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[5][_]
Molecule
(35/ 148)
[6][_]
COR
(59)
[7][_]
CF
(12)
[8][_]
Cl
(9)
[9][_]
-O-
(8)
[10][_]
CH3
(7)
[11][_]
ethyl ether
(5)
[12][_]
benzene
(4)
[13][_]
water
(4)
[14][_]
citric acid
(3)
[15][_]
methanol
(3)
[16][_]
apomorphine
(3)
[17][_]
-O-CH2
(2)
[18][_]
4-CHO
(2)
[19][_]
nicotinaldehyde
(2)
[20][_]
citrate
(2)
[21][_]
CO
(2)
[22][_]
XOD
(2)
[23][_]
amphetamine
(2)
[24][_]
CF3
(1)
[25][_]
OCH3
(1)
[26][_]
RCHO
(1)
[27][_]
(AMINO-2-PHENETHYL)-1-PHENYL-4-PIPERAZINE
(1)
[28][_]
(methyl-4-piperazinylethyl)2-aniline
(1)
[29][_]
phenyl-4-piperazine
(1)
[30][_]
(phenyl-4-piperazinylethyl)-2-N-pyridylidene-3-aniline
(1)
[31][_]
(phenyl-4-piperazinylethyl)-2-aniline
(1)
[32][_]
DMSO
(1)
[33][_]
OH
(1)
[34][_]
N=CH
(1)
[35][_]
histamine
(1)
[36][_]
serotonin
(1)
[37][_]
formamide
(1)
[38][_]
XOI
(1)
[39][_]
chlorpromazine
(1)
[40][_]
promethazine
(1)
[41][_]
Physical
(93/ 139)
[42][_]
2,7 ppm
(13)
[43][_]
2,8-3,5 ppm
(6)
[44][_]
8,6 ppm
(5)
[45][_]
8,5 ppm
(5)
[46][_]
2,6 ppm
(5)
[47][_]
8,7 ppm
(3)
[48][_]
2,2 ppm
(3)
[49][_]
10,2 ppm
(3)
[50][_]
8,4 ppm
(3)
[51][_]
2,8-3,6 ppm
(2)
[52][_]
2,4 ppm
(2)
[53][_]
4 ppm
(2)
[54][_]
10,4 ppm
(2)
[55][_]
2,8-3,4 ppm
(2)
[56][_]
9,4 ppm
(2)
[57][_]
9 L
(2)
[58][_]
0 L
(2)
[59][_]
6 L
(2)
[60][_]
de 500 cm
(1)
[61][_]
de 0,035 mole
(1)
[62][_]
0,070 mole
(1)
[63][_]
60 cm
(1)
[64][_]
0,035 mole
(1)
[65][_]
111117 l
(1)
[66][_]
0,025 mole
(1)
[67][_]
1500 cm
(1)
[68][_]
0,025 mol
(1)
[69][_]
1 M
(1)
[70][_]
3 l
(1)
[71][_]
3 N
(1)
[72][_]
7 L
(1)
[73][_]
de 8 g
(1)
[74][_]
20 g
(1)
[75][_]
300 cm
(1)
[76][_]
84 %
(1)
[77][_]
5,14 g
(1)
[78][_]
2,03 g
(1)
[79][_]
2 N
(1)
[80][_]
9,9 ppm
(1)
[81][_]
2,9-3,8 ppm
(1)
[82][_]
9,5 ppm
(1)
[83][_]
6,0 ppm
(1)
[84][_]
10,1 ppm
(1)
[85][_]
3,8 ppm
(1)
[86][_]
2,9-3,7 ppm
(1)
[87][_]
6,8-9,2 ppm
(1)
[88][_]
9,7 ppm
(1)
[89][_]
1 h
(1)
[90][_]
12 h
(1)
[91][_]
8 ppm
(1)
[92][_]
6,8-8,2 ppm
(1)
[93][_]
8,9 ppm
(1)
[94][_]
2,7-3,5 ppm
(1)
[95][_]
12 l
(1)
[96][_]
6,7-7,5 ppm
(1)
[97][_]
8,8 ppm
(1)
[98][_]
2 s
(1)
[99][_]
2,7-3,6 ppm
(1)
[100][_]
6,9-8,2 ppm
(1)
[101][_]
1 l
(1)
[102][_]
8-3,6 ppm
(1)
[103][_]
2,7-3,4 ppm
(1)
[104][_]
-7-7,8 ppm
(1)
[105][_]
2,7-3,2 ppm
(1)
[106][_]
6,6-7,9 ppm
(1)
[107][_]
8,3 ppm
(1)
[108][_]
9,2 ppm
(1)
[109][_]
6,7-7,4 ppm
(1)
[110][_]
9,1 ppm
(1)
[111][_]
6,8-7,9 ppm
(1)
[112][_]
9,6 ppm
(1)
[113][_]
50 % de
(1)
[114][_]
50 %
(1)
[115][_]
10-8 g/l
(1)
[116][_]
de 80 %
(1)
[117][_]
0,1 ml
(1)
[118][_]
0,5 ml
(1)
[119][_]
8,25 mg/kg
(1)
[120][_]
26,4 mg/kg
(1)
[121][_]
4 J
(1)
[122][_]
15 g
(1)
[123][_]
20 %
(1)
[124][_]
4 g
(1)
[125][_]
9 m
(1)
[126][_]
17 M
(1)
[127][_]
4 L
(1)
[128][_]
2 h
(1)
[129][_]
4 h
(1)
[130][_]
6 h
(1)
[131][_]
128-256 mg/kg
(1)
[132][_]
100 mg/kg
(1)
[133][_]
100 mg
(1)
[134][_]
50 mg
(1)
[135][_]
Generic
(18/ 56)
[136][_]
alkoxy
(9)
[137][_]
halogeno
(8)
[138][_]
IMINES
(5)
[139][_]
alkyl
(5)
[140][_]
ALDEHYDE
(5)
[141][_]
amine
(4)
[142][_]
citrates
(3)
[143][_]
ether
(3)
[144][_]
(PHENYL-4-PIPERAZINYLETHYL)-2-ANILINES
(2)
[145][_]
addition salts
(2)
[146][_]
halogen
(2)
[147][_]
salts
(2)
[148][_]
lower alkoxy
(1)
[149][_]
3- or 4-pyridinyl
(1)
[150][_]
anilines
(1)
[151][_]
hydrochlorides
(1)
[152][_]
benzilates
(1)
[153][_]
Acid
(1)
[154][_]
Substituent
(11/ 37)
[155][_]
phenyl
(13)
[156][_]
furyl
(5)
[157][_]
thienyl
(5)
[158][_]
trifluoro-methyl
(4)
[159][_]
pyridinyl
(3)
[160][_]
trimethoxy-3,4,5-phenyl
(2)
[161][_]
piperazinylethyl
(1)
[162][_]
((trifluoromethyl-3-phenyl)-4-piperazinyl)-2-ethyl
(1)
[163][_]
benzodioxol-1,3-yl
(1)
[164][_]
(((trifluoromethyl-3-phenyl)-4-piperazinyl)-2-ethyl)-6-benzodioxol-1,3
-yl
(1)
[165][_]
TMS
(1)
[166][_]
Gene Or Protein
(10/ 18)
[167][_]
ETRE
(5)
[168][_]
Ovalbumin
(3)
[169][_]
CES
(2)
[170][_]
Cl-4
(2)
[171][_]
DANS
(1)
[172][_]
Me-I
(1)
[173][_]
LSL
(1)
[174][_]
ZOU
(1)
[175][_]
TIO
(1)
[176][_]
ZTL
(1)
[177][_]
Chemical Role
(7/ 12)
[178][_]
antihistaminic
(3)
[179][_]
neuroleptic
(2)
[180][_]
antiserotoninergic
(2)
[181][_]
sedative
(2)
[182][_]
anxiolytic
(1)
[183][_]
antiallergic
(1)
[184][_]
excipient
(1)
[185][_]
Disease
(7/ 8)
[186][_]
Anaphylactic
(2)
[187][_]
Pertusis
(1)
[188][_]
Stereotypies
(1)
[189][_]
Allergic
(1)
[190][_]
Dermatoses
(1)
[191][_]
Eczemas
(1)
[192][_]
Psychotic
(1)
[193][_]
Organism
(4/ 7)
[194][_]
rats
(4)
[195][_]
O COR
(1)
[196][_]
C COR
(1)
[197][_]
Bordetella
(1)
Export to file:
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2515647A1
Family ID 2431575
Probable Assignee Cortial
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVELLES IMINES DERIVEES DE
(PHENYL-4-PIPERAZINYLETHYL)-2-ANILINES, LEUR METHODE DE PREPARATION ET
LEUR APPLICATION THERAPEUTIQUE
Abstract
_________________________________________________________________
1. Products corresponding to the general formula: see diagramm:
EP0078757,P9,F3 as well as the non-toxic addition salts thereof, in
which R1 stands for H or one or a plurality of ortho-, meta- or
para-located substituents, selected among CH3, CF3, CI, OCH3 and F;
R2, R3, identical or different, are H or a lower alkoxy from C1 to C4,
R2 and R3 may together comprise a -O-(CH)n -O- chain with n=1 or 2, or
a -O-CH2 -O-CH2 - chain; R4 stands for phenyl or phenyl substituted
with one or a plurality of substituents selected among halogeno-,
alkyl from C1 to C4, alkoxy from C1 to C4 and trifluoro-methyl, or R4
is furyl or thienyl substituted with halogen or CH3, or R4 is 2-, 3-
or 4-pyridinyl.
<P>LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DE NOUVELLES IMINES DERIVEES DE
(PHENYL-4-PIPERAZINYLETHYL)-2-ANILINES, LEUR METHODE DE PREPARATION ET
LEUR APPLICATION THERAPEUTIQUE.</P><P>CES NOUVEAUX DERIVES SONT
CARACTERISES PAR LA FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
AVEC R H OU UN OU PLUSIEURS SUBSTITUANTS SITUES EN ORTHO, META OU PARA
TEL QUE CH, CF, C1, OCH, F;R, R IDENTIQUES OU DIFFERENTS H, alkoxy
INFERIEUR DE C1 A C4, R ET R POUVANT CONSTITUER ENSEMBLE UNE CHAINE
-O-(CH)N-O- AVEC N1 OU 2 OU UNE CHAINE -O-CH-O-CH-;R PHENyl OU PHENyl
SUBSTITUE PAR UN OU PLUSIEURS SUBSTITUANTS CHOISIS PARMI halogeno,
ALKyl DE C1 A C4, alkoxy DE C1 A C4, TRIFLUOROMETHyl, OU R FURyl OU
THIENyl SUBSTITUE PAR halogeno OU CH OU RPYRIDINYL-2, -3 OU -4. CES
PRODUITS PEUVENT ETRE SOUS FORME DE BASE LIBRE OU DE salts NON
TOXIQUES. ILS SONT OBTENUS PAR UNE REACTION DE CONDENSATION ENTRE UN
ALDEHYDE RCHO ET UNE
(AMINO-2-PHENETHYL)-1-PHENYL-4-PIPERAZINE.</P><P>ILS SONT UTILES EN
THERAPEUTIQUE EN PARTICULIER PSYCHOTROPE ET ALLERGOLOGIQUE.</P>
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne de nouvelles imines derivees de
(phenyl-4
piperazinylethyl)-2 anilines, leur methode de preparation ainsi que
leur emplo
en therapeutique.
Ces nouveaux produits ont pour formule generale
R 3 R 1
2 CH 2 CH 2 (I)
N= CH R 4
avec R = H ou un ou plusieurs substituants situes en ortho, meta ou
para tel que CH 3, CF 3, Cl, O Ch 3, F R 2, R 3 identiques ou
differents = H, alkoxy inferieur de Cl a C 4, R 2 et R 3 pouvant
constituer ensemble une chaine -0-(CH 2)n-0 avec N = 1 ou 2 ou une
chaine -0-CH 2-O-CH 2; R 4 = phenyl ou phenyl substitue par un ou
plusieurs substituants choisis parmi halogeno, alkyl de Cl a C 4,
alkoxy de Cl a C 4, trifluorosethyle ou R 4 = furyl ou thienyl
substitue par halogeno ou CH ou R 4 =
pyridinyl-2,-3 ou -4.
Ces produits peuvent etre sous forme de base libre ou de
salts
pharmaceutiquement compatibles tels que hydrochlorides, citrates,
benzilates.
On connaissait deja des imines derivees de la
(methyl-4-piperazinylethyl)2-aniline (brevet francais n 80 03774) Or
alors que ces dernieres presentent des proprietes psychotropes du type
anxiolytic ou antidepresseur nous venons de decouvrir que les derives
de phenyl-4-piperazine faisant l'objet de la presente invention
presentent des proprietes psychotrope totalement differentes se
caracterisant par des effets neuroleptic du type sedatif et peu
cataleptigene Ces produits presentent egalement des activites
antianaphylactiques, antihistaminic et antiserotoninergic Ces
activites jointes a une faible toxicite permettent l'emploi des
produits de la presente
invention par exemple en therapeutique psychotrope et en allergologie.
Les produits de la presente invention sont obtenus de facon generale
par une reaction de condensation entre une amine de formule R 3
CH 2 2 C R 2 (II)
R 1 NH 2
dont la preparation est decrite et un aldehyde de formule
R 4-CHO (II).
Dans les formules II et III R 1, R 2, R 3 et R 4 ont les
significations indiquees plus haut. La presente invention va etre
decrite de facon plus precise dans les exemples suivants:
Exemple 1
Preparation de la
(phenyl-4-piperazinylethyl)-2-N-pyridylidene-3-aniline (produit de
formule I avec R 1 = H, R 2 = R 3 =H, R 4 = &#x003E;) On chauffe sous
agitation a 140 'C dans un ballon a fond rond de 500 cm le melange
constitue de 0,035 mole de (phenyl-4-piperazinylethyl)-2-aniline,
0,070 mole de nicotinaldehyde, 60 cm de benzene anhydre L'water formee
au cours de la reaction est eliminee a l'aide d'un piege de Dean-Stark
Le melange est ainsi chauffe sous agitation jusqu'a ce que l'on ait
recueilli 0,035 mole d'water L'exces d'aldehyde est elimine par
distillation Le residu de distillation est dissout dans le minimum
d'ether ethylique De l'ether de petroletherethyl ether est rajoute et
le melange est refroidi a -300 C Le precipite est
filtre On obtient ainsi l'imine de point de fusion 65 'C.
Exemple 2
On prepare selon le procede decrit dans l'exemple 1 les produits de
formule I tels que R 2 = R 3 = Het
R 1 = CF 3-3
R 1 = F-4
R 1 = OCH 3-2
R 1 = CH 3-2
produit huileux
PF = 95 C
PF = 95 C
produit huileux
R 1 = CF 3-3
R 4 = phenyl produit huileux R 4 = phenyl
PF = 90 C
R 1 = F-4
R 4 =e
R 4 =e-
R 4 =e&#x003E;
R 4 =e-
3 2515647
R 1 =H
R 1 = OCH 3-2
Ri = F-4
R 1 = C 1-4
R 1 = CF 3-3
R 1 = CH 3-2
Ri = F-4
R 1 = C 1-4
R 1 = C 1-4
R 1 = CH 3-2
R 4 = CH 3
R 4 = CH 3
R 4 = _
R 4 = R 4 = 111117 l R 4 = R 4 = (trimethoxy-3,4,5-phenyl) R 4 =
(trimethoxy-3,4,5-phenyl) R 4 =
R 4 = CH
PF = 70 C
produit huileux
PF = 88 C
PF = 102 C
produit huileux
PF = 94 C
PF = 95 C
PF = 80 C
PF = 130 C
produit huileux
Exemple 3
Preparation du citrate du produit de l'exemple 1 ou COR 34 12.
0,025 mole du produit de l'exemple 1 est dissoute dans 1500 cm 3
d'ethyl ether anhydre Cette solution est refroidie entre -20 et -30 C
0,025 mol d'citric acid dissoute dans le minimum de methanol est
ajoutee goutte a goutte sous agitation Le precipite est filtre
rapidement et seche dans un dessicateur en presence de P 205 sous le
vide de la pompe a palettes On
obtient ainsi un produit hygroscopique de masse moleculaire 562.
La masse moleculaire exacte des citrates est determinee par un dosage
potentiometrique de l'citric acid.
Exemple 4
On prepare selon le procede decrit dans l'exemple 3 les citrates des
produits de formule I tels que R = R = H et
2 3
R 1 M CF 3-3
R 4; C Ok R 342 u, i(ma 6 be moleculaire experiaea-
tale) = 701,6; produit hygroscopique Ri = F-4 R 4 = D COR 3 l Ri 1 OC
1132 R 4 =;COR 3 R 1 = Cl-4 R 4 = " COR 3 Ri 1 CH{ 3-2 R 4 = 'r; COR 3
N Ri =CF 3-3 R 4 =; COR
R F-4 R 4 =; COR:
Ri = 1 R 4 =Me;COR
Ri = O 011-2 R= Me-I'-; COR.
1 3 Ri =H 3-2 R 4 =me YSN COR Ri F-4 R 4 =l U L;COR Ri Cl-4 R 4 = 7
L;COR
R O =CF 3 R = I 1; COR
R 3 H-3 R 4 = 1;O
R 1 C 3-2 R; O
O Me Ri =F-4 R 4 = Me O-1; COR Me O d 8; m = 632,5; produit
hygroscopique 419; M = 636,8; produit hygroscopique 425; M = 59790;
produit hygroscopique 426; M = 597,8; produit hygroscopique
431; M = 629,6; F = 1340 C
1424; m 604,6; produit hygroscopique 3421; M = 575,6; produit
hygroscopique 3420; M = 605,7; produit hygroscopique 3427; M = 628,1;
produit hygroscopique
3436; M = 593,3; F = 1500 C
3433; M = 602,1; F = 1450 C O
3432; m = 636,9; F = 1200 C 3434; M = 565,6; produit hygroscopique
3435; M = 669,7; produit hygroscopique
3429; M=
686,1; produit hygroscopique
Exemple 5
Synthese de la (((trifluoromethyl-3-phenyl)-4-piperazinyl)-2-ethyl)-6
Npyridylidene-3 benzodioxol-1,3-yl-5 amine (produit de formule I avec
Ri =
CF 3-3, R 2 R 3 = -O-CH 2-O; R 4 =)
On chauffe a 120 C le melange compose de 8 g de
(((trifluoromethyl-3-phenyl)-4-piperazinyl)-2-ethyl)-6-benzodioxol-1,3
-yl-5 amine, 20 g de
nicotinaldehyde et 300 cm 3 de benzene.
L'water formee au cours de la reaction est eliminee a l'aide d'un
piege de Dean-Stark Le benzene est elimine par evaporation L'exces
d'aldehyde est distille Le residu est recristallise dans un melange
d'ether de petrolether et d'ethyl ether Le produit de l'exemple 5 est
obtenu avec un rendement de
84 % F = 100 C.
Exemple 6
Preparation du citrate du produit de l'exemple 5 ou COR 3415 Deux
solutions sont preparees; l'une contient 5,14 g du produit de
l'exemple 5 dans le minimum de methanol, l'autre contient 2,03 g
d'citric acid dissout dans le minimum de methanol Ces deux solutions
sont melangee et ce melange est ajoute goutte a goutte dans deux
litres d'ethyl ether anhydre refroidi a -5 C sous agitation Apres
filtration, le produit est seche sous le vide de la pompe a 80 C Masse
experimentale: 722,5 Les produits de la presente invention ont fait
l'objet de controles
physicochimiques (microanalyse, RMN) dont les resultats sont donnes
ciapres.
MICROANALYSE
Valeurs theoriques
: H: O:
N: Valeurs experimentales
: C: H:: N
COR 3412
COR 3415
COR 3418
COR 3419
COR 3420
COR 3421
C O R 3422
:64,04
:55,68
:60,05
:61,07
:65,44
:66,77
:56,86
: 6,09:
: 4,88:
: 5,60:
: 5,99:
: 6,49:
: 6,48:
: 5,17:
19,91:9,96
:7,75
22,49:8,86
24,15:8,80
21,13:6,94
19,46: 7,30
21,87: 7,98
: 64,01
: 55,21
: 60,15
: 61,03
: 65 24
: 66,76
:6,48:
:4,85:
:5,85:
: 6,42:
6,77:
:6,76:
19,72: 9,70:
: 7,68:
22,15: 8,94:
24,21: 9,03:
21,12: 7,20:
19,32: 7,45:
: 56,85: 5,52: 22,41: 8,03:
Produit: C
COR 3424:
COR 3425:
COR 3426:
C O R 3427:
COR 3429:
COR 3431:
COR 3432:
COR 3433:
COR 3434
C O R 3435
63,13,35 63,70,40 59,51 61,04 57,59 57,85 63,70,98
COR 3436: 59,19
: 5,84: 20,93:
: 5,57:
: 6,23: 20,68:
: 6,52: 21,40:
: 5,87: 23,31:
::C 1 5,16:
: 5,44:
::F 9,05:
,18:
: 5,35: 18,60:
::C 1 5,88:
::S 5,32:
: 6,24: 22,63:
:6,02:
::F 2,84:
:5,49:
::F 3,20:
:::8 5,40:
6,95: 62,99: 6,06: 20,15: 7,57:
9,38: 60,54: 6,34::9,19:
9,40: 63,71: 6,32: 20,33:9,51:
6,69: 65,67: 6,98: 20,93: 6,96:
6,12: 59,21: 5,87: 23,80: 5,86:
:::C 1 5,29::
6,67: 60,82: 5,51::6,61:
:::F 9,61::
6,60: 57,62: 5,06:: 6,73:
6,97: 57,77: 5,32: 18,64: 6,86:
:::C 1 5,77::
:*: S 5,26::
7,43: 63,74: 6,60: 22,68: 7,42:
6,27: 60,87: 5,91:: 6,27:
:::F 2,99::
7,08: 59,38: 5,49:: 7,22:
: F 3,22::
:::S 5,35::
Le tableau des resultats RMN conti des spectres de certains produits
de la DMSO D 6 Sont indiques les deplacements etalon interne, le
nombre de protons et Lent les principales caracteristiques
presente invention mis en solution dans.
chimiques par rapport au TMS pris comme la multiplicite des pics avec
mc =
massif complexe; S = singulet; d = d 8 me.
:CE 2-C OH 2 H: C:401
CODE: (Acid:C C: CODE: (Acide:CH 2 C 2 N i AN-: Protons:N=CH: acide:
Divers:: citrique): CH 2 CH 2:aromatiques::citrique: A C O R 3412:2,7
ppm; 4 H;s: 2,8-3,6 ppm; 12 H;: 6,6-9,lppm; 14 H;: 9,9 ppm:: mc:mc(
8,6 ppm; 1 H;s):4 H;pic:::::large: COR 3415: 2,7 ppm; 4 H;s: 2,9-3,8
ppm; 12 H;: 6,9-9,lppm;ll H;: 9,5 ppm;:6,0 ppm;::mc:mc ( 8,7 ppm; 1
H;s):4 H; pic:2 H;s;: large:OCH 2 O COR 3420 2,7 ppm; 4 H;s: 2,8-3,5
ppm; 12 H;:6, 7-8,Oppm:8,5 ppm: 10,1 ppm: 2,4 ppm: Mc:12 H;mc:l H;s:4
H; pic:3 H;s large CH C:3,8 ppm:3 H;s
:OCH 3
COR 3421 2,7 ppm; 4 H;s: 2,8-3,5 ppm; 12 H;:6,6-8,Oppm:8,5
ppm:10,Oppm:2, 4 ppm;: Mc:13 H;mc:l H;s:4 R; pic:3 H;s: large:CH 3 C
COR 3422 2,7 ppm; 4 H;s: 2,9-3,7 ppm; 12 H; 6,9-9,lppm; 13 H;: 10,4
ppm:: Mc:mc( 8,6 ppml Ii;s):4 H;pic:: large: COR 3425: 2,7 ppm; 41 i;s
- 2,8-3,6 ppm; 121 i;: 6,8-9,2 ppm; 13 H;: 10,4 ppm: 1 me: mc( 8,7
ppm; 1 H;s):4 H; pic:: large: COR 3426: 2,7 ppm; 4 H;s: 2,8-3,5 ppm;
12 H;: 6,8-9,lppm; 131 i;: 9,7 ppm: 2,2 ppm: Mc: mc( 8,6 ppm; 1 H;s);
4 H; pic:3 H;s: large:CH 3 c
156 4 7 -
COR 3418: 2,7 ppm; 4 H;s: 6,8-9,lppm; 13 H;:10,2 ppm: -mc( 8,6 ppm; 1
h; s):41 i; pic:: large:: 2,8-3,5 ppm; 12 H;: Mc
COR 3419
: 2,7 ppm; 4 H;s: 2,8-3,5 ppm; 12 h; Mc: 6,7-9,lppm; 13 H;: 10,2 ppm:
3, 8 ppm -mc( 8,6 ppm;l H;s):4 H; pic:3 R;s: large: O Ch 3 1 O 1 5
COR 3424
:6,8-8,2 ppm:8,5 ppm: 10,2 ppm::13 H;mc:l H;s:41 i; pic:: large: 2,7
ppm; 4 H;s: 2,8-3,5 ppm; 12 H;: me 4 o 2,6 ppm; 411;s: 2,8-3,4 ppm;
1211; Mc:6,9-8,Oppin:8,5 ppm: 8,9 ppm:12 H;mc:lh;s:411; pic:large 2,6
ppm; 411;s:2,7-3,5 ppm; 12 l 1; Mc:6,7-7,5 ppm:8,4 ppm: 8,8 ppm:1011;
mc:l H;s:411; d:3,7 et 3,8:ppm; 9 H; 2 s
:3 C 1 H O
C O R 3431 2,7 ppm; 411;s 2,7-3,6 ppm; 1211;:6,9-8,2 ppm:8,5 ppm: 9,4
ppm:Mc:13 H 1;mc:1 l H;s:411; pic *:large C O R 3432: 2,7 ppm; 4 H
1;s: 2, 8-3,6 ppm; 12 H 1;:6,6-8,Oppm:8,3 p-pm: 8,4 ppm:
:mc:11 H;mc:1 H;s:411; pic -
1: large C O R 3433:2,6 ppm; 41;'s:2,7-3,4 ppm; 1211; Mc:6,-7-7,8 ppm:
8,6 ppm: 9,4 ppm -:11 H; me:111;s:411; pic:large C O R 3434: 2,6 ppm;
4 H 1;s: 2,7-3,2 ppm; 1211;:6,6-7,9 ppm:8,3 ppm: 9,2 ppm:2,2 ppm
Mc:1111; mc:111;s:411; pic:311; s:large:CH 3 C C O R 3435: 2,6 ppm;
411;s:2,7-3, 4 ppm; 1211;:Mc:6,7-7,4 ppm:8,4 ppm: 9,1 ppm:1011;mc:
111; S:411; d:3, 7 et 3,8: ppu; 91; s
:3 OCH 3
C O R 3436: 2,7 ppm; 411;s: 2,8-3,4 ppm; 12 H 1;:6,8-7,9 ppm:8,7 ppm:
9,6 ppm Mc: 11 H;mc:l H;s:411; pic 1: large Les produits faisant
l'objet de la presente invention ont subi divers
tests pharmacologiques dont nous donnons certains resultats ci-apres.
La mortalite induite par ces substances a ete determinee chez la
souris Swiss exempte d'organismes pathogenes specifiques Les animaux
sont stabules en salle climatisee 24 a 48 heures avant le debut de
l'experimentation Les
C O R 3427
C O R 3429
:2,2 ppm:31; s:2,4 ppm:3 H; s:CH 3 p 2-5
and 9 2515647
substances sont administrees soit par voie intragastrique en solution
dans de l'huile d'olive ou du "Tween", soit par voie intraperitoneale
en solution dans du "Tween" Les resultats sont exprimes dans les
tableaux I et II par le pourcentage de mortalite en fonction de la
dose administree ou par la dose induisant 50 % de mortalite (DL 50)
determinee par la methode de Bliss. L'activite antihistaminic a ete
determinee in vitro par la mesure de la concentration entrainant 50 %
d'inhibition des contractions induites par l'histamine ( 1 10-8 g/l)
sur ileon de cobaye (CI 50) Elle est representee
dans le tableau III.
Les produits de la presente invention possedent une activite
antiserotonine in vitro Nous donnons dans le tableau n IV les doses de
substance entrainant in vitro plus de 80 % d'inhibition de la
serotonin.
L'activite antiallergic a ete determinee dans le test de l'anaphylaxie
passive cutanee de la facon suivante On administre a des rats males
Sprague Dawley par voie intradermique 0,1 ml de serum riche en Ig E Ce
serum a ete fabrique en sensibilisant des rats Sprague-Dawley par une
injection ip d'ovalbumin et de suspension de Bordetella pertusis
suivie 20 j apres par une nouvelle injection d'ovalbumin 24 heures
apres administration du serum on injecte par voie iv 0,5 ml d'une
solution contenant 8,25 mg/kg d'ovalbumin et 26,4 mg/kg de bleu
d'Evans dans un tampon p H 7,05 Au bout de 30 mn les animaux sont
sacrifies; chaque papule est decoupee, pesee et mise a incuber pendant
4 J a 37 C dans 15 g de formamide La quantite de bleu d'Evans contenue
dans chaque papule est determinee par la mesure de la densite optique
du melange Le produit a tester est administre par voie orale ou
intraperitoneale en suspension homogene en presence de "Tween" 80, 10
mn avant l'injection declenchante Son activite est appreciee par le
pourcentage de diminution de la quantite de bleu d'Evans ayant diffuse
dans la papule Les DE de certains produits de la presente invention
sont indiquees dans le
tableau V.
3 O
TABLEAU I
TOXICITE PAR VOIE ORALE
Produit:Solvant: % de mortalite en fonction: DL 50 COR:: de la dose
exprimee en mg/kg: en mg/kg n:::
::300:500:750:1000:1500: 2000:
3412:huile::::0-10: O::olive::::::::OZ no 01:
:OC:OZ:0 ZCIVC
:OZ no 01:
:0 C:0:0 IVIE
*OZ
( 9 LORS) 999:08:OZ:01 6 VVE
(u 98 UZ 9) M % OZ
:09 OZ:OT asuaak U&&: LZIVE z OZ ( 16 LSL ) 9 L 9:001:OS:OZ iluaemisi:
9 ziic z OZ (LU 9 9 U 9) Iz S:OOT:06:OZ Z'7 U % OZ:0 Z Ziu z OZ ( 6 u
99 tl) Z 61:OOT ZOU:0 i ZI 7 U % (TZ 9 O ") CZ:06: L:09 II Uaaplt":
ozi K OZ (IVC 1780 LZ: L:OZ,uvaml,,: 61 ilu % OZ::0 E:OZ:0 Me ot, oc c
L OL c 1: a,&TIO:: OZ:09:09:0:: al Tnq: 0 L CVVE -Itts&sz i 11 2515647
3433:"Tween" ou 20:
0:: 0:
3434:"Tween": 50: 70: 100: 562 ( 489 644) % z z 3435:"Tween": 0: 30:
90: 864 ( 807 926): 20 % z 3436: "Tween": 0: 0::10 ou 20:: 1.5
TABLEAU II
TOXICITE PAR VOIE INTRAPERITONEALE
Produit CO Rn' DL 50 eun mg/kg
254 ( 236 274)
288 ( 260 318)
187 ( 165 212)
( 166 207)
330 ( 292 373)
TABLEAU III
ACTIVITE ANTIHIISTAMINIQUE IN VITRO
Produit CO Rn*
? 342 '
4,88 3,23 7,62 3,27 2,51 2,81. 1,21 3,57
CI 50 en M/i.
( 2,16 10,98) 1-
( 2,25 -4,61) 10 6
( 1,95 -5,46) 10 *
( 1,21 -5,17) 10 -
( 1,09 -7,28) 10-6
( 0,742 -1,98) 10 -
-6
( 2,28 -5,59) 10 6
2-5 (ZZIIII zg"c) o 4 g ( 917 "Il LU" 47)ZTL
( 9 &ST u 46) u 4 ET
( gg L 40 Land oz =
(Z 49 T 6 &L) 6 'TI
07 -vioil CX/21 a) oc la(i ( g 6 6 L&l) (UTlc 64 z) (LL" 6 i 7 Z'u) 6
L&g, q 4 u cguc
TZ 17 U-
OZ 17 E
61 ilu
9117 U
cillu ZT IU Xo D moo XOD XOD XOI) M 3
(WLT WO Z &L
TT ia TOA ( 2 x/9 m) oc za u -4-inpoid HHRVIM SAISSVJ SIXVIA Hd VKV&'l
M ISSII oc A livuligvi OT 9 01
OT' &Z
1 OT'17
o T, I, z
9 OT'Z
OT 1 C
17 OT
Tm/2 ua aamridx-a e,&-p:zje esocl iau-pitesuv-im au TpvzdaqojduD LZIK
M 17 M zzilu 91 lqu
ZT 17 E
ou a Tnpoll zmimoioxasiimv SIIAIJIOV Ai fivaliulvl c L a 2 u 5 u Tl
stade agansam 9 ZTATZZP * 9 ol,(ozg'7 81,Z)
* L OT ' (ZI and Z-T 9 L" 0)
9 OT,(Zo"c TT 41) * 9 OT'(i 7 4 L T 9417)
* 9 011 ( 9 T 66 6 U 40
* 9 ol,(OT"c zc' z)-
* 9 OT'(L 6 ZT uL&)
* -o T,(OL&z uc'o) * 9 OT,(u 4 zl O&O
9 OTI( 04 T OI )
* 9 OT'( 96 ' '79 U)
u 9 "u
/Z&T 9 u 4 z
06 '
ZO'L 6 'U
9 Z 'L
oz'1 804 9 ZL&R 991 il ZUTZV Moadlolqo au Tzrqzgmoad
9 u 17 u
u 17 u
17 E 17 E
uui 7 e Zui 7 u TM
6 Z'7 U
L zi 7 u 9 zi 7 u 0 L z 95 LSZ
COR 3424
COR 3425
COR 3426
COR 3427
COR 3429
COR 3431
COR 3432
COR 3433
COR 3434
COR 3435
COR 3436
chlorpromazine promethazine
3,3 ( 1,35 8,13)
4,5 ( 3,2 6,3)
8,76 ( 4,07 18,62)
27,5 ( 20,8 36,3)
43 ( 32,3 56,2)
17,09 ( 9,77 29,51)
,34 ( 3,31 8,71)
7,82 ( 3,89 15,49)
6,29 ( 4,79 8,31)
4,9 ( 2,1 11,2)
2,9 ( 1,9 4,3)
L'activite psychotrope des produits faisant l'objet de la presente
invention est caracterisee par un profil du type neuroleptic avec
diminution de l'activite motrice, antagonisme de certains effets de
l'amphetamine et de
l'apomorphine L'effet cataleptigene apparait a des doses elevees.
L'effet des substances sur la motilite est appreciee chez la souris en
utilisant un actimetre Les animaux sont places dans la cage
d'activometrie et a partir du nombre de deplacements enregistres par
l'appareil,on obtient pour chaque dose consideree le pourcentage de
l'effet observe par rapport au lot temoin Ces pourcentages sont
reportes sur un papier a l'echelle log-probit et la methode de
Litchfield Wilcoxon permet de calculer la dose efficace 50 sedative Le
tableau VI donne les DE 50 sedatives pour un certain nombre de
produits faisant l'objet de l'invention.
TABLEAU VI
Produit no COR COR COR COR COR COR COR COR DE 50 sedation en mg/kg
voie ip 3 o 4 o
14 2515647
COR 3426 7
COR 3427 12
L'effet cataleptigene est recherche chez le rat Apres l'administration
intraperitoneale du produit a tester chaque rat est observe 30 mn, lh,
2 h, 4 h et 6 h apres l'injection et subit a ces echeances de temps
les tests du Bouddha et du croisement homolateral des pattes On
dispose de lots de 6 animaux par dose de produit Les substances
faisant l'objet de la presente invention sont cataleptigenes a des
doses voisines des doses lethales ( 128-256 mg/kg) Les produits de la
presente invention antagonisent les redressements et les stereotypies
induits par l'apomorphine chez la souris Par contre ils n'inhibent pas
l'hypothermie induite par l'apomorphine Les produits de l'invention
inhibent la toxicite de groupe induite par l'amphetamine a des
doses comprises entre 25 et 100 mg/kg par voie ip.
Compte tenu de leurs proprietes antihistaminic, antiserotoninergic et
antianaphylactiques jointes a une faible toxicite, les produits de la
presente invention sont utiles en therapeutique employes seuls ou en
association dans le traitement des etats allergic et anaphylactic tels
que l'urticaire, les prurits, les dermatoses, les eczemas, le rhume de
foins, l'oedeme de Quincke, la maladie serique, l'asthme, le choc
anaphylactic Ils peuvent etre employes a titre preventif ou curatif
dans le traitement du mal des transports Leurs proprietes psychotropes
permettent de les employer seuls ou en association dans le traitement
des etats nevrotiques et psychotic, des etats d'agitation et
d'excitation, des manifestations d'agressivite Ils pourront etre
administres par voie orale sous forme par exemple de dragees,
comprimes, sirop, ampoules, par voie rectale sous forme de
suppositoire, par voie intramusculaire ou intraveineuse ou par voie
topique sous forme de pommade ou gel Les doses administrees varieront
selon l'indication et le sujet de 1 a mg/j en 2 a 6 prises pour la
voie orale, de 1 a 100 mg/j en 1 ou 2 prises
pour la voie rectale, de 0,5 a 50 mg par injection pour les voies
parenterales.
C C 4 C /ze 7 CJ f Ji
Claims
_________________________________________________________________
R E V E N D I C A T I ON S
1 -Nouveaux produits correspondant a la formule generale N= CH R 4 Q R
N C
2 CH 2 2 R 1 R
3 ainsi que leurs addition salts non toxiques avec R 1 = H ou un ou
plusieurs subsituants situes en ortho, meta ou para tel que CH 3, CF
3, Cl, OCH 3, F; R 2, R 3 identiques ou differents = H, alkoxy
inferieur de Cl a C
4, R 2 et R 3 pouvant constituer ensemble une chaine -O-(CH 2)n-O avec
N = 1 ou 2 ou une chaine -0-CH 2-O-CH 2-; R 4 = phenyl ou phenyl
substitue par un ou plusieurs substituants choisis parmi halogeno,
alkyl de Cl a C 4, alkoxy de Cl a C 4, trifluoromethyl ou R 4 = furyl
ou thienyl substitue par halogen ou CH 3 ou R 4 = pyridinyl-2,-3 ou
-4. 2 Nouveaux produits selon la revendication 1 caracterises en ce
que k 2 = R = H. 3 Nouveaux produits selon la revendication 1
caracterises en ce que R 2 et R 3 forment ensemble une chaine -O-CH
2-O-. 4 Procede de preparation des produits selon les revendications 1
a 3 caracterise en ce que l'on chauffe le melange constitue par une
amine de formule generale R CH 2 CH R 2 RH 22 k 2 R 1 NH I*f dans
laquelle R 1 = H ou un ou plusieurs substituants situes en ortho, meta
ou para tel que CH 3, CF 3, F, C 1, O CH 3; R 2, R 3 identiques ou
differents = H, alkoxy inferieur de C 1 a C 4, R 2 et R 3 pouvant
constituer ensemble une chaine -0-(CH 2)n-0 avec N = 1 ou 2 ou une
chaine -O-C 2-O-CH 2-, un aldehyde de formule generale R 4-CHO dans
laquelle R = phenyl ou phenyl substitue par un ou plusieurs
substituants choisis parmi halogeno, alkyl de C 1 a C 4, alkoxy de Cl
a C 4, trifluoromethyl ou R 4 = furyl ou thienyl substitue par
halogeno ou CH 3 ou R 4 = pyridinyl-2, -3 ou -4 et un solvant tel que
le benzene, en ce que l'water formee au cours de la reaction est
eliminee a l'aide d'un piege de Dean Stark et en ce que le residu est
recristallise dans un solvant tel qu'un melange ethyl ether, ether de
petrolether.
5 Nouveau medicament caracterise en ce que le principe actif est
constitue par un produit selon les revendications 1 a 3.
6 Nouveau medicament utile en therapeutique psychotrope caracterise en
ce que le principe actif est constitue par un produit selon les
revendications 1 a 3.
7 Nouveau medicament utile en therapeutique allergologique caracterise
en ce que le principe actif est constitue-par un produit selon les
revendications 1 a 3.
8 Composition pharmaceutique ou veterinaire caracteriseeen ce qu'elle
contient a titre de principe actif au moins un produit selon les
revendications 1 a 3 en association avec un vehicule pharmaceutique ou
un excipient approprie.
? ?
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[205]____________________
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[207]____________________
[208]____________________
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