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[5][_]
Physical
(285/ 427)
[6][_]
2 Hz
(14)
[7][_]
100 ml
(12)
[8][_]
50 ml
(8)
[9][_]
de 50 ml
(8)
[10][_]
200 ml
(6)
[11][_]
150 ml
(6)
[12][_]
9 Hz
(6)
[13][_]
0,66 mole
(4)
[14][_]
0,149 mole
(4)
[15][_]
1720 cm
(4)
[16][_]
5 g
(4)
[17][_]
5 Hz
(4)
[18][_]
6 g
(4)
[19][_]
20 ml
(4)
[20][_]
64 %
(4)
[21][_]
6 Hz
(4)
[22][_]
de 20 ml
(3)
[23][_]
de 500 ml
(3)
[24][_]
72 %
(3)
[25][_]
60 ml
(3)
[26][_]
50 mmoles
(3)
[27][_]
30 ml
(3)
[28][_]
96 %
(3)
[29][_]
99 %
(3)
[30][_]
10 ml
(3)
[31][_]
20 minutes
(3)
[32][_]
15 Hz
(3)
[33][_]
20 %
(3)
[34][_]
50 %
(3)
[35][_]
83 %
(2)
[36][_]
1700 cm
(2)
[37][_]
23 N
(2)
[38][_]
1725 cm
(2)
[39][_]
500 ml
(2)
[40][_]
97 %
(2)
[41][_]
77 %
(2)
[42][_]
30 %
(2)
[43][_]
9 g
(2)
[44][_]
54 %
(2)
[45][_]
44 %
(2)
[46][_]
57 %
(2)
[47][_]
1,452 mole
(2)
[48][_]
1 litre
(2)
[49][_]
17 %
(2)
[50][_]
24 %
(2)
[51][_]
52,5 mmoles
(2)
[52][_]
0,01 mole
(2)
[53][_]
de 15 ml
(2)
[54][_]
0,1 mole
(2)
[55][_]
2 g
(2)
[56][_]
47 %
(2)
[57][_]
4 g
(2)
[58][_]
0,025 mole
(2)
[59][_]
68 %
(2)
[60][_]
de 100 ml
(2)
[61][_]
89 %
(2)
[62][_]
18 %
(2)
[63][_]
63 %
(2)
[64][_]
de 25 ml
(2)
[65][_]
56 %
(2)
[66][_]
90 %
(2)
[67][_]
1740 cm
(2)
[68][_]
8 Hz
(2)
[69][_]
36,5 g
(2)
[70][_]
3 Hz
(2)
[71][_]
1 %
(1)
[72][_]
2 V
(1)
[73][_]
de 2,25 g
(1)
[74][_]
6 mmoles
(1)
[75][_]
130 ml
(1)
[76][_]
2,4 ml
(1)
[77][_]
10 %
(1)
[78][_]
1,82 g
(1)
[79][_]
59,17 %
(1)
[80][_]
6,34 %
(1)
[81][_]
3,83 %
(1)
[82][_]
59,22 %
(1)
[83][_]
6,49 %
(1)
[84][_]
4,07 %
(1)
[85][_]
7 g
(1)
[86][_]
72 ml
(1)
[87][_]
660 ml
(1)
[88][_]
de 13,2 g
(1)
[89][_]
0,33 mole
(1)
[90][_]
300 ml
(1)
[91][_]
de 112 ml
(1)
[92][_]
de 33 ml
(1)
[93][_]
210 g
(1)
[94][_]
400 ml
(1)
[95][_]
197 g
(1)
[96][_]
1750 cm
(1)
[97][_]
20 g
(1)
[98][_]
47,1 g
(1)
[99][_]
53,11 %
(1)
[100][_]
69 %
(1)
[101][_]
80 %
(1)
[102][_]
87 %
(1)
[103][_]
51 %
(1)
[104][_]
de 39,6 g
(1)
[105][_]
0,122 mole
(1)
[106][_]
80 ml
(1)
[107][_]
12,3 g
(1)
[108][_]
11,2 ml
(1)
[109][_]
0,146 mole
(1)
[110][_]
29,6 g
(1)
[111][_]
60 %
(1)
[112][_]
58,67 %
(1)
[113][_]
6,65 %
(1)
[114][_]
3,42 %
(1)
[115][_]
58,79 %
(1)
[116][_]
33 %
(1)
[117][_]
3,34 %
(1)
[118][_]
1710 cm
(1)
[119][_]
20,5 g
(1)
[120][_]
de 3,45 g
(1)
[121][_]
150 mmoles
(1)
[122][_]
de 12,7 g
(1)
[123][_]
18,5 g
(1)
[124][_]
19 %
(1)
[125][_]
179 ml
(1)
[126][_]
206 g
(1)
[127][_]
de 179 g
(1)
[128][_]
0,484 mole
(1)
[129][_]
107 ml
(1)
[130][_]
120 g
(1)
[131][_]
1,936 mole
(1)
[132][_]
415 g
(1)
[133][_]
de 33,9 g
(1)
[134][_]
0,58 mole
(1)
[135][_]
4 ml
(1)
[136][_]
0,968 mole
(1)
[137][_]
220 ml
(1)
[138][_]
1100 ml
(1)
[139][_]
1000 ml
(1)
[140][_]
59 g
(1)
[141][_]
35 %
(1)
[142][_]
de 0,5 g
(1)
[143][_]
1,2 mmole
(1)
[144][_]
3 ml
(1)
[145][_]
0,53 g
(1)
[146][_]
3,6 mmoles
(1)
[147][_]
5 % de
(1)
[148][_]
0.30 g
(1)
[149][_]
53 %
(1)
[150][_]
de 5,21 g
(1)
[151][_]
0,130 mole
(1)
[152][_]
41,2 g
(1)
[153][_]
109 mole
(1)
[154][_]
35 g
(1)
[155][_]
92 %
(1)
[156][_]
11 %
(1)
[157][_]
10 Hz
(1)
[158][_]
7,3 ml
(1)
[159][_]
0 ml
(1)
[160][_]
230 ml
(1)
[161][_]
150 g
(1)
[162][_]
200 mm
(1)
[163][_]
0 g
(1)
[164][_]
21 N
(1)
[165][_]
59 %
(1)
[166][_]
78 %
(1)
[167][_]
39 %
(1)
[168][_]
1760 cm
(1)
[169][_]
3,3 g
(1)
[170][_]
1,6 g
(1)
[171][_]
19 N
(1)
[172][_]
59,80 %
(1)
[173][_]
5,96 %
(1)
[174][_]
4,36 %
(1)
[175][_]
59,60 %
(1)
[176][_]
5,76 %
(1)
[177][_]
4,08 %
(1)
[178][_]
1760-1700 cm
(1)
[179][_]
de 24,6 g
(1)
[180][_]
0,2 mole
(1)
[181][_]
23,9 g
(1)
[182][_]
17 ml
(1)
[183][_]
59,77 %
(1)
[184][_]
81 %
(1)
[185][_]
59,99 %
(1)
[186][_]
4 N
(1)
[187][_]
de 11,2 g
(1)
[188][_]
0,04 mole
(1)
[189][_]
5 ml
(1)
[190][_]
3,7 ml
(1)
[191][_]
0,048 mole
(1)
[192][_]
39 N
(1)
[193][_]
98 %
(1)
[194][_]
1685 cm
(1)
[195][_]
9,1 g
(1)
[196][_]
de 1,72 g
(1)
[197][_]
de 6,35 g
(1)
[198][_]
2 ml
(1)
[199][_]
6,2 g
(1)
[200][_]
82 %
(1)
[201][_]
85 %
(1)
[202][_]
4,1 g
(1)
[203][_]
3,75 ml
(1)
[204][_]
7,1 g
(1)
[205][_]
6,3 ml
(1)
[206][_]
0,95 mole
(1)
[207][_]
70 %
(1)
[208][_]
1740 cm-1
(1)
[209][_]
11 g
(1)
[210][_]
0,0245 mole
(1)
[211][_]
1,72 g
(1)
[212][_]
0,0295 mole
(1)
[213][_]
25 ml
(1)
[214][_]
de 0,72 g
(1)
[215][_]
0,018 mole
(1)
[216][_]
40 %
(1)
[217][_]
66 %
(1)
[218][_]
1,11 g
(1)
[219][_]
56 ml
(1)
[220][_]
de 3 g
(1)
[221][_]
de 1,2 g
(1)
[222][_]
1,06 ml
(1)
[223][_]
0,011 mole
(1)
[224][_]
de 4,8 g
(1)
[225][_]
3 g
(1)
[226][_]
1640 cm
(1)
[227][_]
3,8 g
(1)
[228][_]
0,0126 mole
(1)
[229][_]
1,8 g
(1)
[230][_]
62,00 %
(1)
[231][_]
5,88 %
(1)
[232][_]
4,82 %
(1)
[233][_]
61,75 %
(1)
[234][_]
5,86 %
(1)
[235][_]
5,08 %
(1)
[236][_]
2,5 Hz
(1)
[237][_]
de 38 g
(1)
[238][_]
0,152 mole
(1)
[239][_]
38 ml
(1)
[240][_]
15,3 g
(1)
[241][_]
13,9 ml
(1)
[242][_]
0,182 mole
(1)
[243][_]
88 %
(1)
[244][_]
31 %
(1)
[245][_]
15 %
(1)
[246][_]
43 %
(1)
[247][_]
50 g
(1)
[248][_]
de 10,2 g
(1)
[249][_]
0,447 mole
(1)
[250][_]
250 ml
(1)
[251][_]
8,5 ml
(1)
[252][_]
8,9 g
(1)
[253][_]
31 g
(1)
[254][_]
62 %
(1)
[255][_]
25 %
(1)
[256][_]
75 %
(1)
[257][_]
38 %
(1)
[258][_]
0,085 mole
(1)
[259][_]
1 nl
(1)
[260][_]
21 g
(1)
[261][_]
18,8 ml
(1)
[262][_]
0,34 mole
(1)
[263][_]
0,255 M
(1)
[264][_]
28,5 g
(1)
[265][_]
14 %
(1)
[266][_]
71 %
(1)
[267][_]
74 %
(1)
[268][_]
21 %
(1)
[269][_]
79 %
(1)
[270][_]
de 28,5 g
(1)
[271][_]
0,075 mole
(1)
[272][_]
44 ml
(1)
[273][_]
5,6 g
(1)
[274][_]
3,05 ml
(1)
[275][_]
0,17 mole
(1)
[276][_]
de 150 ml
(1)
[277][_]
16,4 g
(1)
[278][_]
de 2,15 g
(1)
[279][_]
0,054 mole
(1)
[280][_]
12 g
(1)
[281][_]
45 %
(1)
[282][_]
1730 cm
(1)
[283][_]
13,8 g
(1)
[284][_]
0,05 mole
(1)
[285][_]
5,55 g
(1)
[286][_]
7,7 ml
(1)
[287][_]
0,055 mole
(1)
[288][_]
de 22,6 g
(1)
[289][_]
0,15 mole
(1)
[290][_]
1635 cm
(1)
[291][_]
Molecule
(99/ 355)
[292][_]
water
(44)
[293][_]
Br
(17)
[294][_]
diazomethane
(15)
[295][_]
magnesium sulfate
(15)
[296][_]
ethanol
(14)
[297][_]
diethyl ether
(14)
[298][_]
benzene
(13)
[299][_]
dichloromethane
(9)
[300][_]
hydrochloric acid
(9)
[301][_]
Kieselgel
(8)
[302][_]
acetic acid glacial
(8)
[303][_]
ACETic acid
(7)
[304][_]
tetrahydrofuran
(7)
[305][_]
sodium chloride
(7)
[306][_]
thienamycin
(6)
[307][_]
sodium hydroxide
(6)
[308][_]
ethyl acetate
(6)
[309][_]
COOH
(5)
[310][_]
ethyl chloroformate
(5)
[311][_]
nitrogen
(5)
[312][_]
acetone
(5)
[313][_]
sodium
(5)
[314][_]
2-propanol
(5)
[315][_]
diketene
(4)
[316][_]
iodine
(4)
[317][_]
2-methyl-1,3-dioxolan
(4)
[318][_]
triethylamine
(4)
[319][_]
diethyl-malonate
(4)
[320][_]
CF
(3)
[321][_]
dimethylsulfoxide
(3)
[322][_]
Cl
(3)
[323][_]
dioxane
(3)
[324][_]
toluene
(3)
[325][_]
4-oxo-2-azetidine
(3)
[326][_]
azetidinone
(2)
[327][_]
mercapto-ethanol
(2)
[328][_]
ethylene
(2)
[329][_]
2-azetidinone
(2)
[330][_]
mercury
(2)
[331][_]
argon
(2)
[332][_]
sulfate
(2)
[333][_]
diethyl bromomalonate
(2)
[334][_]
diethyl-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate
(2)
[335][_]
sodium hydrosulfite
(2)
[336][_]
diethyl-dicarboxylate
(2)
[337][_]
carbonate
(2)
[338][_]
4-oxo-2,2-azetidine
(2)
[339][_]
diethyl-4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate
(2)
[340][_]
trans-4-(diazoacetyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxypheny
l)-2-azetidinone
(2)
[341][_]
trans-4-(diazoacetyl)-1-phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azetid
inone
(2)
[342][_]
diazoketone
(2)
[343][_]
CHCOOH
(1)
[344][_]
COO
(1)
[345][_]
COOX
(1)
[346][_]
azide
(1)
[347][_]
COCN
(1)
[348][_]
hydrogen
(1)
[349][_]
ethylene glycol
(1)
[350][_]
azetidinecarboxylic acid
(1)
[351][_]
N-methyl-N-nitroso-urea
(1)
[352][_]
ketene
(1)
[353][_]
magnesium
(1)
[354][_]
benzylamine
(1)
[355][_]
methanol
(1)
[356][_]
hydride
(1)
[357][_]
triethylammonium bromide
(1)
[358][_]
diethyl-amino-malonate
(1)
[359][_]
palladium
(1)
[360][_]
4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate
(1)
[361][_]
3-acetyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azetidine
(1)
[362][_]
CO
(1)
[363][_]
chlorure de sodium
(1)
[364][_]
3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl-4-oxo-2-azetidine-carboxylate
(1)
[365][_]
1-(2,4-dimethoxybenzyl)diethyl-4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate
(1)
[366][_]
chloroform
(1)
[367][_]
ethyl-4-oxo-2-azetidine-carboxylate
(1)
[368][_]
1-(4-methoxyphenyl)-2-azetidinone
(1)
[369][_]
4-methoxyaniline
(1)
[370][_]
4-methoxyanisidine hydrobromide
(1)
[371][_]
3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine
(1)
[372][_]
diethyl 2-pyrrolidine-dicarboxylate
(1)
[373][_]
3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)
diethyl-4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate
(1)
[374][_]
1-(4-methoxyphenyl)diethyl-4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate
(1)
[375][_]
1-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-azetidine
(1)
[376][_]
phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinone
(1)
[377][_]
diethyl hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate
(1)
[378][_]
acetate
(1)
[379][_]
diethyl azetidine-dicarboxylate
(1)
[380][_]
diethyl oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate
(1)
[381][_]
sodium carbonate
(1)
[382][_]
diethyl-4-oxo-azetidine-dicarboxylate
(1)
[383][_]
phenyl-3-(2-methyl-11,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidine
(1)
[384][_]
3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinone
(1)
[385][_]
HCOOR
(1)
[386][_]
trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-aze
tidine
(1)
[387][_]
trans-4-(diazoacetyl)-1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxola
n-2-yl)-2-azetidinone
(1)
[388][_]
trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-azetidi
ne
(1)
[389][_]
trans-(4-diazoacetyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxypheny
l)-2-azetidinone
(1)
[390][_]
trans-1-phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidine
(1)
[391][_]
Substituent
(58/ 114)
[392][_]
carboxy
(10)
[393][_]
benzyl
(7)
[394][_]
amido
(6)
[395][_]
diethyl
(6)
[396][_]
carbonyl
(5)
[397][_]
phenyl
(5)
[398][_]
1-(2,4-dimethoxybenzyl)
(4)
[399][_]
4-oxo
(4)
[400][_]
2-methyl
(4)
[401][_]
thio
(3)
[402][_]
3-acetyl
(3)
[403][_]
trans-4-(diazoacetyl)
(3)
[404][_]
2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl
(3)
[405][_]
trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)
(2)
[406][_]
methyl-1,3-dioxolan-2-yl
(2)
[407][_]
dioxolan-2-yl
(2)
[408][_]
anilino
(2)
[409][_]
1-phenyl
(2)
[410][_]
1,3-dioxolan-2-yl
(2)
[411][_]
aminoethyl
(1)
[412][_]
r-hydroxyethyl
(1)
[413][_]
c-hydroxyethyl
(1)
[414][_]
amino
(1)
[415][_]
acetyl
(1)
[416][_]
C-acetyl
(1)
[417][_]
2-methyl-1,3-dioxo
(1)
[418][_]
N-benzyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)
(1)
[419][_]
diethyl-amino
(1)
[420][_]
N-benzyl
(1)
[421][_]
2,4-dimethoxybenzylamino
(1)
[422][_]
N-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-hydroxy-3-methyl
(1)
[423][_]
dimethoxybenzyl
(1)
[424][_]
dimethyl
(1)
[425][_]
2,4-dimethoxybenzyl
(1)
[426][_]
2-methyl-1,3-oxathiolan-2-yl
(1)
[427][_]
1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)
(1)
[428][_]
(diazoacetyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)
(1)
[429][_]
3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)
(1)
[430][_]
4-methoxy
(1)
[431][_]
4-methoxyanilino
(1)
[432][_]
methoxyphenyl
(1)
[433][_]
1-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo
(1)
[434][_]
3-acetyl-1-(4-methoxyphenyl)
(1)
[435][_]
trans-1-phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)
(1)
[436][_]
oxo-2-azetidinyL
(1)
[437][_]
1trans-1-phenyl
(1)
[438][_]
N-phenyl
(1)
[439][_]
N-phenyl-3-hydroxy-3-methyl
(1)
[440][_]
3-acetyl-11-phenyl-4-oxo
(1)
[441][_]
3-acetyl-1-phenyl
(1)
[442][_]
dicarboxy
(1)
[443][_]
trans-1-phenyl
(1)
[444][_]
trans-4-(diazoacetyl)-1-phenyl
(1)
[445][_]
trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo
(1)
[446][_]
trans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2-azet
idinyl
(1)
[447][_]
phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo
(1)
[448][_]
3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-azetidinyl
(1)
[449][_]
1trans-1-phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl
(1)
[450][_]
Generic
(28/ 103)
[451][_]
ether
(20)
[452][_]
acid
(18)
[453][_]
diazoketone
(10)
[454][_]
salt
(8)
[455][_]
alkoxy
(6)
[456][_]
ketal
(5)
[457][_]
RADICAL
(4)
[458][_]
HETEROcyclicS
(3)
[459][_]
alkyl
(3)
[460][_]
carboxylic acid
(3)
[461][_]
trifluoride
(3)
[462][_]
acyl
(2)
[463][_]
anhydride
(2)
[464][_]
tertiary amine
(2)
[465][_]
heterocyclic acetic acid
(1)
[466][_]
sulfonic acid
(1)
[467][_]
mercaptan
(1)
[468][_]
metal
(1)
[469][_]
N-acyl-aminoethyl
(1)
[470][_]
dialkyl
(1)
[471][_]
alkali metal
(1)
[472][_]
alcoholate
(1)
[473][_]
ketone
(1)
[474][_]
alkali metal halide
(1)
[475][_]
peroxide
(1)
[476][_]
hydrogens
(1)
[477][_]
sulfoxide
(1)
[478][_]
dicarboxylate
(1)
[479][_]
Gene Or Protein
(11/ 36)
[480][_]
Etre
(18)
[481][_]
DANS
(4)
[482][_]
Tre
(4)
[483][_]
Est-a
(3)
[484][_]
CES
(1)
[485][_]
Trai
(1)
[486][_]
Lan-2
(1)
[487][_]
HPK
(1)
[488][_]
Cata
(1)
[489][_]
Grou
(1)
[490][_]
Acti
(1)
[491][_]
Disease
(1/ 2)
[492][_]
Rale
(2)
[493][_]
Organism
(2/ 2)
[494][_]
alca
(1)
[495][_]
S sus
(1)
[496][_]
Company Reg No.
(1/ 1)
[497][_]
PF 254
(1)
[498][_]
Chemical Role
(1/ 1)
[499][_]
antibiotic
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2518998A1
Family ID 1890986
Probable Assignee Richter Gedeon Vegyeszet
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX DERIVES HETEROcyclicS D'ACETic acid ET PROCEDE POUR
LEUR PREPARATION
Abstract
_________________________________________________________________
New heterocyclic acetic acid compounds of the general formula (I),
wherein Y and Y form together a removable carbonyl protecting group,
and R is a removable amido protecting group, are prepared in the way
that a compound of the general formula (II), wherein R, Y and Y are as
defined above, is activated on the carboxy group and then reacted with
diazomethane, and the resulting new compound of the general formula
(II), wherein R, Y and Y are as defined above, is subjected to
diazoketone rearrangement in the presence of water. The new compounds
according to the invention can be incorporated into pharmaceutical
preparations and are valuable intermediates in the synthesis of
thienamycin and thienamycin analogues.
NOUVEAUX COMPOSES HETEROcyclicS D'ACETic acid REPRESENTES PAR LA
FORMULE GENERALE I CI-APRES:
(CF DESSIN DANS BOPI)
OU Y ET Y FORMENT ENSEMBLE UN GROUPE DETACHABLE PROTECTEUR DU GROUPE
CARBONyl ET R EST UN GROUPE DETACHABLE PROTECTEUR DU RADICAL AMIDO. ON
LES PREPARE EN ACTIVANT LE GROUPE CARBOXY D'UN COMPOSE REPRESENTE PAR
LA FORMULE GENERALE III CI-APRES:
(CF DESSIN DANS BOPI)
OU R, Y ET Y SONT TELS QUE DEFINIS PLUS HAUT, PUIS EN LE TRAITANT AVEC
DU DIAZOMETHANE ET EN SOUMETTANT LE COMPOSE RESULTANT REPRESENTE PAR
LA FORMULE GENERALE II CI-APRES:
(CF DESSIN DANS BOPI)
OU R, Y ET Y SONT TELS QUE DEFINIS PLUS HAUT, A UN REARRANGEMENT DE
DIAZOketone EN PRESENCE D'water.
CES NOUVEAUX COMPOSES SONT D'INTERESSANTS COMPOSES UTILES DANS LA
SYNTHESE DE LA THIENAmycin ET DE SES ANALOGUES.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention est relative a de nou-
veaux derives heterocyclics d'acetic acid represen-
tes par la formule generale (I) ci-apres: y 1 y 2 H
CHCOOH
H 3 C 2 X
O sol N X(I) NR dans laquelle: Y 1 et y 2 forment ensemble un groupe
detachable protecteur du groupe carbonyl, de preference un groupe
ketal ou un radical thioanalogue de celui-ci et R est un groupe
detachable protecteur du groupe amido, de
preference un groupe benzyl portant un ou plusieurs sub-
stituants alkoxy en C 1 a ou un groupe phenyl portant eventuellement
un ou plusieurs substituants alc Dxy en
1 A 4 '
et a un procede pour les preparer.
Ces composes peuvent etre convertis en thienamy-
cine et composes apparentes,par exemple de la facon repre-
sentee dans le Schema (A)
2 5 1 8 9 9 8
Schema (A)
H 2 COOH
1 O
CH 2 COOH
reduction 2-esterification r X
CH 2 COO
NH 2 Z e ro
CH 2 COOX
0 NH
reduct i on H
CH 2 COOH
NH salt du semiester malonique et 1 5 0):j Lr f 4 4 j U tu O N id p Q)
4 j U) a) v 1 salt du semiester maloniaue H
: CH 2 COCH 2 COOQ
0 1 \R
azide d'sulfonic acid m H 2 COCH 2 COOQ on a,
p a, Zj-ae-
2 5 1 8 9 9 8
Schema (A) (Suite) r, O' ' -ee 1 5:00 Q 0-acylation,+ formation de
mercaptansalt H e
-Z,2 4 c"I.
1 % H e CH 2 COCN 2 COOQ ai Sel de Rsalt Dans les formules indiquees
dans le Schema (A), y 1, y 2 et R sont tels que definis plus haut, X
est un groupe esterifiant selectivement detaohable,
Q est un groupe alkyl en C 1 a 5 ou un groupe benzyl sub-
stitue,
Q' est un groupe alkyl en C 1 a 5 ' un groupe benzyl sub-
stitue, un atome d'hydrogen ou un ion de metal alca-
lin, et
R" est un groupe benzyl, aminoethyl ou N-acyl-aminoethyl-
le.
La thienamycin, un antibiotic a large spec-
tre d'activite a d'abord ete preparee par voie microbiolo-
gique (brevet americain n 3 850 375), puis ensuite par
synthese chimique (brevet allemand n 2 751 597).
La Demanderesse a pour but de fournir une nou-
velle voie pour synthetiser la thienamycin et ses analo-
gues, selon laquelle le squelette azetidinone et la chalne
laterale r-hydroxyethyl, ou une chaine laterale suscepti-
ble d'etre facilement convertie en groupe c-hydroxyethyl, sont formes
simultanement dans la premiere etape de la
synthese et l'intermediaire-cle resultant est converti a-
lors en produit final recherche.
On a constate que lorsqu'un (amino-protege)-ma-
dialkyl est acyl avec du diketene et que ie produit acyl resultant est
traite avec de l'iodine et un
alkali metalalcoholate, on obtient un compose d'azeti-
dinone represente par la formule generale (VI) ci-apres
HIC O C A¦ OCOOZ) -
ontenant une chane -actyle latrale, qui peut tre u-
contenant une chaine c#x003C;-acetyl laterale, qui peut etre u-
tilise comme intermediaire-cle dans la synthese.
Dans la formule ci-dessus, R est tel que defini plus haut et Z est un
groupe alkyl en C 1 a 5 ' Les intermediaires de formule generale (VI)
et leur preparation sont decrits en detail dans la demande de
brevet hongrois de la demanderesse n 2262/80 La prepara-
tion de ces intermediaires est aussi decrite dans les exemples
ci-apres.
On a aussi observe, qu'avant de convertir l'in-
termediaire de formule generale (VI) en thienamycin ou l'un de ses
analogues, il est preferable de proteger le groupe ketone de la chaine
laterale o C-acetyl avec un
groupe, en particulier un groupe ketal ou son thio-analo-
gue, qui peut etre elimine lors d'une etape ulterieure de
la synthese L'ethylene glycol ou son thio-analogue, com-
me du mercapto-ethanol, peut etre applique de facon par-
ticulierement preferee pour former le groupe ethylene-ce-
tal ou hemithiocetal de protection Le compose resultant represente par
la formule generale (V) ci-apres y yl H C C (co Oz)2
O ( O O 2 V
o)
o R, Z, y 1 et y 2 sont tels que definis plus haut, est trai-
te alors avec un alkali metal halide dans de la py-
ridine ou un solvant voisin ou dans du dimethylsulfoxide,
pour obtenir un compose represente par la formule genera-
le (IV) ci-apres y 1 y 2 H H H C-C t COOZ
R(IV)
o R, y 1, y 2 et Z sont tels que definis plus haut.
Le compose resultant de formule generale (IV) est
un melange d'isomeres cis et trans Les isomeres peuvent e-
tre separes l'un de l'autre, soit par chromatographie, soit en
fonction de leurs solubilites differentes L'isomere trans separe, de
formule generale (I Va)ci-apres y 1 y' H H
H 5 C C _COOZ
, (I Va)
O \R
peut etre converti en l'acide trans-carboxylic acid represen-
te par la formule generale (III) ci-apres yl y 2 H H
H 3 -0 Y COOH
0 R
par hydrolyse Il est plus avantageux, cependant, de
soumettre le melange isomere lui-meme a une hydrolyse, puis-
que la reaction est selective, c'est-a-dire que, seul l'es-
ter trans se convertiten -l'carboxylic acid respectif.
Certains des composes de formules generales (VI
(IV) et (I Va) sont decrits dans la demande de brevet hon-
grois n 2263/80 de la Demanderesse, tandis que les autres
representants de ces composes et les composes representes
par la formule generale (III) sont decrits dans des deman-
des de brevet de la demanderesse La preparation des compo-
ses des formules generales (VI) A (III) est aussi decrite
dans les exemples de la presente invention.
On fait d'abord reagir l'acide trans-carboxylic acid separe de formule
generale (III) avec un activateur pour le groupe carboxy et ensuite
avec du diazomethane, puis l'on soumet le compose resultant de formule
generale (II) o R, y 1 et y 2 sont tels que definis plus haut y y 2 H
H H 3 CC T r COCHN 2
(-)
a un rearrangement de diazoketone (transposition de Wolff) en presence
d'water Dans cette derniere etape, on obtient
les produits desires de formule generale ( 1).
Les composes de formules generales (I) a (VI) sont obtenus sous forme
de melanges racemiques. A partir de ces constatations, l'invention est
relative a un procede de preparation d'un nouveau compose represente
par la formule generale ( 1), dans laquelle: Yi et Y 2 forment
ensemble un groupe protecteur detachable, du radical carbonyl, de
preference un groupe ketal ou son thio-analogue et R est un groupe
protecteur detachable,du radical amido, de preference un groupe
benzyleportant un ou plusieurs substituants alkoxy en C 1 a 4 ou un
groupe phenyl portant eventuellement un ou plusieurs substituants
alkoxy en C 1 a 4 ' selon lequel un compose de formule generale (III),
o R, Y 1 et y 2 sont tels que definis plus haut, est active sur le
groupe carboxy, puis amene a reagir avec du diazomethane, puis le
compose resultant de formule generale (II), o R, Yl et Y 2
sont tels que definis plus haut, est soumis a un rearrange-
ment de diazoketone en presence d'water, ou un compose de formule
generale (Il), o R, Y 1 et
y 2 sont tels que definis plus haut, est soumis a un rearran-
gement de diazoketone en presence d'water, et le produit resultant de
formule generale
(I) est ensuite separe.
La preparation des substances de depart de formu-
le generale (III) est decrite en detail dans les exemples.
L'azetidinecarboxylic acid de formule gene-
rale (III) est active d'abord sur le groupe carboxy Un
quelconque agent activateur compatible avec le cycle t-lac-
tame peut etre applique a ce propos Il est prefere d'ac-
tiver le groupe carboxy en un anhydridemixte, but pour lequel le ethyl
chloroformate se revele particulierement convenable L'anhydridemixte
est forme en presence d'un
agent fixant l'acide, de preference une tertiary amine.
Le sel de l'tertiary amine qui se separe du melange reac-
tionnel peut etre elimine facilement.
La forme activee du compose de formule (III) est alors amene a reagir
avec du diazomethane Le diazomethane est prepare de preference a
partir de N-methyl-N-nitroso-urea et est ajoute au melange
reactionnel, de preference sous forme d'une solution etheree Lorsque
le degagement de
gaz s'arrete, l'exces de diazomethane est decompose de pre-
ference avec de l'acetic acid et le compose resultant
de formule generale (II) est separe du melange reactionnel.
Si besoin est, ce produit peut etre purifie, par exemple,
par chromatographie sur colonne.
Ensuite, le compose resultant de formule gene-
rale (II) est soumis a un' rearrangement de Wolff, si bien que la
chaine CC-diazoketone laterale se convertit d'abord en ketene par
elimination de l'nitrogen et ensuite il reagit avec de l'water pour
former le produit desire de formule
generale ( 1).
Le rearrangement de Wolff peut etreamorce avec un catalyseur, par
irradiation d Melange avec de la lumiere
ultraviolette, par un traitement thermique ou leur associa-
tion L'irradiation par de la lumiere ultraviolette se re-
vele particulierement interessante Celle-ci peut etre re-
alisee,par exemple, dans un photoreacteur, de preference sous une
atmosphere de gaz inerte, en presence d'water et
eventuellement d'un solvant organique inerte.
Le produit resultant peut etre separe du melange reactionnel par
evaporation et/ou par transfert de phase et peut etre purifie,par
exemple, par recristallisation, si
cela est necessaire.
Outre les dispositions qui precedent, l'invention comprend encore
d'autres dispositions, qui ressortiront de
la description qui va suivre.
L'invention sera mieux comprise a l'aide du com-
plement de description qui va suivre, qui se refere a des
exemples de mise en oeuvre du procede objet de la presente invention.
Il doit etre bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en
oeuvre sont donnes uniquement a titre d'illustration de l'objet de
l'invention, dont ils ne cons-
tituent en aucune maniere une limitation.
EXEMPLE 1
acidEtrans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-( 2-methyl-1,3-dioxo-
lan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinylj-acetique
Un melange de 2,25 g ( 6 mmoles) de trans-4-(dia-
zoacetyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-( 2-methyl-1,3-dioxolan-
2-2-yl)-2-azetidinone, 100 ml de tetrahydrofuran depourvu de peroxide
et 50 ml d'water, est irradie pendant environ 4 heures avec une lampe
a mercury sous haute pression (HPK
125)plongee dans le reacteur realise en verre Pyrex, sous at-
mosphere d'argon La solution est evaporee sous vide a un volume final
de 50 ml et le concentrat est dilue avec de l'water a 130 ml On ajoute
2,4 ml d'une solution aqueuse a 10 % d'sodium hydroxide au melange
aqueux et on lave le melange alcalin a trois reprises avec des
portions de ml de dichloromethane Ensuite, la phase aqueuse est
acidifiee a p H= 2 avec de l'hydrochloric acid aqueux concentre La
solution acidest extraite a trois reprises
avec des portions de 20 ml de dichloromethane et les ex-
traits sont combines, seches sur magnesium,fisulfate-
tres et le filtrat est evapore a sec Le residu est re-
cristallise dans de l'etherOn recueille 1,82 g ( 83 %) du compose
recherche, sous forme d'une substance cristalline
blanche; p f: 124 C (ether).
-1 IR (K Br): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm Analyse: valeurs
calculees pour C 18 H 23 N 07 ( 365,37):
C: 59,17 %, H: 6,34 %, N: 3,83 %;
valeurs trouvees:
C: 59,22 %, H: 6,49 %, N: 4,07 %.
La substance de depart peut etre preparee de la facon suivante:
a) Un melange de 109, 7 g ( 0,66 mole) de 2,4-dimetho-
xybenzaldehyde, 72 ml ( 0,66 mole) de benzylamine et 660 ml de
methanol est agite a la temperature ambiante pendant minutes, si bien
qu'une solution claire est obtenue a partir de la suspension La
solution est refroidie avec de l'water glacee et additionnee peu a peu
de 13,2 g ( 0,33 mole)
d'hydride borosodique.
Le progres de la reaction est suivi oar chromatographie en couche
mince (Kieselgel G selon Stahl; solvant revelateur: melange 9:1 de
benzene et d'acetone) et a la fin de la reaction, le melange est
evapore a sec, sous vide Le residu est melange avec 300 ml d'water et
le melange aqueux est
extrait avec des portions de 500 ml, 200 ml et 200 ml d'ether.
Les solutions etherees sont reunies, sechees sur magnesium sulfate,
filtrees, puis le filtrat est additionne de 112 ml ( 0,66 mole) de
diethyl bromomalonate et de 33 ml ( 0,66 mole) de triethylamine Le
melange reactionnel est agite a la temperature ambiante pendant 2 a 3
jours Le triethylammonium bromide separe, est filtre, puis lave a
l'etherLa liqueur-mere est evaporee et le residu est recristallise
dans 150 ml d'ethanol Le produit brut resultant ( 210 g) est a nouveau
recristallise dans 400 ml d'ethanol
et fournit 197 g ( 72 %) de N-benzyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-
diethyl-amino; p f: 62-630 C (ethanol).
IR (K Br): 1750 cm/1725 cm, d.
b) 61,7 a ( 0,149 mole) de N-benzyl-N-( 2,4-dimetho-
xybenzyl)diethyl-amino-malonate, prepare selon le point a) ci-de S su
S, sont hydrogens dans 500 ml d'ethanol a la pression atmospherique en
presence d'environ 20 g de
catalyseur constitue par du palladium sur du charbon Le cata-
lyseur est filtre et le filtrat est evapore On recueille 47,1 g ( 97
%) de ( 2,4-dimethoxybenzylamino)diethyl-malonate Le produit peut etre
converti en son hydrochloride par reaction avec de l'hydrochloric acid
Le hydrochloride fond a 122-124 "C apres recristallisation dans
l'ethyl acetate. Analyse: Valeur calculees pour C 16 H 24 Cl NO 6 (
361 82): C: 53,11 %; H: 6 69 %, Ci: 9 80 %; N: 3 87 %; " trouvees:
C: 52 51 %, H: 6 77 %, Cl: 10 30 %; N: 4 09 %.
-1 IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1
3 (s, 6 H), 3 78 (s, 3 H), 3 82 (s, 3 H), 4 21 (q, 4 H), 6 20 (s, 2
H), 6 46 6 (m, 2 H) + 7 3-7 55
(m, 1 H), 7 7 (large s, 1 H) ppm.
c) Un melange de 39,6 g ( 0,122 mole) de ( 2-4-dirmethoxv-
benzjlamino)diethyl-malonate, prepare selon le point b) ci-de S sus,
80 ml d'acetic acid glacial et 12,3 g ( 11,2 ml, 0,146 mole) de
diketene, est porte a ebullition pendant 0,5 heure Le solvant,
l'acetic acid glacial,est distille sous vide sur un bain-marie d'water
et le residu huileux est triture avec 150 ml d'water La substance
cristalline resultante est dissoute dans 60 ml d'ethyl acetate et
precipitee avec de l'ether de petrolether On recueille
29,6 g ( 60 %) de N-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-hydroxy-3-methyl-
diethyl-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate et/ou son
tautomere,p f: 106-107 C.
Analyse: Valeur calculees pour C 20 H 27 NO 8 ( 409,43):
C: 58,67 %, H: 6,65 %, N: 3,42 %;
" trouvees:
C: 58,79 %, H: 6-,33 %, N: 3,34 %.
IR (K Br): 3400, 2950, 2850, 1730 ( 1740, sh), 1710 cm H RMN (CDC 13):
6 = 1 1 (t, 3 H), 1 17 (t,3 H), 1 52 (s,% 3 H), 2 8 (#x003C; O 1 H), 2
65 (large s, 2 H), 3 75 (s, 6 H), 3.8-4 15 (m, 4 H), 6 7 (large s, 2
H), 6 25-6 45 (m) + 7 0-7 25
(m, 3 H) ppm.
d) On met 20,5 g ( 50 mmoles)du produit prepare de
la facon decrite dans le point c) ci-dessus a la sus-
pension dans 50 ml d'etheranhydre et on ajoute simultanement r.ne
solution de 3,45 g ( 150 mmoles) de sodium metallique dans 100 ml
d'ethanol anhydre et une solution de 12,7 g ( 50 mmoles) d'iodine dans
150 ml d'etheranhydre, a partir de deux ampoules a brome,a la
suspension vigoureusement agitee et refroidie par de l'water glacee
Ensuite, on ajoute au melange agite, 5 g d'sodium hydrosulfite,
dissous dans
ml d'une solution aqueuse saturee de sodium chloride.
Le melange est introduit dans une ampoule a decanter et 60 ml
d'water sont ajoutes pour dissoudre les salts mineraux separes.
La phase organique est enlevee, sechee sur magnesium sulfate, filtree
et le filtrat est evapore Le residu huileux, pesant 18,5 g est
cristallise dans 30 ml de
2-propanol On obtient: 10 9 g ( 54 %) de 3-acetyl-1-( 2,4-
dimethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate de
diethyl; p f: 84-85 C ( 2-propanol).
Analyse: Valeun calculees pour C 20 H 25 NO 8 1407 41):
C: 58 96 %, H: 6 19 %, N: 3 44 %;
trouvees:
C: 58 99 %, H: 6 04 %, N: 3 57 %.
H RMN (CDC 13): 6 = 1 12 (t, 3 H), 1 21 (t, 3 H), 2 31 (s, 3 H), 3 76
(s, 6 H), 3 8-3 4 (m, 4 H), 4 53 (d, 1 H), 4 63
(d, 1 H), 4 69 (s, 1 H), 6 3-6 4 (m, 2 H) + 7 07 (d, 1 H) ppm.
e) On ajoute goutte a goutte 179 ml ( 206 g, 1,452 mole) de
diethyltrifluoride a une solution:viooureusement agitee de 179 g (
0,484 mole) de
3-acetyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azetidine-
diethyl-dicarboxylate et 107 ml ( 120 g, 1,936 mole) d' e thyl e neg
lycol dans 500 ml de dioxane a nhydre, tandis qu'un refroidissement
par de l'water glacee est assure Le melange reactionnel est laisse
reposer a la temperature ambiante pendant un jour, pendant lequel il
est agite de temps en temps Ensuite, on ajoute lentement 415 g ( 1,452
mole) de Na CO 3, 10 H 20 au melange agite et refroidi avec de l'water
glacee et on agite le melange pendant minutes Ensuite, on ajoute 1
litre d'etheret 1 litre d'water et les phases sont separees l'une de
l'autre La phase aqueuse est secouee a deux reprises avec des portions
de 500 ml d'diethyl ether La phase etheree est sechee sur
du magnesium sulfate, filtree et le filtrat est evapore.
Le residu est additionne de 33,9 g ( 0,58 mole) de chlorure de sodium,
17, 4 ml ( 0,968 mole) d'water et 220 ml de dimethyl
sulfoxide et le melange est agite sur un bain d'huile a 80 'C.
Le progres de la reaction est suivi par chromatographie en couche
mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl, solvant
revelateur: melange 6:4 de benzene et d'ethyl acetate.
A la fin de la reaction, c'est-a-dire apres environ 15 heures, le
melange est verse dans 1100 ml de solution aqueuse saturee de sodium
chloride, le melange resultant est secoue avec 1000 ml, puis deux fois
avec des portions de 500 ml d'diethyl ether lessolutions etherees sont
combinees, decolorees avec du charbon, sechees sur du magnesium
sulfate et le filtrat est eva Dore a un volume final d'environ 200 ml
Cette solution concentree est refroidie avec de l'water glacee
et fournit 59 g ( 35 %) de trans-i-( 2,4-dimethoxybenzyl)-
3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl-4-oxo-2-azetidine-carboxylate; P
f: 950 C.
f) UN melange de 0,5 g ( 1,2 mmole) de 3-acetyl-
1-(2,4-dimethoxybenzyl)diethyl-4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate
prepare selon le point d) ci-dessus, 3 ml de tetrahydrbfurane anhydre
et 0,53 g ( 3,6 mmoles) de mercapto-ethanol, est porte a ebullition
pendant 4 heures, puis 10 ml d'water et 10 ml de chloroform sont
ajoutes au melange de reaction La phase organique est separee, lavee
avec une solution aqueuse a 5 % de carbonate acidde sodium, sechee sur
magnesium sulfate, filtree et le produit est separe du filtrat par
chromatographie prepa- rative en couche mince (adsorbant: Kieselgel 60
PF 254 + 366,
melange revelateur: melange 8:2 de toluene et d'acetone).
On obtient:
0.30 g ( 53 %) de 1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-
( 2-methyl-1,3-oxathiolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidine-
diethyl-dicarboxylate.
H RMN (CDC 13)I 6 = 0 8-1 55 (m, 6 H), 1.72 + 1 77 (d, 3 H), 2 9 -3 4
(m, 2 H), 3 75 (s, 6 H),
4 0-5 O (m, 9 H), 6 4 (m, 2 H) + 7 1 (d, 1 H) ppm.
g) Une solution de 5,21 g ( 0,130 mole) d'sodium hydroxide dans 60 ml
d'water est ajoutee a une suspension de
41,2 g ( 0 109 mole) de trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-( 2-
methyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl-4-oxo-2-azetidine-carboxylate prepare
selon le point e) ci-dessus, dans 50 ml d'ethanol sous agitation et
avec refroidissement avec de l'water glacee et l'agitation est
poursuivie jusqu'a obtention d'une solution claire (environ 20
minutes) On ajoute 100 ml d'water a la solution et secoue le melange
avec 100 ml d'etherLa phase aqueuse est acidifiee a p H = 1 avec de
l'hydrochloric acid concentre aqueux, puis secouee rapidement avec 100
ml, puis
deux fois avec des portions de 50 ml de dichloromethane.
Les solutions dichloromethaniques sont reunies, sechees
sur magnesium sulfate, filtrees et le filtrat est evapore.
Le residu huileux est cristallise a partir d'un melange de toluene et
d'ether de petrolether pour fournir 35 g ( 92 %)
d'acidtrans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-( 2-methyl-1,3-
dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidine-carboxylique; p f:
117-118 "C (toluene).
Analyse: Valeurs calculees pour C 17 H 21 NO 7 ( 351 35):
C: 58 11 %, H: 6 03 %, N: 3 99 %;
Valeurstrouvees:
C: 58 17 %, H: 6 30 %, N: 4 24 %
IR (K Br): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm 1.
1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 39 (s,3 H), 3 50 (d, 1 H, J= 2 5 Hz), 3 77 (s,
3 H, 3 79 (s,3 H), 3 86 (d, 1 H, J= 2 5 Hz), 3.96 (m, 4 H), 4 21 + 4
56 (d, 2 H, JAB= 15 Hz), 6 44
1 (m, 2 H)+ 7 15 (d, 1 H, J= 10 Hz), 7 58 (large s, 1 H)ppm.
h) 7,3 ml ( 52,5 mmoles) de triethyl-amine sont
ajoutes a une solution de 17 6 g ( 50 mmoles) d'acidtrans-
1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-
* 4-oxo-2-azetidine-carboxylique prepare selon le point g) ci-dessus,
dans 150 ml de tetrahydrofurane anhydre, puis,0 ml ( 52,5 mmoles) de
ethyl chloroformate sont ajoutes au melange, refroidi avec de la glace
Le melange est refroidi a -15 C, agite a cette temperature pendant 20
minutes et le triethylaminesalt separe est filtre a la meme
temperature sous atmosphere d'argon Une solution de mmoles de
diazomethane dans 230 ml d'diethyl ether froid est ajoutee au filtrat
Le melange est agite, laisse se rechauffer a la temperature ambiante
et apres 2 heures d'agitation, evapore a sec Le residu brun epais est
dissous
dans 20 ml de benzene et le produit est separe par chroma-
tographie sur colonne (adsorbant: 150 g de Kieselgel 60, 0 = 0,063 A
0, 200 mm, agent eluant: melange 7:2 de benzene
et d'acetone) On recueille: 12 0 g ( 64 %) de trans-4-
(diazoacetyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-( 2-methyl-1,3-
dioxolan-2-yl)-2-azetidinone. Analyse: Valeuircalculees pour C 18 H 21
N 306 ( 375 37):
C:57 59 %, H: 5 64 %;
Valeurs trouvees C:57 78 %, H: 5 39 %.
IR (K Br): 2900, 2110, 1760 cm 1.
EXEMPLE 2
Acideftrans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-( 4-methoxy-
phenyl)-4-oxo-2-azetidiny 17-acetique
3,3 g ( 0,01 mole) de trans-4-(diazoacetyl)-3-
( 2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-azetidinone sont
dissous dans un melange de 50 ml d'water et de ml de tetrahydrofurane
Le melange est irradie avec une lampe a mercury a haute pression dans
un photoreacteur sous atmosphere d'nitrogen, a la temperature ambiante
et le progres de la reaction est suivi par chromatographie sur couche
mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl;solvant
revelateur: melange 7:1 de benzene et d'acetone) Lors-
que la reaction est terminee, le tetrahydrofurane est chas-
se par distillation sous vide, le residu est alcalinise avec une
solution aqueuse a 20 % d'sodium hydroxide et la solution est lavee a
deux reprises avec des portions
de 15 ml de dichloromethane La phase aqueuse est acidi-
fiee a p H 1-2 avec de l'hydrochloric acid concentre a-
queux, puis extraite a trois reprises avec des portions de
20 ml de dichloromethane Les phases organiques sont reu-
nies, sechees sur magnesium sulfate, filtrees et le filtrat est
evapore On recueille 1,6 g ( 50 %) du produit recherche: Analyse:
valeurs calculees pour C 16 H 19 N 06 ( 321,33):
C: 59,80 %, H: 5,96 %, N: 4,36 %;
valeurs trouvees:
C: 59,60 %, H: 5,76 %, N: 4,08 %.
-1 IR (film): 3500-2500, 1760-1700 cm La substance de depart peut etre
preparee de la facon suivante: a) Un melange de 24,6 g ( 0,2 mole) de
4-methoxyaniline et 23,9 g ( 17 ml, 0,1 mole) de diethyl bromomalonate
est agite a la temperature ambiante pendant 2 jours La masse
resultante est trituree avec 100 ml d'diethyl ether, le
4-methoxyanisidine hydrobromide separe est filtre et lave avec une
petite diethyl ether La liqueur-mere est evaporee et le residu est
cristallise dans de l'acetic acid dilue On obtient 13 2 g( 47 %) de (
4-methoxyanilino)
diethyl-malonate: p f: 64-65 C (ethanol).
Analyse: Valeurs calculees pour Cl 4 H 19 NO 5 ( 281 31):
C: 59,77 %, H: 6 81 %, N: 4 99;
Valeurs trouvees C: 59,99 %, H: 6 97 %, N: 5 25 c -1 IR (K Br): 3300,
1775, 1725 cm 1 H R 4 N (CD C 13): 6 = 1 23 (t, 6 H, J = 7 2 Hz), 3 67
(s, 3 H), 4,2 (q, 4 H, J = 7 2 Hz), 4,62 (s, 1 H), 4 1-4 5 (large
s, 1 H), 6,55 ( 2 H) + 6 73 ( 2 H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.
b) Un melange de 11,2 g ( 0,04 mole) de ( 4-methoxv-
anilino)diethyl-malonate, prepare selon le point a) c i de S S u S, 5
ml d'acetic acid glacial et 4 g ( 3,7 ml, 0,048 mole) de diketene est
porte a ebullition pendant 0,5 heure La solution est evaporee sous
vide, le residu huileux est triture avec de l'diethyl ether et le
solide
est filtre et separe On recueille 10 5 g ( 72 %) de 1-( 4-
methoxyphenyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-
dicarboxylate de diethvldicarboxylate et/ou son tautomere; p f:
136-137 C (acetate d'ethyl acetate.
Analyse: Valeurscalculees pour C 18 H 23 N 07 ( 365 38):
C: 59 17 %, H: 6 39 N: 3 83;
Valeurs trouvees C: 58 98 %, H: 6 90, N: 4 04 %.
IR (Y Br): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 07
(t, 3 H, J= 7 2 Hz), 1 28 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 1 58 (s, 3 H), 2 76
(s,2 H), 3 64 (s, 1 H), 3 76 (s, 3 H), 4 1 (q, 2 H, J = 7 2 Hz), 4 27
(q, 2 H, J = 7 2 Hz),
6.7 ( 2 H) + 7 O ( 2 H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.
c) 9,1 g ( 0 025 mole)de
1-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2, diethyl
2-pyrrolidine-dicarboxylate, prepare selon le point b) cidessus sont
mis en suspension dans 50 ml d'diethyl ether anhydre et une solution
de 1,72 g de sodium metallique dans 30 ml d'ethanol anhydre, ainsi
qu'une solution de 6,35 g ( 0,025 mole) d'iodine dans 50 ml d'diethyl
ether anhydre sont versees goutte a goutte simultanement dans la
suspension vigoureusement agitee et refroidie avec de la glace
Ensuite, le melange est verse dans 100 ml d'une solution aqueuse
saturee de sodium chloride et 2 g d'sodium hydrosulfite et 2 ml
d'acetic acid glacial sont ajoutes La phase etheree est separee et la
phase aqueuse est extraite a trois reprises avec des por-
tions de 50 ml d'etherdiethvlique Les phases etherees sont combinees,
sechees sur magnesium sulfate, filtrees et le filtrat est evapore Le
residu huileux est triture avec du
2-propanol Dour obtenir 6,2 g ( 68 %) de 3-acetyl-1-( 4-metho-
xyphenyl)
diethyl-4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate
cristallin; p f: 70-71 C (ethanol). Analyse: Valeurscalculees pour C
18 H 2 NO 7 ( 363 38):
C: 59 50 %, H: 5 82 %, N: 3 85 %;
Valeurs trouvees C: 59 04 %, H: 5 84, N: 4 08 % _ 1
IR (K Br): 1760, 1735, 1720 cm.
H RMN (CDC 13): 6 = 1 20 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 1 22 (t, 3 H, J = 7 2
Hz), 2 33 (s, 3 H), 3 7 (s, 3 H), 4 17 (q, 2 H, J = 7 2 Hz), 4 19 (q,
2 H, J = 7 2 Hz), 4 7 (s, 1 H), 6 7
( 2 H) + 7 31 ( 2 H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.
d) 6 g ( 0 0165 mole) de 3-acetyl-1-(4-methoxyphenyl)-
diethyl 4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate, prepare selon le point c)
ci-dessus, sont dissous dans 20 ml de
dioxane anhydre et 4,1 g ( 3,75 ml, 0,066 ramole) d'ethylene qlvcol.
On ajoute goutte a goutte 7,1 g ( 6,3 ml, 0,95 mole) de complexe de
diethyltrifluoride a la solution agitee et refroidie par de la glace
et le melange de reaction est agite pendant 2 heures supplementaires a
la temperature ambiante La solution est alcalinisee avec une solution
aqueuse saturee de carbonate acidde sodium, puis additionnee de 100 ml
d'water et le melange est extrait a trois reprises avec des portions
de 50 ml d'diethyl ether Les phases organiques sont reunies, sechees
sur magnesium sulfate, filtrees et le filtrat est evapore Le residu
huileux est triture avec de l'diethyl ether pour obtenir 6 g ( 89 %)de
3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)
diethyl-4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate cristallin;
p.f: 82-83 C (ethanol).
Analyse: Valeurs calculees pour C 20 H 25 NO 8 ( 407 43):
C: 58 96 %, H: 6 18 %, N: 3 44 %;
Valeurs trouvees C: 58 70 %, H: 5 68 %, N: 3 63 %.
IR (K Br): 1740 cm-1 (large) H RMN (CDC 13): 6 = 1 17 (t, 3 H, J = 7 2
Hz); 1.26 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 1 5 (s, 3 H), 3 7 (s, 3 H), 3 9 (m, 4
H), 4 2 (m, 5 H), 6 67 ( 2 H) + 7 34 ( 2 H, AAP' BB', J =
9 Hz) ppm.
e) 11 g ( 0,0245 mole) de 3-( 2-methyl-1,3-dioxolan-
2-vt)-1-(4-methoxyphenyl)diethyl-4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate,
prepare selon le point d) ci-dessus, sont dissous dans 20 ml de
dimethylsulfoxyde, puis 1,72 g ( 0,0295 mole) de sodium chloride et
0,9 ml ( 0, 049 mole) d'water sont ajoutes et le melange est agite a
175 C jusqu'a achevement de la reaction Le progres de la reaction est
suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant: Kieselgel G
selon Stahl; solvant revelateur: melanae 6:4 de
benzene et d'ethyl acetate.
Le melange est refroidi,verse dans 150 ml d'une solu-
tion aqueuse saturee de sodium chloride et extrait a trois reprises
avec des portions de 50 ml d'diethyl ether Les phases organiques sont
reunies, sechees sur sulfate de magnsulfate sium, filtrees et le
filtrat est evapore Le residu huileux resultant, pesant 6 g, est
dissous dans 25 ml d'ethanol a 96 %, puis additionne d'une solution de
0,72 g ( 0,018 mole) d'sodium hydroxide dans 10 ml d'water, avec
refroidissement par de l'water glacee Le melange est agite pendant 0,5
heure, puis dilue avec 50 ml d'water et lave a deux reprises avec des
portions de 25 ml de dichloromethane La phase aqueuse est acidifiee a
p H = 1 avec de l'hydrochloric acid concentre acueux,puis extraite a
trois reprises avec des portions de 25 ml de dichloromethane Les
phases organiques sont reunies, sechees sur magnesium sulfate,
filtrees et le filtrat est
evapore Le residu huileux est cristallise avec du benzene.
On recueille 4 g ( 54 %) d'acidtrans-3-( 2-methyl-1,3-dioxolan
-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-azetidine-carboxylique.
Analyse: Valeurs calculees pour C 15 H 17 NO 6 ( 307 32):
C: 58 63 %, H: 5 57 %, N: 4 56 %;
Valeurs trouvees C: 58 40 %, H: 5 80-%, N: 4 66 %.
IR (K Br): 3400-2700, 1750 (large) cm 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 5 (s, 3
H), 3 7 (d, 1 H, J= 2 5 Hz), 3 76 (s, 3 H), 4 0 (m, 4 H), 4 38 (d, 1
H, J = 2 5 Hz),
6,82 ( 2 H) + 7 26 ( 2 H, AA' BB', J = 9 Hz), 9 2 (s, 1 H) ppm.
f) 1,11 g ( 1 56 ml, 0 011 mole) de triethyl-amine anhydre, est ajoute
a une solution de 3 g ( 0,01 mole) d'un compose prepare selon le point
e) ci-dessus, dans ml de tetrahydrofurane anhydre La solution est
refroidie a -15 C et additionnee goutte a goutte de 1,2 g ( 1,06 ml,
0,011 mole) de ethyl chloroformate sous agitation Apres
minutes d'agitation le salt separe est filtre sous atmos-
phere d'nitrogen et une solution de 4,8 g ( 0,025 mole) de
diazomethane dans de l'ther diethylique est ajoutee au
filtrat a la temperature ambiante Apres 2 heures d'agi-
tation, l'exces de diazomethane est decompose avec de l'acetic acid et
la solution est evaporee sous vide Le residu huileux cristallise
lentement On obtient 3 g ( 90 %) de
trans-4-(diazoacetyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxypheny
l)-2-azetidinone; p f: 95-96 C
(benzene et ether).
-1 IR (K Br): 2200, 1760, 1640 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1 50 (s, 3 H), 3
51 (d, 1 H, J = 2 6 Hz), 3 75 (s, 3 H 1), 4 05 (m, 4 H), 4 31 (d, 1 H,
J = 2. 6 Hz), 5 47 (s, 1 H), 6 85 ( 2 H) + 7 30 ( 2 H, AA' BB', J =
9 Hz) ppm.
EXEMPLE 3
acidtrans-1-phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-
oxo-2-azetidinyL 7 acetique
3,8 g ( 0,0126 mole) de trans-4-(diazoacetyl)-1-
phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinone sont dissous dans
un melange de 100 ml de tetrahydrofurane et 50 ml d'water et la
solution est irradiee avec une lampe a rmercre a haute pression, dans
un photoreacteur, a la temperature ambiante sous atmosphere d'nitrogen
Le progres de la reaction est suivi par chromatographie sur couche
mince (adsorbant Kieselgel G selon Stahl, solvant revelateur; melange
7:1
de benzene et d'acetone) A la fin de la reaction, le te-
trahydrofurane est evapore sous vide,le residu est alcali-
nise avec une solution aqueuse a 20 % d'sodium hydroxide et la
solution alcaline est lavee a trois reprises avec des portions de 15
ml de dichloromethane La phase aqueuse
est acidifiee a p H 1-2 avec de l'hydrochloric acid concen-
tre aqueux, puis extraite a trois reprises avec des portions
de 20 ml de dichloromethane Les phases organiques sont reu-
nies, sechees sur magnesium sulfate, filtrees et le fil-
trat est evapore Le residu huileux est triture avec de l'e-
ther pour obtenir 1,8 g ( 50 %) d'acid1trans-1-phenyl-3-( 2-
methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyll-acetique cris-
tallin; p f: 128-129 C (ethanol).
Analyse: Valeurs calculees pour C 15 H 17 NO 5 ( 291,29):
C: 62,00 %, H: 5,88 %, N: 4,82 %;
valeurs trouvees:
C: 61,75 %, H: 5,86 %, N: 5,08 %.
-1 IR (K Br): 1760, 1740 cm H RMN (CD C 13):= 1,48 (s, 3 H), 2,65 (dd,
1 H, Jgem = 15 Hz, J Vic = 8 Hz) + 3,12 (dd, 1 H, Jge = 15 Hz, J Vic =
8 Hz), 3,47 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 3,98 (m, 4 H),
4,4 (m, 1 H), 7,3 (m, 5 H), 9,33 (large s, 1 H) ppm.
La substance de depart peut etre preparee de la facon suivante:
a) Un melange de 38 g ( 0,152 mole) d'anilino-
diethyl R Blank: Ber 31, 1815 ( 18983, 38 ml d'acetic acid glacial et
15,3 g ( 13,9 ml, 0,182 mole) de diketene, est porte a ebullition
pendant 0,5 heure L'acetic acid glacial est evapore sous vide sur un
bain d'water et le residu huileux est cristallise par trituration
avec de l'etherOn obtient 36,5 g ( 72 %) de N-phenyl-3-
diethyl hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate et/ou son
tautomere; p f: 98-99 C (acetate d'ethyle
et ether de petroletheracetate).
Analyse: Valeurs calculees pour C 17 H 21 NO 6 ( 355 35):
C: 60 88 %, H: 6 31 %, N: 4 18 %;
Valeurs trouvees: C: 60 83 %, H: 6 15 %, N: 4 43 %.
IR (K Br): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm.
H RMN (CDC 13): 6 = 1 02 (t, 3 H), 1 3 (t, 3 H), 1 6 (s, 3 H), 2 8 (s,
3 H), 3 6 (large s, 1 H), 4-4 45 (m, 4 H), 7 2
(s, 5 H) ppm.
b) 50 g ( 0,149 mole) de N-phenyl-3-hydroxy-3-methyl-
diethyl-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate, prepare selon le point a) c
i e S su S, sont ajoutes a une solution de 10,2 g ( 0,447 mole) de
sodium metallique dans 250 ml d'ethanol anhydre, puis une solution de
37, 9 g ( 0,149 mole) d'iodine dans 200 ml d'etheranhydre est ajoutee
sous agitation vigoureuse Lorsque la reaction est terminee, on ajoute
au melange 8,5 ml ( 8,9 g, 0,149 mole) d'acetic acid glacial, 200 ml
d'water et 100 ml d'ether; la phase organique est separee et la phase
aqueuse est extraite avec 100 ml d'etherLes phases etherees sont
reunies, sechees
sur magnesium sulfate, filtrees et le filtrat est evapore.
Le residu huileux est cristallise dans 50 ml de 2-propanol
pour obtenir 31 g ( 62 %) de 3-acetyl-11-phenyl-4-oxo-2,2-
diethyl azetidine-dicarboxylate, p f; 55-56 C ( 2-propanol) Analyse:
Valeurs calculees pour C 17 H 19 NO 6
C: 61 25 %, H: 5 75 %, N: 4 20 %;
Valeurs trouvees C: 61 38 %, H: 5 89 % N: 4 24 %.
-1 IR (K Br): 1770, 1740, 1720 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1 12 (t, 6 H), 2
3 (s, 3 H),
4.25 (q, 4 H), 4 75 (s, 1 H), 7 0-7 6 (m, 5 H) ppm.
c) 28 5 g ( 0,085 mole) de 3-acetyl-1-phenyl-4-
diethyl oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate, prepare selon le point d) ci
de S S u S, sont dissous dans un melange
de 90 1 nl de dioxane anhydre et 21 g ( 18,8 ml, 0,34 mole) d'ethy-
lene glycolanhydre,puis 36,5 g( 31,5 mnl, 0,255 M 4 le) de ccplexe de
diethyltrifluoride sont ajoutes goutte a goutte a la solution
vigoureusement agitee et refroidie avec de l'water glacee La solution
est agitee pendant
2 heures supplementaires a la temperature ambiante, puis neu-
tralisee avec une solution aqueuse saturee de sodium carbonate La
solution neutre est diluee avec 100 ml d'water, puis extraite a trois
reprises avec des fractions de 50 ml d'diethyl ether Les phases
organiques sont reunies, sechees sur magnesium sulfate, filtrees et le
filtrat est evapore sous vide Le residu huileux est cristallise par
trituration avec
de l'etherOn obtient 28,5 g ( 90 %) de 1-phenyl-3-( 2-methyl-
1,3-dioxolan-2-yl)diethyl-4-oxo-azetidine-dicarboxylate p.f: 59 61 C
(essence) Analyse: Valeurs calculees pour C 19 H 23 NO 7:
C: 60 47 %, H: 6 14 %, N: 3 71 %,
Valeurs trouvees C: 60 74 %, H: 6 21 %, N: 3 79 %.
IR (K Br): 1770, 1740 cm 1 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 18 (t, 3 H, J = 7 2
Hz), 1 24 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 1, 51 (s, 3 H), 3 92 (m, 4 H), 4 3 (m,
5 H),
7.2 (m, 5 H) ppm.
d) Un melange de 28,5 g ( 0,075 mole) de 1-phenyl-
3-#x003C; 2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxy-
diethyl, prepare selon le point c) ci-dessus, 44 ml de
dimethylsulfoxyde, 5,6 g ( 0,1 mole) de sodium chloride et 3,05 ml (
0,17 mole) d'water est agite a 175 C jusqu'a ce que la reaction se
termine Le progres de la reaction est suivi par chromatographie en
couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl; solvant revelateur:
melange 6:4 de benzene et d'ethyl acetate La solution est versee dans
200 ml d'une solution aqueuse saturee de sodium chloride et extraite a
trois reprises avec des
portions de 150 ml d'diethyl ether Les phases organi-
ques sont combinees, sechees sur magnesium sulfate, filtrees et le
filtrat est evapore Le residu huileux ( 16,4 g) resultant est dissous
dans 100 ml d'ethanol et une solution de 2,15 g ( 0,054 mole) d'sodium
hydroxide dans 30 ml d'water est ajoutee a ce melange agite et
refroidi par un bain d'water glacee Apres 0,5 heure d'agitation, le
melange est dilue avec 150 ml d'water et extrait a trois reprises avec
des portions de 20 ml d'diethyl ether La phase aqueuse est acidifiee a
p H= 1 avec de l'hydrochloric acid 3 C concentre aaueux et extraite
alors a trois reprises avec des portions de 50 ml de dichlaoromethane
Les phases organiques sont combinees, sechees sur magnesium sulfate,
filtrees et le filtrat est evapore Le residu huileux est cristallise
dans du benzene pour obtenir 12 g ( 56 %) d'acidtrans-1-
phenyl-3-(2-methyl-11,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidine-
carboxylique; p f: 165 C (benzene).
Analyse: Valeurs calculees pour C 14 H 15 NO 5 ( 277 27):
C: 60 64 %, H: 5 45 %, N: 5 05 %,
Valeurs trouvees C: 60 64 %, H: 5 72, N: 4 99 %. IR (K Br): 3500-2700,
1770, 1730 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1 5 (s, 3 H), 3 69 (d, 1 H, J = 3
Hz), 4 0 (m, 4 H), 4 42 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7 3 (m, 5 H);
7.55 (s, 1 H) ppm.
e) 13,8 g ( 0,05 mole) d'acidtrans-1-phenyl-3-
( 2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidine-carboxylique prepare
selon le point d) c i -de S S u S, sont dissous dans 100 ml de
tetrahydrofurane anhydre et 5,55 g ( 7,7 ml 0,055 mole) de ethyl
chloroformate sont ajoutes a la solution a -15 C Aores 20 minutes
d'agitation, le salt separeest filtre sous atmosphere d'nitrogen et
une solution etheree de 22,6 g ( 0,15 mole) de diazomethane est
ajoutee
au filtrat sous agitation.
Lorsque le degagement du gaz s'arrete, l'exces de diazomethane est
decompose par de l'acetic acid glacial et la solution est evaporee Le
residu huileux est triture avec de l'etherpour obtenir 11 5 g ( 77 %)
de trans-4-(diazoacetyl)-1-phenyl-3-( 2-methyl-1,3-dioxolan-
2-yl)-azetidinone cristalline; p f: 96-97 C (benzene et
ether).
-1 IR (K Br): 2150, 1760, 1635 cm 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 50 (s, 3 H),
3 5 (d, 1 H, J = 2 6 Hz), 3 50 (m, 4 H), 4 34 (d, 1 H, J = 2 6 Hz),
5 45 (s, 1 H), 7 25 (m, 5 H) ppm.
Ainsi que cela ressort de ce qui precede, l'invention ne se limite
nullement a ceux de ses modes de mise en oeuvre, de realisation et
d'application qui viennent d'etre decrits de facon plus explicite;
elle en embrasse au contraire toutes i les variantes qui peuvent venir
a l'esprit du technicien en la matiere, sans s'ecarter du cadre, ni de
la portee, de
la presente invention.
Claims
_________________________________________________________________
Revendications1 Compose caracterise en ce qu'il est represente par la
formule generale (I) ci-apres y 1 y 2 H HHOC _CH 2 COOH 3 - 2 0
(I)\R'dans laquelle y 1 et y 2 forment ensemble un groupe
detacha-ble,protecteur du groupe carbonyl de preference un groupe
ketal ou son thioanalogue, et R est un groupe detachable protecteur du
groupe amido, de preference un groupe benzyl portant un ou plusieurs
substituants al coxy en C 1 a 4 ou un groupe phenyl portant
eventuellement un ou plusieurs substituants alkoxy enC 1 A 4 ' 2
Compose selon la revendication 1, caracterise en ce qu'il s'agit de
l'acid(trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-
oxo-2-azetidinyll-aceti-que. 3 Compose selon la revendication 1,
caracterise ence qu'il s'agit de l'acide
(trans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2-aze
tidinyl J-acetic acid.</XXC2->4 Compose selon la revendication 1,
caracterise ence qu'il s'agit de l'acidftrans-1
phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidiny 17-acetique
Compose caracterise en ce qu'il est represente par la formule generale
(II) ci-apres yl y 2H HHOC-O C-COCH 2H 30 a 2 o"ZNs (II)dans laquelle
y 1 et y 2 forment ensemble un groupe detacha-ble protecteur du groupe
carbonyle,de preference un grou-pe ketal ou son thioanalogue, et R est
un groupe detachable protecteur du groupe amido, depreference un
groupe benzyl portant un ou plusieurs sub-stituants alkoxy en C 1 4 ou
un groupe phenyl portanteventuellement un ou plusieurs substituants
alkoxy en C 1 a
4. 6 Compose selon la revendication 5, caracterise ence qu'il s'agit
de la trans-4-(diazoacetyl)-1-(
2,4-dimethav-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinone. 7
Compose selon la revendication 5, caracterise ence qu'il s'agit de la
trans-4-(diazoacetyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxypheny
l)-2-azetidinone. 8 Compose selon la revendication 5, caracterise ence
qu'il s'agit de la
trans-4-(diazoacetyl)-1-phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azetid
inone. 9 Procede de preparation d'un nouveau compose repre-sente par
la formule generale (I) selon la revendication 1, caracterise en ce
qu'un compose represente par la formule generale (III) ci-apres y 1 y
2Y 1 Y H HCOOR H 3 O (III) o R, y 1 et y 2 sont tels que definis plus
haut, est active sur le groupe carboxy, puis amene a reaqir avec du
diazcmethane et le compose resultant represente par la formule
generale (II) selon la revendication 5, o R, y 1 et y 2 sont tels
quedefinis plus haut, est soumis a un rearrangement de diazoketone en
presence d'water, ou bien, un compose de formule generale (II), o R, y
1 et y 2 sont tels que definis plushaut, est soumis a un rearrangement
de diazoketone en pre-sence d'water, et le produit resultant de
formule generale (I)est separe.Procede selon la revendication 9,
caracterise en ce que le groupe carboxy du compose de formule
generale(III) est active avec du ethyl chloroformate. 11 Procede selon
la revendication 9, caracterise en ce que le rearrangement de
diazoketone est realise sousirradiation par la lumiere ultraviolette.
12 Procede selon la revendication 9,pour la prepa-ration
d'acidEtrans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-( 2-methyl-?
1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyll-acetique,caracteriseen ce que
l'acidtrans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-o
xo-azetidine-carboxylique est acti-ve sur le groupe carboxy et reagit
ensuite avec du diazo-methane et la
trans-4-(diazoacetyl)-1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxola
n-2-yl)-2-azetidinone resul-tante est soumise a un rearrangement de
diazoketone,enpresence d'water. 13 Procede selon la revendication 9,
pour la prepa-ration
d'acidLtrans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-
2-azetidinyl-acetique, caracteriseen ce que
l'acidtrans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-a
zetidine-carboxylique est act-ive sur le groupe carboxy etreagit
ensuite avec du diazomethane etla
trans-(4-diazoacetyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxypheny
l)-2-azetidinone resultante est soumise aun rearrangement de
diazoketone en presence d'water. 14 Procede selon la revendication 9,
pour la prepa-ration
d'acid1trans-1-phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidiny
l J-acetique, caracterise en ce que l'a-cide
trans-1-phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidine-carbox
ylique est active sur le groupe carboxyet realise ensuite avec du
diazomethane,puis la
trans-4-(diazoacetyl)-1-phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azetid
inone resultante est soumise a un rearrangement de diazoketone, en
presence d'water.</XXC2->
? ?
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