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[5][_]
Molecule
(34/ 111)
[6][_]
water
(24)
[7][_]
ZINC
(14)
[8][_]
carbon
(8)
[9][_]
hydrogen
(6)
[10][_]
hydrochloric acid
(6)
[11][_]
L-alpha-phosphatidylcholine
(6)
[12][_]
sodium hydroxide
(5)
[13][_]
CH-OR'
(4)
[14][_]
phenol
(3)
[15][_]
methyl p-hydroxybenzoate
(3)
[16][_]
sodium chloride
(3)
[17][_]
glycerol
(3)
[18][_]
zinc chloride
(2)
[19][_]
sodium orthophosphate
(2)
[20][_]
sodium acetate
(2)
[21][_]
nitrogen
(2)
[22][_]
CF
(1)
[23][_]
SEMI
(1)
[24][_]
glutamic acid
(1)
[25][_]
aspartic acid
(1)
[26][_]
CH-O-P(O)(OH)-OR
(1)
[27][_]
bonyl
(1)
[28][_]
acetate
(1)
[29][_]
glycine
(1)
[30][_]
histidine
(1)
[31][_]
hydroxy-carboxylic acid
(1)
[32][_]
citric acid
(1)
[33][_]
cresol
(1)
[34][_]
sodium citrate
(1)
[35][_]
acetate sodium trihydrate
(1)
[36][_]
xyde
(1)
[37][_]
sodium
(1)
[38][_]
ethanol
(1)
[39][_]
P(O)(OH)-OR
(1)
[40][_]
Physical
(49/ 61)
[41][_]
0,2 N
(7)
[42][_]
10 ml
(3)
[43][_]
50 pg/ml
(2)
[44][_]
0,02 N
(2)
[45][_]
900 ml
(2)
[46][_]
de 50 pg/ml
(2)
[47][_]
200 pg/ml
(1)
[48][_]
100 pg/ml
(1)
[49][_]
75 pg/ml
(1)
[50][_]
de 90 %
(1)
[51][_]
99 % de
(1)
[52][_]
35 pg
(1)
[53][_]
de 50 mm
(1)
[54][_]
500 mg
(1)
[55][_]
0,045 N
(1)
[56][_]
359 mg
(1)
[57][_]
300 ml
(1)
[58][_]
476 mg
(1)
[59][_]
2,46 g
(1)
[60][_]
4,73 ml
(1)
[61][_]
15 ml
(1)
[62][_]
9 mg
(1)
[63][_]
de 13,6 mg
(1)
[64][_]
de 10 mg
(1)
[65][_]
350 ml
(1)
[66][_]
9,65 g
(1)
[67][_]
400 ml
(1)
[68][_]
0 g
(1)
[69][_]
40 g
(1)
[70][_]
2200 ml
(1)
[71][_]
125 mg
(1)
[72][_]
2 ml
(1)
[73][_]
96 %
(1)
[74][_]
15 minutes
(1)
[75][_]
2500 ml
(1)
[76][_]
1,50 g
(1)
[77][_]
6,5 ml
(1)
[78][_]
50 ml
(1)
[79][_]
1,0 g
(1)
[80][_]
1,78 g
(1)
[81][_]
1000 ml
(1)
[82][_]
de 30 pg/ml
(1)
[83][_]
3,65 g
(1)
[84][_]
100 ml
(1)
[85][_]
2,0 g
(1)
[86][_]
16 g
(1)
[87][_]
0,3 ml
(1)
[88][_]
4 % de
(1)
[89][_]
50 mg
(1)
[90][_]
Generic
(11/ 60)
[91][_]
RADICAL
(24)
[92][_]
ALKYLCARBONyl
(9)
[93][_]
ALKADIENYLCARBONyl
(5)
[94][_]
ALKATRIENYLCARBONyl
(5)
[95][_]
salt
(5)
[96][_]
lecithin
(4)
[97][_]
ALKATETRAENYLCARBONyl
(2)
[98][_]
acids
(2)
[99][_]
alkenylcarbonyl
(2)
[100][_]
alkylphenol
(1)
[101][_]
phosphatidylcholine
(1)
[102][_]
Substituent
(21/ 37)
[103][_]
dimyristoyl
(5)
[104][_]
2-(trimethylammonio)ethyl
(3)
[105][_]
octanoyl
(3)
[106][_]
ethyl
(2)
[107][_]
2-aminoethyl
(2)
[108][_]
2-carboxy-2-aminoethyl
(2)
[109][_]
2,3-dihydroxypropyl
(2)
[110][_]
amino
(2)
[111][_]
myristoyl
(2)
[112][_]
palmitoyl
(2)
[113][_]
dioctanoyl
(2)
[114][_]
2-(trimethylammonio)
(1)
[115][_]
2,3,4,5,6-pentahydroxy
(1)
[116][_]
cyclohexyl
(1)
[117][_]
methylammonio
(1)
[118][_]
hydroxymethyl
(1)
[119][_]
distearoyl
(1)
[120][_]
stearoyl
(1)
[121][_]
lauroyl
(1)
[122][_]
methyl
(1)
[123][_]
2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl
(1)
[124][_]
Gene Or Protein
(6/ 18)
[125][_]
Etre
(10)
[126][_]
DANS
(2)
[127][_]
Proteins
(2)
[128][_]
Est-a
(2)
[129][_]
La Protein
(1)
[130][_]
DRT
(1)
[131][_]
Organism
(2/ 9)
[132][_]
porcine
(8)
[133][_]
bovine
(1)
[134][_]
Disease
(1/ 1)
[135][_]
Diabetes
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2515517A1
Family ID 29253522
Probable Assignee Novo Industri As
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PREPARATIONS STABILISEES D'INSULINE ET PROCEDE DE PRODUCTION
DE CELLES-CI
Abstract
_________________________________________________________________
UNE SOLUTION D'INSULINE COMPRENANT EVENTUELLEMENT DU ZINC, UN AGENT
CONSERVATEUR, UN AGENT RENDANT LA SOLUTION ISOTANIQUE ET UN TAMPON EST
STABILISEE PAR UN PHOSPHOLIPIDE DE FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R ET R SONT IDENTIQUES OU DIFFERENTS, REPRESENTANT
CHACUN L'hydrogen, UN RADICAL ALKYLCARBONyl, UN RADICAL
ALKADIENYLCARBONyl, UN RADICAL ALKATRIENYLCARBONyl OU UN RADICAL
ALKATETRAENYLCARBONyl, POUR AUTANT QUE R ET R NE REPRESENTENT PAS TOUS
LES DEUX L'hydrogen, ET R REPRESENTE UN GROUPE HYDROPHILE, DE
PREFERENCE DE LA lecithin SEMI-SYNTHETIQUE.
Description
_________________________________________________________________
Preparations stabilisees d'insuline et procede de
production de celles-ci.
La presente invention concerne des nouvelles solutions physiquement
stabilisees d'insuline; elle concerne egalement un procede de
production de telles
solutions stabilisees d'insuline.
L'insuline dissoute dans un milieu liquide, par exemple l'water, peut
etre conservee pendant quelques annees a temperature ambiante et
ladite preparation est stable pendant cette periode Cependant, si l'on
chauffe une solution d'insuline jusqu'a environ 800 C,
celle-ci se denature en quelques minutes, la conse-
quence etant denommee denaturation thermique ou polymerisation
thermique Si l'on agite une solution d'insuline pendant quelques jours
a une temperature inferieure a celle a laquelle il ne se passe aucune
ou substantiellement aucune denaturation thermique, par exemple a
41-C, un autre genre de polymerisation s'effectue, celle-ci etant
denommee ici polymerisation
interfaciale non covalente.
Normalement, les producteurs d'insuline, les
pharmaciens et les patients conservent les prepara-
tions d'insuline a environ 50 C et, apparemment, aucune polymerisation
interfaciale n'a lieu dans de telles preparations bien qu'elles
subissent inevitablement
pendant le transport des secousses intermittentes.
Ces dernieres annees, on a consacre des efforts toujours croissants au
developpement de systemes portatifs ou pouvant etre implantes
permettant l'infusion continue de l'insuline au patient La partie
mecanique d'un dispositif destine a l'infusion continue d'insuline
comporte essentiellement un reservoir d'insuline, un systeme de
pompage et un catheter adequat pour injecter l'insuline au patient Si
la solution d'insuline est injectee par une ser*ingue, celle-ci peut
jouer le role
de reservoir d'insuline.
Malheureusement, lorsque des solutions d'insuline disponibles dans le
commerce sont introduites dans de tels systemes, on a observe que
l'insuline presente une ten- daice a subir une polymerisation
interfaciale a la temperature du corps, obturant ainsi autant les
parties mecaniques que les catheters Cette caracteristique des
solutions d'insuline s'est revelee constituer un obstacle majeur au
developpement ulterieur et a l'application clinique
de dispositifs d'infusion continue.
*Bien entendu, dans chaque type de dispositif a infusion en continu,
les solutions d'insuline sont soumises a des mouvements provoquant une
polymerisation
interfaciale Les inconvenients essentiels des prepara-
tions d'insuline de l'art anterieur concernant ce point de vue sont
amplement decrits dans la litterature,
voir par exemple Diabetologia 19 ( 1980), 1 9.
Afin de resoudre ce probleme, on a propose d'utiliser des solutions
acidsd'insuline contenant de l'glutamic acid ou de l'aspartic acid,
voir Diabetes 30 ( 1981), 83 Cependant, l'insuline est
chimiquement instable dans l'acide, meme a des tempera-
tures inferieures au corps humain En outre, on a propose d'utiliser
des formulations d'insuline contenant des agents tensio-actifs
non-ioniques, voir la demande de brevet DE 2 952 119 Cependant, des
agents tensioactifs non ioniques peuvent etre indesirables
dans les medicaments a introduction par voie parenterale.
La presente invention vise a pallier les incon-
venients precites en fournissant des nouvelles prepara-
tions d'insuline dissoute dans lesquelles l'insuline a une tendance
moindre a une polymerisation interfaciale non covalente dans les
conditions regnant dans les dispositifs d'infusion d'insuline en
continu que ce
n'est le cas pour les preparations d'insuline classiques.
On a constate que, de maniere surprenante, les solutions d'insuline
sont stabilisees a l'egard de la
polymerisation interfaciale lorsqu'au moins un phos-
pholipide est present dans ladite solution.
Les phospholipides presents dans les solutions d'insuline de cette
invention peuvent etre representes par la formule generale I:
H-CH-OR'
CH-OR" (I)
H-CH-O-P(O)(OH)-OR"'
dans laquelle R' et R" sont identiques ou differents, representant
chacun l'hydrogen, un radical alkylcarbonyl, un radical
alkenylcarbonyl, un radical alkadienylcarbonyl,
un radical alkatrienylcarbonyl ou un radical alkatetra-
enylcarbonyle, pour autant que R' et R"' ne representent pas tous les
deux l'hydrogen, et R"' represente un
groupe hydrophile, par exemple, le 2-(trimethylammonio)-
ethyl, le 2-aminoethyl, le 2-carboxy-2-aminoethyl,
le 2,3-dihydroxypropyl ou le 2,3,4,5,6-pentahydroxy-
cyclohexyl Les radicaux alkylcarbonyl, alkenylcar-
bonyl, alkadienylcarbonyl, alkatrienylcarbonyl et
alkatetraenylcarbonyl cites ci-dessus peuvent comporter environ 8 a 22
atomes de carbon et, dans un mode d'execution de la presente
invention, ils contiennent
environ 12 a 22 atomes de carbon.
Par consequent, la presente-invention est relative a une solution
stabilisee d'insuline contenant de l'water, de l'insuline dissoute, un
ou plusieurs des phospholipides de formule I et, eventuellement un
zincsalt, un agent conservateur, un agent rendant la solution
isotonique, un tampon et d'autres composes acceptables au point de vue
physiologique connus en
tant qu'additifs pour solutions d'insuline et similaires.
Une sous-classe preferee de composes de formule I est formee par les
composes dans lesquels R' et RI' representent chacun un radical
alkylcarbonyl Une autre
sous-classe preferee de composes de formule I est consti-
tuee par les composes dans lesquels R"' represente le groupe
2-(trimethylammonio)ethyl; ces composes etant connus sous la
denomination lecithins On prefere, en outre,
les composes de formule I, dans lesquels R' et R" repre-
sentent chacun le radical alkylcarbonyl comportant environ 8 a 16
atomes de carbon ou environ 12 a 16
atomes de carbon et R"' represente le radical 2-(tri-
methylammonio)ethyl La sous-classe particulierement preferee de
composes de formule I est constituee par les composes dans lesquels R'
et R" representent chacun le radical octanoyl Les composes de formule
I dans lesquels R' et R" representent chacun le radical octanoyl sont
preferes etant donne qu'ils ne semblent pas former des liposomes ni,
en outre, des micelles,
a des concentrations assez basses, par exemple infe-
rieures a environ 160 lig/ml.
De preference, la quantite de phospholipide de
formule I necessaire pour stabiliser une solution d'insu-
line est comprise dans l'intervalle d'environ 10 a 200 pg/ml,
particulierement d'environ 10 a 100 pg/ml, notamment d'environ 25 a 75
pg/ml, plus particulierement d'environ 30 a 50 pg/ml, de solution'
d'insuline La concentration de l'insuline dissoute dans les solutions
de l'invention est comprise dans la ganme d'environ 5 a 1000 unites
internationales (UI) par ml ou meme plus.
Certaines solutions stabilisees d'insuline prepa-
rees suivant les exemples donnes ci-dessous peuvent contenir des
liposomes Cependant, il est peu probable que de tels liposomes
contiennent de l'insuline, etant
donne qu'ils sont formes avant l'addition d'insuline.
Si les solutions d'insuline suivant la presente invention contiennent
des liposomes, il est preferable que l'insuline soit essentiellement
endehors de tels liposomes Le mot "essentiellement" signifie que, de
preference, plus de 90 %, plus particulierement plus de
99 % de l'insuline est en-dehors de tout liposome.
Des liposomes contenant de l'insuline comme il est connu par l'art de
la technique, voir par exemple la demande de brevet EP N O 32 622,
peuvent etre distingues de la presente invention par le but de
celle-ci ainsi que par le fait que, dans les solutions d'insuline de
la presente invention, l'insuline comprise a l'interieur d'un vesicule
de liposome ne s'y trouve qu'accidentellement Alors que les solutions
d'insuline
de la presente invention sont destinees a une administra-
tion parenterale, la raison principale pour encapsuler l'insuline dans
des liposomes est l'administration orale Une raison pour encapsuler
l'insuline dans des liposomes est de proteger l'insuline des attaques
chimiques indesirables, par exemple une decomposition chimique de
l'insuline dans l'estomac lorsque celle-ci est administree par voie
orale Les documents traitant de liposomes contenant de l'insuline ne
concernent en rien une stabilisation physique de solutions d'insuline
a l'egard d'une polymerisation interfaciale Dans le cas de liposomes
connus contenant de l'insuline, le rapport ponderal entre le
phospholipide et l'insuline est, par exemple,dans la ganme de 1: 0,01
1: 0,001 alors que, dans le cas des solutions d'insuline de la
presente invention, ledit rapport ponderal est dans la ganve d'environ
1 5 et 1: 10 000, de preference
d'environ 1: 10 A 1: 1 000.
La demande de brevet allemand non examinee DE-A-2 652 636 concerne un
procede de stabilisation de proteins sensibles par addition de
protecteurs ayant une structure amphophilique Contrairement a la
presente invention, la stabilisation suivant ladite publication est
obtenue en enveloppant la protein sensible pour empecher le contact
avec l'water En outre, suivant la terminologie de cette publication,
l'insuline
n'est pas consideree etre une protein %sensible.
La presente invention vise egalement a maintenir l'insuline en contact
avec l'water, c'est-a-dire en solution, en empechant le contact de
l'insuline avec
1 O d'autres interfaces.
* Les solutions d'insuline de la presente invention contiennent, de
preference, de l'insuline bovine, porcine
ou humaine.
Suivant un mode d'execution prefere de la presente
invention, la solution d'insuline contient du zinc.
Cependant, la zinc doit etre choisie de sorte qu'il n'en resulte
aucune precipitation Une bonne stabilisation contre une polymerisation
interfaciale est obtenue dans des solutions d'insuline dans lesquelles
le rapport entre la concentration molaire d'ions de zinc a disposition
de l'insuline et la concentration molaire de l'insuline calculee en
tant qu'insuline hexamere est compris dans l'intervalle d'environ 1,5
a 4,6, de preference dans l'intervalle d'environ 3 a 4,5, plus
particulierement dans l'intervalle d'environ 3,6 a 4,3.
Des zincsalts preferes sont des salts solubles tels que l'acetate ou
le zinc chloride Si la solution d'insuline de la presente invention
contient des composes qui forment des complexes avec l'insuline, tel
qu'un amino-acide, par exemple la glycine ou l'histidine, ou un
hydroxy-carboxylic acid, par exemple l'citric acid, il n'y a qu'une
partie de la teneur totale
en zinc a la disposition de l'insuline.
A titre d'exemple, un mode de preparation des solutions d'insuline
suivant l'invention consiste i dissoudre l'insuline, par exemple
l'insuline 'zincique" cristallinepar exemple de l'insuline hautement
purifiee telle que l'insuline "monocomposante" (Cfr le brevet GB no 1
285 023), dans de l'water en presence d'acide, par exemple
l'hydrochloric acid Cn prepare separement une solution aqueuse d'agent
conservateur, par exemple de phenol, d'alkylphenol tel que le cresol
ou le methyl p-hydroxybenzoate, contenant egalement, si on le desire,
un agent rendant la solution isotonique tel que le sodium chloride ou
le glycerol En outre, la solution conservatrice peut contenir un
tampon tel que l'sodium orthophosphate, le sodium citrate,
l'sodium acetate ou le TRIS ltris(hydroxymethyl)amino-
methanel La solution conservatrice obtenue est ensuite ajoutee, si on
le desire, a la solution acidd'insuline avant d'ajouter une base, par
exemple une solution d'sodium hydroxide, pour regler la valeur du p H
a la neutralite Dans le contexte de la presente invention, il faut
entendre par "p H neutre" une valeur de p H comprise dans la gagee
d'environ 6,5 a 8 Le phospholipide de formule I peut etre ajoute a la
solution d'insuline en tant que solution ou en tant que solution
colloidale qui est preparee en dissolvant ou en mettant en suspension
dans l'water le phopspholipide de formule I et en soumettant, si
necessaire, toubesuspension a un traitement par ultrasons avant de la
melanger a la solution d'insuline La solution de phospholipide peut,
si on le desire, contenir un tampon et un agent conservateur Apres
melange avec le phospholipide, on peut de nouveau regler le p H de la
preparation d- insuline a p H neutre Finalement, la solution
d'insuline resultante
est portee au volume calcule par addition d'water, sterili-
see ensuite par filtration et transferee ensuite de maniere aseptique
dans des fioles steriles qui sont
ensuite scellees.
La presente invention concerne egalement un procede pour la
preparation des solutions d'insuline
de l'invention, caracterise en ce qu'on melange l'insu-
line avec un compose de formule I et eventuellement avec un zincsalt,
un agent conservateur, un agent rendant la solution isotonique et un
tampon en presence d'water. Certains composes de formule I sont connus
et les autres composes de formule I peuvent etre prepares
par analogie a la preparation des composes connus.
D'autres details de la presente invention sont donnes dans les
exemples suivants qui ne doivent cependant pas etre consideres comme
imposant une limitation du cadre de l'invention Le produit de depart
de l'insuline utilisee dans les exemples contenait
environ 20-a 35 pg de zinc par mg d'nitrogen La determi-
nation du facteur de stabilite apparait dans ce qui suit: Afin de
determiner la stabilite des solutions d'insuline a l'egard de la
polymerisation interfaciale, on soumet lesdites solutions a un test de
stabilite dans des conditions artificielles de la maniere suivante:
Les fioles (d'une capacite de 12,5 ml) contenant l'echantillon d'essai
( 10 ml) et munies chacune d'un bouchon en caoutchouc sont disposees
verticalement sur une table a secousses (vendue par HETO, Danemark)
qui est entierement immergee dans un bain d'water maintenu
A 41 0,10 C La table est soumise a des muvements de se-
causses horizontaux a raison d'une frequence et d'une
amplitude de, respectivement, loo tjmin et de 50 mm.
L'opalescence des echantillons d'essai est controlee a des intervalles
de temps reguliers sur un "nephelometre FISCHER DRT 1000 " (vendu par
Fischer, Canada) On considere que la polymerisation interfaciale a
lieu, lorsque la turbidite excede 10 unites de
turbidite nephelometrique (UTN).
On calcule le facteurdestabilite en tant que rapport entre le temps de
polymerisation interfaciale de l'echantillon d'essai et celui d'un
echantillon temoin prepare de la meme maniere que l'echantillon
d'essai, ne contenant toutefois pas de compose de formule I.
Exemple 1.
On a dissous 500 mg d'insuline humaine semi-
synthetique dans 10 ml d'hydrochloric acid 0,045 N et on a ajoute 359
mg de methyl p-hydroxybenzoate dissous dans 300 ml d'water distillee
En outre, on a ajoute 476 mg d'acetate sodium trihydrate, 2,46 g
de sodium chloride et 4,73 ml d'une solution d'hydro-
xyde de sodium 0,2 N dissoute dans 15 ml d'water distillee.
On a mis 9 mg de L-alpha-phosphatidylcholine de dimyristoyl en
suspension dans 10 ml d'une solution de mg de sodium chloride, de 13,6
mg d'sodium acetate et de 10 mg de methyl p-hydroxybenzoate dans de
l'water distillee On a fait barboter de l'nitrogen dans la suspension
qui a ete soumise a un traitement par
ultrasons dans un "bain d'ultrasons" pendant 2 heures.
La solution colloidale resultante a ete ajoutee a la solution
d'insuline en agitant On a regle le p H a 7,45 au moyen d'hydrochloric
acid 0,2 N ou au moyen d'une solution d'sodium hydroxide 0,2 N et on a
porte le volume a 350 ml avec de l'water distillee.
Le facteur de stabilite de la solution d'insuline
resultante etait superieur a 125.
Exemple 2.
On a dissous 9,65 g d'insuline porcine dans 400 ml d'hydrochloric acid
0,02 N et on a ajoute,0 g de phenol cristallin et 40 g de glycerol
anhydre et, en outre, de l'water distilleepour porter le volume a
A 515517
2200 ml On a regle le p H a 7,45 au moyen d'une solution d'sodium
hydroxide 0,2 N On a dissous 125 mg de L-alpha-phosphatidylcholine de
distearoyl dans 2 ml d'ethanol &#x003C; 96 %) en chauffant doucement,
et on l'a injecte, au moyen d'une seringue hypodermique, dans ml
d'water distillee ayant une temperature de 700 C en agitant
vigoureusement La solution trouble resultante a ete soumise a un
traitement par ultrasons au moyen d'une sonde a ultrasons de haute
energie pendant
15 minutes, on a ajoute la solution colloidale resul-
tante a la solution d'insuline en agitant et on a ajoute
de l'water distillee pour porter le volume a 2500 ml.
Si necessaire, on a regle le p H a 7,45 Le facteur de
stabilite etait superieur a 30.
Exemples 3 a 8.
On a prepare des solutions d'insuline de maniere analogue au procede
decrit a l'exemple 1, sauf que les phospholipides etaient des
lecithins dans lesquelles les radicaux hydrophobes, c'est-a-dire R' et
R", sont identiques et sont ceux qui sont cites dans le
tableau I.
Les resultats apparaissent egalement dans le
tableau I.
Tableau I
Exemple R' et Type Facteur de NE Ru R d'insuline stabilite 3 myristoyl
porcine superieur a 120 4 palmitoyl porcine 104 stearoyl porcine
superieur a 117 6 lauroyl humaine superieur a 133 7 myristoyl humaine
superieur a 133 8 palmitoyl humaine 75 il
Exemple 9.
On a prepare une solution d'insuline de maniere analogue au procede
decrit a l'exemple 1, sauf que le phospholipide utilise etait de la
lecithin d'oeuf et que l'insuline etait de l'insuline porcine Le
facteur de
stabilite etait de 96.
Exemples 10 a 14.
On a prepare des solutions d'insuline de maniere analogue au procede
decrit dans l'exemple 1 sauf qu'on a ajoute de l'insuline porcine en
une quantite donnant laconcentration indiquee dans le tableau Il Les
resultats apparaissent egalement dans la tableau Il.
Tableau II
Exemple Insuline Facteur de NO U I /ml stabilite 20 superieur a 120 il
40 superieur a 120
12 100 97
13 200 79
14 500 53
Exemple 15.
On a dissous 1,50 g d'insuline porcine dans 6,5 ml d'hydrochloric acid
0,2 N et on a ajoute de l'water pour porter a 50 ml On a dissous 1,0 g
de methyl et 1,78 g de sodium phosphate dans 900 ml d'water distillee
et on a ajoute la solution d'insuline On a regle le p H a 7,45 au
moyen d'une solution d'sodium hydroxide 0,2 N.
On a ajoute une solution colloidale de L-alpha-
phosphatidylcholine de dimyristoyl preparee de maniere analogue au
procede decrit dans l'exemple 2 et de l'water distillee pour porter a
1000 ml afin d'obtenir
une concentration finale de phospholipides de 50 pg/ml.
Le facteur de stabilite etait au-dessus de 30.
Exemple 16.
On a prepare une solution d'insuline de maniere analogue a l'exemple
15, sauf que la solution finale contenait 20 unites internationales
d'insuline par ml Le facteur de stabilite etait superieur a 17.
Exemple 17.
On a prepare une solution d'insuline de maniere analogue a l'exemple
15, sauf que la concentration finale en insuline etait de 500 U I /ml,
et que la teneur finale en L-alpha-phosphatidylcholine de dimyristoyl
etait de 50 pg/ml le facteur de stabilite etait superieur a 30.
Exemples 18 a 20.
On a prepare des solutions d'insuline de maniere analogue au procede
decrit dans l'exemple 2, sauf qu'on a utilise le
L-alpha-phosphatidylcholine de dimyristoyl de maniere a obtenir les
concentrations finales indiquees dans le tableau V Les resultats
apparaissent egalement dans le tableau V.
Tableau V
Exemple Compose dimyristoyl, Facteur de No pg/ml stabilite
18 1 1,3
19 10 1,8
20 50 superieur a 33-
Exemple 21.
On a dissous du L-alpha-phosphatidylcholine de dioctanoyl dans de
l'water distillee et on l'a ajoute a une solution d'insuline en une
quantite suffisante pour obtenir une concentration finale de 30 pg/ml,
ladite solution d'insuline ayant ete preparee de maniere analogue a la
solution d'insuline de l'exemple 1 Le facteur de
stabilite etait superieur a 63.
Exemple 22.
On a dissous 3,65 g d'insuline humaine semi-
synthetique dans 100 ml d'hydrochloric acid 0,02 N et 2,0 g de phenol
cristallin On a ajoute 16 g de glycerol anhydre et 0,3 ml d'une
solution de zinc chloride contenant 4 % de zinc et on a, en outre,
ajoute de l'water distillee pour porter a 900 ml On a regle le p H a
7,45 au moyen d'une solution d'sodium hydroxide 0,2 N On a dissous 50
mg de L-alpha-phosphatidylcholine de dioctanoyl dans de l'water
distillee et on l'a ajoutee a la solution On a ajoute de l'water
distillee pour porter a 100 O ml Le facteur de stabilite etait
de 65.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Solution physiquement stabilisee d'insuline
comprenant eventuellement du zinc, un agent conserva-
teur, un agent rendant la solution isotonique et un tampon,
caracterisee en ce qu'elle contient des proportions stabilisantes d'un
phospholipide de formule generale I
H-CH-OR'
CH-OR" ( I)
H-CH-0-P(O)(OH)-OR"'
dans laquelle R' et R" sont identiques ou differents, representant
chacun l'hydrogen, un radical alkylcarbonyl, un radical
alkenylcarbonyle,un radical alkadienylcarbonyl,
un radical alkatrienylcarbonyl ou un radical alkatetra-
enylcarbonyle, pour autant que R' et R" ne representent pas tous les
deux l'hydrogen, et R"' represente un
groupe hydrophile.
2 Solution d'insuline suivant la revendication 1, caracterisee en ce
que le radical hydrophile est le 2-(trimethyl-ammonio)ethyl, le
2-aminoethyl, le 2-carboxy-2-aminoethyl, le 2,3-dihydroxypropyl ou le
2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl. 3 Solution d'insuline suivant la
revendication 1 ou 2,
caracterisee en ce que l'insuline se trouve essentielle-
ment en-dehors de tout liposome.
4 Solution d'insuline suivant l'une quelconque
des revendications precedentes,caracterisee en ce que
lesdits radicaux alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl,
alkadienylcarbonyl, alkatrienylcarbonyl et alka-
tetraeny-lcarbonyle comportent environ 8 a environ 22
atomes de carbon.
Solution d'insuline suivant la revendication 4, caracterisee en ce que
lesdits radicaux comportent
environ 12 a environ 22 atomes de carbon.
6 Solution d'insuline suivant l'une quelconque
des revendications precedentes caracterisee en ce que
R' et R" representent chacun un radical alkylcarbonyl.
7 Solution d'insuline suivant l'une quelconque
des revendications prececentescaracterisee en ce que
R"' represente le radical 2-(trimethylammonio)ethyl.
8 Solution d'insuline suivant la revendication 7, caracterisee en ce
que R' et R" representent chacun un radical alkylcarbonyl comportant
environ 8 a environ 16 atomes de carbon et de preference environ 12 a
environ 16 atomes de carbon.
9 Solution d'insuline suivant l'une quelconque
des revendications precedentes/caracterisee en ce que
R' et R" representent chacun le radical octanoyl.
Solution d'insuline suivant l'une quelconque
des revendications precedentes caracterisee en ce que
la concentration en phospholipide de formule I dans ladite solution
est comprise dans la gamme d'environ 10 a environ pg/ml, de preference
dans la ganme d'environ 10 a environ pg/ml, en particulierdans la
garoe d'environ 25 a environ pg/ml et tout particulierement dans la
gamme d'environ 30
a environ 50 pg/ml.
11 Solution d'insuline suivant l'une quelconque
des revendications precedentes,caracterisee en ce que
le rapport ponderai entre le phospholipide de formule I et l'insuline
est dans la gamme d'environ l: 5 a environ 1: 10 000 et de preference
d' environ 1: 10 A
environ 1: 1 000.
12 Solution d'insuline suivant l'une quelconque
des revendications precedentes, caracterisee en ce
qu'elle contient du zinc.
13 Solution d'insuline suivant la revendication
12,caracterisee en ce que-le rapport entre la concentra-
tion molaire en ions de zinc a disposition de l'insuline et la
concentration molaire d'insuline calculee en tant qu'insuline hexamere
est dans la gamme d'environ 1,5 a environ 4,6, de preference d'
environ 3 a
environ 4,5, en particulier d' environ 3,6 a 4,3.
14 Procede de preparation d'une solution
d'insuline suivant l'une quelconque des revendications
precedentes,caracterise-en ce qu'on melange l'insuline avec un compose
de formule I-suivant la revendication 1
et eventuellement avec un zincsalt, un agent conser-
vateur, un agent rendant la solution isotonique et un
tampon en presence d'water.
Procede suivant la revendication 14,carac-
terise en ce que le melange est soumis a un traitement
par ultra-sons avant l'addition d'insuline.
16 Procede de stabilisation d'une solution
d'insuline contenant eventuellement un agent conserva-
teur, un agent rendant la solution isotonique et un tampon,
caracterise en ce qu'on y ajoute un phospholipide de formule generale
I suivant la revendication 1, de preference dans une solution aqueuse
qui, si on le desire,
a ete soumise a un traitement ultrasonique.
? ?
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