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[5][_]
Molecule
(81/ 334)
[6][_]
ADENINE
(59)
[7][_]
water
(29)
[8][_]
6-methyladenine
(19)
[9][_]
acetone
(15)
[10][_]
ethanol
(14)
[11][_]
hydrogen
(10)
[12][_]
methylamine
(9)
[13][_]
sodium hydroxide
(9)
[14][_]
hydrogen chloride
(8)
[15][_]
sulfuric acid
(7)
[16][_]
diethyleneglycol
(7)
[17][_]
sodium
(7)
[18][_]
chloride
(7)
[19][_]
acetic acid
(7)
[20][_]
bromine
(6)
[21][_]
6-chloropurine
(6)
[22][_]
chlorine
(5)
[23][_]
2-chloro-6-fluorobenzyl chloride
(5)
[24][_]
9-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N6-methyladenine
(5)
[25][_]
methyladenine
(5)
[26][_]
acetic acid glacial
(4)
[27][_]
hydroxide
(4)
[28][_]
6-n-propyladenine
(4)
[29][_]
CF
(3)
[30][_]
fluorine
(3)
[31][_]
phosphonium
(3)
[32][_]
nickel
(3)
[33][_]
n-propylamine
(3)
[34][_]
ethyleneglycol
(3)
[35][_]
6,N6-dimethyladenine
(3)
[36][_]
6-hydroxypurine
(2)
[37][_]
phosphorus oxychloride
(2)
[38][_]
barium
(2)
[39][_]
benzyl chloride
(2)
[40][_]
2,6-dichlorobenzyl chloride
(2)
[41][_]
diethylene
(2)
[42][_]
nitric acid
(2)
[43][_]
zinc chloride
(2)
[44][_]
N-methyladenine
(2)
[45][_]
dimethylamine
(2)
[46][_]
6-dimethyladenine
(2)
[47][_]
DES
(1)
[48][_]
9-di
(1)
[49][_]
potassium
(1)
[50][_]
calcium
(1)
[51][_]
hydride
(1)
[52][_]
sodium hydride
(1)
[53][_]
sodium methylate
(1)
[54][_]
sodium amide
(1)
[55][_]
benzyl bromide
(1)
[56][_]
2,6-dichlorobenzyl bromide
(1)
[57][_]
2-chloro-6-fluoro chloride
(1)
[58][_]
2-chloro-6-fluorobenzyl bromide
(1)
[59][_]
n-hexene
(1)
[60][_]
methylethylketone
(1)
[61][_]
methylisobutylketone
(1)
[62][_]
tolueneOn
(1)
[63][_]
benzylamine
(1)
[64][_]
furfurylamine
(1)
[65][_]
n-hexylamine
(1)
[66][_]
hydrogen bromide
(1)
[67][_]
cobalt
(1)
[68][_]
9-(2,6-dichlorobenzyl)-N6-methyladenine
(1)
[69][_]
9-benzyl-N6-methyladenine
(1)
[70][_]
diethyleneglycol dimethyl ether
(1)
[71][_]
2-chloro chloride
(1)
[72][_]
potassium hydroxide
(1)
[73][_]
barium hydroxide octahydrate
(1)
[74][_]
9-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N6,N-dimethyladenine
(1)
[75][_]
N-n-propyladenine
(1)
[76][_]
tri-n-octylmethyl chloride
(1)
[77][_]
ammonium
(1)
[78][_]
p-toluenesulfonic acid
(1)
[79][_]
aluminium chloride
(1)
[80][_]
N-Methyl-1-adenine
(1)
[81][_]
diethyl ether
(1)
[82][_]
dipropyl ether
(1)
[83][_]
dibutyl ether
(1)
[84][_]
didiethyl ether
(1)
[85][_]
Me
(1)
[86][_]
Cl
(1)
[87][_]
Physical
(195/ 283)
[88][_]
100 ml
(9)
[89][_]
20 %
(7)
[90][_]
0,0435 mole
(7)
[91][_]
15 h
(6)
[92][_]
350 ml
(4)
[93][_]
0,7 mole
(4)
[94][_]
1 h
(4)
[95][_]
30 min
(4)
[96][_]
50 %
(4)
[97][_]
6 h.
(4)
[98][_]
20 h
(4)
[99][_]
13,5 g
(3)
[100][_]
0,1 mole
(3)
[101][_]
6,5 g
(3)
[102][_]
de 7,8 g
(3)
[103][_]
2,61 g
(3)
[104][_]
20 ml
(3)
[105][_]
10 moles
(2)
[106][_]
25,5 g
(2)
[107][_]
67,5 g
(2)
[108][_]
0,5 mole
(2)
[109][_]
24 h
(2)
[110][_]
700 ml
(2)
[111][_]
0,1 N
(2)
[112][_]
0,25 mole
(2)
[113][_]
4 h
(2)
[114][_]
50 g
(2)
[115][_]
7 g
(2)
[116][_]
20,8 g
(2)
[117][_]
14,2 g
(2)
[118][_]
0,14 mole
(2)
[119][_]
48 %
(2)
[120][_]
3,5 g
(2)
[121][_]
12,4 g
(2)
[122][_]
6 h
(2)
[123][_]
7 %
(2)
[124][_]
92,6 %
(2)
[125][_]
16 h
(2)
[126][_]
120 ml
(2)
[127][_]
7,4 g
(2)
[128][_]
7,8 g
(2)
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14,97 g
(2)
[130][_]
88,3 g
(2)
[131][_]
90 ml
(2)
[132][_]
6,73 mbars
(2)
[133][_]
89,0 g
(2)
[134][_]
4 N
(2)
[135][_]
de 60 %
(1)
[136][_]
60 %
(1)
[137][_]
6 N
(1)
[138][_]
2 N
(1)
[139][_]
3 N
(1)
[140][_]
20 moles
(1)
[141][_]
50 h.
(1)
[142][_]
15 moles
(1)
[143][_]
50 h
(1)
[144][_]
30 %
(1)
[145][_]
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(1)
[146][_]
2,85 moles
(1)
[147][_]
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(1)
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140 g
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(1)
[150][_]
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(1)
[151][_]
267 nm
(1)
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31,8 g
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[153][_]
1,02 mole
(1)
[154][_]
9,1 g
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[155][_]
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(1)
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140 ml
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[157][_]
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(1)
[158][_]
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(1)
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5 g
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(1)
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6 g
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(1)
[164][_]
de 91,0 %
(1)
[165][_]
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(1)
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0,67 mole
(1)
[167][_]
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(1)
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(1)
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9,6 g
(1)
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(1)
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(1)
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de 18,9 g
(1)
[176][_]
0,61 mole
(1)
[177][_]
de 1,35 g
(1)
[178][_]
600 ml
(1)
[179][_]
de 15,5 %
(1)
[180][_]
de 15 %
(1)
[181][_]
147,8 g
(1)
[182][_]
2,5 moles
(1)
[183][_]
49 %
(1)
[184][_]
85,7 g
(1)
[185][_]
de 97,5 %
(1)
[186][_]
de 94,3 %
(1)
[187][_]
2,7 moles
(1)
[188][_]
9 g
(1)
[189][_]
de 96,8 %
(1)
[190][_]
9 %
(1)
[191][_]
de 99,8 %
(1)
[192][_]
1,17 g
(1)
[193][_]
0,0026 mole
(1)
[194][_]
17 ml
(1)
[195][_]
de 79,4 %
(1)
[196][_]
de 20,6 %
(1)
[197][_]
8,5 g
(1)
[198][_]
16,07 g
(1)
[199][_]
de 32,2 %
(1)
[200][_]
5,5 g
(1)
[201][_]
11,86 g
(1)
[202][_]
de 41,7 %
(1)
[203][_]
0,00435 mole
(1)
[204][_]
15,79 g
(1)
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de 6,7 %
(1)
[206][_]
40 ml
(1)
[207][_]
40 g
(1)
[208][_]
de 6,14 %
(1)
[209][_]
1000 ml
(1)
[210][_]
de 86,9 %
(1)
[211][_]
de 11,4 %
(1)
[212][_]
12,1 g
(1)
[213][_]
de 8,7 %
(1)
[214][_]
15,5 g
(1)
[215][_]
de 75,1 %
(1)
[216][_]
de 6,0 %
(1)
[217][_]
18,2 g
(1)
[218][_]
de 55,9 %
(1)
[219][_]
de 8,3 %
(1)
[220][_]
99,8 %
(1)
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7,46 g
(1)
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22,6 g
(1)
[223][_]
de 50,2 %
(1)
[224][_]
de 4,6 %
(1)
[225][_]
744 ml
(1)
[226][_]
24,9 g
(1)
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(1)
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(1)
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8,4 g
(1)
[230][_]
90 %
(1)
[231][_]
124 ml
(1)
[232][_]
750 ml
(1)
[233][_]
15 min
(1)
[234][_]
de 98 %
(1)
[235][_]
de 76,6 %
(1)
[236][_]
de 23,4 %
(1)
[237][_]
160 ml
(1)
[238][_]
720 ml
(1)
[239][_]
de 140 ml
(1)
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(1)
[241][_]
10 h
(1)
[242][_]
61,4 g
(1)
[243][_]
de 68 %
(1)
[244][_]
de 99,83 %
(1)
[245][_]
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(1)
[246][_]
de 90,6 %
(1)
[247][_]
de 0,01 %
(1)
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(1)
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(1)
[250][_]
21 ml
(1)
[251][_]
10,9 g
(1)
[252][_]
de 20 ml
(1)
[253][_]
5,2 g
(1)
[254][_]
de 48 %
(1)
[255][_]
de 99,5 %
(1)
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de 0,5 %
(1)
[257][_]
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(1)
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de 27,4 %
(1)
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8 ml
(1)
[261][_]
4,0 g
(1)
[262][_]
32 ml
(1)
[263][_]
4 ml
(1)
[264][_]
de 6 ml
(1)
[265][_]
1,7 g
(1)
[266][_]
de 42 %
(1)
[267][_]
de 94,4 %
(1)
[268][_]
de 5,6 %
(1)
[269][_]
18,6 g
(1)
[270][_]
de 8,4 g
(1)
[271][_]
de 98,3 %
(1)
[272][_]
de 81,0 %
(1)
[273][_]
de 19,0 %
(1)
[274][_]
2 g
(1)
[275][_]
de 77,5 %
(1)
[276][_]
97 %
(1)
[277][_]
de 0,03 %
(1)
[278][_]
25 l
(1)
[279][_]
20 N
(1)
[280][_]
1 L
(1)
[281][_]
1 N
(1)
[282][_]
22 m
(1)
[283][_]
Generic
(41/ 223)
[284][_]
salt
(35)
[285][_]
ADENINES
(33)
[286][_]
amine
(23)
[287][_]
ALKyl
(17)
[288][_]
aliphatic
(15)
[289][_]
acid
(13)
[290][_]
benzyl halide
(11)
[291][_]
metal
(7)
[292][_]
ammonium salts
(7)
[293][_]
ethers
(7)
[294][_]
alkyl ethers
(7)
[295][_]
alkali metal
(5)
[296][_]
halides
(5)
[297][_]
hydrogen halide
(2)
[298][_]
sulfonic acid
(2)
[299][_]
dihalogenobenzyl halide
(2)
[300][_]
arylalkyl
(2)
[301][_]
halogen
(2)
[302][_]
glycol
(2)
[303][_]
alkylamines
(2)
[304][_]
Lewis acids
(2)
[305][_]
alcohols
(2)
[306][_]
dialkyl ethers
(2)
[307][_]
N6,9-disubstituted adenines
(1)
[308][_]
N6-substituted adenine
(1)
[309][_]
9-(2,6-dihalogenobenzyl)
(1)
[310][_]
mineral acid
(1)
[311][_]
9-(dihalogenobenzyl)adenines
(1)
[312][_]
ethyl-adenines
(1)
[313][_]
lithium salts
(1)
[314][_]
alkaline earth metal salts
(1)
[315][_]
magnesium salts
(1)
[316][_]
alcoholate
(1)
[317][_]
amide
(1)
[318][_]
triamide
(1)
[319][_]
arylalkylamines
(1)
[320][_]
hydrochloric acids
(1)
[321][_]
cations
(1)
[322][_]
2,6-dichloride
(1)
[323][_]
N,9-adenines
(1)
[324][_]
barium salt
(1)
[325][_]
Substituent
(21/ 49)
[326][_]
BENZyl
(9)
[327][_]
FURFURyl
(7)
[328][_]
2-chloro
(4)
[329][_]
6-methyl
(3)
[330][_]
2-chloro-6-fluoro
(3)
[331][_]
9-(2-chloro-6-fluorobenzyl)
(3)
[332][_]
n-propyl
(2)
[333][_]
hydroxyl
(2)
[334][_]
fluorobenzyl
(2)
[335][_]
methyl
(2)
[336][_]
dichlorobenzyl
(2)
[337][_]
ethyl
(1)
[338][_]
n-butyl
(1)
[339][_]
dimethyl
(1)
[340][_]
6-n-propyl
(1)
[341][_]
chlorobenzyl
(1)
[342][_]
6-fluorobenzyl
(1)
[343][_]
chloro-6-fluorobenzyl
(1)
[344][_]
9-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N6-methyl
(1)
[345][_]
C-C4-benzyl
(1)
[346][_]
sulfo
(1)
[347][_]
Gene Or Protein
(8/ 19)
[348][_]
DANS
(6)
[349][_]
Etre
(5)
[350][_]
Est-a
(2)
[351][_]
Lic
(2)
[352][_]
Cata
(1)
[353][_]
CP 13
(1)
[354][_]
Po 1
(1)
[355][_]
Gla
(1)
[356][_]
Polymer
(1/ 17)
[357][_]
Polyethyleneglycols
(17)
[358][_]
Disease
(1/ 3)
[359][_]
Tic
(3)
[360][_]
Organism
(2/ 2)
[361][_]
alca
(1)
[362][_]
mene
(1)
[363][_]
Chemical Role
(1/ 1)
[364][_]
catalyst
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2513254A1
Family ID 2079887
Probable Assignee Kojin Kk
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PROCEDE POUR LA PREPARATION D'ADENINES N6,9-DISUBSTITUEES
Abstract
_________________________________________________________________
A process for preparing N6,9-disubstituted adenines which comprises
reacting a metal salt of N6-substituted adenine with a benzyl halide
compound, preferably in the presence of a phase transfer catalyst.
According to the process, the N6,9-disubstuted adenines can be
obtained in high yields and good selectivity.
<P>SELON L'INVENTION, ON PREPARE DES ADENINES N,9-SUBSTITUEES DE
FORMULE GENERALE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R EST L'hydrogen OU UN GROUPE ALKyl INFERIEUR EN C-C,
BENZyl OU FURFURyl, R EST UN GROUPE ALKyl INFERIEUR EN C-C, BENZyl OU
FURFURyl, Y ET Z SONT IDENTIQUES OU DIFFERENTS ET REPRESENTENT CHACUN
UN ATOME D'hydrogen, DE chlorine, DE bromine OU DE fluorine, EN
FAISANT REAGIR UN salt METALLIQUE D'ADENINE N-SUBSTITUEE DE FORMULE
GENERALE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE M EST UN ATOME DE alkali metal OU ALCALINO-TERREUX ET N
EST EGAL A 1 OU 2, AVEC UN BENZyl halide, DE FORMULE GENERALE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE X EST UN ATOME DE chlorine OU DE bromine.</P>
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne un procede pour
la preparation d'adenines N 6 9-disubstituees et, plus particuliere-
ment, un procede pour la preparation d'adenines N 6 9-disubstituees
avec des rendements eleves et une bonne selectivite, par alkylation de
salts metalliques d'adenines N 6-substituees par des halides
de benzylessubstitues.
Les procedes connus pour preparer des adenines
N 6,9-disubstituees sont difficiles a adapter a la production indus-
trielle, a cause de la complication des etapes cperatoires ou de
l'utilisation de matieres premieres couteuses Parmi ceux-ci, un
procede comme decrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amerique
n 4 189 485 attire l'attention a cause de se technique simple.
Cependant, le rendement en produit est faible et au plus de 60 %.
En outre, comme l'isomere-3 indesirable est forme comme sous-produit,
on peut s'attendre que le rendement en isomere-9 soit tres faible.
Les adenines N 6,9-disubstituees sont des composes interessants comme
regulateurs de croissance des plantes, agents antiviraux et
anticoccidiens et on a examine en particulier
ces dernieres annees l'utilisation comme agents anticoccidiens.
Dans le cas o on les utilise comme agents anticoccidiens, il est
necessaire de controler l'incorporation de l'isomere-3 forme gene-
ralement comme sous-produit dans l'alkylation de derives d'adenine
en milieux alcalins en quantites aussi faibles que possible, c'est-
a-dire au-dessous de O,0,l %.
Le brevet des Etats-Unis d'Amerique n 4 171 440
decrit un procede pour la purification de 9-(2,6-dihalogenobenzyl)-
6 -i
adenines qui sont des composes semblables aux adenines N 6,9-di-
substituees Dans ce procede, l'isomere-3 indesirable est elimine par
traitement de l'isomere-9 contenant l'isomere-3 par l'sulfuric acid en
utilisant la propriete de l'isomere-3 basee sur l'instabilite
thermodynamique Ce procede de purification a les inconvenients que le
mode operatoire est complique et qu'il est necessaire d'utiliser de
grandes sulfuric acid concentre. On sait que les adenines N
6-substituees utilisees comme intermediaires dans le procede selon
l'invention sont preparees par reaction de la 6-hydroxypurine avec l'
phosphorus oxychloride
et reaction de la 6-chloropurine resultante avec une amine corres-
pondante, comme decrit dans les publications de brevets japonais
examines (Tokkyo Kokoku) n 3319/1968, 6222/1968 et 27649/1969 et dans
J Am Chem Soc, volume 79, page 2251 ( 1957) Ces procedes ont
l'inconvenient de ne pas convenir a l'echelle industrielle, puisque
les reactions sont effectuees en deux etapes et les matieres premieres
sont couteuses Par exemple, dans la preparation de la 6-chloropurine a
partir de la 6-hydroxypurine, on utilise comme
agent de chloruration l'phosphorus oxychloride couteux, et egale-
ment le rendement n'est pas tres eleve, c'est-a-dire de 50 a 60 %.
En outre, le traitement ulterieur du melange de reaction et la
recuperation du produit sont difficiles Comme les agents anti-
coccidiens sont tres peu couteux par rapport aux produits pharma-
ceutiques, il est necessaire que les intermediaires utilises pour
la preparation des agents anticoccidiens soient tres bon marche.
L'invention a pour objet de proposer un procede pour preparer des
adenines N 6,9-disubstituees avec des rendements
eleves et des puretes elevees.
L'invention a egalement pour objet un procede pour preparer des
adenines N 6,9-disubstituees avec des rendements eleves et des puretes
elevees par reaction d'adenines N 6-substituees
avec des halogenures de benzylehalides.
L'invention a egalement pour objet un procede pour preparer des
adenines N 6 9-disubstituees a partir de l'adenine
en passant par des adenines N 6-substituees.
L'invention a encore pour objet un procede pour preparer des adenines
N 6, 9-disubstituees pures ayant une faible teneur
en adenines N 6,3-disubstituees comme impuretes.
La demanderesse a decouvert selon l'invention que l'on peut preparer
des adenines N 6,9-disubstitues avec des
rendements ele%es et des puretes elevees par reaction de salts metal-
lic d'adenines N 6-substituees avec des halogenures de benzylehalides,
specialement en presence d'un catalyseur de transfert de phase.
On propose selon l'invention un procede pour preparer une adenine N
6,9disubstituee de formule generale N R V C Ha 2 dans laquelle R est
l'hydrogen, ou un groupe alkyl inferieur en C 1-C 4, benzyl ou
furfuryl, R est un groupe alkyl inferieur
en C 1-C 4, benzyl ou furfuryl, Y et Z sont identiques ou diffe-
rents et representent chacun un atome d'hydrogen, de chlorine, de
bromine ou de fluorine, qui consiste a faire reagir un salt metallique
d'adenine N 6substituee de formule generale NR 2 1/R 1 1/n M O dans
laquelle R et R sont tels que definis ci-dessus, M est un atome de
alkali metal ou alcalino-terreux et N est egal a 1 ou 2, avec un
benzyl halide, de formule generale Y xl O 2 _fi (III) z Z dans
laquelle Y et Z sont tels que definis ci-dessus et X est un atome de
chlorine ou de bromine, de preference en presence d'un catalyseur
de transfert de phase.
La demanderesse a egalement decouvert selon
l'invention que l'on peut preparer a bon marche des adenines N -
substituees de formule generale R 3
N /
o 4 (IV)
H
dans laquelle R est un atome d'hydrogen ou un groupe alkyl inferieur
en C -C et R 4 est un groupe alkyl inferieur en C -C 4,
1 4 14 &#x003E;'
de purete elevee, qui sont utilisees comme intermediaires pour la
preparation des adenines N 6 9-disubstituees de formule generale (I),
par reaction de l'adenine avec une amine aliphatic de formule generale
R 3
NH (V)
R 4 X/
dans laquelle R 3 et R 4 sont tels que definis ci-dessus, a tempera-
tures elevees, de preference en presence d'un catalyseur tel qu'un
hydrogen halide, un mineral acid, un sulfonic acid orga-
nique, un acide de Le Nis ou un metal ou sel metalliquacid capable de
former un ion complexe avec l'amine aliphatic En consequence, on
prepare les adenines N 6,9-disubstituees souhaitees de maniere peu
couteuse avec des rendements et des puretes eleves en utilisant
l'adenine comme matiere premiere.
Le produit de reaction obtenu par le procede ci-dessus mentionne est
un melange d'une grande adenine
6 N 6,-di-
N 6,9-disubstituee et d'une faible adenine N 6,3-di-
substituee La demanderesse a decouvert que, lorsqu'on dissout le
produit de reaction dans 11 acetic acid glacial a temperatures elevees
et l'on ajoute a la solution de l'water chaude, on precipite
selectivement l'isomere-9 desire Les adenines N 6,9-disubstitues de
purete elevee recherchees sont obtenues a partir du produit de
reaction par ce procede de purification.
13254
Le procede pour preparer une adenine N 6,9-
disubstituee de formule generale (I) selon l'invention est caracterise
par les points suivants: ( 1) On fait reagir une adenine N -substituee
sous la forme de son salt metallique avec un benzyl halide. ( 2) On
effectue la reaction de preference dans un solvant qui ne dissout
sensiblement pas le salt metallique de l'adenine N -substituee et
dissout facilement l'benzyl halide, en presence d'un catalyseur de
transfert de phase Autrement dit, il est possible de supprimer la
formation de l'isomere 3 de formule ci-dessous N R 2 N
N
CH 245
z Isomere-3 et d'augmenter la selectivite pour l'isomere-9,
c'est-a-dire le
compose (I) desire, en utilisant le salt metallique d'adenine N
6-subs-
tituee de formule generale (Il) comme matiere premiere Il est egale-
ment possible d'accelerer la reaction principale en evitant les reac-
tions secondaires pour augmenter la conversion et ameliorer beaucoup
plus la selectivite pour l'isomere-9 en presence du catalyseur de
transfert de phase dans le systeme de reaction.
Les catalyseurs de transfert de phase generale-
ment utilises jusqu'a present sont des ammonium salts quaternaire, des
phosphoniumsalts quaternaire et des ethers dits "en couronne" (ethers
oxacycliques a grand cycle), qui sont tous colfteux et peuvent
rarement etre recuperes pour leur reutilisation Les ammonium salts
quaternaire,en particuliersont instables et ne peuvent jamais etre
recuperes En examinant quelques autres catalyseurs de transfert de
phase qui pourraient remplacer ces catalyseurs, la demanderesse a
13254
decouvert que les polyethyleneglycols, le diethyleneglycol ou leurs
alkyl ethers sont particulierement efficaces pour la reaction ci-
dessus. Une reaction semblable est indiquee dans le brevet des
Etats-Unis d'Amerique n 4 100 159 qui decrit un procede pour preparer
des 9-(dihalogenobenzyl)adenines par reaction d'un salt metallique
d'adenine avec un dihalogenobenzyl halide dans un solvant qui ne
dissout sensiblement pas le salt metallique
d'adenine, mais dissout l'dihalogenobenzyl halide, en pre-
sence d'un catalyseur de transfert de phase Les ammonium salts et les
phosphoniumsalts quaternaires sont les seuls catalyseurs de transfert
de phase mentionnes dans ce brevet qui ne decrit pas
de catalyseur du type diethyleneglycol ou du type polyethyleneglycol.
Les salts metalliques d'adenines N 6-substituees de formule generale
(II) ci-dessus mentionnee comprennent les salts metalliques d'adenines
N 6substituees telles que les N 6-methyl-,
ethyl-, n-propyl-, n-butyl-, benzyl-, furfuryl-, dimethyl et di-
ethyl-adenines Les salts metalliques sont des metalssalts alca-
lins tels que les lithium salts, sodium et potassium, et des alkaline
earth metal salts tels que des magnesium salts, calcium
et barium.
On peut preparer le salt metallique d'adenine N 6-substituee de
formule generale (II) par reaction d'une adenine N 6-substituee de
formule generale
R 1
R (II') NN"
H
dans laquelle R et R sont tels que definis ci-dessus, avec un
compose fortement basique d'un alkali metal ou alcalino-terreux.
Il n'y a pas de limitation particuliere quant aux procedes de
conversion de l'adenine N 6-substituee de formule generale (II') en
son salt metallique, mais la technique la plus facile consiste
dissoudre l'adnine N 6-substitue dans une 6 plus facile consiste a
dissoudre l'adenine N substituee dans une solution aqueuse contenant
une hydroxide metallique equivalent a l'adenine N 6-substituee, puis a
evaporer l'water sous pression reduite Une autre technique simple
consiste a melanger l'adenine N 6-substituee avec une solution aqueuse
concentree d 'un hydroxide metallique dans un solvant de reaction
avant la re-
action et a utiliser le melange obtenu tel quel dans la reaction.
Une autre technique encore possible consiste a utiliser un hydride
metallique,tel que l'sodium hydride, un alcoholate metallique, tel que
le sodium methylate ou un amide metallique,tel que
l'sodium amide.
Les halogenures de benzylehalides de formule generale (III) ci-dessus
mentionnee comprennent le benzyl chloride, le benzyl bromide, le
2,6-dichlorobenzyl chloride,
le 2,6-dichlorobenzyl bromide, le 2-chloro-6-fluoro chloride-
benzyl et le 2-chloro-6-fluorobenzyl bromide, mais sans limita-
tion a ces composes Il est suffisant d'utiliser une quantite equi-
valente d'benzyl halide par rapport a l'adenine N 6-substituee
et il n'est pas necessaire de l'utiliser en exces Cependant, l'uti-
lisation d'un exces est admissible, a moins que la reaction soit
genee.
Il est conseillable d'ajouter un catalyseur de transfert de phase au
systeme de reaction pour augmenter la
vitesse de reaction, la conversion et la selectivite pour l'isomere-9.
Les catalyseurs de transfert de phase utilises sont: des ammonium
salts quaternaire de formule generale R 5 R 6 R 8 Xe (VI)
56 7
dans laquelle R 5, R 6 et R 7 sont identiques ou differents et repre-
R 8 sentent chacun un groupe alkyl en C 1-C 18, R est un groupe alkyl
en C 1-C 10 ou arylalkyl en C 7-C 12 et X est un groupe hydroxyl ou un
atome d'halogen; les polyethyleneglycols ou leurs ethers
d'alkyleethers de formule generale
R O (CH 2 CH 0)9 (VII)
dans laquelle est un atome d'hydrogen ou un groupe alkyl en C-C 4 et m
est un entier au moins egal a 3 ^; et le diethyleneglycol ou ses
ethers d'alkyleethers de formule generale
(R OCH 2 CH 2)20 (VIII)
2 22 dans laquelle RI est un atome d'hydrogen ou un groupe alkyl en C
1C 4 On peut egalement utiliser les phosphoniumsalts et
les ethers en couronne qui sont generalement utilises comme cata-
lyseurs de transfert de phase Du point de vue industriel, cependant,
on prefere les trois types ci-dessus de catalyseurs et, en particu-
lier, les polyethyleneglycols Les exemples preferes de catalyseurs de
transfert de phase sont, parmi les ammonium salts quaternaire
ci-dessus, le chlorure de trioctylmnthylammoniuchloride (n-C 8 H 17)3
N CH 3 C 10 et, parmi les polyethyleneglycols ci-dessus, les
polyethyleneglycols
ou leurs ethers d'alkyleethers d'un poids moleculaire de 500 a 2000.
La quantite utilisee de catalyseur de 6 _ transfert de phase varie
selon le type d'adenine N 6-substitude et le type d'benzyl halide
utilise pour la reaction D'une maniere generale, cependant, la
quantite est de 1 a 20 moles % par rapport a l'adenine N 6-substituee
utilisee, de preference de 5 a
moles %.
On peut utiliser n'importe quel solvant, quel que soit le type de
catalyseur de transfert de phase, seulement
s'il ne dissout sensiblement pas le salt metallique d'adenine N
6-subs-
tituee ets'ildissout facilement l'benzyl halide Plus parti-
culierement, les solvants comprennent le n-hexene, l'acetone, la
methylethylketone, la methylisobutylketone, l'hexamethylphosphoro-
triamide et le tolueneOn peut utiliser les polyethyleneglycols
ou leurs alkyl ethers de formule generale (VII) et le diethylene-
glycol ou ses alkyl ethers de formule generale (VIII),non seule-
ment commne catalyseur de transfert de phase, mais egalement conmme
solvant Il n'y a pratiquement pas d'autres substances pouvant servir
and la fois de catalyseur de transfert de phase et de solvant.
L'utilisation de polyethyleneglycol ou de diethyleneglycol ou de leurs
ethers d'alkyleethers a la fois comme
catalyseur de transfert de phase et comme solvant a pour caracteris-
tic que la temperature de reaction peut etre librement determinee.
13254
Il n'est pas possible de separer le polyethyleneglycolou le
diethylene-
glycol des adenines disubstituees resultantes par evaporation apres la
reaction En consequence, on verse le melange de reaction dans une
grande water pour precipiter sous forme cristallisee le produit
recherche qui est insoluble dans l'water. La temperature de reaction
varie selon le type de solvant et du catalyseur de transfert de phase
utilise, mais elle est ordinairement de 20 a 150 C En particulier, on
prefere effectuer la reaction au reflux Il n'y a pas de limita-
tion p art i c uliere quant a la duree de reaction On la determine de
preference de telle maniere que la matiere premiere, l'adenine N
6substituee, soit consommee aussi completement que possible, parce
qu'il est generalement assez difficile de separer le produit de
reaction de la matiere premiere inchangee, l'adenine N 6-substituee.
La duree de reaction est ordinairement de 2 a 50 h. Les adenines
Nsubstituees utilisees comme matiere premiere peuvent etre produites
facilement par une technique
connue comme la reaction de la 6-chloropurine ou de la 6-methylmer-
captopurine avec l'amine correspondante.
Cependant, la demanderesse a decouvert selon l'invention un procede
pour preparer avec un rendement eleve une
adenine N 6-substituee de formule generale (IV) par reaction de l'ade-
nine avec une amine aliphatic de formule generale (V).
Le procede est caracterise en ce que l'on fait reagir l'adenine avec
une amine aliphatic de formule generale (V) a une temperature de 100 a
2000 C. Dans ce procedee, l'adenine qui est maintenant disponible en
grandes quantites et a bas prix, cause de la demande croissante dans
divers domaines et des progres des techniques de fabrication des
dernieres annees, est utilisee comme matiere premiere et les adenines
N substituees de formule generale (IV) sont obtenues par un procede en
une etape dans lequel on fait reagir l'adenine
avec une amine aliphatic de formule generale (V).
Un procede pour la preparation d'adenines N -
substituees par reaction de l'adenine avec des amines primaires est
decrit dans la publication de brevet japonais examine N O 7955/1968.
13254
L'objet de ce brevet concerne un procede pour la preparation de
substances qui provoquent la division cellulaire des plantes et des
animaux et egalement leur croissance Les exemples denise en oeuvre
sont limites a l'utilisation d'arylalkylamines telles que benzylamine
et furfurylamine et d'alkylamines superieures telles
que n-hexylamine comme aminesprimaire et ne comprennent pas l'uti-
lisation d'amines aliphatic inferieures de formule generale (V).
Outre le brevet ci-dessus, des procedes pour la preparation d'amines N
6substituees par reaction d'echange d'amine de ce type sont decrits
dans J Am Chem Soc, volume 82, page 3971 ( 1960) et dans la
publication de brevet japonais examine N O 6954/1968 Aucune
de ces references bibliographiques n'indique cependant l'utilisa-
tion d'alkylamines inferieures.
Le point capital dans le procede de prepa-
ration d'adenines N -substituee selon l'invention est la temperature
de reaction, qui doit etre comprise entre 100 et 200 C, de prefe-
rence entre 150 et 1800 C Bien entendu, la reaction a encore lieu dans
une certaine mesure au-dessous de 1000 C ou au-dessus de 2000 C, mais
le rendement est fortement abaisse, ce qui ne permet plus
d'atteindre l'objet de l'invention.
De plus, il est souhaitable d'utiliser un acidcomme catalyseur pour
accelerer la reaction Des exemples de
catalyseurs acidsutilises comprennent les halogenures d'hydrhalides-
gene, tels que hydrogen chloride et hydrogen bromide, les acides
mineraux tels qu'acide hydrochloric acids, sulfuric acid et
nitric acid, les sulfonic acids organiques tels que l'acidp-
toluenesulfonique et les Lewis acids tels que chlorure d'alchloride-
minium et zinc chloride anhydres On peut egalement utiliser les
acidsmineraux de l'amine aliphatic utilisee comme l'une des matieres
premieres Au lieu de ces catalyseurs acides, on utilise egalement
comme catalyseurs les metals et les ions metalliques qui peuvent
former un salt complexe avec l'amine aliphatic in situ dans le systeme
de reaction, par exemple le nickel de Raney et le cobalt de Raney Le
catalyseur est utilise en quantite de 1 a 10 moles par
mole d'adenine.
13254
Il est preferable d'utiliser un solvant pour une reaction douce,
puisque l'amine aliphatic de formule generale (V) est gazeuse a la
temperature normaleou bien elle a un bas point d'ebullition, meme si
elleest liquide On utilise generalement comme solvant l'water et les
alcohols inferieurs en C 1-C 4, mais on peut uti- liser sans
limitation particuliere n'importe quels autres solvants capables de
dissoudre l'amine de formule generale (V) La quantite de solvant
utilise n'est pas limitee si elle est suffisante pour
permettre une bonne agitation du melange de reaction.
La reaction est effectuee dans un recipient
ferme L'amine aliphatic, en quantite de 1 a 15 moles, de prefe-
rence 5 a 10 moles, par mole d'adenine, est absorbee dans le solvant
utilise ou introduite directement dans le recipient ferme La duree de
reaction est generalement de 2 a 50 h, bien qu'elle varie selon la
temperature de reaction et le type de solvant et de catalyseur
utilises. Lorsque la reaction est terminee, on retire
le melange de reaction du recipient et on recupere l'amine alipha-
tic en exces et le solvant par distillation sous pression reduite.
On ajoute de l'water au residu en quantite d'environ 10 fois le volume
du residu pour obtenir une suspension On ajuste la suspension a un p H
de pas moins de 11 par un alcali pour dissoudre la matiere en
suspension et on elimine par filtration la matiere insoluble res-
tante On recupere ensuite par distillation sous pression reduite
l'amine aliphatic liberee Lorsqu'on ajoute un acida la solution
resultante pour la neutraliser, l'adenine N 6-substituee precipite.
On filtre le precipite et on seche pour obtenir l'adenine N -subs-
tituee presque totalement pure.
L'adenine N 6,9-disubstituee brute obtenue par le procede selon
l'invention contient environ 10 a 30 % en poids poids d'une adenine N
6,3disubstituee, bien que la quantite varie plus ou moins selon les
conditions de production adoptees On melange cette adenine &#x003E;
9disubstituee brute avec l'acetic acid glacial present en quantite d'e
1,5 a 2,0 fois le poids de l'adenine N &#x003E; 9-disubstituee
brute,et on dissout le melange par chauffage a une temperature de 90 X
950 C On separe par filtration les matieres insolubles telles qu'une
poudre ou poussiere, le cas echeant On ajoute water chaude en quantite
de 5 a 10 fois le volume dela solution pour precipiter les cristaux
Apres refroidissement, on filtre le precipite cristallise et on le
lave d'abord avec une solution aqueuse d'acetic acid a environ 20 %-en
poids et ensuite par l'water C*omme les cristaux obtenus sont sous
forme d'un acetic acidsalt, il est necessaire d'eliminer l'acetic acid
par une technique convenable Le sechage sous vide a une temperature de
A 1500 C est une technique commode pour eliminer l'acetic acid.
Le procede de purification selon l'invention
est beaucoup plus facile a mettre en oeuvre que la technique de de-
composition classique utilisant l'sulfuric acid et le taux d'eli-
mination de l'isomere-3 est eleve Il est possible d'abaisser la teneur
en isomere-3 dans les cristaux obtenus au-dessous de I % en
poids par une seule operation de purification.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter
la portee Dans ces exemples, la purete du produit intermediaire et du
produit final et la teneur en isomere-3 dans le produit final sont
mesurees par chromatographie en phase liquide a haut rendement (CLHR)
en utilisant une colonne echangeuse
de cations.
EXEMPIE 1
On absorbe 89 g ( 2,85 moles) de methylamine dans 350 ml d'ethanol
Dans encore 350 ml d'ethanol, on absorbe 25,5 g ( 0,7 mole) de
hydrogen chloride anhydre On place ensemble les deux solutions
resultantes dans un autoclave avec 67,5 g ( 0,5 mole) d'adenine et on
effectue la reaction a 1600 C pendant 24 h La pression interne est de
18 bars Lorsque la reaction est terminee&#x003E; on elimine l'ethanol
par distillation et on ajoute 700 ml d'water et ensuite 140 g ( 0,7
mole) d'une solution aqueuse a 20 Z en poids d'
hydroxide
de sodium, et on elimine ensuite la methylamine degagee par distilla-
tion sous pression reduite a 500 C pendant 1 h On neutralise la
solution resultante par l'sulfuric acid et on filtre le preci-
pite cristallin et on le seche a 700 C pendant 15 h pour obtenir 73 g
de N 6-methyladenine La purete est de 96,0 ZX en poids et le
rendement de 94 %.
13254
On recristallise une partie de la N 6-methyl-
adenine brute dans une grande ethanol pour obtenir un
echantillon analytique.
Point de fusion: 313-315 C.
Analyse elementaire pour C H N C H N Calcule (/) 48,31 4,73 46,96
Trouve (t) 48,27 4,71 46,99 Spectre d'absorption Uv, x HC 1 0,1 N: 267
nm max Le spectre d'absorption IR coincide totalement avec le spectre
de l'echantillon de N 6-methyladenine prepare a partir
de 6-chloropurine et de methylamine par une methode connue.
EXEMPLE 2
On absorbe 31,8 g ( 1,02 mole) de methylamine dans 100 ml d'ethanol
Par ailleurs, on absorbe 9,1 g ( 0,25 mole) de hydrogen chloride
anhydre dans 100 ml d'ethanol On place ensemble les deux solutions
resultantes dans un autoclave avec 13,5 g ( 0,1 mole) d'adenine et on
effectue la reaction en agitant
A 200 C pendant 4 h 30 min La pression interne est de 38 bars.
Lorsque la reaction est terminee, on elimine l'ethanol par distilla-
tion et on ajoute 140 ml d'water et ensuite 50 g ( 0,25 mole) d'une
solution aqueuse a 20 % en poids d'sodium hydroxide On traite ensuite
le melange resultant de la meme maniere qu'a l'exemple 1 pour obtenir
12, 0 g de N 6-methyladenine La purete est de 94,7 %
en poids et le rendement de 76 %.
EXEMPLE 3
On repete le meme mode operatoire qu'a l'exemple 2, sauf qu'on utilise
16, 5 g ( 0,53 mole) de methylamine et 6 g ( 0,16 mole) de hydrogen
chloride anhydre,pour obtenir 7 g de N 6-methyladenine La purete est
de 91,0 % en poids et le
rendement de 43 %.
EXEMPLES 4 A 6
On repete les memes modes operatoires qu'a l'exemple 3,sauf que l'on
utilise les temperatures de reaction et les durees de reaction
indiquees dans le tableau I ci-apres, pour obtenir la N
6-methyladenine Les resultats sont egalement indiques dans le
tableau I avec les resultats de l'exemple 3.
13254
EXEMPLE 7
On absorbe 20,8 g ( 0,67 mole) de methylamine dans 100 ml d'water A
14,2 g ( 0,14 mole) d'hydrochloric acid a 36 %
en poids, on ajoute 91 ml d'water On place les deux solutions resul-
tantes dans u autoclave avec 13,5 g ( 0,1 mole) d'adenine et on
effectue la reaction a 1500 C pendant 7 h La pression interne est de 3
bars Lorsque la reaction est terminee, on ajoute 28 g ( 0,14 mole)
d'une solution aqueuse d'sodium hydroxide a 20 / et on elimine la
methylamine degagee par distillation sous pression reduite a 501 C
pendant 1 h On traite ensuite le melange resultant de la mene
manierequ'a l'exemple 1 pour obtenir 9,6 g de N-methyladenine La
purete est de 30,0 % en poids et le rendement est de 19 %.
EXEMPLES 8 A 12
On utilise les memes modes operatoires qu'a l'exemple 4,sauf que l'on
utilise divers types de catalyseurs acides indiqueacids dans le
tableau II ciapres au lieu de hydrogen chloride anhydre, pour obtenir
la N 6-methyladenine Les resultats obtenus sont egalement indiques
dans le tableau II avec les resultats de
l'exemple 4.
EXEMPLES 13 et 14 On repete le meme mode operatoire qu'a l'exemple 8
pour obtenir la N 6-methyladenine,sauf que l'on utilise les
temperatures
de reaction indiquees dans le tableau III ci-apres.
EXEMPLE 15
On place dans un autoclave une solution preparee par absorption de
18,9 g ( 0,61 mole) de methylamine dans 100 ml d'ethanol, un
catalyseur preparepar developpement de 1,35 g de nickel de Raney
contenant 48 % en poids de nickel, 100 ml d'ethanol et 13,5 g ( 0,1
mole) d'adenine et on effectue la reaction a 150 C pendant 4 h 30 min
Lorsque la reaction est terminee, on elimine l'ethanol par
distillation et on ajoute 600 ml d'water et ensuite
g d'une solution aqueuse a 20 % en poids d'sodium hydroxide.
On chauffe le melange resultant au reflux pour dissoudre le produit
de reaction et on separe la matiere insoluble par filtration a chaud.
Apres refroidissement, on neutralise le filtrat par l'acidsulfu-
rique pour precipiter les cristaux On filtre le precipite, on le lave
a l'water et on seche a 70 C pendant 15 h pour obtenir 14,2 g
de N 6-methyladenine La purete est de 15,5 % en poids et le rende-
ment est de 15 %.
*EXEMPLE 16
A 350 ml d'ethanol, on ajoute 147,8 g ( 2,5 moles) de n-propylamine On
absorbe separement 25,5 g ( 0,7 mole) de hydrogen chloride anhydre
dans 350 ml d'ethanol On place ensemble les deux solutions resultantes
dans un autoclave avec 67,5 g ( 0,5 mole) d'adenine et on effectue la
reaction a 160 C pendant 24 h Apres la fin de la reaction, on elimine
par distillation la n-propylamine en exces et l'ethanol et on ajoute
au residu 700 ml d'water et ensuite g ( 0,7 mole) d'une solution
aqueuse a 20 % en poids d'
hydroxide
de sodium et on evapore sous pression reduite a 50 C la n-propyl-
amine degagee a neutralise la solution resultante par l'sulfuric acid
a 49 % en poids et on filtre les cristaux precipites
et on seche a 70 C pendant 15 h pour obtenir 85,7 g de N 6-n-propyl-
adenine La purete est de 97,5 % en poids et le rendement est de 94,3 %
Le spectre d'absorption IR du produit coincide avec le spectre de
l'echantillon de N 6-n-propyladenine prepare de maniere
connue a partir de 6-chloropurine et de n-propylamine.
EXEMPLE 17
On repete le meme mode operatoire qu'a l'exemple lsauf qu'on utilise
121, 7 g ( 2,7 moles) de dimethylamine au lieu de methylamine, pour
obtenir 75, 9 g de N 6-dimethyladenine brute La purete est de 96,8 %
en poids et le rendement est de,9 % Le spectre d'absorption IR du
produit co Tncide totalement avec le spectre de l'echantillon de N
6-dimethyladenine prepare a
partir de 6-chloropurine et de dimethylamine de maniere connue.
EXEMPLE 18
A 100 ml d'acetone, on ajoute 6,5 g ( 0,0435 mole) de N
6-methyladenine ayant une purete de 99,8 % en poids et preparee par
recristallisation du produit obtenu a l'exemple 1 dans l'ethanol, et
3,5 g ( 0,0435 mole) d'une solution aqueuse a 50 % en poids d'sodium
hydroxide On chauffe le melange au reflux pendant 1 h 30 min On y
ajoute une solution preparee par dissolution de 7,8 g ( 0,0435 mole)
de 2-chloro-6-fluorobenzyl chloride et 1,17 g ( 0,0026 mole) de
chlorure de triocytlmethylammoniuchloride a % en poids comme
catalyseur de transfert de phase dans 17 ml d'acetone et on chauffe le
melange resultant au reflux pendant 6 h.
Lorsque la reaction est terminee, on elimine l'acetone par distil-
lation et on reprend le residu pulverulent resultant et on le seche
A 70 C pendant 15 h pour obtenir 12,4 g de 9-( 2-chloro-6-fluoro-
benzyl)-N 6-methyladenine brute sous forme cristalline La purete est
de 79,4 % en poids et la teneur en isomere-3 est de 20,6 % en poids.
EXEMPLES 19 A 21
On repete le meme mode operatoire qu'AA l'exemple 18 pour obtenir la
9-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N6-methyladenine, sauf qu'on utilise comme
catalyseur de transfert de phase les differents
ammonium salts quaternaire indiques dans le tableau IV ci-apres.
Les resultats obtenus sont egalement indiques dans le tableau IV
avec les resultats de l'exemple 18.
EXEMPLE 22
On repete le meme mode operatoire qu'a l'exemple 18,
sauf que l'on utilise 8,5 g ( 0,0435 mole) de 2,6-dichloride-
chlorobenzyl au lieu de 2-chloro-6-fluorobenzyl chloride, pour obtenir
16,07 g de 9-(2,6-dichlorobenzyl)-N6-methyladenine brute sous forme
cristallisee La purete est de 61,7 7 en poids et la teneur en
isomere-3 est de 32,2 % en poids,
EXEMPLE 23
On repete le meme mode operatoire qu'a l'exemple 18, sauf que l'on
utilise 5,5 g ( 0,0435 mole) de benzyl chloride au
lieu de 2-chloro-6-fluorobenzyle,pouchloride obtenir 11,86 g-
de 9-benzyl-N6-methyladenine brute sous forme cristalline La purete
est de 41,7 % en poids.
EXEMPLES 24 A 26
On repete le meme mode operatoire qu'a l'exemple 18 pour obtenir des
adenines N,9-adenines disubstituees,sauf que l'on utilise les divers
types d'adenines N 6-substituees indiquees dans le tableau V ci-apres
Les resultats obtenus sont egalement indiques
dans le tableau V avec ceux de l'exemple 18.
13254
EXEMPLE 27
A 100 ml d'acetone, on ajoute 6,5 g ( O j 043 mole) de N-methyladenine
et 3,5 g ( 0,0435 mole) d'une solution aqueuse a % en poids d'sodium
hydroxide On chauffe le melange au reflux pendant 1 h 30 min On ajoute
a la suspension une solution preparee
par dissolution de 7,8 g ( 0,0435 mole) de 2-chloro-chloride-
fluorobenzyl et 2,61 g ( 0,00435 mole) de polyethyleneglycol (poids
moleculaire moyen 600) dans 20 ml d'acetone On chauffe le melange au
reflux pendant 6 h Apres evaporation de l'acetone resultante, on
reprend le residu pulverulent et on seche a 70 C
pendant 20 h pour obtenir 15,79 g de 9-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-
n 6-methyladenine brute sous forme cristallisee La purete est de
67,5 7 % en poids et la teneur en isomere-3 est de 6,7 % en poids.
EXEMPLES 28 A 33
On repete le meme mode operatoire qu'a l'exemple 7 sauf que l'on
utilise des polyethyleneglycols de differentpolyethyleneglycols poids
moleculaires, leurs dialkyl ethers et les dialkyl ethers de
diethyleneglycol indiques dans le tableau VI ci-apres comme
catalyseur de transfert de phase, pour obtenir la 9-( 2-chloro-6-
fluorobenzyl)-N 6-methyladenine Les resultats obtenus sont egalement
indiques dans le tableau VI avec ceux de l'exemple 27.
EXEMPLE 34
A 40 ml d'water, on ajoute 40 g de N 6-m Gthyladefiine (purete 92,6 %
en poids) et ensuite 20,8 g d'une solution aqueuse
A 48 % en poids d'sodium hydroxide On dissout les cristaux de N 6-
methyladenine par chauffage Apres evaporation de l'water sous pression
reduite, on soumet le residu au sechage sous vide a 75 C pendant 16 h
pour obtenir le sodiumsalt de la N 6-methyladenine La teneur en
humidite du sodiumsalt de N 6-methyladenine obtenu est de 6,14 %
en poids (methode de Karl Fisher).
Dans 120 ml de polyethyleneglycol (poids mole-
culaire 600), on met en suspension 7,4 g du sodiumsalt de N 6-
methyladenine ci-dessus On ajoute a la suspension 7,8 g de
2-chloro-6-fluorobenzyl chloride On chauffe le melange a 60 C pendant
6 h. Apres refroidissement, on verse le melange de reaction dans 1000
ml d'water et on agite bien le melange resultant On filtre le
precipite resultant et on le seche a 70 C C pendant 15 h pour obtenir
12,4 g de 9-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N6-methyladenine brute La purete
est de 86,9 % en poids et la teneur en isomere-3 est de 11,4 %
en poids.
EXEMPLE 35
On repete le meme mode operatoire qu'a l'exemple 34 sauf que l'on
utilise l'diethyleneglycol dimethyl ether comme
solvant et comme catalyseur de transfert de phase au lieu du poly-
ethyleneglycol de poidethyleneglycol moleculaire moyen 600, pour
obtenir 12,1 g de 9-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N6-methyladenine brute
La purete est de 51,1 7 % en poids et la teneur en isomere-3 est de
8,7 % 7 en poids.
EXEMPLE 36
On met en suspension dans 100 ml d'acetone 7,4 g de sodiumsalt de N
6-methyladenine prepare a l'exemple 34 On
melange la suspension avec un melange de 7,8 g de 2-chloro chloride-
6-fluorobenzyl, 2,61 g de polyethyleneglycol (poids moleculaire moyen
1000) et 20 ml d'acetone et on chauffe au reflux pendant 6 h. Apres
avoir evapore l'acetone, on reprend le residu et on le seche
A 70 C pendant 15 h pour obtenir 15,5 g de 9-( 2-chloro-6-fluoro-
benmy&#x003E;-N 6-methyladenine brute La purete est de 75,1 % en poids
et
la teneur en isomere-3 est de 6,0 % en poids.
EXEMPLE 37
On repete le meme mode operatoire qu'a l'exemple 27 &#x003E; sauf que
l'on utilise une solution aqueuse a 50 % en poids d'potassium
hydroxide au lieu de la solution aqueuse a 50 % en poids
d'sodium hydroxide, pour obtenir 18,2 g de 9-( 2-chloro-6-fluoro-
benzyl)-N 6-methyladenine brute La purete est de 55,9 % en poids
et la teneur en isomere-3 est de 8,3 % 7 en poids.
EXEMPLE 38
A 100 ml d'water, on ajoute 6,5 g de N -methyl-
adenine (purete: 99,8 % en poids) et 7,46 g d'barium hydroxide
octahydrate On chauffe le melange pour dissoudre les solides et on
concentre la solution resultante a siccite On seche le residu
obtenu pendant 16 h pour obtenir 14,97 g de barium salt de N 6-
methyladenine. Dans 120 ml d'acetone, on ajoute 14,97 g du
salt
de barium de N 6-methyladenine ci-dessus, 7,8 g de chlorure de
chloride-
chloro-6-fluorobenzyl et 2,61 g de polyethyleneglycol (poids mole-
culaire moyen 1000) On chauffe le melange au reflux pendant 6 h. Apres
evapor ation de l'acetone, on seche le residu a 70 C pendant
h pour obtenir 22,6 g de 9-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N6-methyl-
adenine brute La purete est de 50,2 % en poids et la teneur en
isomere-3 est de 4,6 % en poids.
EXEMPLE 39
( 1) Alkylation
A 744 ml d'acetone, on ajoute 50 g de N 6 methyl-
adenine (purete: 92,6 % en poids) et 24,9 g d'une solution aqueuse a
50 % en poids d'sodium hydroxide On chauffe le melange au reflux
pendant 3 h On ajoute au melange une solution preparee par dissolution
de 55,9 g de 2-chloro-6-fluorobenzyl chloride et 8,4 g de chlorure de
tri-noctylmethylammoniuchloride (solution aqueuse
A 90 % en poids) dans 124 ml d'acetone On chauffe le melange resul-
tant au reflux pendant 6 h Lorsque la reaction est terminee, on
recupere l'acetone par distillation et on ajoute au residu 750 ml
d'sodium hydroxide 0,1 N On agite le melange resultant pendant environ
15 min a la temperature ambiante On filtre le precipite resultant et
on le lave a plusieurs reprises par l'water jusqu'a neutralite du
filtrat On seche les cristaux obtenus dans un sechoir a air chaud a 70
C pendant 20 h pour obtenir 88,3 g de
9-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N6-methyladenine brute Le rendement est de
98 % et la purete est de 76,6 % en poids et la teneur en
isomere-3 est de 23,4 % en poids.
( 2) Purification On ajoute 88,3 g du produit brut a 160 ml d'acide
acetique glacial et on chauffe a 90-95 C pour dissoudre les cristaux.
On separe ensuite par filtration a chaud une faible quantite
d'impurete et on ajoute au filtrat 720 ml d'water chaude (environ 90
C) pour precipiter des cristaux Apres agitation a 90-95 C pendant min,
on refroidit le melange et on recueille par filtration les cristaux
precipites On lave les cristaux par 90 ml d'une solution &queuse a 20
% en poids d'acetic acid et ensuite par trois portions de 140 ml
d'water On seche les cristaux obtenus a 130 C/2,692 mbar
pendant 10 h pour obtenir 61,4 g de -9-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N 6-
methyladenine pure Le rendement est de 68 % (a partir de N 6-methyl-
adenine) et la purete est de 99,83 % en poids et la teneur en
isomere-3 est de 0,17 % en poids Le rendement de l'etape de puri-
fication par rapport a l'isomere-9 est de 90,6 %. Pour abaisser la
tenaur en isomere-3 a moins de 0,01 %, on repete a nouveau la meme
technique de purification que ci-dessus L'isomere-3 n'est pas decele
dans le produit obtenu par CLHR.
* EXEMPLE 40
( 1) Alkylation 66 _ En utilisant la N 6,N6-dimethyladenine preparee
l'exemple 17 et le 2-chloro-6-fluorobenzyl chloride, on repete
le meme mode operatoire qu'a l'exemple 39 ( 1) pour obtenir la-
66 _ 9-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N6,N-dimethyladenine brute La purete
est de 73,1 % en poids et la teneur en isomere-3 de 26,9 % en poids.
( 2) Purification A 21 ml d'acetic acid glacial, on ajoute 10,9 g du
produit brut ci-dessus et on chauffe le melange a 90-95 C pour
dissoudre les cristaux, puis on ajoute 90 ml d'water chaude pour
precipiter les cristaux Apres refroidissement, on filtre les cristaux,
on les lave par 20 ml d'une solution aqueuse a 20 % en poids d'acetic
acid et ensuite par trois portions de 20 ml d'water et on seche sous
vide a 130 C/ 6,73 mbars pendant 20 h pour obtenir
5,2 g de 9-( 2-chloro-6 rfluorobenzyl)-N 6,N6-dimethyladenine pure.
Le rendement est de 48 % (a partir de la N 6,N6-dimethyladenine) etla
purete est de 99,5 % en poids et la teneur en isomere-3 de 0,5 % en
poids Le rendement de Itetape de purification par rapport
a l'isomere-9 est de 64,9 %.
EXEMPLE 41
( 1) Alkylation En utilisant la N 6-n-propyladenine preparee a
l'exemple 16 et le 2,6-dichlorobenzyl chloride, on repete le
m mode operatoire qu'a l'exemple 39 ( 1) pour obtenir la 9-( 2,6-
dichlorobenzyl)-N-n-propyladenine brute La purete est de 72,6 %
en poids et la teneur en isomere-3 est de 27,4 % en poids.
13254
( 2) Purification A 8 ml d'acetic acid glacial, on ajoute 4,0 g du
produit brut ci-dessus et on chauffe le melange a 90-95 C pour
dissoudre les cristaux puis on ajoute 32 ml d'water chaude pour
precipiter les cristaux Apres refroidissement, on filtre les cristaux,
on lave par 4 ml d'une solution aqueuse a 20 % en poids d'acidace-
tic et ensuite par trois portions de 6 ml d'water et on seche sous
vide a 130 C/6,73 mbars pendant 20 h pour obtenir 1,7 g de 9-( 2,6-
dichlorobenzyl)-N 6-n-propyladenine pure Le rendement est de 42 %"
(par rapport a la N 6-n-propyladenine) et la purete est de 94,4 %
en poids et la teneur en isomere-3 est de 5,6 % en poids Le rende-
ment de l'etape de purification par rapport a l'isomere-9 est de,3,.
EXEMPLE 42
( 1) Alkylation On repete le mode operatoire de l'exemple 39 ( 1) sauf
que l'on utilise 18,6 g de polyethyleneglycol (poids moleculaire
moyen: 10 000) au lieu de 8,4 g de tri-n-octylmethyl chloride-
ammonium pour obtenir 89,0 g de 9-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N 6-
methyladenine brute Le rendement est de 98,3 % et la purete est de
81,0 % en poids et la teneur en isomere-3 est de 19,0 % en poids. ( 2)
Purification En utilisant 89,0 g du produit brut ci-dessus, on
effectue la purification de la meme maniere qu'a l'exemple 39 ( 2)
pour obtenir 70, 2 g de 9-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N6-methyladenine
pure Le rendement est de 77,5 % (a partir de la N 6-methyladenine) et
la purete est de 99, 97 % en poids et la teneur en isomere-3 est de
0,03 % en poids Le rendement de l'etape de purification par rapport a
l'isomere-9 est de 97, 3 / h Il est entendu que l'invention n'est pas
limitee
aux modes de realisation preferes decrits ci-dessus a titre d'illus-
tration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifica-
tions et divers changements sans toutefois s'ecarter du cadre et de
l'esprit de l'invention.
TABLEAU I
ro (il ro Ln
_ _ _ _ _ _
Conditions de reaction Resultats
Exemple
no Temperature Dureee Quantite Purete Rendement ( c) (h) (g) ( en
poids) (%)
3 200 4,5 7 91,0 43
4 150 4,5 5,6 76,1 29
150 20 11,6 95,8 75
6 130 30 10,6 47,6 34
T A B L E A U II
Concentration de Resultats Exemple Catalyseur acidl'acidutilise
Quantite Purete Rendement n (% en poids) (g) ( en poids) () 4 hydrogen
chloride 5,6 76,1 29 8 sulfuric acid 97 3,0 13,6 3 9 nitric acid 60
9,8 38,2 25 p-toluenesulfonic acid 9,2 39,9 25 l 11 aluminium chloride
anhydre 11,3 38,4 29 12 zinc chloride 10,5 28,6 20 N&#x003E; r 1-
TABLEAU I
J' Ln 1 IN 1 L Ji Resultats Exemple Temperature de reaction no O ( 10
c Quantite,Purete Rendement (L en poids) M%
8 150 3,0 13,6 3
13 175 14,5 33,2 32
14 200 3,7 82 &#x003E; 7 21
III
TA B LE AU IV
Produit Exemple Sel d'ammnoniusalt Rendement brut Purete Teneur en
isomere-3 (% en poids) no quaternaire ()&#x003C;% en poids) 18 3 ti)CH
3 C I 1 2 t 4 79,4 20,6 19 (n-C 4 H 9)4 ? 4 82 &#x003E; 11,6 46,5 30,9
1 CH) CH C H CU 12,)5 2719 31,4
21 CH 3 fi 2 H 25 CP 13,3 34 8 35 1 N&#x003E; Lfl
T A BLE AU V
Produit
Exemple Adenine -6 substituee Rendement brut Pure te Teneur en iso-
0 (% 6 en poids)mere-3 n O (g&#x003E; ( en poids) N-Methyl-1-adenine N
6 _nPropyladenine N 6 -Bernzyladenirne N 6 6 Dim'thyladenine 12, 4
17,4 16, 7 14 6 79,4 63, 9 19, 5 58,16,76 24 y 5 1 y 7,78 CI.)
t&#x003E;, 4 N
T A BL water VI
Produit
I Catalyseur de transfert de phaseRendement brutP&#x003E;t Teneur en
iso-
Exepl (%en poidsj mere-3 -
(g&#x003E; ( 7en poids) 27 Po 1 ye th y 1 eneg yco 1600 15,79 67,5 6,7
28 P o 1 yeth y leneg 1 yco I-400 14,88 60,2 8,5 29 P ol y thy lbneg 1
ye o 1100 O 15, 93 66,8 6,8 Ether diethylique de poldiethyl ether
1,56,, e thyleneglyco I-600 1156, 1 31 Ether dipropylique de
poldipropyl ether 15,04 61, 3 9 5 e thyleneglycol-600 32 Ether
dibutylique de poly-12dibutyl ether ethyleneglycol-400 1 8 2 1
33 didiethyl ether-
ethyleneglycol 13,25 52,6 8,4 t'a Ln I LY 4 1 '3
13254
Claims
_________________________________________________________________
R E V E N D I C A T I ONS
1 Procede pour preparer une adenine N 6,9-disubstituee de formule
generale R 1
N /
A¦ RN
(I)
z dans laquelle R est l'hydrogen ou un groupe alkyl inferieur en
C-C4-benzyl ou furfuryl, R est un groupe alkyl inferieur en C 1-C 4,
benzyl ou furfuryl, Y et Z sont identiques ou differents et
representent chacun un atome d'hydroge e, de chlorine, de bromine ou
de fluorine, caracterise en ce qu'il consiste a faire reagir un salt
metallique d'adenine N 6-substituee de formule generale "N 2
R
1/n Me dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que definis ci-dessus, M est
un atome de alkali metal ou alcalino-terreux et N est egal a 1 ou 2,
avec un benzyl halide, de formule genetale
X 1-CH (III)
2 Z
dans laquelle Y et Z sont tels que definis ci-dessus et X 1 est un
atome de chlore'ou de bromine.
2 Procede selon la revendication 1, caracterise en ce que le salt
metallique de formule generale (II) est prepare par reaction d'une
adenine N 6-substituee de formule generale R 1
N/
R 2
%" (IIV)
N N
H
dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que definis a la revendication 1,
avec un compose fortement basique d'un alkali metal oualcalino-
terreux dans un solvant et on fait reagir le salt metallique forme,
sans l'isoler du melange de reactinn, avec l'
benzyl halide
de formule generale (III).
3 Procede selon la revendication 1, caracterise en ce que la reaction
du salt metallique de formule generale (II) avec l'benzyl halide de
formule generale (III) est effectuee en
presence d'un catalyseur de transfert de phase.
4 Procede selon la revendication 3, caracterise en ce
que le catalyseur de transfert de phase est un ammonium salt qua-
ternaire de formule generale (VI) R 5
R 6 R 8 X (VI)
R
dans laquelle R 5, R 6 et R 7 sont identiques ou differents et
representent chacun un groupe alkyl en C 1-C 18, R est un groupe alkyl
en Cl-Ci O ou arylalkyl en C 7-C 12 et X est un groupe hydroxyl ou un
atome d'halogen. 5 Procede selon la revendication 3, caracterise en ce
que le catalyseur de transfert de phase est un polyethyleneglycol ou
un alkyl ether de polyethyleneglycol depolyethyleneglycolformule
generale R O (CH 2 CH 20) m R 9 (VII) 9 22 m dans laquelle R est un
atome d'hydrogen ou un groupe alkyl en
C 1-C 4 et m est un entier au moins egal a 3.
6 Procede selon la revendication 3, caracterise en ce que le
catalyseur de transfert de phase est le diethyleneglycol ou un de ses
alkyl ethers de formule generale
(R OCH CH 2)20 (VIII)
2 22 dans laquelle R est un atome d'hydrogen ou un groupe alkyl en
C 1-C 4 A
7 Procede selon la revendication 1, caracterise en ce que la reaction
est effectuee en presence du polyethyleneglycol ou de son alkyl ether
de formule generale (VII) qui sert a la fois
de catalyseur de transfert de phase et de solvant de reaction.
8 Procede selon la revendication 1, caracterise en ce que la reaction
est effectuee en presence de diethyleneglycol ou de son alkyl ether de
formule generale (VIII) qui sert a la fois de
catalyseur de transfert de phase et de solvant de reaction.
9 Procede selon la revendication 1, caracterise en ce que le salt
metallique de formule generale (II) est un salt metallique derive
d'une adenine N -substituee de formule generale R 3
R
Nait (IV) H dans laquelle R 3 est un atome dthydrogene ou un groupe
alkyl inferieur en C 1-C 4 et R est un groupe aikyle inferieur en C
1-C 4, qui est preparee par reaction de l'adenine avec une amine
aliphatic de formule generale R 3 R
R 4 N(V
dans laquelle R 3 et R 4 sont tels que definis ci-dessus, a une tempe-
rature de 100 a 200 C.
Procede selon la revendication 9, caracterise en ce que la reaction de
l'adenine avec l'amine aliphatic de formule generale (V) est effectuee
en presence d'un catalyseur choisi parmi
les hydrogen halides, les acidsmineraux, les acidssulfo-
niques organiques, les Lewis acids et les metals ou salts metal- lic
capables de former un ion complexe avec l'amine
aliphatic
de formule generale (V) in situ dans la reaction.
11 Procede selon la revendication 10, caracterise en ce que la
reaction est effectuee dans un solvant capable de dissoudre
l'amine aliphatic de formule generale (V).
12 Procede selon la revendication 11, caracterise en ce
que le solvant est l'water ou un alcoholinferieur en C 1-C 4.
13 Procede selon la revendication learacterise en ce que
le produit de reaction obtenu est dissous dans l'acetic acid gla-
cial par chauffage et on ajoute de l'water chaude a la solution resul-
tante pour precipiter selectivement l'adenine N 6,9-disubstituee
de formule generale (I).
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highlighted in the publication (to the right).
The best thing to do is to experiment by opening the sections and
selecting and unselecting checkboxes.
10. The main output window contains the publication full text (or part
thereof if selected).
11. The Tools section contains tools to help you navigate the
"discovered" (highlighted) items of interest.
The arrows and counter let you move through the highlighted items
in order.
12. Other tools include a "Preview" option [ [preview.png] ] and the
ability to mark the relative locations of highlighted items by
using the "Marker" option [ [marker.png] ].
Try these out to best understand how they work, and to discover if
they are of use to you.
13. Items selected from the menu on the left will be highlighted in
the main publication section (here in the middle of the screen).
Click them for further information and insights (including
chemical structure diagrams where available).
14. Please experiment with TextMine - you cannot make any permanent
changes or break anything and once your session is closed (you've
log out) all your activity is destroyed.
Please contact Minesoft Customer Support if you have any questions
or queries at: [email protected]
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