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[5][_]
Chemical Role
(14/ 88)
[6][_]
ADHESIVE
(74)
[7][_]
excipients
(2)
[8][_]
antipyretic
(1)
[9][_]
sympathomimetic
(1)
[10][_]
diuretic
(1)
[11][_]
antihistaminic
(1)
[12][_]
analeptic
(1)
[13][_]
antibiotic
(1)
[14][_]
stimulants
(1)
[15][_]
anti-asthmatic
(1)
[16][_]
anti-diabetic
(1)
[17][_]
cardiotonic
(1)
[18][_]
hormones
(1)
[19][_]
colorant
(1)
[20][_]
Molecule
(31/ 83)
[21][_]
water
(17)
[22][_]
pindolol
(15)
[23][_]
ethanol
(6)
[24][_]
sodium
(4)
[25][_]
acetone
(4)
[26][_]
calcium
(3)
[27][_]
co-dergocrine
(3)
[28][_]
glycerin triacetate
(2)
[29][_]
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine
(2)
[30][_]
co-dergocrine mesylate
(2)
[31][_]
Triacetin
(2)
[32][_]
Mesylate
(2)
[33][_]
Saccharine
(2)
[34][_]
Tartrazine o
(2)
[35][_]
DES
(1)
[36][_]
propylene oxide
(1)
[37][_]
ethyleneglycol
(1)
[38][_]
nitrate
(1)
[39][_]
lysergic acid
(1)
[40][_]
hydrogen
(1)
[41][_]
ergotamine
(1)
[42][_]
dihydroergotamine
(1)
[43][_]
bromoergocryptine
(1)
[44][_]
methylergobasine
(1)
[45][_]
dolol
(1)
[46][_]
dimethyl-pyridine
(1)
[47][_]
N-(1,6-dimethyl-ergoline-8c-yl)-N',N'-dimethylsulfamide
(1)
[48][_]
aluminium
(1)
[49][_]
xylene
(1)
[50][_]
phosphate
(1)
[51][_]
Indigocarmine
(1)
[52][_]
Physical
(42/ 51)
[53][_]
3 cm
(5)
[54][_]
5 mm
(2)
[55][_]
0,5 mm
(2)
[56][_]
300 mg
(2)
[57][_]
40 %
(2)
[58][_]
4200 ml
(2)
[59][_]
de 2 %
(1)
[60][_]
30 %
(1)
[61][_]
1,7 mm
(1)
[62][_]
0,08 mm
(1)
[63][_]
1 cm
(1)
[64][_]
50 mg
(1)
[65][_]
20 mg
(1)
[66][_]
10 mg
(1)
[67][_]
5 %
(1)
[68][_]
50 microns
(1)
[69][_]
600 ml
(1)
[70][_]
3 mm
(1)
[71][_]
0,291 mm
(1)
[72][_]
40 g
(1)
[73][_]
1 litre
(1)
[74][_]
0,082 mm
(1)
[75][_]
de 1 cm
(1)
[76][_]
2000 ml
(1)
[77][_]
418,90 mg
(1)
[78][_]
de 1,1625 mm
(1)
[79][_]
5 ml
(1)
[80][_]
10 %
(1)
[81][_]
418,9 mg
(1)
[82][_]
de 1,625 mm
(1)
[83][_]
10 % de
(1)
[84][_]
de 15 mg
(1)
[85][_]
65 %
(1)
[86][_]
3000 ml
(1)
[87][_]
20 cm
(1)
[88][_]
de 1,3 mm
(1)
[89][_]
de 1,58 mm
(1)
[90][_]
de 383,8 mg
(1)
[91][_]
5 mg
(1)
[92][_]
13 mg
(1)
[93][_]
1 h
(1)
[94][_]
1,5 h
(1)
[95][_]
Gene Or Protein
(8/ 44)
[96][_]
ETRE
(35)
[97][_]
DANS
(3)
[98][_]
Adhe
(1)
[99][_]
Adap
(1)
[100][_]
Sys
(1)
[101][_]
Prolactin
(1)
[102][_]
Lic
(1)
[103][_]
Cou
(1)
[104][_]
Polymer
(12/ 26)
[105][_]
Cellulose
(5)
[106][_]
Ethylcellulose
(4)
[107][_]
Hydroxypropylcellulose
(4)
[108][_]
Methylcellulose
(3)
[109][_]
Ethocel
(2)
[110][_]
Carboxymethylcellulose
(2)
[111][_]
Polyvinyl Acetate
(1)
[112][_]
Rayon
(1)
[113][_]
Polysaccharides
(1)
[114][_]
Methocel
(1)
[115][_]
Dimethylpolysiloxane
(1)
[116][_]
PEG 200
(1)
[117][_]
Generic
(7/ 15)
[118][_]
salt
(4)
[119][_]
acid
(4)
[120][_]
alkaloid
(2)
[121][_]
ester
(2)
[122][_]
dihydropyridines
(1)
[123][_]
4-isopropyl-ester
(1)
[124][_]
addition salt
(1)
[125][_]
Organism
(3/ 6)
[126][_]
C Blue
(3)
[127][_]
citron
(2)
[128][_]
C Yellow
(1)
[129][_]
Substituent
(5/ 5)
[130][_]
ethyl
(1)
[131][_]
2,1,3-benzoxadiazol-4-yl
(1)
[132][_]
11,4-dihydro-5-methoxycarbonyl
(1)
[133][_]
4-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)
(1)
[134][_]
carboxymethyl
(1)
[135][_]
Disease
(3/ 4)
[136][_]
Tic
(2)
[137][_]
Medi
(1)
[138][_]
Gout
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2514642A1
Family ID 2024061
Probable Assignee Sandoz Ltd
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES A LIBERATION RETARDEE
Abstract
_________________________________________________________________
L'INVENTION CONCERNE DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES A LIBERATION
RETARDEE DESTINEES A ETRE APPLIQUEES SUR LA MUQUEUSE BUCCALE
COMPRENANT UNE COUCHE NON ADHESIVE SOLUBLE DANS L'water OU
DESINTEGRABLE DANS L'water, UNE COUCHE ADHESIVE CAPABLE D'ADHERER SUR
LA MUQUEUSE BUCCALE ET UN MEDICAMENT DANS L'UNE AU MOINS DESDITES
COUCHES, LA SURFACE EXTERIEURE DE LA COUCHE ADHESIVE ETANT ADAPTABLE
OU S'ADAPTANT A LA FORME DE LA MUQUEUSE BUCCALE SUR LAQUELLE LA
COMPOSITION DOIT ETRE APPLIQUEE.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques a
liberation retardee, specialement destinees a etre appliquees dans la
bouche. Les compositions pharmaceutiques a libera-
tion retardee sont destinees a produire une libera-
tion continue et uniforme du medicament sur une longue periode de
temps, evitant ainsi la necessite
d'une administration frequente du medicament.
On connalt deja certaines compositions pharmaceutiques a liberation
retardee applicables par adherence sur la muqueuse buccale Le
medicament, s'il est actif par voie systemique, passe directement, a
travers la muqueuse buccale, dans la circulation
sanguine Le medicament peut aussi etre actif locale-
ment pour combattre certaines affections de la bouche.
On a deja propose par exemple un pansement destine a etre applique
dans la bouche et contenant un reservoir de medicament et une couche
adhesive sensible a la pression qui permet au pansement d'adherer sur
la
muqueuse buccale ou sur la gencive Le reservoir con-
tient le medicament, par exemple un medicament oxyto-
cique, sous forme microencapsulee, dans un film cons-
titue par un polymere tel que l'polyvinyl acetate qui est completement
insoluble et ne devient pas poreux au contact de la muqueuse buccale
mais permet le passage du medicament a travers le film lorsque le
pansement est applique a l'interieur
de la bouche.
Cependant, ces compositions pharmaceutiques sont d'une preparation
compliquee Frequemment, elles
ne procurent pas une liberation et une biodisponibi-
lite satisfaisantes pour de nombreux types de medi-
caments De plus, le reservoir de medicament tend a ne distribuer
qu'une faible proportion de medicament
dans le film.
On a decrit dans la demande de brevet europeen publiee sous le N O
20777 et dans le brevet
americain N O 4 292 999, une composition pharmaceuti-
que a liberation retardee sous forme d'un comprime dont la surface
superieure et inferieuresont plates Ces comprimes comportent deux
couches dont l'une,qui est non adhesive, est soluble dans l'water ou
desintegrable dans l'water, et dont l'autre est adhesive cette
derniere couche adherant sur la muqueuse et gonflant au contact de
l'water De
telles compositions presentent cependant des desavan-
tages C'est ainsi par exemple que les comprimes, lorsqu'ils sont
appliques sur la muqueuse buccale, n'adherent pas d'une facon sure,
specialement s'ils sont d'une dimension suffisante pour contenir de
grandes quantites de medicament afin de procurer une liberation
retardee satisfaisante pour une longue periode de temps De plus, les
comprimes peuvent
occasionner une certaine gene lorsqu'ils sont ap-
pliques sur la muqueuse buccale Il n'existe par ailleurs aucun moyen
de distinguer visuellement la couche non-adhesive de la couche
adhesive, ce qui peut occasionner des inconvenients dans l'utilisation
du comprime.
En poursuivant ses recherches dans ce domaine, la demanderesse a
maintenant trouve des
compositions pharmaceutiques destinees a etre appli-
quees dans la bouche qui presentent des proprietes de libera- tion
interessantesqui sont d'une preparation simple et sont
appropriees pour une utilisation frequente.
Selon un aspect, la presente invention concerne
une composition pharmaceutique a liberation retardee applica-
ble sur la muqueuse buccale, comprenant 1) une couche non-adhesive
soluble dans l'water ou desintegrable dans l'water, ii) une couche
adhesive capable d'adherer sur la muqueuse buccale, et iii) un
medicament dans l'une au moins desdites couches, caracterisee en ce
que la surface exterieure de la
couche adhesive est adaptable ou s'adapte a la forme de la mu-
queuse buccale sur laquelle la composition doit etre appliquee.
Selon un autre aspect, l'invention concerne une composition
pharmaceutique a liberation retardee destinee a etre appliquee sur la
muqueuse buccale, comprenant i) une couche non-adhesive soluble dans
l'water ou desintegrable dans l'water, ii) une couche adhesive capable
d'adherer sur la muqueuse buccale, et iii) un medicament dans l'une au
moins desdites couches,
caracterisee en ce qu'elle comprend des moyens d'iden-
tification visuels dans ou sur la couche adhesive ou non-adhesive.
Avantageusement, la surface exterieure de la couche adhesive est
faconnee de telle sorte qu'elle soit concave pour s'ajuster
14642
sur la surface exterieure de la gencive De prefe-
rence, la surface exterieure de la couche non-
adhesive est convexe.
Le rayon de courbure exact depend de la mu-
queuse sur laquellelacomposition pharmaceutique selon l'invention doit
etre appliquee De preference, la composition pharmaceutique selon
l'invention est
appliquee a l'interieur de la bouche, sur la genci-
ve au-dessus des grosses molaires La-couche adhe-
sive est avantageusement identifiee par une couleur
differente de celle de la couche non-adhesive.
Les compositions pharmaceutiques peuvent etre formulees comme decrit
dans le brevet americain no 4 292 999 et dans la demande de brevet
europeen
publieesous le no 20777 De preference, les composi-
tions pharmaceutiques sont preparees en comprimant un granule dans une
matrice appropriee de maniere a produire des
comprimes comportant des surfaces courbes adequates.
Alternativement et de preference, les compositions pharmaceutiques
peuvent etre sous forme d'une-bande flexible. La demanderesse a
maintenant trouve qu'une composition pharmaceutique particulierement
appropriee
pour etre appliquee sur la muqueuse buccale, est consti-
tuee par une telle composition sous forme d'un film comprenant i) une
couche non-adhesive constituee par un film polymere qui est poreux au
contact de la muqueuse buccale et mouillable par la muqueuse buccale,
ii) une couche adhesive capable d'adherer sur la muqueuse buccale, et
iii) un medicament dissous ou mis en suspension dans
l'une au moins desdites couches.
Les consituants de la couche non-
adhesive, specialement le polymere, doivent conve-
nablement etre choisis de sorte qu'ils se dissolvent lentement mais
pas trop rapidement afin d'obtenir une liberation retardee
satisfaisante Il est desi- rable que la couche non-adhesive se
dissolve en
l'espace de 5 a 24 heures.
La couche non-adhesive peut etre formee d'un polymere quelconque
approprie, comme par exemple les polymeres et les copolymeres
acryliques, les polymeres vinyliques hydrophiles, les polysaccharides
etc La couche non-adhesive est avantageusement constituee d'un derive
de la cellulose capable de former des films poreux appropries, comme
cela peut etre determine selon les methodes courantes, par exemple par
electromicroscopie Les derives de la cellulose qui peuvent etre
utilises comprennent la methylcellulose, comme par exemple la
methylcellulose
commercialisee sous la marque Methocel, l'ethyl-
cellulose, par exemple l'ethylcellulose commerciali-
see sous la marque Ethocel, et, de preference, 1
'hydroxypropylcellulose, commercialisee sous la
marque Klucel.
Les hydroxypropylcelluloses polymeres pre-
ferees sont celles preparees en faisant reagir l'alcalicellulose avec
l'propylene oxide, par exemple comme decrit dans Encyclopedia of
Polymer Science and Technology, vol 15, supplement 1973, page 307 et
suivante, et possedant une viscosite de
Bookfield comprise entre 4000 et 6500 a une concen-
tration de 2 % dans l'water.
Si on le desire, le film peut contenir un agent amollissant, par
exemple un agent amollissant hydrophile-dans une concentration
d'environ 5 a environ 30 % en poids, de maniere a fournir un film
d'une flexibilite appropriee pour s'incurver et s'adap-
ter facilement la muqueuse buccale et pour produire une liberation
satisfaisante du medicament Comme
agent amollissant approprie, on peut citer le poly-
ethyleneglycol (poids moleculaire: ioo a 500) ou le
glycerin triacetate.
Il va de soi que les compositions pharma-
ceutiques de l'invention peuvent contenir d'autres types de polymeres
et d'excipients, pour autant que
la composition resultante se desintegre, se dissol-
ve ou soit poreuse au contact de la muqueuse buccale
et mouillable par la muqueuse buccale.
Dans la couche adhesive, on peut incorporer n'importe quel agent
adhesif acceptable Comme agents
adhesifsappropries,on peut citer les gommes de cel-
lulose solubles dans l'water, comme par exemple le
salt
sodium de la carboxymethylcellulose.
On peut utiliser n'importe quel medicament dans les compositions de
l'invention De preference, le medicament est utilise sous une forme
suffisamment stable au contact de la muqueuse buccale C'est ainsi par
exemple
qu'il a ete trouve que pour les compositions pharma-
ceutiques selon l'invention, le medicament doit etre stable aux
conditions faiblement acides, par
exemple a p H 5,8.
Le medicament est de preference suffisamment actif de telle sorte que
la composition pharmaceutique puisse etre formulee sous une dimension
raisonable mais contienne une quantite suffisante de principe
actif pour produire une duree d'action prolongee.
Pour les compositions pharmaceutiques de l'invention, on prefere que
le medicament soit sous une forme presentant un go Ot acceptable ou
qu'il soit insipide Les compositions pharmaceutiques selon
l'invention sont specialement indiquees pour l'admi-
nistration de medicaments therapeutiquement actifs localement contre
les maladies de la bouche Les composi- tions pharmaceutiques de
l'invention sont en outre specialement indiquees pour l'administration
de medicaments dont l'administration par voie orale n'est pas
satisfaisante, par exemple a cause d'une mauvaise absorption dans le
tractus gastro-intestinal ou parce qu'ils sont metabolises ou detruits
en grande proportion dans le foie 'first pass effect" eleve). Comme
medicaments caracteristiques que l'on peut incorporer dans les
compositions pharmaceutiques de l'invention, on peut citer les
vasoconstricteurs,
les vasodilatateurs, les betabloqueurs, les antago-
nistes du calcium, les medicaments augmentant la
vigilance, les medicaments anti-migraineux, les anal-
gesiques, les antipyretic, les anesthesiques locaux, les medicaments
antiparkinsoniens, les medicaments anti-obesite, les sympathomimetic,
les diuretic,
les antihistaminic, les analeptic, les anti-
hypertenseurs, les antibiotic, les anti-inflamma-
toires, les myotonolytiques, les stimulants du sys-
teme nerveux central, les antidepresseurs, les neuro-
leptiques, les tranquillisants, les medicaments anti-
agressifs, les anti-asthmatic, les medicaments
anti-diabetic, les anticonvulsivants, les inhibi-
teurs de la prolactin, les cardiotonic et les hormones Le medicament
peut etre actif localement ou par voie systemique Le medicament peut
etre par exemple un nitrate vasodilatateur Les compositions
pharmaceutiques selon l'invention, presentent une liberation et une
biodisponibilite specialement interessantes et surprenantes lorsque le
medicament est un alkaloid de l'ergot de seigle, comme par exemple un
alkaloid ergopeptidique cyclique dans
lequel le reste de l'lysergic acid est eventuel-
lement hydrogen en position 9,10 L'alcalolde
de l'ergot de seigle est de preference la codergo-
crine Il peut s'agir egalement de l'ergotamine, de la
dihydroergotamine, de la bromoergocryptine, du methyllysergide ou de
la methylergobasine Comme
substance active, on utilise de-preference un beta-
bloqueur, comme par exemple le pindolol, le mepin-
dolol etc D'autres medicaments preferes com-
prennent par exemple les dihydropyridines, les anta-
gonistes du calcium,comme par exemple l'esterdie-
acid4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylique,
ou l'acid4-isopropyl-ester( 2,1,3-benzo-
xadiazol-4-yl)- 11,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-
dimethyl-pyridine-3-carboxylique, ou l'esterdimethy-
lic de l'acid4-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylique, et
le N-(1,6-dimethyl-ergoline-8c-yl)-N',N'-dimethylsulfamide.
Le medicament est de preference micronise Si on le desire, il peut
etre sous forme d'un
addition salt
d'acide acceptable du point de vue pharmaceutiquacid.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir
d'autres excipients pharmaceutiques hydrophiles, comme par exemple des
aromatisants, des edulcorants et autres agents pour masquer tout gout
desagreable du medicament, des agents de conservation etc Les
compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent avoir n'importe
quelle epaisseur desiree De preference, la couche non-adhesive a une
epaisseur d'environ 0,1 a environ 5 mm, par exemple une epaisseur
comprise entre 0,2 et 1,7 mm; la
couche adhesive a de preference une epaisseur com-
prise entre environ 0,05 et environ 0,5 mm, par
exemple une epaisseur d'environ 0,08 mm Les compo-
sitions pharmaceutiques selon l'invention peuvent avoir n'importe
quelle forme et n'importe quelle dimension De preference, on les
utilise sous forme d'un film rectangulaire d'environ 1 cm x 3 cm
avec des coins arondis.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent etre
preparees comme decrit dans la demande de brevet europeen N O 20777 et
dans le
brevet americain N O 4 292 999.
Les compositions pharmaceutiques sous
forme de films selon l'invention peuvent etre pre-
parees selon les methodes courantes en une operation ou par etirage en
continu, par fusion, par enrobage avec un solvant ou par pulverisation
Les couches peuvent etre preparees en plusieurs etapes Si on le
desire, la couche non-adhesive formant film peut etre preparee en
plusieurs etapes La couche adhesive
peut etre formulee en dernier.
On peut egalement former d'abord la couche
adhesive et preparer sur celle-ci la couche non-
adhesive formant film Chaque couche peut etre pre-
paree de maniere analogue au procede decrit dans le brevet britannique
N O 1 510 999 qui donne des exemples
de preparation de feuilles monocouches pour l'admi-
nistration orale ou vaginale Selon un procede en une operation, on
dissout ou on met en suspension les composants constituant la couche
non adhesive, dans un solvant volatil de maniere a produire un liquide
tres visqueux que l'on etale ensuite sur une sur-
face plate, par exemple une plaque de verre silico-
nisee Le solvant doit etre choisi naturellement de telle sorte que
tout residu soit pharmaceutiquement acceptable Les solvants appropries
comprennent l'acetone et l'ethanol On laisse evaporer le solvant
a la temperature ambiante ou a une temperature lege-
rement plus elevee Si on le desire, la couche for-
mant film est preparee en plusieurs etapes On peut etaler sur la
couche non adhesive les composants de la couche adhesive dans un
solvant approprie, tel
que l'water, et on laisse evaporer le solvant.
On enleve ensuite la feuille resultante,par
exemple avec, une spatule, eventuellement apres pre-
traitement de la feuille par de la neige carbonique afin
de faciliter sa separation La feuille est ensuite cou-
peen films Chaque film peut ensuite etre condi ' tionne dans un etui
protecteur flexible, confectionne
par exemple avec des feuilles d'aluminium.
La quantite et la concentration preferees de medicament dans les
compositions
pharmaceutiques selon l'invention, depend naturel-
lement, entre autres, des caracteristiques de libera-
tion de la composition pharmaceutique, des dimensions
de ces compositions, de la puissance et des caracteris-
tic du medicament et de la periode de temps pen-
dant laquellela composition pharmaceutique doit etre utilisee En
general, une composition pharmaceutique destinee a etre appliquez sur
la muqueusebuccale une fois par jour peut contenir entre environ 0,1
et 10, par exemple entre 1 et 10 fois la dose quotidienne totale
du medicament -La quantite de medicament est de pre-
ference inferieure a 50 mg par composition pharma-
ceutique, plus preferablement inferieure a 20 mg Une dose appropriee
est d'environ 1 a 10 mg dans le cas d'un alcalo 1 de de l'ergot de
seigle tels que ceux mentionnes precedemment Le medicament constitue
avantageusement entre environ 0,1 et environ 5 % du poids total du
film De preference, le medicament est situe dans la couche
non-adhesive. Lorsque le medicament est disperse dans la composition
pharmaceutique selon l'invention, la
dimension des particules du medicament est avantageu-
sement inferieure a 50 microns.
Pour son utilisation, la composition phar-
maceutique selon l'invention est collee sur la partie externe ou
interne de la gencive, en particulier pres
des grosses molaires, au moyen de la couche adhesive.
On a constate que les compositions pharmaceutiques selon l'invention
tiennent generalement en place et causent le minimum d'inconvenient,
meme lorsque les
patients fument, boivent ou mangent.
Les exemples suivants illustrent l'inven-
tion sans aucunement en limiter la portee Dans les exemple*s, on
utilise les composes suivants:
1) co-dergocrine mesylate: le produit est micro-
nise; la dimension des particules est inferieure a
ym Le pindolol est micronise de maniere sem-
blable.
2) HPC signifie l'hydroxypropylcellulose, commercia-
lisee sous la marque Klucel LF par la societe
Hercules, USA.
3) Triacetin represente le glycerin triacetate.
4) Na CMC signifie le salt sodium de la carboxymethyl-
cellulose commercialisee sous la marque 7 MF par la
societe Hercules, USA.
) L'ethylcellulose est commercialisee sous la marque
Ethocel par la societe Dow, USA.
On peut trouver d'autres informations con-
14642
cernant les ingredients dans l'ouvrage de H P. Fiedler, Lexikon der
Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Edition
Cantor, Aulendorf, RFA, 2 eme edition,1981, ou chez les producteurs
indiques ci-dessus, par exemple dans
Klucel brochure on Chemical and Physical proper-
ties, 1976, fourni par la societe Hercules.
Exemple 1
Film a base de codergocrine Composition du film Constituants par film
par char Couche non adhesive
Mesylate de cMesylate-
dergocrine 1)
HPC 2)
Triacetin 3) FD+C Blue n 2 (colorant) Couche adhesive Na CMC 4) de lx
3 cm en mg 4,5 186,9 0,24 47,9
299,54
en g ge 3,19
156,76
50.174
0,21
250,434
Preparation On agite les constituants de la couche non adhesive dans
600 ml d'un melange a parts egales d'acetone et d'ethanol, de maniere
a fournir un melange tres visqueux On verse ce melange sur une plaque
de verre dont la surface a ete siliconisee par
traitement avec du dimethylpolysiloxane et de l'o-
xylene ( 1:10), chauffee a 240 pendant 5 heures et ensuite refroidie A
3 mm de la surface de la plaque de verre, on fait passer en travers de
celle-ci un
pulverisateur de maniere a former une couche plate.
On laisse secher le melange pendant 48 heures a la #a temperature
ambiante, ce qui donne une couche sous
formed'une feuilled'environ 0,291 mm d'epaisseur.
On dissout 40 g de salt sodium de la car-
boxymethylcellulose dans 1 litre d'water, on applique cette solution
sur la couche nonadhesive et on laisse secher, ce qui donne une couche
adhesive d'environ 0,082 mm d'epaisseur La feuille resultante est
traiteeensuite par de la neige carbonique afin de la refroidir et est
ensuite detacheeavec une spatule On decoupe la feuille en films de 1
cm x
3 cm (pesant environ 300 mg) ayant des coins arron-
dis Pour son utilisation, le film est colle a
l'exterieur de la gencive de la machoire superieure.
On a etudie chez 6 sujets en bonne sante la bio-
disponibilite des films ainsi prepares Les resul-
tats obtenus ont ete les suivants: Temps Concentration Elimination
urinaire en heures plasmatique (% de la dose) (ng/l)
2 0,09 ( 0,03) -
4 0,26 (+ 0,06) 0,09 (+ 0,03)
6 0,33 (+ 0,08) -
8 0,32 (+ 0,06) 0,35 (+ 0,06)
24 0,07 (+ 0,02) 0,69 (+ 0,11)
48 0,82 (+ 0,13)
On constate, d'apres les resultats obtenus,
un effet retard significatif avec le film de l'in-
vention.
Exemple 2
Film a base de pindolol De maniere analogue a celle decrite a
l'exemple 1, on prepare des films destines a etre appliques sur la
muqueuse buccale et contenant 300 mg de pindolol Ces films ont la
composition suivante: Constituants Quantite _ar film en m S a) b)
Couche non adhesive Pindolol (base libre) 5,6 4,74 HPC 2) 232,9 75,8 i
Ethylcellulose 5) 94,82
PEG 200 18,97
Saccharine (sel sodique) 1,27 Aromatisant au citron 1,5 1,27 Couche
adhesive Na CMC 59,7 101,15 Tartrazine o,3 0,07 (FD + C n 5)
Saccharine (sel sodique) 0,64 Aromatisan au citron 1,26
Exemple 3
Film a base de co-dergocrine
Les compositions suivantes on ete prepa-
rees: Constituants par film par charge en mg en g Couche adhesive Na
CMC 4) 32,6 80 Tartrazine o,16 0,4 (FD + C Yellow 5) Couche non
adhesive
HPC 5 381,64 936,3
Mesylate de Mesylate) co-dergocrine 4,5 11 Preparation On dissout les
constituants de la couche adhesive dans 2000 ml d'ethanol a 40 % On
etale la moitie de ce melange sur une plaque de verre preparee comme
decrit a l'exemple 1 pour fournir une couche seche et plate de maniere
analogue a celle decrite a l'exemple 1 On repete l'operation avec le
reste du melange de maniere a augmenter l'epaisseur de la couche
adhesive que l'on laisse secher On dissout les constituants de la
couche non adhesive (d'abord le co-dergocrine mesylate et ensuite le
HPC) dans 4200 ml d'un melange a parts egales d'acetone et d'ethanol
On etale le quart de ce melange sur la couche adhesive, et on procede
de maniere analogue a celle decrite a l'exemple 1 pour obtenir une
couche qu'on
laisse secher pendant la nuit On repete l'ope-
ration trois fois en utilisant le reste du melange de maniere a
augmenter l'epaisseur de la feuille On laisse ensuite secher la
feuille pendant 2 jours On decoupe
ensuite la feuille en films de 1 x 3 cm pesant cha-
cun 418,90 mg et ayant une epaisseur de 1,1625 mm.
Vitesse de liberation du principe actif Pour l'essai, on utilise 6
films ainsi prepares Chaque film est dispose sous agitation dans 5 ml
d'un tampon aqueux au phosphate p H 5,8 et la quantite de principe
actif libere dans le tampon
est mesuree par spectrophotometrie.
Temps (en Liberation Deviation standard minutes) en % en %
-4,6 0,8
*6,4 0,8
11,4 1,5
19,8 3,5
180 29,2 3,6
240 36,8 6,0
300 45, 8 6,1
360 54,1 8,4
On constate, d'apres les resultats ob-
tenus, une liberation constante d'environ 10 % du
principe actif par heure.
Exemple 4
Film a base de pindolol Constituants Couche adhesive Na CMC 47
Indigocarmine (FD + C Blue n 2) Couche non adhesive -2 HPC ' Pindolol
(sous forme de base) par film en-mg 32,6 0,16
381,64
par charge en g 0,4 936,3 38,0 En procedant de maniere analogue a
celle
decrite a l'exemple 3, on prepare des films desti-
nes a etre appliques sur la muqueuse buccale et pesant
418,9 mg et ayant une epaisseur de 1,625 mm.
Vitesse de liberation du _erincipe actif (effectuee de maniere
analogue a celle decrite a
l'exemple 3)
Temps (en Liberation Deviation standard minutes) en % en %,9 13,9 19,3
27,8,9 44,8 51,9 59,6 0,6 0,9 1,4 2,2 2,8 3 c O 3,9,3 6,7
On observe une liberation constante d'en-
viron 10 % de principe actif par heure.
Essai clinique Un essai en cross-over a ete effectue avec 6 sujets en
bonne sante en utilisant un film mg selon l'invention et un comprime
normal de 15 mg Avec le film selon l'invention, il faut un delai de 1
a 2 heures avant de pouvoir detecter le
pindolol dans le plasma sanguin De plus, la quanti-
te maximale de substance active dans le plasma a ete atteinte beaucoup
plus tard qu'avec le comprime normal La biodisponibilite du film,
comme il resulte des aires sous les courbes
desconcentrationsplasmatique S(ASC) a partir des donnees
plasmatiques,etait environ 65 % celle
du comprime normal.
Exemple 5 Film a base de pindolol Comeosition Constituants par film de
par charge 1 x 3 cmen mg en g Couchenon adhesive Pindolol 15 38 (sous
forme de base libre)
HPC 2) 371,95 936,3
Couche adhesive Na CMC 4 '31,8 80 FD + C Blue n 2 0,15 0,4 Preparation
De maniere analogue a celle decrite a l'exemple 3, on dissout les
constituant composant la couche adhesive dans 3000 ml d'ethanol a 40 %
La moitie de cette preparation est utilisee pour former une couche
d'environ 1,3 mmd'epaisseur
(a l'etat humide) sur une plaque de verre d'une di-
mension del O x 20 cm On seche la plaque a 40, on applique la moitie
restante de la composition et on
seche a nouveau la couche a 40.
Sous agitation vigoureuse, on dissout les constituants de la couche
non adhesive dans 4200 ml
d'un melange a parts egales d'acetone et d'ethanol.
On applique un quart de ce melange sur la couche adhesive de maniere a
former une couche de 1,3 mm d'epaisseur (a l'etat humide) La nouvelle
couche est sechee a 40 pendant 24 heures On repete l'operation a trois
reprises en utilisant le reste du melange de maniere a augmenter
l'epaisseur de la feuille La feuille a deuxcouches resultant est
detachee de la plaque et decoupee enfilms ovales de 1 x 3 cm; ces
films ont une epaisseur de 1,58 mm et un poids moyen de 383,8 mg Les
films ainsi obtenus sont
ensuite scelles separement dans une feuille d'alu-
minium. Vitesse de liberation du erinciee actif in vitro
On opere de maniere analogue a celle de-
crite a l'exemple 3.
Temps (en minutes) Liberation en %
240
13,6,2,5 38,6 46,1 54,2 61,6 Essai clinique Une etude en cross-over a
ete effectuee
chez 4 sujets sains Les sujets on recu soit 2 com-
primes doses a 5 mg, soit un film selon l'invention contenant en
moyenne 13 mg de pindolol (determine par analyse) Le film a ete colle
a l'interieur de la bouche sur la gencive au-dessus des grosses
molaires Des echantillons sanguins ont ete preleves 15 mn, 30 mn, 1 h,
1,5 h, 2, 3, 4, 6, 8, l et 24 heures apres
l'administration du produit et analyses pour deter-
miner leur teneur en pindolol Les urines ont ete recueillies par
fractionsau cours des 72 heures suivant l'administration Les resultats
obtenus ont ete les suivants: Comprimes Films Cmax (ng ml)-1 47,2 +
7,7 30,1 + 3,7 Tmax (h) 0,63 + 0,13 4,25 + 0,63 ASC 0-24 (ng m 11)
276,3 + 47, 3 275,0 + 52,6 Elimination d'urine 35,90 + 5,73 24,07 +
4,03 en % Cmax = concentration maximale Tmax = temps d'obtention de la
concentration plasmatique maximale ASC = aire sous les courbes de
Sconcentratiors plasma-
tic On obtient des concentrations comparables aussi bien pour les
comprimes que pour le film en ce qui concerne l'absorption totale de
pindolol Cependant, on observe un effet retard de liberation du
pindolol au moyen du film selon l'invention.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS1. Une composition pharmaceutique a libe-ration retardee
applicable sur la muqueuse buccale, comprenant i) une couche
non-adhesive soluble dans l'water ou desintegrable dans l'water, ii)
une couche adhesive capable d'adherer sur la muqueuse buccale, et iii)
un medicament dans l'une au moins desdites couches, caracterisee en ce
que la surface exterieure de lacouche adhesive est adaptable ou
s'adapte a la forme de la mu-queuse buccale sur laquelle la
composition doit etre appliquee.2. Une composition pharmaceutique
selonla revendication 1, caracterisee en ce que la sur-face exterieure
de la couche adhesive est faconnee de telle sorte qu'elle soit concave
pours'ajuster sur la surface-exterieure de la gencive.3. Une
composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caracterisee
en ce que la surface exterieure de la couche non adhesive est
convexe.4. Une composition pharmaceutique a libera-tion retardee
destinee a etre appliquee sur la mu-queuse buccale, comprenant i) une
couche non-adhesive soluble dans l'water ou desintegrable dans
l'water, ii) une couche adhesive capable d'adherer sur la muqueuse
buccale, et iii) un medicament dans l'une au moins desdites
couches,caracterisee en ce qu'elle comprend des moyens
d'iden-tification visuels dans ou sur la couche adhesive ou
non-adhesive.
5. Une composition pharmaceutique selonl'une quelconque des
revendications 1 a 4, caracte-risee en ce que la couche adhesive a une
couleurdifferente de la couche non-adhesive.6 Une composition
pharmaceutique selonl'une quelconque des revendications 1 a 5,
caracte-risee en ce qu'elle se presente sous forme d'unebande
flexible.7. Une composition pharmaceutique selonl'une quelconque des
revendications 1 a 5, caracte-risee en ce qu'elle se presente sous
forme d'un film.8. Une composition selon l'une quelconquedes
revendications 1 a 5, caracterisee en ce qu'ellese presente sous forme
d'un comprime.9 Une composition pharmaceutique sousforme d'un film
destine a itre applique sur la mu-queuse buccale, caracterisee en ce
qu'elle comprend i) une couche nonadhesive constituee par un
filmpolymere qui est poreux au contact de la muqueu-se buccale et
mouillable par la muqueuse buccale, ii) une couche adhesive capable
d'adherer sur la muqueuse buccale, et iii) un medicament dissous ou
mis en suspension dansl'une au moins desdites couches.10 Une
composition pharmaceutique selonl'une quelconque des revendications 1
a 9, caracteri-see en ce que la couche non adhesive est telle qu'elle
se dissout en l'espace de 5 a 24 heures dans la bouche. 11 Une
composition pharmaceutique selonl'une quelconque des revendications 1
a 10, caracte-risee en ce que la couche non-adhesive contient underive
de la cellulose.12. Une composition pharmaceutique selonl'une
quelconque des revendications 1 a 11, caracte-risee en ce que la
couche non-adhesive contient dela methylcellulose ou de
l'ethylcellulose.13. Une composition pharmaceutique selonl'une
quelconque des revendications 1 a 11, caracte-risee en ce que la
couche non-adhesive contient del'hydroxypropylcellulose.14. Une
composition selon l'une quelconquedes revendications 1 a 1 X,
caracterisee en ce que lacouche adhesive contient le salt sodium de la
carboxymethylcellulose. 15. Une composition pharmaceutique selonl'une
quelconque des revendications 1 a 14, caracte-risee en ce que le
medicament est actif localementdans la bouche.16. Une composition
pharmaceutique selonl'une quelconque des revendications 1 a 14,
caracte-risee en ce que le medicament est actif par voie systemique.
17 Une composition pharmaceutique selonl'une quelconque des
revendications 1 a 14, caracte-risee en ce que le medicament est le
pindolol.18. Une composition pharmaceutique selonl'une quelconque des
revendisations 1 a 14, caracte-risee en ce que le medicament est la
co-dergocrine.19. Une composition pharmaceutique selonl'une quelconque
des revendications 1 a 14, caracte-risee en ce que le medicament est
un antagonistedu calcium.20 Une composition pharmaceutique selonl'une
quelconque des revendications 1 a 19, caracte-risee en ce que la
couche non adhesive a une epaisseur de 0,1 a 5 mm et la couche
adhesive une epaisseur de0,05 A 0,5 mm.
? ?
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