 H, m, CH 2 x 2) IR (K
Br) cm-1: v 1800, 1760, 1700 c=O Exemple de reference 8
Preparation de la 1-chlorocarbon
l-2-oxo-3-(4-methyl-1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidineOn chauffe a
reflux pendant 6 heures dans un courant d'az un melange de 2,0 g de
1-(4-methyl-1,3-dithiolan-2-imino)-2-oxo-imidazolidine et de 3,88 ml
d'hexamethyldisilazaneOn distille ensuite l'hexamethyldisilazane en
exces sous pression reduite On ajoute alors au residu 50 ml de
tetrahydrofurane pour former une -18- solution On introduit du
phosgene dans la solution a temperature ambiante pendant 2 heures Le
recipient reactionnel est scelle et le melange reactionnel est agite
pendant une nuit Les composants volatiles sont completement distilles
sous pression reduite et on obtient 2,88 g d'un produit cristallise
brut visqueux Ce produit brut est utilise directement pour l'etape
suivante.
Exemple de reference 9
Preparation de l'acidD-(-)-a-{/2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-
imino)-imidazolidin-1-yl 7-carboxamide}-phenylacetique On dissout
'2,57 g de D-(-)-c-phenylglycine dans 10 ml de soude 2 N et 30 ml
d'water, et on ajuste le p H a 7,6 par addition de 10 ml
d'hydrochloric acid 2 N pour precipiter la D-(-)-?-phenylglycine a
l'etat finement disperse A la suspension resultante on ajoute 4,89 g
de 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidine sous
forme de produit cristallise brut On maintient le p H a 7,7 par
addition de soude 2 N en agitant le melange On filtre ensuite le
melange et lave le filtrat avec du chloroform et on ajuste le p H a 2
par addition d'hydrochloric acid 2 N a la temperature de la glace pour
obtenir 5,1 g (rendement 78,9 percent) du produit desire sous forme de
cristaux ayant un point de fusion de 227-230 C.
IR (K Br) cm-: VNH 3325, v C=O 1740, 1650 SM (m/e): 380 (M+) 5 E-H (d
6DMSO+CDC 13)6: 3 57 (4 H, s, CH 2 x 2),
32
3.71 (4 H, s, CH 2 x 2), 5.37 (1 H, d, J= 6 8 Hz, a-H), 7.35 (5 H, s,
noyau phen 3 le-H) 8 94 (1 H, d, J= 6 8 Hz, -CONE) Analyse elementaire
pour C 15 H 1604 N 452: Calcule: C = 47,30, H = 4,24, N = 14,73
Trouve: C = 46,70, H = 4,17, N = 14,30 Exemple de reference 10
Preparation de l'acidD-(-)-a-{/ 2-oxo-3-(1,3-dithiolan-
2-imino)-imidazolidin-1-yl-7-carboxyamido}-4-hydroxy- phenylacetique
On met en suspension dans 150 ml de dichloromethane sec 9, 2 g de
D-(-)-4-hydroxyphenylglycine, et on ajoute 23,8 ml de triethylamine On
ajoute ensuite goutte a goutte 21,7 ml de trimethylchloro-silane au
melange en refroidissant avec de la glace en-dessous de -19- C pendant
15 minutes On retire du bain de glace et on agite le melange a
temperature ambiante pendant 1 heure On ajoute ensuite
16,1 g de
1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidine brute
au melange en refroidissant avec de la glace sur une periode de 10
minutes On agite le melange a temperature ambiante pendant 4 heures,
ajoute 100 ml d'water et agite le melange, ce qui conduit a la
precipitation de cristaux Le produit cristallise est recueilli par
filtration, lave avec de l'water et seche pour donner
18,71 g (rendement 94,5 percent) du compose desire Point de fusion
230,5-
231,5 C -1
IR (K Br) cm: v NH H 3250-3300, v C 1720, 1660, 1608
NH,OH =
SM (FD) m/e: 396 (M+) RMN-1 H (CDC 13 +d 6-DMSO)e: 3 55 (4 H, s, CH 2
x 2), 3 69 (4 H, s, CH 2 x 2), 5.25 (1 H, d, J= 7 Hz, C -H), 6.73, 7
20 (4 H, d, J= 8 Hz, C 6 H 4), 8.78 (1 H, d, J= 7 Hz, NHCO) Analyse
elementaire pour C 15 H 6 N 40552:
16 4 5 2
Trouve: C = 45,01, H = 4,02, N = 14,10 Calcule: C = 45,45, H = 4,04, N
= 14,14
Exemple 1
Preparation de l'acid7-{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan
2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido-7-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-ace
tamido}-3-meth-1-yl-3-cephem-4- carboxylique On met en suspension
1,837 g d'hydrate de cephaladinhydrate dans ml de tetrahydrofurane
aqueux a 80 percent, et on ajoute 0,607 g de triethylamine a la
suspension pour former une solution On ajoute ensuit petit a petit
1,735 g de 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-
imino)-imidazolidine a la solution en agitant et en refroidissant avec
de la glace et, simultanement, on ajoute goutte a goutte de la
triethylamine pour ajuster le p H a 7,0-7,5 On laisse reagir pendant
1 heure puis ajoute 100 ml d'water au melange pour ajuster le p H a 7.
On distille le tetrahydrofurane sous pression reduite, on filtre le
residu et on ajoute de l'hydrochloric acid 2 N au filtrat, en re-
froidissant avec de la glace, pour ajuster le p H a 2 Les cristaux
precipites sont recueillis par filtration, laves avec de l'water et -
seches dans un dessicateur a vide pour donner 2,585 g (rendement 89
percent) du compose desire Point de fusion 160-170 C (avec
decomposition).
IR (K Br) cm-1: C= 1770 (lactam'1720, 1675 (COOH, CON < bs (D 6-DMSO):
2 02 (3 H, s, CH 3), 2 4-2 8 (4 H, m, noyau cyclohexadiene, (CH 2 x
2), 3. 20-3 90 (10 H, m, CH 2 x 5), 5.04 (1 H, d, J= 5 Hz, 6-H),
5 45-5 85 (5 H, m, 7-H, a-H, cyclo- noyau cyclohexadiene C Hx 3), 8.50
(1 H, d, J= 8 Hz, NHCO), 9.16 (1 H, d, J= 8 Hz, NHCO)
Exemple 2
Preparation du 7-{D-(-)-c-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-
imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido 7-(1,4-cyclohexadien-
1-yl)-acetamido}1-3-methyl-3-cephem-4-carboxylate-
ethoxycarbonyloxyethyl On dissout 0,81 g du produit obtenu a l'exemple
1, dans 10 ml de dimethylsulfoxide, et on ajoute 0,18 g de carbonate
de potacarbonate- sium et 0,02 g de 18-Crown-6 (crown
ethercommercialise par Nippon
Soda K K) a la solution et le melange est agite a temperature ambian-
te pendant 1 heure On ajoute alors 0,32 g d'diethyl ?-chlorocarbonate
au melange et agite pendant 4 heures sous courant d'nitrogen gazeux au
bainmarie maintenu a 35 C On ajoute ensuite 100 ml d'water glacee au
melange reactionnel et on extrait avec 150 ml de dichloro-methane, on
lave a l'water deux fois et seche sur sodium sulfate anhydre On
elimine le solvant par distillation et obtient un produit sirupeux On
dissout le produit dans une petite dichloro- methane et on verse la
solution goutte a goutte dans 100 ml d'ethyl ether en agitant pour
provoquer la cristallisation On recueille les cristaux par filtration
et les seche pour obtenir 0,36 g (rende- ment 37 percent) du compose
desire Point de fusion 124-128 C (avec decom- position).
IR (K Br) cm-1: vc 01760 (lactam),1720, 1678 (ester, amide)
41 1 -
2 5 13 253
PIM 11 H (d _DMSO): 1 22 OH, to J= 7 Hzt -CH CH 2- 1 48 (3 H, A, J= 6
Hz, -CI -CK 3), 2.03 (311, s, -CH 3), 2.4-2 8 (4 H, m, noyau
CH X 2),
3 60 (8 H, large-s, CH 2 x 4), 4.15 (2 H, q, J= 71 iz, -CH 2-CH 3 4.98
OH, d, J= 511 z, 6-H)y 5.46-5-83 (5 H, m, 7-H, a H, noyau
cyclohexadiene CHX 3), 6 _ 58-6 90 (1 H, m, -O-Cli-O-), 8.46 OH, d, J=
8 Hz, CC)NH), 9. 13 OH, d, J=a Hz, CONH)
Exemple,_ 3
Preparation de 18 acid3-m ephem-4 carboxvliqtle on effectue la
reaction de la miame rtian-irc, Tie decri-L a l'exemple 1, en
utilisant 1#827 g d'cephalexin hydrate, 1,593 q de
1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-(l,3dithiclan-2-imino)-iriiidazolidine el
0,607 g de triethylamine pour obtenir 2,9 g du compose desire Poin de
fusion 162-170 'C (avec decmposition).
IR (K Br) cm-1 V 1770 (lactam),1720, 1680
C=O (COCIH, CON <
(d 6-Dmso) 2.00 (3 H, _q, CH), 3 24, 3 48 (2 II,'A 13 q, J= 16 Hz,
2-CH 2), 3 62 (811, Iarae-s, CH 2 x 4), -22- 4.92 (1 H, d, J= 5 Hz,
6-H), 5 49-5 70 (2 H, m, 7-H, a-H), 7 20-7 42 (5 H, m, C 6 H 5), 8 84
< 1 H, d, J= 8 Hz, NHCO), 9 37 (1 H, d, J= 8 Hz, NHCO)
Exemple 4
Preparation de l'acid7-{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-
2-imino)-imIdazolidin-1-yl)r-carboxamido-7-4-hydroxy-phenylacetamido}-
3-/(1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl 17-
3-cephem-4-carboxylique On met en suspension 4,35 g d'un adduct de
methanol et d'acid7-LD-(-)-c
L-amino-4-hydroxyphenyl-acetamido-7,3-Z-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl
-7-3-cephem-4-carboxylique dans 50 ml de dichloro-methane, on
refroidit la suspension a O C a l'aide d'un bain glace- sodium
chloride et on ajoute goutte a goutte dans la suspension 17,2 ml de
N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide en agitant Apres la fin de l'addition
goutte a goutte, on agite le melange a temperature ambiante pendant 2
heures On ajoute 2,34 g de
1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidine, tout
en refroidissant le melange a -3 C a l'aide d'un bain sodiumchloride
On agite le melange a -3 C pendant 40 minutes et a temperature
ambiante pen- dant 2,5 heures On distille le dichloromethane sous
pression reduite a temperature ambiante, ajoute 300 ml d'water au
residu et on dissout les cristaux precipites par addition de soude 2 N
On ajoute une petite quantite de charbon actif a la solution, filtre
le melange et ajuste le p H du precipite a 2 par l'hydrochloric acid 2
N Les cristaux obtenus sont recueillis par filtration, laves a l'water
et seches dans un dessicateur a vide pour obtenir 4,635 g (rendement
76 percent) du compose desire Point de fusion 177-186 C (avec
decomposi- tion) Le point de fusion du dicyclohexylaminesalt du
compose est de 176-182 C (avec decomposition).
-23- -1 IR (K Br) cm-: VC= 1775 (lactam-,1715, 1680 (COOH, CON <) RMN
(d 6DMSO)6: 3.58 (10 H,large -s, CH 2 x 5), 3 82-4 03 (2 H, m, 3-CH
2), 4 96 (1 H, d, J= 5 Hz, 6-H), 5.33-5 80 (2 H, m, 7-H, a-H), 6.66, 7
18 (4 H, d, J= 8 Hz, C 6 H 4-), 7.86 (11 H, s, triazole CH), 8 72 (1
H, d, J= 8 Hz, NHCO), 9.24 (1 H, d, J= 8 Hz, NHCO)
Exemple 5 a
Preparation de l'acid7-{D-(-)-a-/72-oxo-3-(1,3-dithiola
2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido-7-4-acetoxy-phenylacetamido}-3
-/(1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl 7-
3-cephem-4-carboxylique On ajoute 6 mil de soude IN a une suspension
de 2, 075 g du compose obtenu a l'exemple 4 dans 25 ml d'water, de
facon a obtenir u solution On ajoute ensuite goutte a goutte a la
solution 0,674 g d'acetic anhydride en agitant pendant une periode de
vingt minute et en maintenant le p H a 7,8 par addition de soude i N
On agite le melange en refroidissant avec de la glace pendant 1,5
heure tout on maintenant le p H a 7-8 On filtre le melange et ajuste
le p H a 2 pa l'hydrochloric acid 2 N en refroidissant avec de la
glace Les cristaux obtenus sont recueillis par filtration laves avec
de l'ea et seches dans un dessicateur a vide pour obtenir 1,46 g
(rendement 66 percent) du compose desire Point de fusion 166-175 C
(avec decompositi -24- IR (Kr) c-1 IR (K Br) cml C=O 1760
(lactam),1720, 1685 0 = O (ester, amide), o Vc O 1200 (42 s OCH 3) S
RMN (d 6-DMSO)d: 2.25 (3 H, s, -C-CH 3), 3.59 (10 H, large-s, CH 2 x
5), 3.8 D-4 02 (2 H, m, 3-CH 2), 4.97 (1 H, d, J= 5 Hz, 6-H), 5. 45-5
78 (2 H, m, 7-H, a-H), 7.07, 7 42 (4 H, d, J= 8 Hz, C 6 H 4-), 7 86 (1
H, s, noyau triazole CH), 8.88 (1 H, d, J= 8 Hz, NHCO), 9.40 (1 H, d,
J= 8 Hz, NHCO)
Exemple 5 b
Preparation du 7-{D-(-)-a-/72-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-
imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamide/-4-acetoxyphenylacetamido}-3-/(1
,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl 17-3-cephem-4-carboxylate-
ethoxycarbonyloxyethyl On dissout 0,86 g du compose obtenu a l'exemple
5 a dans 30 ml de dimethylsulfoxide et on ajoute 0,121 g de carbonate
de potacarbonate- sium et 0,01 g de 18-Crown-6 (crown
ethercommercialise par Nippon Soda K K) et on agite le melange a
temperature ambiante pendant 20 minutes On ajoute alors au melange
0,268 g d'diethyl ?-chlorocarbonate et agite sous courant d'nitrogen a
temperature ambiante pendant 17 heures et a 30 C pndant 9 heures On
verse le melange reactionnel dans 100 ml d'water et extrait avec 150
ml de dichloromethaneOn lave l'extrait deux fois a l'water et le seche
sur sodium sulfate anhydre puis elimine le solvant par distillation Le
residu huileux est purifie par chromatographie sur colonne de gel de
silice (solvant: melange chloroform/ethanol) Le produit huileux
resultant est dissous dans une petite dichloromethane et on ajoute de
l'ethera la solution pour provoquer la cristallisation et obtenir 0,21
g (rendement 21 percent) du compose desire Point de fusion 105-111 C
(avec decomposition).
-25- IR (K Br) cm: VC=O 1775, 1760 (lactam),1720, 1680 (ester,amide),
v 1200 (O-oci RMN (d 6-DMSO) 6: 1.04-1 58 (6 H, m, -CH 2-CH 3, -CH-CH
3), 2.23 (3 H, s, -9 CH 3), 3 58 (10 H, s, -CH 2 x 5), 4.13 (2 H, q,
J= 7 Hz, -CH 2-CH 3), 5 01 (1 H, d= 5 Hz, 6-H), 5.40-5 74 (2 H, m,
7-H, a-H), 7 05, 7.38 (4 H, d, J= 8 Hz, -C 6 H 4-), 8.15 (1 H, S,
noyau triazole CH), 8 86 (1 H, d, J= 8 Hz, CONH), 9.42 (1 H, d, J= 8
Hz, CONH)
Exemple 6
Preparation de l'acid7
{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(4-methyl-1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)
-carboxamido/- phenylacetamido}-3-acetoxyethyl-3-cephem-4-carboxylyue
On met en suspension 2,433 g de cephaloglycin dans 60 ml de
tetrahydrofurane aqueux a 80 percent, on ajoute 0,607 g de
triethylamin a la suspension pour former une solution On ajoute
ensuite petit a
Z 5 petit 2,88 g de
1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-(4-methyl-1,3-dithiolan-2-
imino)-imidazolidine brute en refroidissant avec de la glace et
simultanement on maintient le p H a 7,0-7,5 par addition de triethyl
mine L'addition est terminee en 30 minutes On laisse reagir penda 1
heure, ajoute 100 ml d'water au melange reactionnel et ajuste le p H 7
On elimine le tetrahydrofurane par distillation sous pression reduite
et filtre le residu Le p H du filtrat est ajuste a 2 par
l'hydrochloric acid 2 N en refroidissant avec de la glace Les cristaux
obtenus sont recueillis par filtration, laves avec de l'ea et seches
dans un dessicateur a pression reduite pour obtenir 3,75 (rendement 96
percent) du compose desire Point de fusion 175-178 C (avec
decomposition). -26- IR (K Br) cm-: v C= 1775 (lactam 2),1720, 1700,
1685 (esteracide carboxylicque, amide) R Mi NT-IH (d 6-DMSO)A: 1.45 (3
H, d, J= 6 Hz, CH-CH 3), o E 2.00 (3 H, s, -CCH 3), CH H 3 3:22-3 91
(9 H, m, CH 2 x 4, -CH-CH 2-), 4.61, 4 95 (2 H, A Bq, J= 12 Hz, 3-CH
2), 4.96 (1 H, d, J= 5 Hz, 6-H), 5.50-5 90 (2 H, m, 7-H, 6-H), 7 36 (5
H, large-s, C 6 H 5), 8 88 (1 H, d, J= 8 Hz, CONH) 9.41 (1 H, d, J= 8
Hz, CONH)
Exemple 7 a
Preparation de l'acid7 {D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-
2-imino)-imidozalidin- 11-yl)-carboxamido/-phenylacetamido} 1
5-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylique On met en suspension 3,12 g
(0, 0077 mole) de cephaloglycin dans 40 ml de dichloromethane, et on
ajoute 2,12 ml de triethylamine a la suspension en refroidissant avec
de la glace pour former une solution On ajoute alors a la solution
1,85 ml de trimethylchloro-silane et agite le melange a 15 a 20 C
pendant 1 heure On ajoute alors au melange reactionnel 2,0 g (0,0075
mole) de 1-chlorocarbonyl-
2-oxo-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidine et agite le melange a
temperature ambiante pendant 2 heures On ajoute alors 20 ml d'water au
melange, agite pendant 20 minutes, ajuste le p H a 7-8 par addition
d'une solution aqueuse diluee de sodium bicarbonate et on lave le
melange avec de l'ethyl acetate On ajuste le p H de la phase aqueuse a
2 par addition d'hydrochloric acid 4 N Le precipite blanc forme est
recueilli par filtration, lave a l'water et seche sous vide pour
obtenir 3,22 g (rendement 69,4 percent) du compose desire sous la
forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 174-185 a C
(avec decomposition). -2/- IR (K Br) cm-1: v C= 01780 (lactam)
Exemple 7 b
Preparation du dicyclohexylaminesalt de l'acide 7-{D-(-
a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino) -imidazolidin-1-yl) -
carboxamido-7-phenylacetamido} -
3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
On dissout 1,1 g d'acide 7-{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithio-
lan-2-imino)-imidazolidin-1-yl-carboxamido
7-phenylacetamidol}-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid dans 20
ml d'un melange liquid d'ethyl acetate et d'ethanol, et on elimine les
substances inso- lubles par filtration On ajoute alors a la solution
0,88 ml de dicyclohexylamine, on concentre le melange et on ajoute de
l'acetone au concentrat On abandonne le melange au refrigerateur,
recueille 1 precipite forme par filtration et le lave avec de
l'acetone pour obtenir 0,9 g (rendement 63,8 percent) du compose
desire sous la forme d'ur poudre cristalline blanche ayant un point de
fusion de 162-164 C
(avec decomposition).
IR (K Br) cm: v C=O 1780 (lactam) RPN H(CD C 13 +d 6-DMSO)S: 0.89-2
38, 2 77-3 41 (m,H du groupement dicyclohexyle 1.99 (3 H, s, -CH 3), 3
30-3 21 (2 H, m, 2-CH 2), 3.61 (8 H, large-s CH 2 x 4), 4 91-4 83 (3
H, m, - CH 2 en position 3, 6-H), 5 45-5 74 (2 H, m, a-H, 7-H), 7 22-7
62 (5 HI, m, noyau phenyle H) 8.94 (1 H, d, J= 7 8 Hz, CONH), 9 36 (1
H, J= 8 8 Hz CONH) D 20 O-ajoute 6: 0.89-2 24, 2 77-3 41 (mn H du
groupeant dicyclohlexyl 2.02 (3 H, s, -CH 3), 3 31-3 21 (2 H, m, 2-CH
2), 3.62 (8 H, s, CH 2 x 4), 4 84-4 90 (3 H, m, 3-CH 2, 5.54-5 64 (2
H, m, a-H, 7H), 7 22-7 26 (5 H, m, noyau phenylH) -28-
Exemple 7 c
Preparation et purification du 7-{-(-)-u-/72-oxo-3-
(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido-7-phenylacetami
do}sodium3-acetoxymethylcarboxylate (designe ci-apres KI-6203) On
dissout 0,5 g de dicyclohexylaminesalt de l'exemple 7 b dans 10 cc de
dimethylformamide sec, et on ajoute a cette solution
0,8 ml d'une solution 1 M de sodium 2-ethylhexanoate dans
l'isopropanol On agite le melange pendant 5 minutes et ajoute de
l'ethersec pour former un precipile blanc On recueille le precipite
par filtratior le lave avec de l'ethersec et seche sous vide pour
obtenir 0,4 g
(rendement 89,28 percent) d'un adduct de dimethylformamide et du
sodium2-oxo1,3-dithiolan2-iminoimidazolidin-1-ylcarboxamido-7-phenylac
etamido3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylate i 5 sous la forme d'une
poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 220-222 C (avec
decomposition).
IR (K Br) cm v C=O 1760 (lactam) On dissout 1,0 g de l'adduct ainsi
obtenu dans 10 ml d'un melange 1/5 de dimethylformamide sec/methanol
et on soumet la solu- tion a un traitement de decoloration avec le
charbon actif puis on ajoute une solution a 10 percent de methanol
dans l'etherpour former un precipite On recueille le precipite par
filtration, le lave avec un melange liquide de methanol sec et
d'etherpuis avec de l'ethersec " 5 et seche sous vide pour obtenir 0,6
g (rendement 62,5 percent) du compose desire sous la forme d'une
poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 219 a 222 C
(avec decomposition).
Le sodiumsalt est purifie sur Sephadex LH-20 (eluant methanol) pour
donner le produit purifie sous la forme d'une poudre cristalline
blanche ayant un point de fusion de 218 a 221 C (avec decomposition).
Analyse elementaire pour C 25 H 25 N 60853 Na 1/2 H 20: Calcule: C =
45,11, H = 3, 94, N = 12,63 Trouve: C = 44,95, H = 4,10, N = 12,94
-29- IR (K Br) cm 1: v 1760 (lactanme),1720, 1680 (amide) c=o RMN 1 H
(d -r D 1 '50) 6: 1.99 < 3 H, s, -CH 3), 3 58 (2 H, large-s,-2-CH 2),
3.62 < 8 H, large-s, CH 2 x 4), 4 88 (1 H, d, J= 4 88 Hz, 6-H), 4 87
(2 H, s, 3-CH 2), 5 40-5 72 (2 H, m, 7-H, a-H), 7 36 (5 H, large -s,
phenyl-H), 8.90 (1 H, d, J= 7 32 Hz, CONH), 9 32 (1 H, d, J= 7 33 Hz,
-CONH-)
D 20-ajcoete 6: 1.99 < 3 H, s, -CH 3) 3 31 (2 H, large -s, 2 H, 2-CH
2), 3.62 (8 H, large-s, CH x 4), 4 85 (1 H, d, J= 4 88 Hz, 6-H), 4 85
(2 H, s, 3-CH 2), 5 53 (1 H, d, J= 4 88 Hz, 7-H), 5 63 (1 H, s, ci-H),
7 37 (5 H, s, phenyl-11)
13 1
RMN C(d 6-1 C-DMSO)e: 20.66 (q, -CH 3), 25 08 (t, 2-C), 35 99, 44.31
(t, noyau-imidazolidirne:-CH 2), 37 81, 38.85 (t, noyau dithliolan z
CH 2)f, 56.01 (d, 6-C), 57 31 (d, a-C), 58 09 (a, 7-C), 64.32 (t, CH 2
en positlior 3), 113 18 (s, 4-C),
126 57 NCONH-), 155 03 <s, noyau dithiol an 162 95 (s, 8-C), 164 51 l
(s, COO Na), il (s, noyau imidazolidine C=O and -CCH), (s, -CONH-)
-30-
Exemple 8 a
Preparation de l'acid7-{D-(-)-a-/T 2-oxo-3-(1,3-dithiolan-
2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido-7-phenylacetamido}-
3-/(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl T-3-
cephem-4-carboxylique
On ajoute 50 ml d'water au melange de 1 g d'acid7-{D-(-)-
a-/2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido-7-ph
enylacetamido}-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylique et de 0,273 g
de 5-mercapto-1-methyl-1H-tetrazole, on ajoute au melange de la soude
1 N pour former une solution et ajuste le p H a 6,5 On chauf- fe le
melange sur un bain d'huile maintenu a 60 C pendant 17 heures en
introduisant de l'nitrogen gazeux On maintient toujours le p H a 6,5
pendant la reaction On filtre le melange reactionnel et ajuste le p H
a 2 par l'hydrochloric acid 2 N en refroidissant avec de la glace.
On recueille par filtration les cristaux precipites, les lave a
l'water et les seche dans un dessicateur a vide On dissout les
cristaux dans l'ethyl acetate en chauffant et on ajoute de l'ethyl
ether a la solution pour provoquer la precipitation et obtenir 0,55 g
(rende- ment 50 percent) du compose desire Point de fusion 158-164 C
(avec decompo- sition).
IR (K Br) cm-: V C= 1780 (lactam),1720, 1680 0 = O
(-COOH, -CON <)
Exemple 8 b
Preparation de l'acid7-{D-(-)-a-/ 2-oxo-3-(1,3-dithiolan-
2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido-7-phenylacetamido}-
3-/Tl-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-3-cephem-4-carboxyliq
ue
On meten suspension 1,0 g (0,0026 mole) de l'acidD-(-)-L-
{Z 2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-l-y
17-carboxamido}pheny acetique dans 10 ml de methylene chloride sec et
on ajoute en refroidissant avec de la glace 0,366 ml (0,0026 mole) de
triethylamine et 0,317 ml (0,0026 mole) de trimethylchlorosilaneOn
agite le melange a temperature ambiante pendant 1 heure et le
refroidit a environ 20 C puis ajoute 0,2 ml (0,0026 mole) de
dimethylformamide sec et 0,17 ml (0,0014 mole) de trichloromethyl
chloroformate.
On agite le melange pendant 4,5 heures a une temperature de -20 a -
C. Par ailleurs, on ajoute 1,3 ml de N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide
a une suspension de 0,86 g (0,0026 moie) d'acid7-amino-3-
-i 1-
/(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-17-3-cephem-4-carboxyliqu
E dans 7 ml de methylene chloride sec, et on agite le melange a
temperature ambiante pendant 4 heures On refroidit la solution
resultante a -20 C et l'ajoute a la solution de chloride obtenue
precedemment et on agite le melange a -20 a -15 C pendant 1 heure Or
ajoute alors au melange 16 ml d'water et agite pour former un
precipite On ajuste le p H a 7 avec une solution aqueuse a 10 percent
de bicarbonate d E sodium et le precipite se redissout La couche de
methyl chloride-
* lene est separee et on lave la couche aqueuse avec de l'ethyl
acetate On soumet la couche aqueuse a un traitement de decoloratior au
charbon actif et on ajoute de l'hydrochloric acid 3 N pour ajus- ter
le p H a 2,0 Le precipite forme est recueilli par filtration, lave a
l'water et seche sous vide pour obtenir 1,28 g (rendement 70,5
percent) du compose desire sous la forme d'une poudre blanche ayant un
point de fusion de 162 a 169 C (avec decomposition).
IR (K Br) cm-1 C=O 1780 (lactam)
Exemple 8 c
Preparation du dicyclohexylaminesalt de l'acid7-
{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-
1-yl)-carboxamnido/-penvlacetamido}-3-/?1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl
)-thiomethv 17-3-cephem-4-carboxylique En operant selon la methode
decrite a l'exemple 7 b, on a prepare 1,0 g (rendement 66,05 percent)
du compose indique dans le titre sous la forme d'une poudre
cristalline blanche ayant un point de fusion de 158 a 161 'C (avec
decomposition) en utilisant 1,2 g du compose de l'exemple 8 b.
-32- IR (K Br) cm 1:V 1780 (lactam) t S: P 1-H(CDC 13 +d -Dlt SO)
0.94-2 13, 2 79-3 08 (m,H Cu groupement dicyclohexy 2) 3 45 (2 H,
large-s, 2-CH 2), 3 60-3 69 (8 H, M, CH 2 x 4), 3.92 (3 H, s, -CH 3),
4 54-4 21 (2 H, m, 3-CH 2), 4.84 (1 H, d, J= 4 88 Hz, 6-H), 5 44-5 73
(2 H, mu, 7-H, aH), 7 07-7 70 (5 H, mi, noyau phenyl H), 8.96 (1 H,-d,
J= 7 8 Hz, 1 H, CONH-), 9.34 (1 H, d, J= 8 30 Hz, -Co NH) D 2) -aj
outec S: O 940 94213, 2793 08 (m,Hidu gra- R ent dcicvclohexyl), 3.44
(2 H, large -s, 2 H, 2CH 2), 3.61-3 71 (8 H, m, CH 2 x 4), 3 94 (3 H,
s, CH 3), 4.54-4 21 (2 H, mi, 3-CH 2), 4 85 (1 H, d, J= 4 88 H 1 z,
6-H), 5 63 (1 H, d, J= 4 88 Hz, 7-H), 5 64 (1 H, s, c -H), 7 08-7 74
(5 H, mi, noyau phenyl H)
Exemple 8 d
Preparation et purification du sodiumsalt de l'acide
1-yl) -carboxamido
7-phenylacetamnido}-3-/(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl/-3-
cephem-4-carboxyligue (appele ci-apres KI6248 ') Conformement a la
methode decrite a l'exemple 7 c, on a obtenu 2, 1 g (rendement 93,33
percent) d'un adduct de dimethylformamide et du compose du titre sous
la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de
194 a 1980 C (avec decomposition) en utilisant 2,5 g du sel de
dicyclohexylamninsalt de l'exemple 8 c.
IR (K Br) cm V 1760 (lactate) -33- De la meme facon que precedemment,
on a obtenu 1,4 g (rendement 73,68 percent) de
7-{D-(-)-a-L-(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)
imidazolin-1-yl)-carboxamido-7-phenylacetamido}-3-Z(1-methyl-1,2,3,5-t
etrazol-5-yl)-thiomethyl-sodium 17-3-cephem-4-carboxylate sous la
forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 196
a 199 C (avec decomposition) a partir de 2,1 g de l'adduct mentionne
ci-dessus.
IR (K Br) cm VO 1760 (lactam) On purifie le sel-de sodium obtenu de la
meme facon que decrit ci-dessus pour obtenir le produit du titre sous
la forme d'ui poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de
198 a 199 C
(avec decomposition).
Analyse elementaire pour C 25 H 25 N 100654 Na H 20: Calcule: C =
41,09, H = 3,72, N = 19,17
Trouve: C = 41,15, H = 4,55, N = 19,71.
-34- IR (K Br) cm 1760 (lactam 4 1720, 1610 4 33-4 29 (2 H, m, 3CH 2),
4 86 (1 H, d, J= 4 88 Hz, 6-H), 5 70-5 44 (2 H, m, 7-H, OE-H), 7 36 (5
H, large-s, noyau phenyle H), 8 91 (1 H, d, J= 7 8 l Hz, CONH), 9 42
(1 H, d, J= 7 8 Hz, CONH) D 0-ajout 4 e 6: 3.58 < 10 H, large-s, CH 2
x 5), 3 91 4.33 < 2 H,, 3-CH 2), 4 85 (1 H, d, J= 4 8811 z, 6-H), 5 56
(1 H, d, J= 4 88 Hz, 7-H), 5 61 (1 H, s, a-H), 7.37 (5 H, largem-s,
noyau phenylH) rm-'3 c td 6 -1 C-DMSO)6: 26.25 (t, 2-C), 33 53 4 q,
-CH 3), 35 99, 44 31 (t, noyau inidazolins -CH 2) 36.65 <t, CH 2 S-),
37 81, 38 85 <t,noyau -dithiolan CH 2), 56 01, 126 57 (d, 2 ', 6 ',
noyau pheniyle C), 127 87 NCON), 154 51 (s, noyau tre-trazole 5 c-C)j,
03 <s, noyau di-thiolan C=N), 162 83 (s, 8-C),
164 25 <s, -COO Na), 170 23 <s,noyau imnida- zoldin C=), 181 53 <s,
-CONH-)
-_J _
Exemple 9 a
Preparation de l'acid7-{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiola:
2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido-7-4-hydroxyphenyl-acetamido}-3
-/(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-3-cephem-4-carboxyliqu
e On prepare ce produit de la meme maniere que decrit a l'exemple 8 b,
en utilisant 1,0 g (0,0025 mole) d'acidD-(-)-a-{/
2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-y 17-carboxamido}-4-
hydroxyphenylacetique et 0,83 g (0,0025 mole)
d'acid7-amino-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-3-cephem
-4-carboxyliqu, et en utilisant deux fois les quantites molaires de
trimethylchlorosilane et de triethylamine utilisees a l'exemple 8 b On
obtient 1,21 g du compose du titre (rendement 67,4 percent) sous la
forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 174 a 179 C
(avec decomposition
-1
1 IR (K Br) cm-1:v C=O 1780 (lactam)
Exemple 9 b
Preparation du dicyclohexylaminesalt de l'acid7-{D-
(-)-C-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxyamid
o-7-4-hydroxyphenylacetamido}-3-Z(1-methyl-
1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-3-cephem-4-carboxyliqu Selon la
methode decrite a l'exemple 7 b, on prepare 0,3 g (rendement 39,63
percent) du compose du titre sous la forme d'une poudre cristalline
blanche ayant un point de fusion de 167 a 170 C (avec decomposition)
en utilisant 0,6 g du compose de l'exemple 9 a Lors- qu'on utilise
l'acetone comme solvant, le compose du titre est obte: avec un
rendement de 63,7 percent.
-36-
-1 2513253
IR (K Br) cm v C= O 1770 (lactbame) (CDC 13 +d 6-DM 50): 0.73-2 34, 2
663 28 (m, H eu groupen=nt dicyclohexyl) 3 45 < 2 H, large -s, 2-CH
2), 3 58-3 74 (8 H, mi, CH 2 x 4)', 3 91 (3 H, s, -CH 3), 4 20-4 58 <
2 H, mx, 5.37-5 94 (2 H, m, 7-H, ci-H), 6 73 < 2 H, d, J= 8 3 Hz, 3 ',
noy"au 5 '-pi:e-ny'e fl), 7 37 (2 H, d, J= 8 3 Hz, 2, novau 5 '-hnye
HI,8 69 (1 H, d, J= 9 28 Hz, -CONH), 8 89 (1 H, d, J= 6 84 Hz, -CONH)
D 20-ajouta: 0.73-2 34, 2 66-3 28 (m, H du groupe nt dicyclohexyl),
3.45 (2 H, larg-s,, 2-CH 2), 3 57-3 75 (8 H, m, CH 2 x 4), 3.89 (3 H,
s, -CH 3), 4 20-4 58 < 2 H, m, 3-CH 2), 4 85 (1 H, d, J= 4 88 Hz,
6-HI, 5 53 (1 H, s, c LH), 5.66 (1 H, d, J= 4 88 Hz, 7-HI, 6 78 (2 H,
d, J= 8 78 Pz, 3 ', noyau 5 '-phenyl H), 7 27 (2 H, d, J= 8 78 Hz, 2
', ca -pe We H
Exemple 9 c
Preparation et purification de 7-{D <-) -c-/ (2-oxo-3
(1,3-dithiolan-2-imino) -imidazolidin-1-yl) -carboxamnido/-4-
hydroxyiihenylacetamidol-3-/ < 1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-
5-yl) -thiomethyl/sodium 3-cephem-4-carboxylate (appele ci-apres KI
16269) Selon la methode decrite a l'exemple 7 c, on obtient 0,8 g
(rendement 88,88 percent) d'un adduct de dimethylformamide et de
7-{D-(-)- at-Z(2-oxo-3 (1,3-dithiolan-2-imino) -imidazolidin-1-yl)
-carboxam 1 ido/
- 4-hydroxyphenylacetamidol-3-/ < 1-methyl-1,2,34-tetrazol-5-yl) -
thiomethyl-sodium17-cephemcarboxylate sous la forme d'une poudre
-J I - cristalline blanche ayant un point de fusion de 215 a 218 C
(avec decomposition) en utilisant 1,0 g du dicyclohexylaminesalt de
l'exemple 9 b.
IR (K Br) cm': C 1760 (lactamej De la meme maniere que decrit
precedemment, on obtient 1,l g (rendement 80,88 percent) du produit du
titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de
fusion de 215 a 218 C (avec decomposition) a part Air de 1,5 g de
l'adduct obtenu ci-dessus.
IR (K Br) cm v C=O 1760 (lactam) De la meme maniere que decrit
precedemment, le sodiumsalt ainsi obtenu est purifie pour obtenir le
produit du titre soi la forme d'une poudre cristalline blanche ayant
un point de fusion
221 A 2220 C (avec decomposition).
Analyse elementaire pour C 25 H 25 N 100754 Na H 20 Calcule: C-=
40,21, H = 3,64, N = 18,76 Trouve: C = 40,08, H = 3,71, N = 19,20 IR
(K Br) cm V 1760 (lactam,,1720, 1680 (amide) 3.62 (10 H, s, CH 2 x 5),
3 91 (3 H, s, CH 3), 4 06-4 59 < 2 H, m, 3-CH 2), 4 85 (1 H, d, J= 4
88 Hz, 6-H), 5 29-5 79 (2 H, m, 7-H, a-H), 6.71 (2 H, d, J= 8 3 Hz, 3
',noyau 5 'phenyl H) -38- 7.19 (21 H, d, Jt= 8 3 HZ, 21, noyau 6 '
phen ye H), 8. 76 (1 H, d, J= 7 8 l Hz, -CONH), 9 23 < 1 H, d, J= 6 84
Hz, -CONH), 9 63 (1 H, s, noyau
phenyl
41-OH)
DO O a;uis 6 2 -joue 3.61 (10 H, s, CH 2 x 5), 3 91 (3 H, s, -CH 3),
4. 06-4 57 (2 H, m, 3-CH 2), 4 84 (1 H, d, J= 488 Hz, G-H), 5 47 (1 H
1, s, a-H), 5.53 (1 H 1, d, J= 4 88 Hz, 7-H), 6 72 (l H, d, = 8 3 H z,
3 'noyau 5 ' phlenyliet Il), 7.20 (1 H, d, J 1 = 8 3 Hz, 2 ', rorau 6
'-1 p 1 er-yie)
13 1
RMN C (-1 C-DMSO):
26.25 (t, 2-C), 33 53, 127 74 (d, 2 ', noyau 6 '-heriyle C)128 26 (s,
noyau 1 '-phenyl C)-
133 46 (s, 3-C), 151 26 (s, NHCONH), 154 51 <s, noyau tetrazole 5-C),
155 03 (s, noyau dithiolan C=N), 157 11 (s, noyau 4- phenyl C), 162 83
(s, 8-C), 164 12 (s, COO Na), 75 (s,noyau imidazolidine C O O), 181 41
(s, -CONIH) -39-
Exemple 10
Preparation de l'acid7-{D-(-)-a-/T
2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido-7-4-ace
toxyphenylacetamido}-3-/(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-
5-yl)-thiomethyl/-3-cephem-4-carboxylique On dissout 3,82 g du
sodiumsalt obtenu a l'exemple 9 c dans 50 ml d'water et on effectue la
reaction de la meme maniere que decrit a l'exemple 5 a en utilisant
1,07 g d'acetic anhydride pour obtenir 3,17 g(rendement 81 percent) du
produit desire Point de fusion 15
162 C (avec decomposition).
IR {K Br) cm 1: C=O 1770 (lactam),1720, 1680
(COOH, CON <),
C= 1200 (M OOCCH 3)
RMN (d 6-DISO): O 2.24 (3 H, s, C-CH 3), 3 30-3 80 (10 H, large-s, CH
2 x S), 3 92 (3 H, s, N-CH 3), 4 27 (2 H, large-s, 3-CH 2), 4 98 (1 H,
d, J= 5 Hz, 6-H), 5.45-5 85 (2 H, m, 7-H, a-H), 7 09, 7 43 (4 H, d, J=
9 Hz, C 6 H 4) 8 91 (1 H, d, J= 8 Hz, NHCO), 9 44 (1 H, d, J= 8 Hz,
NHCO)
Exemple 11
On a determine la concentration minimum inhibitrice (CMI des composes
obtenus selon la presente invention selon la methode usuelle de la
Japanese Chemotherapeutic Association.
On a utilise comme produits de reference le cefotiam, la cephalexin et
la cephalotin.
Les resultats obtenus sont resumes dans le tableau 1.
M LA U PO Ir- tn cm oot < 00 L < OOL < GZ 19 00 L < 6 E'O OOL < OOL <l
OOL < s 1 Z t oot <
E L 1 E
OOL < OOL 99, L Z 19
E L 1 E
8 LIO
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0 VO > 990 L
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SOT 29-40 UEI lw/ootnllao 90 L:um,lnooui j l;DL:0 (TU,/b Dui) (IND) lu
IHNI Wa NININ NOTIVEI Na DMOD 1 iivaulavil TABLEAU 1 (suite) Bacteries
KI-6203 KI-6248 KI-6269 CTM** CEX** CET** Pseudomonas pudita IID 5121
50 25 25 > 100 > 100 > 100 Klebsiella pneumoniae IID 865 0 39 < 0 10 0
20 < 0 10 1 56 O 78 Salmonella enteritidis IID 604 6 25 3 13 1 56 0 20
6 25 1 56 Salmonella paratyphi IID 605 6 25 1 56 1 56 < 0 10 12 5 3 13
Salmonella typhimurium IID 1000 3 13 0 78 1 56 < 0 10 3 13 0 78
Shigella boydii IID 627 1 56 0 39 < 0 10 < 0 10 3 13 0 78 Shigella
sonnei IID 969 1 56 0 78 0 20 < 0 10 6 25 6 25 Shigella dysenteriae
IID 633 0 78 0 20 < 0 10 100 > 100 Enterobacter cloacae IID 977 12 5 3
13 3 13 3 13 > 100 > 100 Serratia marcenscens IFO 12648 6 25 3 13 1 56
25 > 100 > 100 >r -42- Note *: concentration en poids **:
concentration en puissance CTM: cefotiam CEX: cephalexin CET:
cephalothin
Exemple 12
Preparation de l'acid7-{D-(-)-a-/72-oxo-3-(1,3-dithiolan-
2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamide/-p-hydroxyPhenyl-acetamido}-3-
/(1-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-3-cephem-4-carbo
xylique
On met en suspension 8,721 g (22 millimoles) d'acidD-(-)- a-{L
2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-y 17-carboxamido}-
p-hydroxyphenylacetique dans 100 ml de methylene chloride sec, on
ajoute a la suspension 4,452 g (44 millimoles) de triethylamine et,019
g (46,2 millimoles) de trimethylchlorosilane a la suspension et on
agite a temperature ambiante pendant 1 heure On refroidit le melange
reactionnel a -20 C et ajoute 1,61 g (22 millimoles) de
dimethylformamide et 2,39 g (12,1 millimoles) de chloroformiate de
trichlchloroformate- romethyle On agite le melange a -10 a -15 C
pendant 5 heures De facon separee, on ajoute 6,679 g (66 millimoles)
de triethylamine et 7,684 g (70,4 millimoles) de trimethylchlorosilane
a une suspension de 8,192 g (22 millimoles)
d'acid7-amino-3-l(1-carboxymethyl-
1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-17-3-cephem-4-carboxylique dans 150
ml de methylene chloride sec et on agite le melange a temperature
ambiante pendant 2 heures pour former une solution On refroidit la
solution a -30 C et on l'ajoute a la solution de chloride obtenue ci-
dessus Le melange est agite a -10 a -15 C pendant 1 heure, puis verse
dans 200 ml d'water glacee et agite pour provoquer la precipita- tion
En ajoutant une solution aqueuse a 10 percent de sodium bicarbonate
pour ajuster le p H a 7,0, le precipite se redissout On separe la
couche de methylene chloride et lave la couche aqueuse a l'ethyl
acetate On soumet la couche aqueuse a un traitement de Idecoloration
au charbon actif et ajoute de l'hydrochloric acid 3 N pour ajuster le
p H a 1,5 Le precipite resultant est recueilli par filtration, -43-
lave a l'water et seche sous vide pour donner 13,99 g du produit du
titre sous forme d'un produit cristallin brut jaune pale Le produi
brut est purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice
(eluant chloroform/methanol/acide formique: 50:10:3 + 50:15:10) pour
donner 7,91 g (rendement 47,9 percent) de produit purifie sous forme
cristaux blancs ayant un point de fusion de 190 C (avec decompositi IR
(K Br) cm: 1715, 17601780 (C=O) RMN H (DMSO-d 6) 6: 3.60 (10 H,
large-s, CH 2 x S), 4 20-4 40 (2 H, m, 3-CH 2), 4 96 (1 H, d, J= 5 Hz,
6 H), 5 20 (2 H, s, N-CH 2-), 5 43-5 80 (2 H, m, 7-H, a-H), 6 72, 7 20
(4 H, d, J= 8 Hz, -C 6 H-), 8. 76 (1 H, d, J= 7 6 Hz, CONH), 9.32 (1
H, d, J= 7 6 Hz, CONH) D 20ajoute 6: 3.60 (10 H, large -s, CH 2 x 5),
4 20-4 40 (2 H 1, m, 3-CH 2-), 4 96 (1 H, d, J= 5 Hz, 6 H), 5 20 (2 H,
s, N-CH 2-), 5 44 (1 H, s, aH), 5 68 (1 H, d, J= 5 Hz, 7-H), 6 72, 7
20 (4 H, d, J= 8 Hz, -C 6 H 4-)
Exemple 13 a
Preparation de l'acid7-{D-(-)-a-/ < 2-oxo-3 (1 3-dithioli 2-imino)
imidazolidin-1-yl)-carboxamido-7-phenylacetamido
3-/(1,3,4-triadiazol-2-yl)-thiomrethy 17-3-cephem-4- carboxylique On
met en suspension 2,31 g d'acid7-ZD-(-)-a-aminophen acetamido
7-3-Z(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl/-3-cephem-4-carbo xylique dans
60 ml d'une solution aqueuse de tetrahydrofurane a 80 et on ajoute
0,607 g de triethylamine pour former une solution On refroidit avec de
la glace la solution et ajoute petit a petit 1,5 g de
1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin en
agitant tout en maintenant le p H a 7,0-7,5 par addition de trie
lamine L'addition du acidest realisee en 30 minutes environ On agite
le melange reactionnel en refroidissant avec de -4chloride- glace
pendant 1 heure tout en maintenant le p H a 7,0-7,5 par addition de
triethylamine On ajoute alors 100 ml d'water au melange reactionnel
liquide et ajuste le p H a 7 puis on distille le tetrahydrofurane sous
pression reduite au bain-marie maintenu a 30 C On filtre le residu et
ajuste le p H a 2 par addition d'hydrochloric acid 2 N en refroi-
dissant avec de la glace Les cristaux obtenus sont recueillis par
filtration, laves a l'water et seches dans un dessicateur a vide pour
obtenir 1,73 g du compose desire Point de fusion 160-1650 C (avec
decomposition) Rendement 50 percent.
10. IR (K Br) cm-': v C=O 1780 (lactam)
Exemple 13 b
Preparation de l'acid7-{D-(-)-"-/? 2-oxo-3-(1,3-dithiolan-
2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido-7-phenylacetamido}
3-/(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-17-3-cephem-4- carboxylique On
met en suspension 1,0 g (0,0026 mole) d'acidD-(-)-a-{
L 2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-l-y 17-carboxamido}-
phenylacetique dans 18 ml de methylene chloride sec, et en refroi-
dissant avec de la glace, on ajoute 0,366 ml (0,0026 mole) de
triethylamine et 0,317 ml (0,0026 mole) de trimethylchlorosilaneOn
agite le melange a temperature ambiante pendant 1 heure refroidit a
environ -20 C, et ajoute 0,20 ml (0,0029 mole) de dimethylformamide et
0,17 ml (0, 0014 mole) de trimethyl chloroformate On agite alors le
melange a une temperature de -20 a -15 C pendant 4,5 heures.
De facon separee, on ajoute 1,28 ml de
N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide a une suspension de 0,87 g (0,0026
mole) d'acid7-amino-3-
(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-17-3-cephem-4-carboxylique dans 7
ml de methylene chloride sec, et on agite le melange a temperature
ambiante pendant 4 heures pour former une solution On refroidit la
solution a -200 C et l'ajoute a la solution de chloride formee prece-
demment, et on agite le melange a -20 a -15 C pendant 1 heure On
ajoute alors 17 ml d'water et on agite pour former un precipite On
ajuste ensuite le p H a 7,50 par addition d'une solution aqueuse a 10
percent de sodium bicarbonate et le precipite se redissout On separe
la couche de methylene chloride et lave la couche aqueuse a l'ethyl
acetate puis la soumet a un traitement de decoloration au charbon
actif On ajuste le p H a 2,0 par addition d'hydrochloric acid 3 N et
on recueille par filtration le precipite forme, le lave a l'water et
le -45-
25.13253 seche sous vide pour obtenir 1,25 g (rendement 68,4 percent)
du compose du titre sous la forme d'une poudre blanche ayant un point
de fusion d
164 A 167 C (avec decomposition).
IR (K Br) cm-: v C=O 1780 (lactam L)
Exemple 13 c
Preparation du dicyclohexylaminesalt de l'acid7-{D-
(-)-?-/2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-
1-yl)-carbocxamido 7-phenylacetamido}-3-/ 11,3,4-thiadiazol-
2-yl)-thiomethyl/-3-cephem-4-carboxylique On dissout 0,8 g du compose
obtenu a l'exemple 13 b dans 2 ml d'un melange liquide d'ethyl acetate
ou d'ethanol, et on eli- mine la substance insoluble par filtration On
ajoute alors au filtrat 0, 54 ml de dicyclohexylamine, on concentre le
melange et ajoute de l'acetone On abandonne le melange au
refrigerateur puis on recueille par filtration le precipite forme et
le lave a l'acetone pour obtenir 0,7 g (rendement 70 percent) du
compose desire sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un
point de fusion (
162 A 165 C (avec decomposition).
IR (K Br) cm 1 C O 1780 (lactam) PMM H (CDC 13 +d 6-DMSO)6: 0.98-2 27,
2 68-3 22 (m,H du grouqpement dicyclohexyl, 3.47 (2 H, large-s, 2-CH
2), 3 61 (8 H, large -s, CH 2 x 4), 4 49 (2 H, large *-s, 3-CH 2),
4.87 (111, d, J= 4 88 Hz, 6-H), 5 47-5 72 (2 H, m, 7-H, a-H), 7 12-7
67 (5 H, m,novau phenyle -H), 8.94 (1 H, d, J= 7 32 Hz, CONH), 9 38 (1
H, d, J= 7 32 Hz, -CONH), 9 37 (1 H, s, noyau thiadiazole 5-HI) -46- D
20-ajoute 6: 0.99-2 27, 2 68-3 22 (m,H du groupement dicyclohexvle),
3.44 (2 H, large-s, 2-CH 2), 3 61 (8 H, larqe-s, CH 2 x 4), 4 47 (2 H,
large-s, 3CH 2), 4 85 (1 H, d, J= 4 88 Hz, 6-H), 5 59 (1 H, d, J= 4 88
Hz, 7-H), 5.63 (1 H, s, a-H), 7 12-7 67 (5 H, m, noyau phnvle' H), 9
34 (1 H, s, noyal, thadiazole 5-H)
Exemple 13 d
Preparation et purification du 7-{D-(-)-a-/(2-oxo-3-
(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido-7-phenylacetami
do}-3-/(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl 7-
sodium 3-cephem-4-carboxylate On dissout 2,0 g du
dicyclohexylaminesalt obtenu a l'exemple 13 c dans 20 cm 3 de
dimethylformamide sec, puis on ajoute
2,96 ml d'une solution 1 M de sodium 2-ethylhexanoate dans l'iso-
propanol et on agite le melange pendant 5 minutes En ajoutant de
l'ethersec a la solution, un precipite blanc apparait On recueille le
precipite par filtration, le lave a l'ethersec et seche sous vide pour
obtenir 1,7 g (rendement 94,4 percent) d'un adduct de
dimethylformamide et du sodiumsalt desire sous la forme d'une poudre
cristalline blanche ayant un point de fusion de 160-199 C (avec
decomposition).
IR (K Br) cm VC=o 1760 (lactam) On dissout 1,7 g de l'adduct ci-dessus
dans 8 ml d'un melange liquide dimethylformamide sec:methanol 1:5, on
soumet la solution a un traitement de decoloration au charbon actif
puis on ajoute une solution seche a 10 percent de methanol dans
l'etherpour former un precipite On recueille le precipite par
filtration, le lave avec un melange liquide sec de methanol et
d'etherpuis a l'ethersec et on seche sous vide pour obtenir 1,0 g
(rendement 64,9 percent) du sodiumsalt du titre sous la forme d'une
poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 195 a 199 C
(avec decomposition).
-1 IR (K Br) cm: v C 01760 (lactamn) -47 - Le sodiumsalt ainsi obtenu
est purifie en utilisant du Sephadex LH-20 (eluant: nethanol) pour
donner le produit desire so la forme d'une poudre cristalline blanche
ayant un point de fusion
A 202 'C (avec decomposition).
Analyse elementaire pour CH 2 NOS Na H O Calcule:C = 40; 97, H = 3,44,
N = 15,29
Trouve C = 40,84, H = 3,43, N = 15,53.
IR (K Br) cm-' * V 1760 (lactam) 1710, 1670 (amide) C=o a 3.63 (10 H,
large-s CH 2 x 5), 4 51 (2 H, larc Te-s 3-CH 2), 4 89 < 1 H, d, J= 4
88 Hz, 6-aj), 5.52-5 67 (2 H, m, 7-H, a-H), 7 37 (5 H, s, no Yau Phen
YleH) -i, 8 87-8 99 (1 H, Mi, -CONH), 9.52 (1 H, s, noyau thiadiazole
noyau 5-H) 9.61-9 35 < 1 H, mi, -CONH) D 20-ajcut; i 5: 3 61 (10 H,
large-s CH 2 x 5), 4 39-4 48 < 2 H, mi, 3-CH 2), 4 86 (1 H, d, J= 4 88
Hiz, 6-Il), 5.53 (1 H, d, J= 4 88 Hz, 7-H), 5 61 < 1 H, s, OE-H), 7.36
(5 H, large-s, noyau phenylH,9 49 (1 H, s,noyau thiadiazole 5-Hl) Iffl
1 C)S: 26.51 (t, 2-C), 35 99, 44 31 (t,rnoyau il-idaz Olidine, 37 29
<t, -CH 2 S), 38 85, 37 68, 56 00 (d, 6-C), 57.31 (d, a-C), 57 96 (d,
7-C), 114 61 (s, 4-C), 126 44 (d, 2 ', -noyau 61-phenle C,174
<d,_ noyau 4 '-phenkle C), 128 39 Cd, 3 ', noyau 5- phenyl C), 133 98
(s, 3-C), 138 26, 162 70 (s, 8-C), -48-
164 12 (s, -COO Na), 166 33 (s, noyau thia-diazole 2-C), 170 23
(s,noyau imnidazolidine C=O), 181 53 (s, -CONH)
Exemple 14
Preparation de l'acid7-{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-
2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido-7-phenylacetamido}-
3-/5-methyl-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-3-cephem-
4-carboxylique (designe ci-apres par TO-180) On ajoute a un melange de
20 ml d'acetone anhydre et de
2,66 g d'acide
7-{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-l-y
17-carboxamido}-phenylacetic acid, on ajoute 0,96 ml de
2-dimethyl-aminoethanol et on refroidit le melange a -40 C puis ajoute
0, 794 g de methyl chloroformate On ajoute en une fois a cette
solution une solution formee par addition de 4 ml de soude 2 N a un
melange de 5 ml d'water et de 2,772 g d'acid7-amino-3-Z-5-methyl-
(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-17-3-cephem-4-carboxylique en
refroidissant avec de la glace puis de 7 ml d'acetone, refroidie a -
20 C, et on agite le melange jusqu'a ce que la temperature s'eleve
spontanement jusqu'a la temperature ambiante On ajoute alors 100 ml
d'water, elimine l'acetone par distillation et on filtre le residu et
ajuste le p H a 2 par addition d'hydrochloric acid 2 N en refroidis-
sant avec de la glace Les cristaux sont recueillis par filtration,
laves a l'water et seches dans un dessicateur a vide Les cristaux sont
redissous dans l'ethyl acetate en rechauffant et on ajoute de l'ethera
la solution pour precipiter 4,25 g (rendement 86 percent) du produit
desire sous forme de cristaux ayant un point de fusion de 157
A 160 C (avec decomposition).
IR (R Br) cm-1 v C=O 1770 (lactam) 1715, 1675
(COOH, -CON <)
RMN 1 H(d 6-DMSO) d: 2.66 (3 H, s, -CH 3), 3 58 (10 H, large-s,: CH 2
x 5), 4 12, 4 44 (2 H, A Bz, J= 12 Hz, 3-CH 2), 4.96 (1 H, d, J= 5 Hz,
6H), 5 50-5 78 (2 H, m, 7-H, e-H), 7 32 (5 H, large-s, C 6 H 5-), 8.84
(1 H, d, J= 8 Hz, NHCO), 9 40 (1 H, d, J= 8 Hz, NHCO)
Exemple 15
Preparation de l'acid7-{D-(-)-/(2-oxo-3-(4-mnth?
11,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido/-
phenylacetamnido}-3-/ methy 1-(,3,4-thiadiazol-2-yl)-
thiomethyl-17-3-cephem-4-carboxylique On ajoute de la soude IN a un
melange de 1,945 g d'acide
{D-(-)-a/(2-oxo-3-(4-methyl-1,3-dithiolan-2-imino)-imnidazolidin-1-
yl)-carboxamido/-phenylacetamido}-3-acetoxym 1 ethyl-3-cephem-4-carbo-
xylique, de 0,531 g de 5-methyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazole et de ml
d'water, de facon a -ormer une solution ayant un p H de 6,5 On chauffe
la solution et agite a 600 C sous courant d'nitrogen pendant 22 heures
tout en maintenant le p H a 6,5 On ajuste ensuite le p H du melange
reactionnel a 2 par l'hydrochloric acid 2 N en refroidissa avec de la
glace et les cristaux obtenus sont recueillis par filtra tion, laves a
l'water et seches dans un dessicateur A vide pour obten 1,895 g
(rendement 89 percent) du compose desire Point de fusion 140-146
(avec decomposition).
IR (K Br) cm-1: VC 1780 (lactam) 1720, 1680
(-COOH, -CON <)
R 14 N-1 il (d 6-DMSO) 6: 1.45 (3 H, d, J= 6 Hz, -CH-CH 3), 2 65 (2 H,
s, noyau thiadiazole CH 3), 3 20-3 94 (9 H, m, l i CH 2 x 4,_-CH-CH
3), 4 15, 4 50 (2 H, A Bq, J= 13 Hz, 3-CH 2), 4 98 (1 H, d, J= 5 Hz,
6-H), 5.46-5 88 (2 H, m, 7-H, a-H), 7 33 (5 H, large-s C 6 H 5-), 8 88
(1 H, d, J= 8 Hz, CONH), 9 40 (1 H, d, J=S Hz, CONH)
Exemple 16 Les concentrations minimum inhibitrices (CMI) des composE
obtenus selon la presente invention ont ete determinees selon les
methodes standardisees de la Japanese Chemotherapeutic Association On
a utilise comme produits de reference le cefotiam, la cephalexin et la
cephalothin.
Les resultats obtenus sont resumes dans le tableau 2.
OOL < OOL < cz 9 se L MEL Oil suaosuoozetu tllexaes rn OOL < oot <
CL,u ULIE LL 6 GII ale O volo ao 4 ouqoxalu 2 j Ln CM OOL < OOL 6 U'O
CE 9 Cil al Txa 4 uas Kp -ET Tefi Ttis SZI 9 SEI 9 OL'o > 6 CIO 696
GII Tauuos l ET TeuTtig 8 LIO et,u Ot"o > 6 U*Q LE 9 ail TTP,oq el Tab
Tiqs 8 LIO ULIE OL'O > 99 IL ooot ciii mn Tantu Ttld l ul Tauomle S
ULIE 9 1 z L Ot'o > 99 IL gog ail Ttid 4 L 2,ed le T Te UOMT-es 9 SIL
SZI 9 ozlo 991 L 09 CII STPT'4 T-xawa -elleuow Tes 8 L'O 9 SIL OL'O >
6 U 10 Sqq cil 9 e Tuownaud -e Tio Tsqel X oot < OOL < OOL < sz LZLS
cil le,4 T Pnd Seuowopnesd OOL < OOL < OOL < 991 L osou oui esou
Tfinaeu S'euomopnesj 00 L < OOL < OOL < GZ,9 6 ELCL oil 'esou Tbnaaa
sieuomopnescl Ln OOL < OOL < 6 u'o 95 IL Z 09 Gli T Tuebxow sna-4 oad
SZI 9 6 VO 99 IL S Tzufi Tn A sne-4 oxi OOL < OOL OL 00 > DHIN TIOD
-ETIIOT 20 LIDSU- e ATI'eb GN-'u Ua E) OL 00 > 1 8 LIO 6 VO e Llo EU
99 DDIV STT Tqqns sn Il Toril OL'O > 994 L 6 U 10 6 U 10 8 ZZZL DDIV s
Tp Twaap Tde snozoo T tlciuq S ozlo 99 IL RLIO 6 C'O VW Ie Vuai
snaint, sn Dooool Aqauq S ozlo 9 SIL 6 U 10 6 u 10 ci-6 o Z snaane
snooo DolAtldv IS **Xa D *OBL-01 /salnllao ol:wnin Doul T ap 911 Te L
ao Tai Tq Tqui wntu Tu TN uo T;ua 4 uaouo D -51- Note *: concentration
en poids **: concentration en- puissance CTM: cefotiam CEX: cephalexin
CET: cephalothin
Exemple 17 a
Preparation de l'acide 7-{D-(-)-a/(2-oxo-3-(1,3-dithiola
2-imino)imidazolidin-1-yl)-carboxamido-7-phenylacetamido-3-Z-5-methyl-
(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl/-3-cephem-4-carboxylic acid Selon
la methode decrite a l'exemple 13 b, on obtient 4,1 du produit du
titre (rendement 76,8 percent) sous la forme d'une poudre blanche
ayant un point de fusion de 164 a 165 C (avec decompositio en
utilisant 3,0 g (0,00757 mole)
d'acidD-(-)-"/2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-y
17-carboxamido}-phenylacetique
2,7 g (0,00762 mole)
d'acid7-amino-3-/(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-3-cephem-4-carbo
xylique.
Exemple 17 b
* Preparation du dicyclohexylaminesalt de l'acid7-
{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-
1-yl)-carboxamido-7-phenylacetamido}-3-/5-methyl-(1,3,4-thiadiazol-2-y
l)-thiomethyl-17-3-cephem-4-carboxylique On dissout 1,7 g du compose
de l'exemple 17 a dans 70 cc d'acetone sec, on ajoute 1,1 ml de
dicyclohexylamine et on laisse melange au refrigerateur pendant une
nuit Le precipite forme est recueilli par filtration et lave a
l'acetone pour donner 1,0 g (r E dement 46,9 percent) du
dicyclohexylaminesalt desire sous la forme d'a poudre cristalline
blanche ayant un point de fusion de 162 a 164 C
(avec decomposition).
-52 -
-1 2513253
IR (K Br) cm Vc=o 1780 (lactam) P-MN -'HNCO-NH-),
03 (S, C=N), 162 83 (S, 8-C), 164 25 (S,
-COO Na), 165 29 (S, noyau 5 'thiadiazole), 94 (S, noyau 2 ' thiazole
170 23 (S, noyau imidazolidine C=O), 181 53 (s,
CONH-)
Exemple 17 d
Preparation du 7-{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-
2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido-7-phenyl-acetamido}-3-/5-methy
l-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl 1-ethoxy
7-3-cephem-4-carboxylate- carbonyloxyethyl On dissout 2,12 g du
compose obtenu a l'exemple 14 dans 20 ml de dimethylsulfoxide, et on
ajoute 0,373 g de carbonate de potacarbonate- sium et 0,02 g de
18-Crown-6 (crown ethercommercialise par Nippon Soda K K) et on agite
le melange a temperature ambiante pendant 30 minutes On ajoute ensuite
0,686 g d'diethyl ?-chlorocarbonate et on agite le melange pendant 3
heures au bain-marie a 50 C sous cou- rant d'nitrogen On ajoute
ensuite 200 ml d'water glacee au melange reactionnel et on extrait le
melange par 200 ml de dichloromethane, on lave l'extrait deux fois a
l'water et le seche sur sodium sulfate anhydre On elimine le solvant
par distillation et dissout le produit huileux obtenu (1,84 g) dans
une petite dichloromethane et la solution est ajoutee goutte a goutte
dans 150 ml d'ethyl ether en agitant pour provoquer la cristallisation
Les cristaux formes sont recueillis par filtration et seches pour
obtenir 1,14 g (rendement 46 percent) du compose desire Lorsque le
produit obtenu est purifie par chromatographie sur colonne de gel de
silice (eluant:ben- zene/acetone = 2/1), deux sortes de produits
huileux sont obtenus.
-55 -
Chaque produit huileux est dissous dans une petite quantite de dic 1.
romethane et la solution est versee goutte a goutte dans l'etherpc
provoquer la cristallisation On obtient ainsi 0,410 g d'un isomer E
sterique A sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion
de 125 a 1280 C et 0,230 g d'un isomere B sous la forme d'un E poudre
blanche ayant un point de fusion de 110 a 113 e C. Isomere A (point de
fusion:125-1280 C) IR (K Br) cni 1 V 1760 (lactarf), 1720, 1680
(ester, amide) RMl-'H (d 6-D Ml SO)6 1 23 6 00 (2 H, m, 7-H, ca-I), CH
1 3 6 66 percent 7 13 (l H, m, -CH-O-), 7.20 " percent 7 53 (5 H, m, C
3) 8.93 (ll H, d, J=S Hz, -NHCO-), 9.50 Ul H, d, J= 8 Hz, -NHCO-)
Isomr B pitd uion i 00113 'C) IR (K Br) cm V 1760 (lactam >,1720, 1680
(ester, amide) RiqN H DMSO-d 6) 1 231 (3 H, t, J= 8 Hz, -CH 2-CH 3),
1.50 (2 H, d, J=G Hz, CH-CH 3), 2.72 (3 H, s, noyau t 1 hiadiazole
-'-CH 3), 3.46 \-t 3 83 (10 H, large-S CH 2 x 5) 4.O 00 percent 4 37
(4 H, m, 3-CH 2, -CH 2-CH 3), 4.96 'b,5 33 (l H, m, 6-H), 5 47 n,5 80
(2 H, m, 7-E, a-H), CE 3 6.46,b 6 90 (l H, m, -CH-O-), 7. 16 percent 7
30 (5 H, m, C 6 H 5), 8.93 (l H, d, J= 8 Hiz, -NHCO-), 9.57 (l E, d,
J= 8 Hz, -NHCO-) -bb-
13253
Exemple 18 a
Preparation de
l'acid7-{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)-
carboxamido-7-p-hydroxyphenylacetamido}-3-/(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thi
omethyl-7-3-cephem-4-carboxylique On obtient 4 g de ce produit
(rendement 74,6 percent) sous la forme d'une poudre blanche ayant un
point de fusion de 171 a 1760 C (avec decomposition) de la meme
maniere que de
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