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[5][_]
Molecule
(27/ 146)
[6][_]
PANTETHEINE
(34)
[7][_]
CHOLESTEROL
(32)
[8][_]
pantethine
(29)
[9][_]
CALCIUM
(10)
[10][_]
water
(8)
[11][_]
carbon tetrachloride
(4)
[12][_]
SSO
(3)
[13][_]
DES
(2)
[14][_]
OH
(2)
[15][_]
coenzyme A
(2)
[16][_]
oxygen
(2)
[17][_]
calcium pantetheine
(2)
[18][_]
glucose
(2)
[19][_]
CF
(1)
[20][_]
D-pantothenic acid
(1)
[21][_]
amino-2-ethane
(1)
[22][_]
hydrogen
(1)
[23][_]
hydroperoxide
(1)
[24][_]
-SH
(1)
[25][_]
xyde
(1)
[26][_]
pyridinium
(1)
[27][_]
theine
(1)
[28][_]
manganese
(1)
[29][_]
nitrogen
(1)
[30][_]
lactose
(1)
[31][_]
magnesium
(1)
[32][_]
Cl
(1)
[33][_]
Generic
(17/ 133)
[34][_]
S-SULFONic acid
(24)
[35][_]
sulfonate
(18)
[36][_]
peroxide
(16)
[37][_]
acid
(14)
[38][_]
salts
(12)
[39][_]
pantetheineS
(12)
[40][_]
calcium pantetheineS
(10)
[41][_]
Triglycerides
(9)
[42][_]
ether
(6)
[43][_]
radical
(4)
[44][_]
alkali metals
(2)
[45][_]
fatty acid
(1)
[46][_]
hydroperoxide
(1)
[47][_]
amine
(1)
[48][_]
lecithin
(1)
[49][_]
pantetheine calciumS
(1)
[50][_]
alkali metal pantetheineS
(1)
[51][_]
Gene Or Protein
(19/ 64)
[52][_]
LIPOprotein
(17)
[53][_]
Etre
(7)
[54][_]
GPT
(6)
[55][_]
Phosphatase
(5)
[56][_]
DANS
(4)
[57][_]
Transaminase
(4)
[58][_]
Est-a
(4)
[59][_]
CE-2
(3)
[60][_]
Proteins
(2)
[61][_]
Semai
(2)
[62][_]
VLDL
(2)
[63][_]
Lipi
(1)
[64][_]
Tre
(1)
[65][_]
Acyltransferase
(1)
[66][_]
Trol
(1)
[67][_]
Cata
(1)
[68][_]
Trai
(1)
[69][_]
Mng
(1)
[70][_]
Temo
(1)
[71][_]
Physical
(48/ 60)
[72][_]
5 ml
(5)
[73][_]
400 mg/kg
(4)
[74][_]
1000 mg/ kg
(4)
[75][_]
50 g
(2)
[76][_]
3 g
(2)
[77][_]
10 g/kg
(1)
[78][_]
1000 mg
(1)
[79][_]
600 mg
(1)
[80][_]
de 200 mg/ml
(1)
[81][_]
de 100 mg/ml
(1)
[82][_]
5 ml/kg
(1)
[83][_]
de 400 mg/kg
(1)
[84][_]
160 g
(1)
[85][_]
de 400 mg
(1)
[86][_]
544 mg
(1)
[87][_]
1 ml
(1)
[88][_]
1361 mg/kg
(1)
[89][_]
de 2,5 ml/kg
(1)
[90][_]
de 1 ml/kg
(1)
[91][_]
120 g
(1)
[92][_]
de 544 mg/ml
(1)
[93][_]
de 400 mg/ml
(1)
[94][_]
2,5 ml/kg
(1)
[95][_]
361 mg/kg
(1)
[96][_]
350 N
(1)
[97][_]
32 percent
(1)
[98][_]
de 29 percent
(1)
[99][_]
de 67 percent
(1)
[100][_]
de 53 percent
(1)
[101][_]
500 mg
(1)
[102][_]
5 g
(1)
[103][_]
500 ml
(1)
[104][_]
0,85 percent
(1)
[105][_]
de 99 g
(1)
[106][_]
1 g
(1)
[107][_]
2 g
(1)
[108][_]
730 g
(1)
[109][_]
7 g
(1)
[110][_]
8 percent
(1)
[111][_]
28,1 percent
(1)
[112][_]
12,8 percent
(1)
[113][_]
19,8 percent
(1)
[114][_]
16,9 percent
(1)
[115][_]
31,3 percent
(1)
[116][_]
26,2 percent
(1)
[117][_]
34,2 percent
(1)
[118][_]
100 mg
(1)
[119][_]
314 J
(1)
[120][_]
Organism
(3/ 43)
[121][_]
rats
(26)
[122][_]
hamsters
(16)
[123][_]
nais
(1)
[124][_]
Substituent
(3/ 7)
[125][_]
methylene
(4)
[126][_]
peroxy
(2)
[127][_]
Phospho
(1)
[128][_]
Disease
(4/ 7)
[129][_]
Hyperlipidemic
(4)
[130][_]
Medi
(1)
[131][_]
Inflammation
(1)
[132][_]
Gout
(1)
[133][_]
Company Reg No.
(1/ 5)
[134][_]
WR-1339
(5)
[135][_]
Polymer
(3/ 4)
[136][_]
Hydroxypropylcellulose
(2)
[137][_]
Heparin
(1)
[138][_]
Cellulose
(1)
[139][_]
Chemical Role
(3/ 3)
[140][_]
excipient
(1)
[141][_]
colorant
(1)
[142][_]
adjuvants
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2517542A1
Family ID 2177869
Probable Assignee Sogo Pharm
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title MEDICAMENT POUR L'AMELIORATION DU METABOLISME LIPIDIQUE
Abstract
_________________________________________________________________
MEDICAMENT CAPABLE D'AMELIORER LE METABOLISME DES LIPIDES.
IL RENFERME COMME CONSTITUANT ACTIF DE L'PANTETHEINE-S-SULFONic acid
DE FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
OU L'UN DE SES salts, EN PARTICULIER SON CALCIUMsalt.
IL DIMINUE LA CONCENTRATION EN LIPIDES DU SERUM DANS LES CAS
D'HYPERLIPIDEMIE PROVOQUEE, IL DIMINUE LA CONCENTRATION EN OXYDES
LIPIDIQUES DANS LE FOIE ET LE SERUM, PROVOQUEE PAR DES TROUBLES
HEPATIQUES, IL DIMINE LA CONCENTRATION EN B-LIPOprotein-CHOLESTEROL
DANS LE SERUM, ET AUGMENTE LA CONCENTRATION EN HDL-CHOLESTEROL. IL EST
DENUE DE TOXICITE.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne un nouveau medi- cament pour ameliorer
le metabolisme des lipides, contenant plus particulierement comme
constituant actif de l'pantetheine-S-sulfonic acid ou l'un de ses
salts.
L'pantetheine-S-sulfonic acid est un compose connu, qui est represente
par la formule I: Cil t 3
HOCH 2 CCH(OH)CONHCH 2 CH 2 CONHCH 2 CH 2 SSO 3 H (I)
CH 3 Ce compose est extrait a partir de carottes /Chem Pharm.
Bull Vol 22 (7), 1632-1638 (1974)J C'est un compose na- turel sans
risque et non toxique Recemment on a pu le produire de maniere
avantageuse a l'echelle industrielle a partir d'D-pantothenic acid et
d'acidamino-2-ethane- thiolsulfonique Un procede a ete mis au point
pour la pro- duction, avec un rendement eleve, d'un produit de purete
satisfaisante (publication n 39061/1981 de brevet japon nais) Il a ete
prouve que ce compose agissait comme un precurseur de la coenzyme A,
inii vivo Z Japan J Microbiolo, Vol, 16 (3), 239-242, (1972) and
#x003E; Cependant jusqu'a ce jour, il n'a pas ete signale qu'il
presente des effets favora- bles sur le metabolisme lipidique, tels
que abaissement de la concentration lipidique Cu serum En general, les
pa- tients, souffrant de lesions hepatiques, presentent un ac-
croissement de la transaminase oxaloacetique glutamique
(GOT) et de la transaminase pyruvique glutamique (GPT).
Chez les patients avec des troubles hepatiques duls a l'inflammation
de la vesicule biliaire, l'activite d'une phos- phatase alcaline est
augmentee On sait en outre, que les solvants organiques peroxydent un
lipide de la membrane de microsome du foie, pour former un peroxide
ixp Mol Path.
12 224 (1970)l.
Il est connu que le peroxide lipidique, ainsi forme, provo- que les
differents troubles enumeres ci-apres De plus, ce peroxide lipidique
jouerait un role dans une certaine mesure dans la carcinogenese.
(1) Lorsqu'il y a formation de peroxide dans les cellules, les
membranes cellulaires sont abimees, ou les proteins enzymatiques
denaturees, ce qui provoque dans le tissu des desordres locaux,aig Us.
2) Lorsqu'une grande peroxide lipidique est liberee a partir des
cellules, le peroxide lipidique du serum augmente, provoquant une
hyperlipoperoxydemie du serum, qui suscite des troubles des organes
peripheriques.
3) Des substances fluorescentes comme la ripofuscine (qui est
essentiellement un complexe de peroxyde lipidique et de protein) sont
stockees de maniere chronique dans les cellules et participent au
processus de leur vieillisse- ment.
4) Le peroxide lipidique favorise l'agglutination des pla- quettes
sanguines et la contraction des vaisseaux sanguins, en raison de la
formation de prostaglandine dans ces pla- quettes. Il s'avere donc
cliniquement urgent de pouvoir controler le peroxide lipidique
presentant les effets dom- mageables mentionnes plus haut et de
posseder des medica- ments capables de realiser ce controle.
La presente invention est basee sur les consta- tations suivantes,
faites au cours d'etudes sur le mecanis- me suppose de formation du
peroxide lipidique, lors de troubles hepatiques Lors de la formation
du peroxide li- pidique, de l'hydrogen serait d'abord preleve a partir
du groupement methylene situe entre les doubles liaisons d'un fatty
acid insature, de maniere a former un radical, qui reagirait ensuite
avec de l'oxygen pour former un radical peroxy, qui attaquerait
d'autres groupements methylene actifs et qui serait lui-meme converti
en un hydroperoxide Ces groupements methylene actifs seraient alors
convertis en un radical par reaction avec d'autres groupe- ments
methylene actifs Ainsi demarrerait une serie de reactions en chaine,
avec ensuite obtention de peroxide lipidique sous forme
d'hydroperoxide, et avec consomma- tion d'oxygen Chez les patients
souffrant de desordres hepatiques, la peroxide lipidique est accrue,
et les fonctions -SH sont alterees Partant de cette con- ception, des
etudes ont ete menees sur differents compo- ses. Parmi ceux-ci, on a
constate en particulier que l'pantetheine-S-sulfonic acid se converti
in vivo en pantetheine ou coenzyme A, qui est un compose contenant un
groupe- ment SH Selon la demanderesse ce compose pourrait ser- vir a
completer les fonctions SH alterees; et, egalement, un radical forme
au cours de l'elaboration du peroxide li- pidique pourrait etre enleve
du systeme de reactions en chatne ci-dessus, par l'ion SO libere lors
de la con- version de l'pantetheine-S-sulfonic acid en pantetheine, ce
qui permettrait de controler la formation du pero- xyde lipidique.
Le nouveau medicament selon l'invention, actif pour le traitement de
patients hyperlipidemic et de me- tabolismes lipidiques anormaux,
observes chez des patients souffrant de troubles hepatiques, contient
comme consti- tuant actif de l'pantetheine-S-sulfonic acid, puisque ce
dernier abaisse les concentrations en peroxide lipidi- que dans le
serum et dans le foie En outre, la demande- resse a constate que cet
pantetheine-S-sulfonic acid a des effets physiologiques selectifs,
tres specifiques, en ce qu'il fait baisser le
/lipoprotein-cholesterol, mais augmente le HDL-cholesterol chez les
animaux normolipidemi- ques, presentant ainsi une excellente activite
contre 1 ' arteriosclerose.
Ainsi qu'il ressort des essais mentionnes ci- dessous,
l'pantetheine-S-sulfonic acid ameliore grande- ment le metabolisme des
lipides En particulier, il abaisse la teneur en lipides du plasma et
previent les troubles he- patiques et l'angiocholite, abaissant ainsi
les concen- trations en peroxide lipidique dans le serum et dans le
foie En outre, il peut empecher l'arteriosclerose en reduisant la
teneur du serum en /3-lipoprotein-cholesterol et en augmentant celle
de l'HDL-cholesterol-. De plus, l'pantetheine-S-sulfonic acid ne
presente pas de risque ou de toxicite, car c'est un pro- duit naturel
extrait de carottes Lors des essais de to- xicite sur les rats, on a
observe une DL 50 superieure a 10 g/kg par administration orale Ce qui
signifie que ce compose est pratiquement non toxique En outre,
l'pantetheine-S-sulfonic acid peut etre manipule aisement, et les
preparations le renfermant peuvent se preparer faci- lement Aussi ce
produit convient-il parfaitement pour 1 ' utilisation en tant que
medicament.
Conformement a la presente invention on peut employer comme
constituant actif non seulement l'acidlibre de formule I,mais aussi
ses salts, notamment ses salts organiques, comme ceux d'amine et de
pyridinium, et ses salts mineraux, notamment de alkali metals et
alcalino- terreux Les preferes sont les alkali metalssalts et
alcalino-terreux, en particulier de calcium.
Parmi les composes analogues a l'acidpantetheineS-sulfonique, figure
la pantethine Toutefois, ce com- pose est une substance amorphe,
visqueuse, ce qui consti- tue un inconvenient pour sa manipulation
Lorsqu'on l'ad- ministre par voie orale, son gout se revele etre tres
amer Par contre, l'pantetheine-S-sulfonic acid est une substance
blanche, finement cristallisee, et ne presente pratiquement pas
d'amertume Compare a la pantethine, l'a- cide pantetheine-S-sulfonique
a un effet sensible de con- trole de la formation du peroxide
lipidique du serum.
Les medicaments selon l'invention, qui amelio- rent le metabolisme
lipidique, peuvent etre administres par voie orale ou autre Pour
l'administration par voie
? 7542 orale, on peut les utiliser sous la forme de capsules du- res
ou molles, de comprimes, granules, ou de poudres En ce qui concerne
les autres voies d'administration, elles peuvent s'operer par
injections, des goutte-a-goutte intra- veineux, et, dans certains cas
de suppositoires.
Le dosage du constituant actif selon l'invan- tion, qui peut varier
selon les symptomes et la forme d'administration, varie de facon
adequate entre 100 et 1000 mg/jour, et de preference entre 300 et 600
mg/jour, chez les humains.
Lors de la production de preparations renfermant le constituant actif
selon l'invention, on peut utiliser avantageusement un produit
tensio-actif, excipient, lubri- fiant, colorant, correctif, parfum,
stabilisant, agent de mise en suspension, agent mouillant, agent de
formation de pellicule, agent de revetement et autres adjuvants.
Un ensemble d'essais confirmant l'action du com- pose I susnomme, sur
l'amelioration du metabolisme lipidi- que, sont donnes ci-dessous.
ESSAI 1.
On utilise des rats males Wistar-Imamichi pesant environ g, provenant
de JCL Co, Ltd Ces rats sont repartis en 6 groupes, c'est-a-dire un
groupe temoin (modele normall) un groupe temoin traite au Triton
(modele hyperlipidemic G, un groupe traite simultanerment avec du
Triton et de la pan- tetheine, un groupe traite simultanement avec du
Triton et de l'pantetheine-S-sulfonic acid, un groupe recevant du
Triton apres un pretraitement avec de la pantethine, et un groupe
recevant du Triton apres pretraitement avec de l'aci- de
pantetheineS-sulfoni (que Chaque groupe comprend 10 rats.
Les animaux sont nourris avec un regime du com merce type CE-2 (JCL
Co, Ltd) et de l'water ad libitum Les medicaments sont dissous dans
une solution saline a raison de 200 mg/ml, et le Triton WR-1339 est
dissous dans une solution saline a raison de 100 mg/ml. ml/kg de
solution saline sont donnes par voie orale aux rats du groupe temoin,
une foisar jour a 11 heures, pen- dant 1 semaine Le jeune est
poursuivi pendant 6 heures apres le traitement final Puis l'on preleve
5 ml de sang a partir du coeur par ponction cardiaque sous anesthesie
a l'ether, et l'on determine par des procedures classiques les lipides
du plasma.
Dans le groupe temoin au Triton, 5 ml/kg de solution sa- line sont
administres par voie orale aux rats une fois par jour a 11 heures
pendant 1 semaine Lors de l'adminis- tration finale, on injecte 400
mg/kg de Triton WR-1339 dans la veine jugulaire de chaque rat Apres
l'injection, on commence le jeune Au bout de 6 heures, on preleve 5 ml
de sang a partir du coeur par le procede de ponction car- diaque sous
anesthesie a l'ether, et l'on determine les lipides du plasma par des
procedes classiques.
Dans le groupe traite simultanement avec du Triton et de la
pantethine, les rats recoivent par voie orale 1000 mg/ kg de solution
de pantethine une fois par jour a 11 heu- res, et simultanement 400
mg/kg de Triton WR-1339 par in- jection dans la veine jugulaire Le
jeune debute apres l'injection de Triton Au bout de 6 heures, on
preleve ml de sang par ponction cardiaque sous anesthesie a 1 ' ether,
et les lipides du plasma sont doses par des proce- des classiques.
Dans le groupe traite simultanement avec du Triton et de
l'pantetheine-S-sulfonic acid, les rats recoivent par voie orale 1000
mg/kg de solution d'acidpantetheineS- sulfonique une fois par jour a
11 heures, et simultanement une injection de 400 mg/kg de Triton
WR-1339 dans la veine jugulaire Apres l'injection de Triton, le jeune
est pour- suivi pendant 6 heures, puis l'on preleve 5 ml de sang par
ponction cardiaque sous anesthesie a l'ether, et l'on dose les lipides
du plasma par des procedes classiques 1000 mg/ kg de solution de
pantethine sont donnes par voie orale aux rats du groupe recevant du
Triton apres pretraitement avec de la pantethine, une fois par jour a
11 heures pendant 1 semaine A la fin du traitement par le medicament,
on in- jecte a ces rats par la veine jugulaire 400 mg/kg de Tri- ton
WR-1339 Le jeune debute apres cette injection Au bout de 6 heures, on
preleve 5 ml de sang par ponction car- diaque sous anesthesie a
l'ether, et l'on dose les lipi- des du plasma par des procedes
classiques.
1000 mg/kg de solution d'pantetheine-S-sulfonic acid sont donnes par
voie orale aux rats du groupe recevant du
Triton apres pretraitement avec de l'acidpantetheineS- sulfonique, une
fois par jour a 11 heures pendant 1 semai- ne A la fin du traitement
par le medicament, on injecte a ces rats par la veine jugulaire 400
mg/kg de Triton WR-
1339 Apres cette injection le jeune est poursuivi pendant
6 heures, puis l'on preleve 5 ml de sang par ponction car- diaque sous
anesthesie a l'ether, et l'on dose les lipides du plasma par des
procedes classiques.
Les procedes de dosage des lipides du plasma sont indiques ci-dessous
L'pantetheine-S-sulfonic acid est utilise sous la forme de son
calciumsalt dans tous les cas.
Triglycerides: Procedes enzymatique (Essai de triglyceri- de-G de
Wako) Cholesterol: Procede enzymatique (Essai de cholesterol-C de
Wako).
Les resultats sont indiques dans le tableau 1, page 15.
Dans le groupe temoin traite au Triton, le cholesterol et les
triglycerides du plasma ont beaucoup augmente par rap- port au groupe
temoin (P and #x003C; 0,001) Cela signifie que l'on a bien obtenu des
modeles d'animaux hyperlipidemic L'a- cide pantetheine-S-sulfonique a
un pouvoir de reduction du cholesterol equivalent a celui de la
pantethine, et egalement, il reduit beaucoup la teneur en
triglycerides.
Compare avec le groupe auquel le medicament n'est adminis- tre qu'une
seule fois, le groupe pretraite presente des
17542 valeurs de cholesterol et de triglycerides legerement in-
ferieures Il est ainsi prouve que l'acidpantetheineS- sulfonique
exerce une action preventive sur l'augmenta- tion de la concentration
en lipides du plasma, provoquee par le Triton. Au cours de ces essais,
dans le groupe pretraite par la pantethine on observe des symptomes de
diarrhee severe (9 rats sur les 10 de ce groupe presentent ces
symptomes et l'un d'entre-eux meurt le 6 eme jour du traitement) Par
contre, un seul rat sur les 10 du groupe pretraite par l'
pantetheine-S-sulfonic acid presente des symptomes de diarrhee Ces
resultats indiquent que l'acidpantetheine-
S-sulfonique a un pouvoir superieur a celui de la pantethine pour
reduire la teneur en lipides du plasma, et pre- venir l'augmentation
des lipides du plasma, tout en mode- rant les effets secondaires, en
particulier la diarrhee.
Il est ainsi prouve que l'pantetheine-S-sulfonic acid- est un produit
sans risque.
Essai 2
Avant le debut de l'experimentation, des rats males Wistar-
Imamichi pesant environ 160 g, provenant de JCL Co, Ltd, sont nourris
pendant une semaine avec du regime de type CE-2 (JCL Co, Ltd) et de
l'water ad libitum On repartit ces rats en 3 groupes, c'est-a-dire un
groupe temoin rece- vant du carbon tetrachloride (modele a troubles
hepati- ques), un groupe traite par de la pantethine, et un groupe
traite par du calcium pantetheineSsulfonate Chaque groupe comprend 20
rats Ces rats recoivent la meme nour- riture que dans la periode de
pretraitement.
La pantethine et le calcium pantetheineSsulfonate sont respectivement
dissous a raiso de 400 mg et 544 mg dans 1 ml d'water et administres
aux doses de 1000 et 1361 mg/kg Au groupe recevant du carbon
tetrachloride on ne donne que de l'water a raison de 2,5 ml/kg Ce
pretraite- ment est realise par administration orale pendant 1 semai-
ne Apres quoi on fait une injection intraperitoneale de 1 ml/kg de
carbon tetrachloride 24, 48 et 72 heures avant et apres cette
injection, 5 rats sont sacrifies cha- que fois par decapitation, en
vue du dosage de la transaminase oxaloacetique glutamique (GOT), de la
transaminase pyruvique glutamique i GPT) et de la phosphatase alcaline
dans le serum, ainsi que des peroxydes lipidiques dans le serum et
dans le foie.
Ces dosages sont realises conformement aux procedes sui- vants: GOT et
GPT: procede de Karmen Phosphatase alcaline: procede de King King
Peroxydes lipidiques du serum et du foie: procede par fluorescence de
Yagi.
Les resultats sont reportes dans les tableaux 2 a 4, aux pages 16 17
et 18.
Il ressort du tableau 2 que le calcium pantetheineSsulfonate reduit
notabiement (P and #x003C; 0,05) la GPT du serum, 24 heures apres
administration de C Ci 4, tandis que l'activite dans le groupe temoin
atteint son maximum au meme moment, et que la pantethine presente une
inclinaison similaire (P and #x003C; 0,05) Cela indique que les
troubles hepatiques sont supprimes 72 heures apres l'administration de
C C 114 le calcium pantetheineSsulfonate reduit fortement la GPT (P
and #x003C; 0,05) ce qui indique une acceleration du traitement des
troubles hepatiques.
En ce qui concerne la GOT du serum, on constate d'apres le tableau
Que, dans le groupe qui recoit du pantetheine-
calciumsulfonate, elle est fortement reduite 24 heur res apres
l'administration (p and #x003C; 0,01) par rapport au groupe temoin, et
qu'il en est de meme 72 heures apres ladminis- tration (p and
#x003C;O,05) Cela indique qu'il y a suppression du stade initial des
troubles hepatiques et acceleration du traitement. Il apparait dans le
tableau 3 que les peroxydes lipidiques du serum sont nettement reduits
en quantite dans le groupe traite avec le calcium
pantetheineSsulfonate, par comparaison avec ceux non seulement du
groupe temoin, mais egalement avec ceux du groupe traite par la
pantethine, 72 heures apres l'administration (p and #x003C; 0,05)
Ainsi, le calcium pantetheine supprime remarquable- ment la formation
de peroxydes lipidiques du serum.
De meme on constate, 24 heures et 48 heures apres l'admi- nistration,
une forte reduction des oxydes lipidiques du foie dans le groupe
traite avec le pantetheine-S-sulfonate de cpantetheineSsulfonate Siku
9,pr comparaison avec le groupe temoin Cela in- dique que le calcium
pantetheineSsulfonate inhibe remarquablement la formation et
l'accumulation de peroxy- des lipidiques dans le foie.
Comme on peut le constater d'apres ce tableau 4, l'augmen- tation
d'phosphatase alcaline, qui est un signe enzymatique d'angiocholite,
est fortement inhibee, 24 et 48 heures apres le traitement au carbon
tetrachloride dans le groupe temoin, par administration de pante-
calciumtheinesulfonate et de pantethine L'effet in- hibiteur du
calcium pantetheineSsulfonate est supe- rieur a celui de la pantethine
Ces resultats confirment les effets du calcium pantetheineSsulfonate
sur l'an- giocholite. Ainsi qu'il est decrit plus haut, avec reference
au calciumsalt de l'pantetheine-S-sulfonic acid, il est prouve que cet
acide et ses sels inhibent la formation de peroxydes lipidiqueacid du
foie chez des patients souf- frant de troubles hepatiques, et que cet
effet est equi- valent a celui de la pantethine, medicament analogue;
ils inhibent egalement la formation d'oxydes lipidiques du serum, mais
cet effet est superieur a celui de la pantethine, chez des patients
souffrant d'angiocholite Ainsi, est-il prouve que
l'pantetheine-S-sulfonic acid et ses salts sont tres interessants en
tant que medicaments amelio- rant le metabolisme des lipides de
patients souffrant de 1 1 troubles hepatiques.
Essai 3
On utilise des hamsters dores males, pesant 120 g, en pro- venance de
JCL Co, Ltd Ces hamsters sont repartis en 3 groupes, c'est-adire un
groupe temoin (modele normal), un groupe traite par
l'pantetheine-S-sulfonic acid et un groupe traite par la pantethine
Chaque groupe comprend
4 hamsters Ces hamsters recoivent comme nourriture un re- gime solide
du commerce, de type CE-2 (JCL Co, Ltd) et de l'water ad libitum On
utilise l'acidpantetheineS- sulfonique (Pa SSO 3 H) sous forme de son
calciumsalt en solution dans l'water a raison de 544 mg/ml, et la
pantethi-
* ne (Pa SS) a raison de 400 mg/ml en solution dans l'water.
2,5 ml/kg d'water sont donnes par voie orale aux hamsters du groupe
temoin Dans les deux autres groupes on donne res- pectivement aux
hamsters 1 361 mg/kg d'acidpantetheine-
S-sulfonique, et 1 000 mg/kg de pantethine Le traitement est effectue
par administration orale une fois par jour a son 11 heures, pendant 2
semaines 24 heures apres/achevement, on preleve le sang par
decapitation, et les lipides du serum sont doses par des procedes
classiques Ces procedes de dosage sont enumeres ci-dessous:
Cholesterol: Procede enzymatique (Essai de cholesterol-C de Wako)
Triglycerides: Procede chimique (Essai de triglyceri- des-G de Wako)
Phospholipides: Procede enzymatique (Essai de Phospho- lipides-B de
Wako) HDL-Cholesterol: Procede de precipitation par liaison
heparin-manganese (Essai de HDL-cholesterol de Wako)
-Lipoprotein cholesterol: Procede enzymatique (Es- sai A-Lipoprotein
de Wako).
Les resultats sont reportes dans le tableau 5, page 19.
350 N a constate, au cours de ces experimentations, que les hamsters
conviennent particulierement comme animaux d'es- sai, pour l'etude de
la graisse neutre du serum C'est-a- dire, que si on les compare aux
rats, habituellement uti- lises pour ces experimentations, les
hamsters ont 2 fois plus de cholesterol total du serum et une
concentration bien superieure en triglycerides Lorsqu'on utilise des
hamsters, il n'est plus necessaire de realiser des condi- tions
artificielles forcees d'hyperlipidemie, ni d'obtenir un metabolisme
tres desequilibre comme chez les rats, par injection de Triton, ou au
moyen de regimes hypercholeste- rolemiants, pour permettre l'etude des
effets des medica- ments Autrement dit, lorsqu'on utilise des
hamsters, on peut examiner les effets des medicaments dans des condi-
tions de metabolisme normales, c'est-a-dire que le fonction- nement
des medicaments peut etre observe avantageusement dans des conditions
proches des conditions naturelles En outre, le metabolisme des
lipoproteins chez les rats dif- fere de celui de l'espece humaine, et
les constituants des lipoproteins du rat different de ceux des
lipoprote- mnes humaines; c'est pourquoi il n'est pas rationnel d'ap-
pliquer les resultats des donnees experimentales obtenues avec les
rats, a l'espece humaine A ce point de vue, il a ete dit que le
mecanisme du metabolisme des lipoproteins du hamster etait semblable a
celui de l'homme De plus, les constituants des lipoproteins du hamster
sont tres pro- ches des constituants des lipoproteins humaines.
Ainsi, lorsqu'on utilise des hamsters pour les experimentations, on
observe des effets physiologiques pra- tiquement similaires a ceux que
l'on obtient chez l'homme.
Plus precisement, les effets physiologiques obtenus chez le hamster
peuvent etre directement appliques a l'homme.
Lorsque l'on donne pendant 2 semaines de l'pantetheine-S-sulfonic acid
a des hamsters, qui sont des ani- maux convenant parfaitement pour les
experimentations se- lon l'invention, le cholesterol du serum est
reduit d'envi- ron 32 percent (p and #x003C; 0,O 01), alors qu'avec la
pantethine la reduc- tion n'est que de 29 percent (p and #x003C;
0,01), et les triglycerides sont reduits de 67 percent (p and
#x003C;O,001), alors qu'avec la pantethine la reduction n'est que de
53 percent (p and #x003C; 0001) Il est donc bien etabli que les effets
de l'pantetheine-Ssulfoniquacid sont bien superieurs a ceux de la
-antethine.
Il a ete dit que 11 'ass-oc atio'n 4-lipoprotein- cholesterol
constituait un facteur r Ji -que pour l'arte- riosclerose L'acde
pantetheineS-aulfonique reduit for- tement cette association
-lipoprotein-cholestero, au regard du groupe temoin Son action est
superieure a celle de la pantethine.
L'association HDL-cholesterol active l'acyltransferase lecithin-cho
est Trol (LCT) e-t agit cotmme un cata- lyseur au cours de
l'esterification du cholesterol libre en cholesterol esterlie Ainsi,
HDL-cholesterol regle un metabolisme regulier du cholesterol de
maniere a preve- nir l'arteriosclerose L'HDL-cholesterol est fortement
augmentee (p and #x003C; 0,001) dans le groupe traite avec l'acidpan-
tetheine-S-sulfonique, par rapport avec le groupe temoin.
Ainsi, obtient-on des resultats excellents.
On constate donc, comme decrit plus haut, que 1 '
pantetheine-Ssulfoniquacid ameliore remarquablement le metabolisme des
lipides aussi bien en ce qui concerne les lipides du serum que
_'activite anti-arterioscleroti- que.
Les exemples suivants constituent une illustra- tion non limitative de
la presente invention.
EXEMPLE 1
On agite ensemble 500 mg de calcium pantetheineSsulfonate et 5 g de
glucose en poudre Ce melange est repar- ti dans des fioles sous
conditions steriles Les fioles sont scellees et entreposees en un lieu
sombre et frais, apres introduction d'nitrogen Au moment de
l'utilisation, on y ajoute 500 ml de serum physiologique a 0,85
percent, afin de preparer un medicament liquide Ce liquide est
utilise, selon les symptomes, en injection intraveineuse ou en
goutte-a-goutte.
EXEMPLE 2
On ajoute 50 g de glucose en poudre a 50 g de pantetheine
calciumSsulfonate Ce melange est additione de 99 g de lactose, 1 g
d'hydroxypropylcellulose et 2 g de stea- magnesium On agite
soigneusement et a l'aide d'une machine ad hoc, on forme 1000
comprimes pour adul- tes.
EXEMPLE 3 g de calcium pantetheineSsulfonate, 730 g de lac- tose, 7 g
de cellulose cristalline et 3 g d'hydroxypropyl-cellulose sont
melanges ensemble de facon homogene Le melange est faconne en granules
au travers du tamis d'un extrudeur, puis on seche suffisamment.
TABLEAU 1.
Action de la pantethine et de l'pantetheine-S-sulfonic acid sur les
lipides du plasma de rats devenus hyperlipidemic par injection de
Triton Echantillon Dose (mg/kg) Groupe temoin Groupe temoin, traite au
Triton Groupe a traitement simultane par Triton-pantethine 1 000
Lipides du Plasma (mg/dl) Cholesterol
,8 + 3,7
191,1 7,0
149,5 11,3
(2 i,8 percent) Triglycerides
,1 5,6
2400,2 + 225,5
1726,5 162,2
(28,1 percent)
Groupe a traitement simultane par
Triton-acide pantetheineS-Sul Lo- nique Groupe recevant du Triton
apres pretraitement par pantethine Groupe recevant du Triton apres
pretraitement par de l'pantetheine-Ssulfoniquacid 1 000 1 000 x 7 1
000 x 7
166,7 7,7 (12,8 percent)
153,3 6,6
(19,8 percent)
158,8 * 7,6
(16,9 percent)
1647,8 257,1 '
(31,3 percent)
1772,0 -+ 106,7
(26,2 percent)
1579 8 207,7
(34,2 percent)
OP and #x003C; 0,1 op and #x003C; 0,05
* P and #x003C; 0,01
Les pourcentages entre parentheses temoin traite au Triton. indiquent
les taux de reduction par rapport au groupe en ji Lji Groupe Temoin
traite avec C Cl 4
TABLEAU 2
Temps ecoule apres le traitement avec C C 14 (heures) GPT (Karmen
U/ml)
43,12-
325,83-
,33-,41- 7,26 27,86 17,74 12,24 GOT (Karmen U/ml)
,55 13,74
1171,21 41,98
900,93 35,14
794,77 + 33,12
Pantethine,4 +
236,26-
139,65 +
64,33-
7,14
26,48 *
21,56
7,48 **
,83 9,80
768,25 + 7,36 **
745,15 19,81
578,15-100,1 ** o
0 36,6 3,31 102,16 8,66
PantetheineS-sulfonate 24 199,22 48,4 * 855,78 32,33 ** calcium
Pantetheine 48 189,61 60,83 824,0 15,3
72 91,99 10,05 * 641,47 87,46 *
+Moyenne SE Moyenne SE *p and #x003C; 0,05 Cette grande difference
correspond te par CC 14, dose au meme moment.
**p and #x003C; 0,01 a la difference par rapport au groupe temoin
trai-
Ml n r:
TABLEAU 3
Temps ecoule apres le traitement avec C C 14 (heures) Temoin traite
avec C C 14 o O
Peroxydes lipidi Peroxydes lipidi- ques du serum ques du foie
(nmols/ml) (nmols/100 mg) mouille
1,72 0,27 45,62 7,06
2,74 0,27 537,74 1 6,40
3,32 0,47 381,73 + 3,54
6,15 0,53 96,32 13,82
0 1,54 O 16 58,84 '12,31
24 3,84 0,44 298,68 + 10,57 ***
Pantethine 48 3,74 0,76 153,3 3,62 ***
72 6,13 0,14 82,2 6,95
0 1,6 0,16 59,89 14,22 nt e Sed 24 3,41 0,65 227,27 27,06 ***
PantetheineS-sulfonate de+ calcium 48 3,10 0,25 134,2 8,68 ***
72 3,67 0,59 * 72,36 3,77
Moyenne SE *p and #x003C; 0,05 ***p and #x003C; 0,001 Cette grande
difference correspond a par C C 14, dose au meme moment. la difference
par rapport au groupe temoin traite Lii Lni Groupe TABLEAU 4
Phosphatase alcaline Temps ecoule apres le traitement par CC 14
(heures) Activite alcaline phosphatase (unite K A) Temoin traite avec
C C 14 o
38,6 +
1,8
102,7 3,4
124,0 + 3,3
0 37,0 3,7
Pantethine 24 45,9 12,3 ***
48 62,5 28,6 *
0 39,3 2,8
Pantetheine-S-sulfonate de 2PantetheineSsulfonate 39,8 3,4 *** calcium
48 39,3 5,1 *** moyenne SE *p and #x003C; 0,05 ***p and #x003C; 0,001
Cette grande difference correspond a la difference par rapport au
traite par CC 14, dose au meme moment. groupe temoin Groupe "I Ln -P
lji
TABLEAU 5
Action de l'pantetheine-S-sulfonic acid sur les lipides du serum chez
les hamsters)e Chol TG HDL-Chol)3-LP-Ch, __________ (mg/dl) (mg/dl)
(mng/dl) (mg/dl Ln 220,9 9,3 * 314 J,8 '17,0 36,7 + 2,0 167,4 + 14
Traite ar Pa S 53 H Traite par Pa SS
, 46,3
C:P and #x003C; 0,001
157,2118,5
C:P and #x003C; 0,01
104,2 6,3
C;P and #x003C; 0,001
, 5 10,2
C:P and #x003C; 0,001
C:-P and #x003C; O 0001
97,1 7, 1
C:P and #x003C; 0,001
Dl
71,83,5
C:P and #x003C; 0,001
74,2 6,3
C:P and #x003C; 0,001
*Moyenne S D. C forte difference avec le groupe temoin
Chol:Cholesterol TG:Triglycerides HDL-Chol Cholesterol-Lipoprotein de
forte densite A-LPchol: and -Lipoprotein cholesterol (la somme de
VLDL-cholesterol et de LDLcholesterol) VLDL: Lipoprotein de tres
faible densite
LDL z Lipoprotein de faible densite.
-'j Ln rba Groul Temo i
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Nouveau medicament pour ameliorer le metabolis- me des lipides,
caracterise en ce qu'il contient comme constituant actif de
l'pantetheine-S-sulfonic acid (I)ou l'un de ses salts. CH 3 HOCH
2 CCH (OH)CONHCH 2 CH 2 CONHCH 2 CH 2 SSO
3 H () 2 Medicament selon la revendication 1, caracterise en ce que le
constituant actif est un alkali metal pantetheineSsulfonate ou
alcalino-terreux, en particulier de calcium. 3 Medicament selon une
des revehdications 1 ou 2, caracterise en ce qu'il est conditionne
pour etre administre par voie orale, intraveineuse, ou rectale.
4 Medicament selon une des revendications 1 a 3, caracterise e _e
qu'il abaisse la concentration en P-lipoprotein-cholesterol dans le
serum, et augmente la concentration en HDL-cholesterol.
? ?
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