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[5][_]
Molecule
(53/ 151)
[6][_]
water
(11)
[7][_]
acetone
(9)
[8][_]
ethyl acetate
(9)
[9][_]
benzene
(8)
[10][_]
OH
(8)
[11][_]
sodium
(7)
[12][_]
hydrochloric acid
(7)
[13][_]
methanol
(7)
[14][_]
M-4-methyl-carboxylate
(5)
[15][_]
M-4'-methyl-carboxylate
(5)
[16][_]
tetramethylsilane
(5)
[17][_]
ML-236B
(4)
[18][_]
cholesterol
(4)
[19][_]
ethanol
(4)
[20][_]
deuterochloroform
(4)
[21][_]
acetic acid
(3)
[22][_]
ML-236B sodium
(3)
[23][_]
trifluoroacetic acid
(2)
[24][_]
sulfuric acid
(2)
[25][_]
tetrahydrofuran
(2)
[26][_]
chloroform
(2)
[27][_]
platinum
(2)
[28][_]
Glucose
(2)
[29][_]
sodium chloride
(2)
[30][_]
diazomethane
(2)
[31][_]
trifluoroacetamide
(2)
[32][_]
sodium sulfate
(2)
[33][_]
Br
(2)
[34][_]
phosphate
(2)
[35][_]
CF
(1)
[36][_]
methylglutaryl-coenzyme A
(1)
[37][_]
HOOC
(1)
[38][_]
ornithine
(1)
[39][_]
t-octylamine
(1)
[40][_]
dibenzylamine
(1)
[41][_]
dichlorohexylamine
(1)
[42][_]
morpholine
(1)
[43][_]
D-phenylglycine
(1)
[44][_]
D-glucosamine
(1)
[45][_]
potassium
(1)
[46][_]
hydroxide
(1)
[47][_]
hexane
(1)
[48][_]
acetate
(1)
[49][_]
acetonitrile
(1)
[50][_]
dimethylsulfoxide
(1)
[51][_]
carbon
(1)
[52][_]
sodium hydrogencarbonate
(1)
[53][_]
deuteromethanol
(1)
[54][_]
glycerin
(1)
[55][_]
sucrose
(1)
[56][_]
cobalt chloride
(1)
[57][_]
lactone II
(1)
[58][_]
HI
(1)
[59][_]
Generic
(26/ 140)
[60][_]
ESTERS
(21)
[61][_]
LACTONES
(21)
[62][_]
carboxylic acid
(21)
[63][_]
acid
(19)
[64][_]
salts
(18)
[65][_]
carboxylate
(7)
[66][_]
amines
(4)
[67][_]
alcohol
(4)
[68][_]
ethers
(4)
[69][_]
organic acid
(2)
[70][_]
ketone
(2)
[71][_]
diazoalkane
(2)
[72][_]
halide
(2)
[73][_]
methyl ester
(1)
[74][_]
alkali metals
(1)
[75][_]
sodium salts
(1)
[76][_]
metal
(1)
[77][_]
hydrocarbon
(1)
[78][_]
aliphatic
(1)
[79][_]
nitriles
(1)
[80][_]
mineral acid salt
(1)
[81][_]
mineral acid
(1)
[82][_]
Lewis acid
(1)
[83][_]
alkane
(1)
[84][_]
diazoalkaneOn
(1)
[85][_]
cation
(1)
[86][_]
Physical
(57/ 81)
[87][_]
de 500 ml
(4)
[88][_]
100 ml
(4)
[89][_]
1,0 %
(4)
[90][_]
0,1 %
(4)
[91][_]
7 Hz
(4)
[92][_]
5 %
(3)
[93][_]
0,2 %
(2)
[94][_]
de 0,05 %
(2)
[95][_]
200 M
(2)
[96][_]
9,8 Hz
(2)
[97][_]
100 M
(2)
[98][_]
110 mg
(2)
[99][_]
0,1 M
(2)
[100][_]
0,3 %
(1)
[101][_]
1 litre
(1)
[102][_]
30 minutes
(1)
[103][_]
320 mg
(1)
[104][_]
11 mg
(1)
[105][_]
7,3 Hz
(1)
[106][_]
6,5 Hz
(1)
[107][_]
6,8 Hz
(1)
[108][_]
6,4 Hz
(1)
[109][_]
5,6 Hz
(1)
[110][_]
Rf = 0,88
(1)
[111][_]
60 M
(1)
[112][_]
65,73 %
(1)
[113][_]
8,73 %
(1)
[114][_]
2 litres
(1)
[115][_]
270 mg
(1)
[116][_]
8 mg
(1)
[117][_]
Rf = 0,62
(1)
[118][_]
67,95 %
(1)
[119][_]
8,43 %
(1)
[120][_]
68,05 %
(1)
[121][_]
8,37 %
(1)
[122][_]
Rf = 0,64
(1)
[123][_]
2 N
(1)
[124][_]
50 %
(1)
[125][_]
200 mg
(1)
[126][_]
7,5 Hz
(1)
[127][_]
7,6 Hz
(1)
[128][_]
5,5 Hz
(1)
[129][_]
2 Hz
(1)
[130][_]
5,3 Hz
(1)
[131][_]
150 mg
(1)
[132][_]
37 mg
(1)
[133][_]
140 mg
(1)
[134][_]
30 mg
(1)
[135][_]
0,5 %
(1)
[136][_]
2,0 %
(1)
[137][_]
0,001 %
(1)
[138][_]
180 mg
(1)
[139][_]
170 mg
(1)
[140][_]
900 ml
(1)
[141][_]
de 0,5 g
(1)
[142][_]
de 0,4 %
(1)
[143][_]
2,9 g
(1)
[144][_]
Organism
(20/ 45)
[145][_]
Nocardia autotrophica
(15)
[146][_]
NOCARDIA
(7)
[147][_]
Nocardia coeliaca
(3)
[148][_]
Nocardia asteroides
(3)
[149][_]
Nocardia farcinica
(2)
[150][_]
Absidia
(1)
[151][_]
Syncephalastrum
(1)
[152][_]
Streptomyces
(1)
[153][_]
Mucor
(1)
[154][_]
Rhizopus
(1)
[155][_]
Circinella
(1)
[156][_]
Actinomucor
(1)
[157][_]
Gongronella
(1)
[158][_]
Mortierella
(1)
[159][_]
Pycnoporus
(1)
[160][_]
Rhizoctonia
(1)
[161][_]
M Tanaka
(1)
[162][_]
mule
(1)
[163][_]
soja
(1)
[164][_]
Nocar
(1)
[165][_]
Gene Or Protein
(9/ 20)
[166][_]
Etre
(10)
[167][_]
DANS
(2)
[168][_]
Lic
(2)
[169][_]
Reductase
(1)
[170][_]
Ves
(1)
[171][_]
Metha
(1)
[172][_]
Xmax
(1)
[173][_]
HP-20
(1)
[174][_]
Prcc
(1)
[175][_]
Substituent
(4/ 8)
[176][_]
3-HYDROXY
(4)
[177][_]
N,O-bis(trimethylsilyl)
(2)
[178][_]
ethyl
(1)
[179][_]
carboxy
(1)
[180][_]
Disease
(1/ 4)
[181][_]
Tic
(4)
[182][_]
Chemical Role
(1/ 1)
[183][_]
antibiotic
(1)
[184][_]
Polymer
(1/ 1)
[185][_]
Sephadex
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2516935A1
Family ID 34604097
Probable Assignee Sankyo Co
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE 3-HYDROXY-ML-236B CONNUS
COMME M-4 ET M-4'
Abstract
_________________________________________________________________
LA PRESENTE INVENTION EST RELATIVE A UN PROCEDE DE PREPARATION D'UN
COMPOSE REPONDANT A LA FORMULE 1:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLEOH REPRESENTEOH OUOH, SES salts ET ESTERS
PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES ET LES LACTONES A CYCLE FERME
CORRESPONDANTES, CARACTERISE EN CE QU'ON MET UN COMPOSE DE ML-236B
CHOISI PARMI L'ML-236B carboxylic acid, SES salts ET ESTERS ET LA
LACTONE ML-236B CORRESPONDANTE EN CONTACT AVEC UNE ENZYME
D'HYDROXYLATION PRODUITE PAR UN MICROORGANISME DU GENRE NOCARDIA; SI
NECESSAIRE, ON SOUMET LE PRODUIT RESULTANT A UNE OU PLUSIEURS
REACTIONS CHOISIES PARMI LES REACTIONS D'HYDROLYSE, DE SALIFICATION,
D'ESTERIFICATION ET DE LACTONISATION; ET ON ISOLE LE PRODUIT DU
MELANGE REACTIONNEL.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention est relative a un procede de preparation de
certains
derives de 3-hydroxy-ML-236 B connus
comme M-4 et M-4 '; ainsi que des salts et esters de ces com-
poses. Le ML-236 B, qui peut exister sous la forme d'un acide
(connu comme "acide ML-236 B carboxylic acid") ou d'une lacto-
ne (connue comme "lactone ML-236 B") est decrit dans le bre-
vet britannique n 1 453 425 et, sous forme de lactone, repond a la
formule: Oq&#x003C;O O
CH 3
Ulterieurement, le brevet britannique n 1 555 831 a decrit divers
salts et esters de ML-236 B Le ML-236 B ainsi
que ses salts et esters se sont reveles inhiber la biosyn-
these du cholesterol en concurrencant la 3-hydroxy-3-
methylglutaryl-coenzyme A reductase, qui est l'enzyme de-
terminant le taux de biosynthese du cholesterol; c'est ain-
si que ces composes se sont reveles presenter un tres net
pouvoir de reduction des taux seriques de cholesterol.
Par la suite, certains derives de 3-hydroxy-ML-236 B
ont ete isoles sous forme de produits du metabolisme ani-
mal de la lactone ML-236 B et on a decouvert que des deri-
ves similaires etaient produits par l'hydroxylation enzy-
matique de la lactone ML-236 B ou de l'acidML-236 B car-
boxylique ou ses salts ou esters, realisee a l'aide de di-
vers microorganismes' appartenant aux genres Absidia, Cun-
ninghamella, Syncephalastrum, Streptomyces, Mucor, Rhizopus,
Zygorinchus, Circinella, Actinomucor, Gongronella, Phyco-
myces, Mortierella, Pycnoporus et Rhizoctonia Ces procedes sont
decrits dans le brevet des E U A N O 4 346 227 depose le 5 juin 1981
par A Terahara et M Tanaka et les composes ainsi obtenus sont decrits
dans la demande de brevet comme M-4, M-4 ', Iso M-4 et Iso M-4 i Ces
composes se sont averes avoir un pouvoir d'inhibition de la
biosynthese du cholesterol qui est au moins comparable a et, dans
certains, depasse notablement celui de ML-236 B lui-meme. C'est ainsi
que le ML-236 B et ses derives, y compris
les composes de M-4 et M-4 ', sont utilisables en therapeu-
tic pour le traitement de l'hyperlipemie et la prophyla-
xie de l'arteriosclerose.
La Demanderesse a maintenant decouvert qu'on peut
egalement preparer M-4 et M-4 ' a partir de ML-236 B et di-
vers derives de celui-ci, par traitement avec un microor-
ganisme du genre Nocardia, ou d'un extrait de ce dernier,
exempt de cellules, et contenant une enzyme L'utilisa-
tion de microorganismes dugenre Nocardia presente, par rapport a
l'utilisation des microorganismes decrits dans
le brevet des E U A n 4 346 227, l'avantage que le com-
pose de ML-236 B utilise comme substrat peut etre present
dans le milieu reactionnel en une concentration bien supe-
rieure a celle possible lorsqu'on utilise les microorganis-
mes selon les techniques anterieures Cela est d'autant plus surprenant
que les composes de ML-236 B se sont averes
posseder des proprietes antifongiques et antibiotic.
Par consequent, la presente invention a pour objet un procede de
preparation d'un compose de formule (I):
HOOC-diaminobutyrique
ou l'ornithine.
Les amines preferables, pour obtenir des sels d'amsalts-
nes, sont, entre autres, la t-octylamine, la dibenzylamine,
la dichlorohexylamine, la morpholine, des esters alcoyli-
ques de D-phenylglycine et de D-glucosamine.
Les esters de ML-236 B sont de preference les esters
alcoyliques comme les esters methylique, ethylique, propy-
lic, isopropylique, butylique, isobutylique ou pentylique parmi
lesquels l'methyl ester est preferable Toutefois
on peut eventuellement utiliser d'autres esters.
Parmi les substances de depart de type ML-236 B, les alkali
metalssalts, par exemple les sodium salts ou de potassium, sont
particulierement preferables, le
salt
de sodium etant tres preferable, car la Demanderesse a de-
couvert qu'il fournit la meilleure conversion du compose de ML-236 B
en le compose de M-4 ou M-4 ' souhaite
Lorsque le produit obtenu par l'hydroxylation enzyma-
tic suivant la presente invention est un sel de l'acide
carboxylique de formule (I), on peut obtenir-l'acidcar-
boxylique libre lui-meme en ajustant le p H du filtrat a une valeur de
4 ou moins, de preference a une valeur de 3 a 4 On peut utiliser tout
organic acid ou mineral, tant
qu'il n'a pas d'effet nuisible sur le compose cherche.
Comme exemples des nombreux acidsqui conviennent, on ci-
tera l'trifluoroacetic acid, l'acetic acid, l'hydrochloric acid et
l'sulfuric acid Cet carboxylic acid peut lui-meme etre le produit
souhaite ou peut etre, et est de preference, soumis a des reactions
ulterieures, comme decrit ci-dessous, eventuellement apres des
traitements
comme des traitements d'extraction, de lavage et de deshy-
dratation.
On peut obtenir des sels-metalliques des acidscar-
boxyliques de formule (I) en mettant un hydroxide, carbo-
nate ou compose reactif similaire du metal choisi, dans un solvant
aqueux, en contact avec l'carboxylic acid de formule (I) Le solvant
aqueux utilise est de preference de l'water, ou peut etre un melange
d'water et d'un solvant organique, de preference un alcohol(comme le
methanol ou l'ethanol), une ketone (comme l'acetone), un hydrocarbon
aliphatic (comme l'hexane) ou un ester(comme l'acetate
d'ethyl La Demanderesse prefere particulierement utili-
ser un melange de solvant organique hydrophile et d'water.
Ces reactions sont normalement effectuees a temperature ambiante, mais
peuvent eventuellement etre effectuees en chauffant.
On peut-obtenir des aminessalts des acidscarboxy-
lic de formule (I) en mettant une amine, dans un solvant aqueux, en
contact avec l'carboxylic acid de formule (I) Comme exemples de
solvants appropries, on citera
l'water et des melanges d'water et d'alcohols (comme le metha-
nol ou l'ethanol), d'ethers (comme le tetrahydrofuran), de nitriles
(comme l'acetonitrile) ou de ketones (comme
l'acetone); la Demanderesse prefere particulierement utili-
ser de l'acetone aqueuse-comme solvant pour cette reaction.
La reaction est de preference effectuee a un-p H de 7 a 8,5 et de
preference a une temperature inferieure ou egale a la temperature
ambiante, et mieux a une temperature de 5 a C La reaction est
immediatement menee a bonne fin On peut egalement dissoudre un salt
metallique de l'acide car -boxylique deacidformule (I) (qui peut avoir
ete obtenu comme decrit ci-dessus) dans un solvant aqueux, puis
ajouter un
mineral acid salt (par exemple le hydrochloride) de l'ami-
ne souhaitee, en utilisant les memes conditions reaction-
nelles que lorsqu'on fait reagir l'amine elle-meme sur l'carboxylic
acid de formule ( 1), et le produit cherche
est ensuite obtenu par une reaction d'echange de salts.
On peut obtenir des sels d'aminoacidesalts des acidscar-
boxyliques de formule (I) en mettant un aminoacide en solu-
tion aqueuse en contact avec l'carboxylic acid de for-
mule (I) Comme exemples de solvants aqueux appropries, on citera
l'water et des melanges d'water et d'alcohols (comme le
methanol ou l'ethanol) ou d'ethers (comme le tetrahydrofu-
ranne) Il est preferable d'effectuer la reaction en chauf-
fant, par exemple a une temperature de 50 a 60 'C -
On peut obtenir des esters, de preference des esters alcoyliques, des
carboxylic acids de formule (I) en mettant l'carboxylic acid de
formule (I) en contact avec un alcoholapproprie Il est preferable
d'effectuer cette reaction en presence d'un catalyseur acide, par
exemple d'un mineral acid (comme l'hydrochloric acid ou
l'sulfuric acid), d"un Lewis acid (comme le triflu-
orure de bore) ou d'une resine echangeuse d'ions Le sol-
vant utilise pour cette reaction n'est pas critique, tant qu'il
n'affecte pas la reaction; comme exemples de solvants appropries on
citera le benzene, le chloroform et les ethers On peut egalement
obtenir le produit cherche en mettant l'carboxylic acid de formule (I)
en contact avec un diazoalkane dans lequel le fragment alkane peut
et're substitue ou insubstitue Cette reaction est habitu-
ellement effectuee en mettant l'aciden contact avec une solution
etheree du diazoalkaneOn peut encore obtenir
l'esteren mettant un salt metallique de l'acidcarboxyli-
que de formule ( 1) en contact avec un halide, de pre-
ference un halogenure d'alcoylhalide, dans un solvant approprie;
les solvants preferables sont notamment le dimethylforma-
mide, le tetrahydrofuran, le dimethylsulfoxide et l'ace-
tone Toutes les reactions de preparation d'esters sont de preference
effectuees environ a la temperature ambiante, bien que, si necessaire
du fait de la nature du systeme reactionnel, les reactions puissent
etre effectuees en chauffant. On peut obtenir les lactones des
carboxylic acids de formule (I) en mettant l'carboxylic acid de
formule (I) en contact avec une quantite catalytique d'un acide, qui
peut etre organique ou mineral La Demanderesse prefere utiliser des
organic acids et mineraux comme l'acide
trifluoracetique, l'hydrochloric acid et l'acidsulfu-
rique Il est preferable d'effectuer cette reaction a en-
viron la temperature ambiante.
Comme exemples des salts et esters des composes de M-4
et M-4 ' obtenus par le procede suivant l'invention on ci-
tera ceux indiques plus hauts comme salts et esters du
ML-236 B utilise comme substance de depart.
Les derives de M-4 et M-4 ' ainsi obtenus peuvent etre isoles, separes
ou purifies par des moyens classiques, par exemple par adsorption sur
un vehicule (comme du carbon active ou du gel de silice), ou par
chromatographie
d'echange d'ions, ou par filtration sur gel en utilisant-
une colonne de Sephadex-(marque commerciale), ou par ex-
traction a l'aide d'un solvant organique comme un ether,
l'ethyl acetate ou le chloroform; on peut eventuelle-
ment, et c'est normalement preferable, faire appel a une association
de ces techniques Les isomeres M-4 et M-4 ' peuvent etre separes l'un
de l'autre soit apres la fin de la reaction de conversion, soit a tout
point approprie au cours des reactions ou au
cours des processus precites de separation ou de purifi-
cation. Les exemples non limitatifs suivants sont donnes a
titre d'illustration de l'invention.
EXEMPLE 1
Des cellules de Nocardia autotrophica subsp amethys-
tina FERM P-6183 sont inoculees a partir d'une culture in-
clinee, a l'aide d'une boucle en platinum, dans une serie de 20
Erlenmeyers de 500 ml contenant chacun 100 ml d'un
milieu de culture ayant la composition suivante (les pour-
centages sont exprimes en poids/volume): Glucose 1,0 % Peptone 0,2 %
Extrait de viande 0,1 % Extrait de levure 0,1 % Liqueur de maceration
de mais 0,3 % water de la ville le reste (p H non ajuste) On effectue
une culture secouee a 26 C et 220 tours/ minute pendant 2 jours au
bout desquels on ajoute du
ML-236B sodiumcarboxylate jusqu'a obtention d'une con-
centration finale de 0,05 % pds/vol On continue a incuber a 26 C et
220 tours/minute pendant encore 5 jours. Une fois la culture terminee,
on filtre le melange reactionnel et on amene le p H du filtrat a 3 par
addition d'trifluoroacetic acid On extrait le filtrat acidifie, trois
fois, en utilisant chaque fois 1 litre d'ethyl acetate, obtenant ainsi
des extraits contenant un melange d'acide M-4 carboxylic acid et
d'acide M-4 'carboxylic acid On preleve des echantillons de ces
extraits qu'on soumet a une chromatographie en couche mince (CCM) sur
plaque de gel de silice Art 5715 (fournie-par Merck and Co Inc) en
developpant a l'aide d'un melange 50:50:3 en volume de benzene,
d'acetone et d'acetic acid Le Rf de l'acide
M-4 carboxylique est de 0,45 et le Rf de l'acidM-4 ' car-
boxylique est de 0,46.
On lave la totalite du reste de l'extrait a l'aide d'une solution
saturee de sodium chloride, apres quoi on ajoute une quantite
equimolaire d'une solution etheree
de diazomethane, a temperature ambiante On laisse le me-
lange reposer pendant 30 minutes, puis on evapore a sec
sous pression reduite.
On introduit le residu dans une colonne Lobar (Si 60,
fournie par Merck and Co Inc, dimension A) et on elue en-
suite a l'aide d'un melange 1/1 en volume de benzene et
d'ethyl acetate On obtient des fractions separees con-
tenant du M-4-methyl-carboxylate et du M-4'-methyl-carboxylate On
concentre ces fractions par evaporation sous pression reduite,
obtenant ainsi 320 mg de M-4-methyl-carboxylate et 11 mg de
M-4'-methyl-carboxylate, tous
deux sous la forme d'huiles incolores.
Dans le mode operatoire decrit ci-dessus, 'en rempla-
cant le diazomethane par d'autres diazoalkanes appropries, on peut
obtenir d'autres esters d'acide M-4
carboxylic acid
et d'acidM-4 ' carboxylique.
Proprietes physiques du
M-4-methyl-carboxylate
Spectre de R M N (dans du deuterochloroform, en utili-
sant le tetramethylsilane comme etalon interne, a 200 M Hz) ppm: -0,88
( 3 H, triplet, J = 7,3 Hz); 0,89 ( 3 H, doublet, J = 6,5 Hz); 1,12 (
3 H, doublet, J = 6,8 Hz); 1,1-1,7 ( 10 H, multiplet); 2,34 ( 1 H,
sextuplet, J = 7 Hz); 2,3-2,5 ( 2 H, multiplet); 2,49 ( 2 H, doublet,
J = 6,4 Hz); 2, 58 ( 1 H, multiplet); 3,72 ( 3 H, singulet); 3,78 ( 1
H, multiplet); 4,25 ( 1 H, quintuplet, J = 7 Hz); 4,40 ( 1 H,
multiplet);,42 ( 1 H, multiplet);,56 ( 1 H, multiplet);,90 ( 1 H,
doublet de doublets, J = 9, 8 et 5,6 Hz);
5,99 ( 1 H, doublet, J = 9,8 Hz).
Spectre de Masse
Apres silylation a l'aide de N,O-bis(trimethylsilyl)-
trifluoroacetamide, on effectue la mesure en utilisant un instrument
de type D-300 fabrique par Nihon Electronic Co.
M/e: 654 (M), 552, 462, 372, 290, 272, 233, 231.
Spectre d'absorption U V (ethanol) \max nm:
230,1, 237,3, 246,4.
-1 Spectre d'absorption I R (film mince) max cm
3400, 2950, 1730.
Chromatographie en couche mince (C C M) Sur plaque de gel de silice
Art 5717, fabriquee par Merck and Co Inc, en utilisant un melange 1/1
en volume de benzene et d'acetone comme solvant de developpement:
Rf = 0,88.
Proprietes physiques du
M-4'-methyl-carboxylate
Spectre de R M N (dans du deuterochloroform, en utili-
sant le tetramethylsilane comme etalon interne, a 60 M Hz) ppm: 3,70 (
3 H, singulet),50 ( 1 H, large singulet),75 ( 1 H, large singulet)
5,90 ( 1 H, quadruplet)
6,01 ( 1 H, doublet).
Spectre d'absorption U V (methanol) Xmax nm:
230, 238, 246.
-1 Spectre d'absorption I R (film mince)-max cm: Max
3400, 1730.
Spectre de masse
Apres silylation a l'aide de N,O-bis(trimethylsilyl)-
trifluoroacetamide, on effectue la mesure en utilisant un instrument
de type D-300 fabrique par Nihon Electronic Co.
M/e: 654 (M+).
Analyse elementaire Calcule pour C 24 H 3807: C, 65,73 %; H, 8,73 %
Trouve 65,66 8,79
EXEMPLE 2
On opere comme decrit a l'exemple 1, obtenant ainsi 2 litres d'un
melange reactionnel de conversion On amene
le p H de ce melange a 3,0 par addition d'acidtrifluorace-
tic, puis on extrait le melange trois fois, chaque fois a l'aide d'un
litre d'ethyl acetate, obtenant ainsi une fraction contenant a la fois
de l'acide M-4
carboxylic acid
et de l'acidM-4 ' carboxylique.
On lave cet extrait a l'aide d'une solution saturee de sodium
chloride, puis on seche sur
sodium sulfate
anhydre On ajoute une quantite catalytique d'acidtri-
fluoracetique afon de realiser la lactonisation On lave
le melange resultant a l'aide d'une solution aqueuse d'hy-
sodium a 5 % pds/vol, puis on seche
sur sodium sulfate anhydre et on evapore a sec, obte-
nant ainsi une fraction de lactone.
On introduit cette fraction de lactone dans une co-
lonne Lobar (Si 60, Merck and Co Inc; dimension A) et on elue a l'aide
d'un melange 7/3 en volume de benzene et d'acetone, obtenant ainsi des
fractions separees contenant de la lactone M-4 et de la lactone M-4 '
On recristallise separement ces fractions dans l'ethyl acetate,
obtenant
ainsi 270 mg de lactone M-4 et 8 mg de lactone M-4 '.
Proprietes physiques de la lactone M-4
Spectre de R M N (dans du deuterochloroform; en utili-
sant du tetramethylsilane comme etalon interne, a 100 M Hz) ppm: 4,38
( 1 H, multiplet) 4,41 ( 1 H, multiplet) 4,62 ( 1 H, multiplet),41 ( 1
H, multiplet),58 ( 1 H, multiplet),90 ( 1 H, quadruplet)
6,01 ( 1 H, doublet).
Spectre d'absorption U V (methanol) X max nm:
230, 236,7, 244,6.
Spectre d'absorption I R (film mince) max cm 1:
3400, 2950, 1725.
C C M.
Sur plaque de gel de silice Art 5715 (Merck and Co Indc et en
utilisant un melange 50/50/3 en volume de benzene,
d'acetone et d'acetic acid comme solvant de developpe-
ment: Rf = 0,62.
Proprietes physiques de la lactone M-4 ' Spectre de R M N
(deuterochloroform; tetramethylsilane comme etalon interne, a 100 M
Hz); i ppm: 4,25 ( 1 H, multiplet) 4,60 ( 1 H, multiplet) 5,50 ( 1 H,
multiplet),75 ( 1 H, multiplet),90 ( 1 H, multiplet)
6,01 ( 1 H, doublet).
Spectre d'absorption U V (methanol) X nm: max
230, 237, 245.
Spectre d'absorption I R (K Br) max cm-:
3500, 1720.
Spectre de masse:
M/e: 406 (M), 304, 286.
Pouvoir rotatoire:
22 D = + 310,9 (c = 0,66, methanol).
Point de fusion: 141-143 C Analyse elementaire: Calcule pour C 23 H
3406: C, 67,95 %; H, 8,43 % Trouve 68,05 % 8,37 %
C.C M.
Sur plaque de gel de silice Art 5715 (Merck and Co Inc)
en utilisant un melange 1/1 en volume de benzene et d'ace-
tone comme solvant de developpement:
Rf = 0,64.
EXEMPLE 3
On opere comme decrit a l'exemple 1, jusqu'a et y compris l'extraction
a l'aide de 3 portions aliquotes d'ethyl acetate, obtenant ainsi un
extrait contenant a la fois de l'acide M-4 carboxylic acid et de
l'acidM-4 ' carboxylique. On transfere immediatement apres cet extrait
dans une solution d'sodium hydrogencarbonate a 5 % pds/vol et on amene
le p H du melange a 7,0 par addition d'hydrochloric acid 2 N On fait
adsorber le melange sur une colonne Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical
Industries) On
lave la colonne a l'water, puis on elue a l'aide d'une solu-
tion aqueuse d'acetone a 50 % vol/vol, obtenant ainsi une
fraction contenant du M-4 sodiumcarboxylate On lyo-
philise cette fraction, ce qui fournit 200 mg de M-4 car-
sodium.
Proprietes physiques du M-4 sodiumcarboxylate Spectre de R M N
(deuteromethanol; tetramethylsilane comme etalon interne, a 200 M Hz)
F ppm: 0,91 ( 3 H, triplet, J = 7,5 Hz) 0,92 ( 3 H, doublet, J = 7 Hz)
1,12 ( 3 H, doublet, J = 7 Hz) 1,1-1,8 ( 1 OH, multiplet) 2,25 ( 1 H,
doublet de doublets, J = 15 et 7,6 Hz) 2,34 ( 1 H, doublet de
doublets, J= 15 et 5,5 Hz) 2,2-2,4 ( 3 H, multiplet) 2,48 ( 1 H,
multiplet) 3,68 ( 1 H, multiplet) 4,07 ( 1 H, multiplet) 4,28 ( 1 H,
multiplet),36 ( 1 H, multiplet),48 ( 1 H, doublet de doublets, J = 3
et 2 Hz),88 ( 1 H, doublet de doublets, J = 9,6 et 5,3 Hz)
5,98 ( 1 H, doublet, J = 9,8 Hz).
Spectre d'absorption U V (methanol) A max nm:
230,0, 237,2, 245,0.
-1 Spectre d'absorption I R (K Br) -max cm
3400, 2900, 1725, 1580.
C C M:
sur plaque de gel de silice Art 5715 (Merck and Co Inc) en utilisant
un melange 50/50/3 en volume de benzene,
d'acetone et d'ethyl acetate comme solvant de develop-
pement: RF = 0,45.
EXEMPLE 4
On opere comme decrit aux exemples 1 a 3, mais en utilisant la souche
Nocardia autotrophica FERM P-6181 a la place de Nocardia autotrophica
subsp amethystina FERM P-6183: on obtient: 150 mg de
M-4-methyl-carboxylate; 37 mg de M-4'-methyl-carboxylate; 140 mg de
lactone M-4; 30 mg de lactone M-4 '; et 110 mg de M-4 carboxylate
de sodium Dans chaque cas, les produits ont des proprie-
tes identiques a celles des composes respectifs obtenus
aux exemples 1 a 3.
EXEMPLE 5
On inocule de pleines boucles d'une culture de Nocardia autotrophica
subsp canberrica FERM P-6182 dans une serie de 20 Erlenmeyers de 500
ml contenant chacun ml d'un milieu ayant la composition suivante (les
pourcentages sont exprimes en pds/vol): glycerin 0,5 % sucrose 2,0 %
Farine de soja 1,0 % Levure pressee 1,0 % Liqueur de maceration de
mais 0, 5 % cobalt chloride 0,001 % water de la ville le restant
(p H 7,0).
On poursuit une culture secouee a 26 C A 220 tours/ minute pendant 2
jours au bout desquels on ajoute du ML-236B sodiumcarboxylate jusqu'a
une concentration finale de 0,05 % pds/vol On continue ensuite la
culture a 26 C et 220 tours/minute pendant encore cinq jours On filtre
le melange reactionnel de conversion et on amene le p H du filtrat a
3,0 par addition d'hydrochloric acid On extrait le melange trois fois,
chaque fois a l'aide d'un
litre d'ethyl acetate, obtenant ainsi un extrait conte-
nant a la fois de l'acide M-4 carboxylic acid et de l'acidM-4 '
carboxylique, que la C C M demontre etre identiques
aux produits respectifs de l'exemple 1.
On traite ensuite cet extrait comme decrit a l'exem-
ple 1, obtenant ainsi 180 mg de
M-4-methyl-carboxylate
et 110 mg de M-4'-methyl-carboxylate.
EXEMPLE 6
On opere comme decrit a l'exemple 5, jusqu'a et y compris la
preparation de l'extrait contenant de l'acide M-4 carboxylic acid et
de l'acidM-4 ' carboxylique Puis on traite cet extrait comme decrit a
l'exemple 2, obtenant
ainsi 170 mg de lactone M-4 et 90 vmg de lactone M-4 '.
EXEMPLE 7
On inocule de pleines boucles d'une culture de Nocar-
dia autotrophica subsp amethystina FERM P-6183 dans une serie de 10
Erlenmeyers de 500 ml contenant chacun 100 ml
d'un milieu ayant la composition suivante (les pourcenta-
ges sont exprimes en pds/vol): Glucose 1,0 % Peptone 0,2 % Extrait de
viande 0,1 % Extrait de levure 0,1 % water de la ville le restant (p H
non ajuste) On effectue une culture secouee a 26 C et 220 tours/
minute pendant 5 jours, apres quoi on recueille des cel- lules
microbiennes entieres par separation centrifuge On
lave les cellules recueillies a l'aide d'une solution tam-
pon de phosphate 0,1 M (p H 7,0), puis on les recueille a
nouveau et les met en suspension dans 900 ml d'uneosolu-
tion tampon de phosphate 0,1 M A cette suspension on ajou-
te du ML-236B sodiumcarboxylate jusqu'a obtention d'une concentration
de 0,5 g/100 ml, et on fait incuber le melange a 26 C et 220
tours/minute pendant 5 jours Au bout de ce temps, on filtre le melange
de conversion et on amene son p H a 3,0 par addition d'hydrochloric
acid On extrait le melange trois fois, chaque fois a l'aide d'un
litre d'ethyl acetate, obtenant ainsi un extrait conte-
nant de l'acide M-4 carboxylic acid et de l'acidM-4 ' car-
boxylique identifies par C C M et demontres comme etant
identiques aux produits respectifs de l'example 1.
EXEMPLE 8
On opere comme decrit a l'exemple 2, mais en utili-
sant les microorganismes indiques au tableau 6 La quanti-
te de lactone M-4 obtenue est indiquee au tableau.
TABLEAU 6
EXEMPLE 9
* On inocule des cellules de Nocardia autotrophica subsp amethystina
subsp P-6183 d'une culture inclinee, a l'aide d'une boucle de
platinum, dans une serie de 20 Erlenmeyers de 500 ml contenant chacun
100 ml d'un milieu Quantite (mg) de Microorganismes M-4 lactone II
Nocardia farcinica ATCC 3318 7 Nocardia coeliaca ATCC 17040 5 Nocardia
autotrophica IFO 12743 10 Nocardia asteroides IFO 3424 15
de culture ayant la composition indiquee a l'exemple 7.
On procede a une culture secouee a 26 C et 220 tours/minu-
te pendant 2 jours au bout desquels on ajoute du ML-236 B
sodiumcarboxylate jusqu'a obtention d'une concentra-
tion finale de 0,4 % pds/vol On poursuit l'incubation
A 26 C et 220 tours/minute pendant encore 5 jours.
On opere ensuite comme decrit a l'exemple 2, obtenant
ainsi 2,9 g de lactone M-4.
" 30
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Procede de preparation d'un compose repondant a la formule (I): HCCC
je, n H.OH 3 CC 9 HI ()dans laquelle OH represente s OH ou,,,,",,,OH,
sessels et esters pharmaceutiquement acceptables et les lac-tones a
cycle ferme correspondantes, caracterise en ce qu'on met un compose de
ML-236 B choisi parmi l'acide ML-236 B carboxylic acid, ses salts et
esters et la lactoneML-236 B correspondante en contact avec une enzyme
d'hydro-xylation produite par un microorganisme du genre Nocardia; si
necessaire, on soumet le produit resultant a une ouplusieurs reactions
choisies parmi les reactions d'hydro-lyse, de salification,
d'esterification et de lactonisa-tion; et on isole le produit du
melange reactionnel.
2 Procede suivant la revendication 1, caracterise ence qu'on met le
compose de ML-236 B en contact avec l'enzy-me en cultivant un
microorganisme du genre Nocardia dans.un milieu contenant ledit
compose de ML-236 B.
3 Procede suivant la revendication 1, caracterise ence qu'on met le
compose de ML-236 B en contact avec l'enzy-me en mettant des cellules
entieres d'un microorganisme du genre Nocardia en contact avec ledit
compose de ML-236 B.
4 Procede suivant la revendication 1, caracterise ence que le compose
de ML-236 B est mis en contact avec l'enzy-me en mettant le compose en
contact avec un extrait enzyma-tic exempt de cellules d'un
microorganisme du genre Nocardia.
5.Procde suivant l'une queloonque des revendications 1 a
4,caracteriseen ce que le microorganisme est une espece choisie parmi
Nocardia autotrophica, Nocardia asteroides, Nocardiafarcinica et
Nocardia coeliaca.
6 Procede suivant l'une quelconque des revendications 1 a
4,caracteriseen ce que le microorganisme est choisi parmi:
Nocardiaautotrophica FERM P-6181, Nocardia autotrophica
subsp.canberrica FERI P-6182, Nocardia autotrophica subsp ame-thystina
FERM P-6183, Nocardia autotrophica IFO 12743, Nocardia asteroides IFO
3424, Nocardia farcinica ATCC 3318et Nocardia coeliaca ATCC 17040.
7 i Prcc-de suivant l'une quelconque des revendications 1 a
4,caracteriseen ce que le microorganisme est choisi parmi:
Nocardiaautotrophica FERM P-6181, Nocardia autotrophica
subsp.canberrica FERM P-6182, Nocardia autotrophica subsp ame-thystina
FERM P-6183, Nocardia autotrophica IFO 12743, etNocardia asteroides
IFO 3424.
8.Procede suivant l'ure quelconque des revendications 1 a
4,caracteriseen ce que le microorganisme est choisi parmi:
Nocardiaautotrophica FERM P-6181, Nocardia autotrophica
subsp.canberrica FEI 4 P-6182, et Nocardia autotrophica
subsp.amethystina FERM P-6183.
9 Procede suivant la revendication 1, caracterise en cequ'on obtient
un compose de M 1-4 dans lequel J\AJ OH repre-sente _ OH.Procede
suivant la revendication 1, caracterise en ce qu'on obtient un compose
de M-4 ' dans lequel \f J\ OHrepresente ',',,,,' OH.11 Procede suivant
l'une quelconque des revendications 1 A
10, caracterise en ce qu'on obtient le sel de sodiumdudisalt compose
de formule (I).
? ?
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