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[5][_]
Molecule
(109/ 290)
[6][_]
water
(28)
[7][_]
ethyl acetate
(27)
[8][_]
hydrogen
(13)
[9][_]
dichloromethane
(13)
[10][_]
cephalexin
(10)
[11][_]
dimethylformamide
(9)
[12][_]
penicillanate
(8)
[13][_]
DES
(7)
[14][_]
methyl-3-cepheme-3-carboxylate
(7)
[15][_]
amidinopenicillanic acid
(6)
[16][_]
penicillin
(6)
[17][_]
acetone
(6)
[18][_]
sodium hydrogencarbonate
(6)
[19][_]
cefaclor
(5)
[20][_]
hydrochloric acid
(5)
[21][_]
penicillanic acid
(5)
[22][_]
cyclohexane
(5)
[23][_]
sodium
(4)
[24][_]
cefotaxime
(3)
[25][_]
probenecide
(3)
[26][_]
potassium
(3)
[27][_]
Cephradine
(3)
[28][_]
chloromethyl chlorosulfate
(3)
[29][_]
sodium iodide
(3)
[30][_]
sodium thiosulfate
(3)
[31][_]
R2CONH-
(2)
[32][_]
cefuroxime
(2)
[33][_]
ceftizoxime
(2)
[34][_]
cefmetazole
(2)
[35][_]
cefadroxil
(2)
[36][_]
cefatrizine
(2)
[37][_]
acetic acid
(2)
[38][_]
clavulanic acid
(2)
[39][_]
tetrabutylammonium
(2)
[40][_]
[D-?-amino-?-phenylacetamido]-6-penicillanic acid
(2)
[41][_]
CDCl3
(2)
[42][_]
chloromethyl penicillanate
(2)
[43][_]
nitrogen
(2)
[44][_]
potassium penicillanate
(2)
[45][_]
hydroxymethyl-6B-dioxol
(2)
[46][_]
CF
(1)
[47][_]
Cl
(1)
[48][_]
cefoxitin
(1)
[49][_]
cefamandole
(1)
[50][_]
cefsulodin
(1)
[51][_]
cefmenoxime
(1)
[52][_]
cefoperazone
(1)
[53][_]
cephaloglycin
(1)
[54][_]
cephaloridine
(1)
[55][_]
cephapirin
(1)
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cefazolin
(1)
[57][_]
ceftezole
(1)
[58][_]
ceftazidime
(1)
[59][_]
moxalactam
(1)
[60][_]
hydrobromic acid
(1)
[61][_]
hydroiodic acid
(1)
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phosphoric acid
(1)
[63][_]
sulfuric acid
(1)
[64][_]
nitric acid
(1)
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p-toluenesulfonic acid
(1)
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methanesulfonic acid
(1)
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naphthalene-2-sulfonic acid
(1)
[68][_]
formic acid
(1)
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propionic acid
(1)
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citric acid
(1)
[71][_]
tartaric acid
(1)
[72][_]
maleic acid
(1)
[73][_]
p-(dipropylsulfamyl)-benzoic acid
(1)
[74][_]
magnesium
(1)
[75][_]
calcium
(1)
[76][_]
ammonia
(1)
[77][_]
triethylamine
(1)
[78][_]
hydroxy-2-ethylamine
(1)
[79][_]
bis(hydroxy-2-ethyl)amine
(1)
[80][_]
tris(hydroxy-2-ethyl)amine
(1)
[81][_]
dicyclohexylamine
(1)
[82][_]
N,N'-dibenzyl-ethylenediamine
(1)
[83][_]
dibenzylamine
(1)
[84][_]
napsylate
(1)
[85][_]
tosylate
(1)
[86][_]
methicillin
(1)
[87][_]
iodine
(1)
[88][_]
Na+
(1)
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ammonium
(1)
[90][_]
CH2Cl2
(1)
[91][_]
acetate
(1)
[92][_]
lactose
(1)
[93][_]
magnesium stearate
(1)
[94][_]
hydroxymethyl-6-p-dioxol
(1)
[95][_]
tetramethylsilane
(1)
[96][_]
sodium sulfate
(1)
[97][_]
hydroxymethyl-6-p-penicillanic acid
(1)
[98][_]
tetrabutylammonium hydrogensulfate
(1)
[99][_]
sodium bicarbonate
(1)
[100][_]
(D-?-Azido r-phenylacetamido)-7B-methyl-3-cepheme-3-carboxylate
(1)
[101][_]
monopyridinium dichloromethanephosphonate
(1)
[102][_]
dioxan
(1)
[103][_]
(D-?-azido ?-phenylacetamido)-7-p-methyl-3-cepheme-3-carboxylate
(1)
[104][_]
methyl-3-cepheme
(1)
[105][_]
tetrabutylammonium hydroxide
(1)
[106][_]
hydroxymethyl-6-dioxo-1,1-iodomethyl penicillanate
(1)
[107][_]
(D-?-amino ?-phenylacetamido)-7-methyl-3-cepheme-3-carboxylate
(1)
[108][_]
cefroxadine
(1)
[109][_]
chloroform
(1)
[110][_]
hexane
(1)
[111][_]
sodium penicillanate
(1)
[112][_]
hydroxymethyl-6-p-iodomethyl penicillanate
(1)
[113][_]
Me
(1)
[114][_]
hydroxymethyl-6B-penicillanate
(1)
[115][_]
Physical
(87/ 162)
[116][_]
20 ml
(10)
[117][_]
5 ml
(9)
[118][_]
4,7 Hz
(8)
[119][_]
9 Hz
(6)
[120][_]
15 g
(4)
[121][_]
10 ml
(4)
[122][_]
4 Hz
(4)
[123][_]
6,2 Hz
(4)
[124][_]
6 Hz
(4)
[125][_]
10 Hz
(4)
[126][_]
18 Hz
(4)
[127][_]
2 ml
(3)
[128][_]
40 ml
(3)
[129][_]
200 ml
(3)
[130][_]
5 percent
(3)
[131][_]
50 ml
(3)
[132][_]
de 100 mg
(2)
[133][_]
0,25 g
(2)
[134][_]
5,1 Hz
(2)
[135][_]
100 ml
(2)
[136][_]
70 ml
(2)
[137][_]
de 75 mg
(2)
[138][_]
1 ml
(2)
[139][_]
10 min
(2)
[140][_]
4,4 Hz
(2)
[141][_]
de 0,40 g
(2)
[142][_]
15 min
(2)
[143][_]
100 mg
(2)
[144][_]
1 mmol
(2)
[145][_]
30 ml
(2)
[146][_]
25 ml
(2)
[147][_]
1 percent
(1)
[148][_]
95 percent
(1)
[149][_]
10 mg
(1)
[150][_]
50 mg
(1)
[151][_]
500 mg
(1)
[152][_]
de 50 mg
(1)
[153][_]
25 g
(1)
[154][_]
de 3-200 mg/kg
(1)
[155][_]
100 MHz
(1)
[156][_]
0,40 g
(1)
[157][_]
0,05 g
(1)
[158][_]
0,10 ml
(1)
[159][_]
80 percent
(1)
[160][_]
0,3 g
(1)
[161][_]
de 0,2 g
(1)
[162][_]
5 percent de
(1)
[163][_]
4,5 Hz
(1)
[164][_]
de 10,0 g
(1)
[165][_]
90 percent
(1)
[166][_]
de 22,0 g
(1)
[167][_]
de 10,2 g
(1)
[168][_]
de 0,25 g
(1)
[169][_]
150 ml
(1)
[170][_]
300 g
(1)
[171][_]
50 percent
(1)
[172][_]
3,5 g
(1)
[173][_]
de 4,6 g
(1)
[174][_]
1 percent de
(1)
[175][_]
5 Hz
(1)
[176][_]
de 150 mg
(1)
[177][_]
3 ml
(1)
[178][_]
19 Hz
(1)
[179][_]
0,48 g
(1)
[180][_]
de 0,2 s
(1)
[181][_]
0,39 g
(1)
[182][_]
30 g
(1)
[183][_]
75 percent
(1)
[184][_]
10 percent
(1)
[185][_]
40 min.
(1)
[186][_]
0,35 g
(1)
[187][_]
0,67 ml
(1)
[188][_]
1,5 M
(1)
[189][_]
pH 2,5
(1)
[190][_]
1N
(1)
[191][_]
de 20 g
(1)
[192][_]
4,1 Hz
(1)
[193][_]
2 g
(1)
[194][_]
de 0,5 g
(1)
[195][_]
10 percent de
(1)
[196][_]
2,0 ml
(1)
[197][_]
35 ml
(1)
[198][_]
65 percent de
(1)
[199][_]
de 347 mg
(1)
[200][_]
de 403 mg
(1)
[201][_]
30 min
(1)
[202][_]
2,5 g
(1)
[203][_]
Generic
(39/ 144)
[204][_]
salts
(31)
[205][_]
RADICAL
(25)
[206][_]
acids
(17)
[207][_]
Lactam
(13)
[208][_]
esters
(10)
[209][_]
ALKyl
(3)
[210][_]
ACyl
(3)
[211][_]
amidinopenicillanic acids
(3)
[212][_]
C1-C4-alkyl
(2)
[213][_]
C2-C5-acyl
(2)
[214][_]
cephalosporin
(2)
[215][_]
p-lactam
(2)
[216][_]
amines
(2)
[217][_]
sulfone
(2)
[218][_]
cation
(2)
[219][_]
hydrochlorides
(2)
[220][_]
acyloxy
(1)
[221][_]
Penicillins
(1)
[222][_]
alkali metal hydroxides
(1)
[223][_]
alkaline earth metal
(1)
[224][_]
sodium hydroxides
(1)
[225][_]
alkylamines
(1)
[226][_]
hydroxyalkylamines
(1)
[227][_]
cycloalkylamines
(1)
[228][_]
benzylamines
(1)
[229][_]
olivanic acids
(1)
[230][_]
halogeno
(1)
[231][_]
penicillanic acids
(1)
[232][_]
trialkylsilyl
(1)
[233][_]
carboxylate
(1)
[234][_]
tetra-alkyl-ammonium
(1)
[235][_]
halogenosulfonyl
(1)
[236][_]
alkylsulfonyloxy
(1)
[237][_]
?-halogenoalkoxysulfonyloxy
(1)
[238][_]
arylsulfonyloxy
(1)
[239][_]
triamide
(1)
[240][_]
tetrabutylammonium salt
(1)
[241][_]
chloromethyl-ester
(1)
[242][_]
heterocyclic
(1)
[243][_]
Substituent
(45/ 118)
[244][_]
hydroxymethyl
(16)
[245][_]
azido
(6)
[246][_]
hexahydro-1H-azepinyl
(6)
[247][_]
methyl
(5)
[248][_]
ethyl
(5)
[249][_]
benzyl
(5)
[250][_]
dioxo
(5)
[251][_]
methyleneamino
(5)
[252][_]
phenyl
(4)
[253][_]
methoxy
(4)
[254][_]
benzyloxycarbonyl
(4)
[255][_]
chloromethyl
(4)
[256][_]
alpha-phenylacetamido
(4)
[257][_]
CARBOXY
(3)
[258][_]
amino
(3)
[259][_]
dioxo-1,1-penicillanoyloxymethyl
(3)
[260][_]
chloro
(2)
[261][_]
iodo
(2)
[262][_]
bromo
(2)
[263][_]
?-azido-?-phenylacetamido
(2)
[264][_]
iodomethyl
(2)
[265][_]
?-benzyloxycarbonylamino-?-phenylacetamido
(2)
[266][_]
N-benzyloxycarbonyl
(2)
[267][_]
carboxyl
(1)
[268][_]
trichloro-2,2,2-ethoxycarbonyl
(1)
[269][_]
trichloro-2,2,2-ethyl
(1)
[270][_]
tertbutyldimethylsilyl
(1)
[271][_]
chlorosulfonyloxy
(1)
[272][_]
benzenesulfonyloxy
(1)
[273][_]
tosyloxy
(1)
[274][_]
bromobenzenesulfonyloxy
(1)
[275][_]
dimethyl
(1)
[276][_]
phenylacetamido
(1)
[277][_]
dioxo-l-1-penicillanoyloxymethyl
(1)
[278][_]
hydroxymethyl-6-dioxo-l-1-penicillanoyloxymethyl
(1)
[279][_]
penicillanoyloxymethyl
(1)
[280][_]
dioxo-1,1-penicillanyloxymethyl
(1)
[281][_]
1H-azepinyl
(1)
[282][_]
hydroxy-methyl-6-dioxo
(1)
[283][_]
?-aminobenzyl
(1)
[284][_]
?-amino-p-hydroxybenzyl
(1)
[285][_]
cyclohexadiene-1,4-yl
(1)
[286][_]
1,2,3-triazolyl-5-thiomethyl
(1)
[287][_]
?-amino-?-phenylacetamido
(1)
[288][_]
hydroxymethyl-6B-dioxo-1,1-penicillanoyloxymethyl
(1)
[289][_]
Gene Or Protein
(8/ 28)
[290][_]
Etre
(18)
[291][_]
LEURS
(2)
[292][_]
CES
(2)
[293][_]
DANS
(2)
[294][_]
Cype
(1)
[295][_]
HC4
(1)
[296][_]
HC8
(1)
[297][_]
OMO
(1)
[298][_]
Chemical Role
(3/ 25)
[299][_]
antibiotics
(23)
[300][_]
Antimicrobial Agents
(1)
[301][_]
analgesic
(1)
[302][_]
Disease
(2/ 7)
[303][_]
INFECTIONS
(6)
[304][_]
Tic
(1)
[305][_]
Organism
(6/ 7)
[306][_]
Enterobacter
(2)
[307][_]
human
(1)
[308][_]
bacteria
(1)
[309][_]
animal
(1)
[310][_]
Proteus
(1)
[311][_]
X par
(1)
[312][_]
Polymer
(3/ 3)
[313][_]
Starch
(1)
[314][_]
Polyalkylene Glycols
(1)
[315][_]
Sephadex
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2520362A1
Family ID 3088686
Probable Assignee Leo Pharm Prod Ltd
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
EN Title beta -Lactam compounds of the general formula I in which R is
hydrogen, a C1-C4-alkyl group or a C2-C5-acyl group,...
FR Title NOUVEAUX COMPOSES DE TYPE B-lactam, Y COMPRIS LEURS salts
FORMES AVEC DES acidsOU DES BASES ACCEPTABLES EN PHARMACIE, PROCEDES
POUR PRODUIRE CES COMPOSES, MEDICAMENTS LES CONTENANT ET LEUR
UTILISATION POUR COMBATTRE LES MALADIES INFECTIEUSES
Abstract
_________________________________________________________________
beta -Lactam compounds of the general formula I in which R is
hydrogen, a C1-C4-alkyl group or a C2-C5-acyl group, R<1> represents
hydrogen, or a methyl, ethyl, benzyl or phenyl group and An denotes a
cephalosporin-like group or amidinopenicillanic acid bonded via the
carboxyl group, and their salts with pharmaceutically tolerable,
non-toxic acids and bases are useful antibiotics for human and
veterinary therapy. They have an especially potent action against beta
-lactamase-producing bacteria.
<P>COMPOSES DE TYPE B-lactam, Y COMPRIS LEURS salts FORMES AVEC DES
ACIDES OU DES BASES NON TOXIQUEacids ACCEPTABLES EN PHARMACIE,
PROCEDES POUR LES PRODUIRE, MEDICAMENTS LES CONTENANT ET LEUR
UTILISATION POUR COMBATTRE LES MALADIES INFECTIEUSES; LES COMPOSES DE
L'INVENTION SONT REPRESENTES PAR LA FORMULE GENERALEI:
(CF DESSIN DANS BOPI)
OU R H, UN ALKyl EN C-C OU UN ACyl EN C-C, R H, METHyl, ETHyl, BENZyl
OU PHENyl ET AN EST UN RADICAL DE TYPE CEPHALOSPORINE OU UN
AMIDINOPENICILLANic acid RACCORDE PAR LE GROUPE CARBOXY; CES COMPOSES
SONT DES ANTIBIOTic UTILES EN THERAPEUTIQUE HUMAINE ET VETERINAIRE
DANS LE TRAITEMENT DES INFECTIONS BACTERIENNES, NOTAMMENT CONTRE LES
BACTERIES PRODUCTRICES DE B-LACTAMASE; DES PROCEDES DE LEUR PRODUCTION
SONT EGALEMENT DECRITS.</P>
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne de nouveaux composes de type p-lactam,
y compris leurs salts formes avec des acides ou des bases non
toxiqueacids acceptables en pharmacie, des procedes pour produire ces
nouveaux composes, des medicaments les contenant et leur utilisation
pour combattre des maladies infectieuses.
Plus particulierement, l'invention concerne des nouveaux composes
utiles dans le traitement des infections bacte rennes. Les nouveaux
composes sont particulierement tres actifs contre les bacteries
productrices de -lactamase.
Les composes de l'invention qui sont des antibiotic utiles en
therd'peutique humaine et veterinaire sont representes par la formule
generale ou R represente un atome d'hydrogen ou un radical alkyl en
Cl-C4 ou acyl en C2-C5, R1 represente un atome d'hydrogen ou un
radical methyl, ethyl, benzyl ou phenyl et An represente un radical de
type cephalosporine ou d'amidinopenicillanic acid raccorde par le
groupe carboxy.Plus particulierement, An est un radical acyloxy
represente par une des formules generales Il ou III dans lesquelles
R2CONH- represente la chaine laterale en position 7 d'une
cephalosporine connue, R3 represente le substituant en position 3
d'une cephalosporine connue, R, represente un atome d'hydronene ou un
radical methoxy et represente la chaine laterale d'un
amidinopenicillanic acid connu.
Des cephalosporines utiles formant des radicaux de formule IIa sont
par exemple celles decrites dans: E.H. Flynn,
Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York et Londres
1972, P. G. Sammes, Chem. Rev., 1976, Vol. 76, n" 1, pages 113-155,
J. Cs. Jasberenyi et T.E. Gunda, Prog. 14ex. Chem., Vol. 12, 1975,
pages 395-477, J. Elks, Recent Advances in the Chemistry of ss-lactam
antibiotics, The Chemical Society, Londres 1977, Merck Index, 9.
Edition, Merck and Co., Inc., Rahway, N.J. USA, 1976 et Encyclopedia
of Antibiotics, 2.Edition, John Wiley and Sons (1978), Chemistry and
Biology of ss-Lactam Antibiotics, Vol. 3, Academic Press, New
York et Londres 1982, pages 387-392.
Des amidinopenicillanic acids utiles pour former des radicaux de
formule III sont par exemple ceux decrits dans les brevets
britanniques nO 1 293 590 et nO 1 315 566 et le brevet allemand nO 2
055 531.
Parmi les cephalosporines particulierement utiles pour former des
radicaux de formule IIa, on peut mentionner la cefoxitin, la
cefuroxime, la cefotaxime, la ceftizoxime, le cefamandole, la
cefsulodin, le cefotiame, la cefmenoxime, la cefoperazone, le
cefmetazole, la cephaloglycin, la cephalexin, la cephradines le
cefadroxil, le cefaclor, la cefatrizine, la cephaloridine, la
cephapirin, la cefazolin, le ceftezole, le cefazetrile, le ceftazidime
et la cefroxadrine.
Une oxa-l cephalosporine de formule IIb particulierement utile est le
moxalactam.
Parmi les amidinopenicillanic acids particulierement utiles pour
former les radicaux de formule III, on peut mentionner le mecillaname.
Les exemples precedemment mentionnes de cephalosporines et
d'acidsamidinopenicillaniquesparticulierement utiles doivent etre
consideres comme illustrant et ne limitant pas le cadre de
l'invention.
Les composes de formule I ou R1 et R representent chacun un atome
d'hydrogen et notamment ces composes dans lesquels
An est un radical forme par la ce?hadrine, le cefaclor, la cephalexin
ou le mecilliname sont particulierement interessants.
L'invention couvre toutes les formes diastereo-isomeres des composes
de formule I ainsi que leurs melanges.
Comme indique ci-dessus, l'invention concerne egalement les salts des
esters de formule I formes avec des acides ou des bases non
toxiqueacids acceptables en pharmacie, selon qu'An contient une
fonction basique ou acide
Parmi les acidsappropries, on peut mentionner l'hydrochloric acid,
l'hydrobromic acid, l'hydroiodic acid, l'phosphoric acid, l'sulfuric
acid, l'nitric acid, l'p-toluenesulfonic acid, l'methanesulfonic acid,
l'naphthalene-2-sulfonic acid, l'formic acid, l'acetic acid,
l'propionic acid, l'citric acid, l'tartaric acid, l'maleic acid,
l'acidpamoque et l'p-(dipropylsulfamyl)-benzoic acid (probenecide).
Parmi les bases appropriees, on peut citer les alkali metal hydroxides
ou de alkaline earth metal, tels que les sodium hydroxides, de
potassium, de magnesium ou de calcium, ainsi que l'ammonia ou les
amines non toxiques appropriees telles que les alkylamines inferieures
comme la triethylamine, les hydroxyalkylamines inferieures comme
l'hydroxy-2-ethylamine, la bis(hydroxy-2-ethyl)amine ou la
tris(hydroxy-2-ethyl)amine, les cycloalkylamines comme la
dicyclohexylamine ou les benzylamines, comme la
N,N'-dibenzyl-ethylenediamine ou la dibenzylamine, sans que ces
exemples limitent l'invention. Egalement, les salts formes avec des
antibiotic acides ou basiqueacids entrent dans le cadre de
l'invention.Dans certains cas, on prefere utiliser des salts
facilement solubles, tandis que, pour d'autres applications, il peut
Autre approprie d'utiliser un salt qui n'est que faiblement soluble
tel que les sels de typsalts napsylate ou tosylate par exemple pour
obtenir un effet prolonge. En particulier, on peut obtenir un effet
prolonge en utilisant un salt orme avec le probenecice hui bloque
l'excretion tubulaire des composes de type p-lactam.
Dans le traitement clinique des infections bacterieanes, un probleme
grave est qu'il existe de plus en plus frequemment des bacteries
productrices de ss-lactanases. Ces enzymes sont capables d'inactiver
les antibiotic de-type?-lactam et il est bien connu que les
ss-lactamases des bacteries a gram positif et a gram negatif
contribuent fortement a la resistance des bacteries aux antibiotic de
type ss-lactam.On a decrit plusieurs inhibiteurs naturels des
ss-lactamases, y compris l'clavulanic acid et les olivanic acids et
egalement de nombreux composes seni-synthe- tic de cype B-lactam, par
exemple le dioxyde-l,l de l'penicillanic acid, le dioxyde-l,l de
l'acidchloro-6o peni- cillanique, une serie de derives de l'clavulanic
acid, les halogeno-6ss penicillanic acids, tels que l'acidiodo-6 et
l'bromo-6ss penicillanic acid, la methicillin-sulfone et la
quinacillinesulfone, se sont reveles posseder des proprietes
biologiques semblables.
A quelques exceptions pres, ces composes ne presentent qu'une activite
antibacterienne faible contre la plupart des organismes a gram positif
et a gram negatif, mais sont des inhibiteurs puissants de diverses
ss-lactamases. Un inhibiteur particulierement utiile des ss-lactamases
est la sulfone de l'hydroxymethyl-6ss penicillanic acid dont la
preparation a ete decrite dans le brevet belge n 885 812 et dans la
demande de brevet suisse n 4017/80. La demanderesse a decouvert qu'il
s'agit d'un inhibiteur puissant de divors types de -lactamases y
compris les cephalosporinases greater than contre lesquelles les
autres inhibiteurs connus ne sont que faiblement actifs.
Pour combattre avec succes une infection bacterienne, on sait utiliser
un traitement combine avec a la fois un ou plusieurs antibiotic de
type ss-lactam et un ou plusieurs inhibiteurs des p-lactamases.
Selon l'invention, ce traitement combine peut etre entrepris de facon
avantageuse avec un compose de formule I qui, apres; absorption et
clivage dans l'organisme, est transforme en deux medicaments actifs un
antibiotic de type ss-lactam et un inhibiteur de B-lactamase. Les
composes de formule I peuvent donc etre consideres comme des
prodrogues mutuelles de l'antibiotic et de l'inhibiteur en question.
Cependant, deux conditions prealables sont necessaires pour utiliser
cette caracteristique des nouveaux composes de formule I. Ils doivent
pouvoir etre absorbes a partir des voies gastro-intestinales et,
pendant ou apres l'absorption, ils doivent etre hydrolyses avec
liberation de l'antibiotic et de l'inhibiteur en question.On a etabli
que ces deux conditions prealables sont remplies et que, par
consequent, les presents composes sont des composes utiles et actifs
pour les applications envisagees.
Ainsi des etudes chez l'animal ont montre que les nouveaux medicaments
sont facilement absorbes a partir des voies gastro-intestinales.
pendant ou apres l'absorption, ils sont hydrolyses avec liberation de
quantites equimoleculaires des deux composants en question, ce qui
provoque simultanement des teneurs sanguines et tissulaires elevees
des deux composants. Donc, l'antibiotic est protege de facon tres
efficace par l'inhlbiteur contre l'inactivation.
Grace a l'emploi des composes de l'invention, le spectre antibacterien
de l'antibiotic de type ss-lactam en question est tres elargi car,
egalement, des souches productrices de ss-lacta- mase sont sensibles
au traitement. Ces souches productrices de p-lactamase sont
rencontrees de plus en plus frequemment et, comme precedemment
indique, posent un probleme grave en therapeutique clinique. Les
composes de l'invention sont, a cet effet, extremement utiles.
En therapeutique, les nouveaux composes ont des avantages nets par
rapport aux simples combinaisons de l'antibiotic de type ss-lactam et
de l'inhibiteur de ss-lactamase qu'ils forment par hydrolyse ou par
rapport aux combinaisons de leurs esters actifs par voie orale. par
exemple, de nombreux inhibiteurs de ss-lactamase, y compris le
dioxyde-l,l d'hydroxymethyl-6ss penicillanic acid, sont absorbes
incompletement ou irregulierement par les voies gastrointestinales.
Egalement, beaucoup des antibiotic faisant partie des presents
composes sont incompletement absorbes lorsqu'on les admislistre par
voie orale.De plus, les variations individuelles des vItesses
d'absorption des divers antibiotic et de l'inhibiteur de e--lactamase
peuvent, dans de nombreux cas, conduire a une situation dans laquelle
les composants actifs ne sont pas presents simultanement ou dans le
rapport optimal au infection, meme si les deux meeicaments sont
administres en meme temps.
Certains esters facilement hydrolysables des antibiotic et des
inhibiteurs de ss-lactamase dont les radicaux sont lies dans les
composes de formule I sont mieux absorbes par les voies
gastrc-intestinales que les acidslibres correspondants. Cependant,
l'hydrolyse de ces esters dans l'organisme provoque la formation de
sous-produits inactifs et, bien que ces sous-produits soient
relativement non toxiques, il est indesirable d'exposer l'organisme a
des metabolites inutiles. Un autre inconvenient de l'emploi de
combinaisons d'esters facilement hydrolysables de l'antibiotic et de
l'inhibiteur de ss-lactamase est que les fragments esters accroissent
le poids moleculaire et,-par consequent, la taille de la dose
unitaire.
L'emploi des composes de l'invention permet de reduire
considerablement la taille des doses unitaires.
De plus, l'absorption de ces esters ne s'effectue normalement pas
simultanement, meme si on administre les composes en meme temps au
patient.
L'emploi des composes de l'invention evite tous ces iaconvenients.
La demanderesse a decouvert que la synergie in vitro entre le
dioxyde-l,l d'hydroxymethyl-6ss penicillanic acid et diverses
cephalosporines et divers amidinopenicillanic acids substitues est
particulierement prononcee lorsque le rapport des deux composants est
entre 3/1 et 1/3. Comme les divers antibiotic ont des demi-vies
biologiques et des caracteristiques de distribution differentes, le
rapport entre les composants liberes des nouveaux composes dans les
organes et les tissus peut varier dans une certaine mesure, mais est
normalement compris dans les limites preferees cidessus. Les effets
synergiques sont illustres dans le tableau.
TABLEAU
Sensibilite f de souches bacteriennes productrices de -lactamase a
l'acidhydroxymethyl-6ss dioxo-l,l penicillanigue (A), a trois
cephalosporines et a des composes de l'invention contenant des
fragments de cephalosporines et de A, comme indique. Les composes sont
soumis a un clivage enzymatique avant l'essai.
Organisme d'essai
Compose etudie Enterobacter Enterobacter Proteus
Cloacae Cloacae Vulgaris
HC4 P99 HC8 HJ33
A 20 50 greater than 100
Cephalexin 80 greater than 300 greater than 300
Cephalexin + A 5 + 5 16 + 16 16 + 16
Cefaclor 12 300 nu **)
Cefaclor + A 0,8 + 0,8 6,3 + 6,3 **)
Cephradine 40 greater than 300 greater than 300
Cephradine + A 5 + 5 10 + 10 16 + 16
*) Exprimee par les CI50 en jug/ml determinees sur milieu gelose selon
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 8, 266 et 271 (1975).
** Non determinees.
La presente invention concerne egalement des procedes pour la
preparation des nouveaux composes et de leurs salts, Selon un procede,
on fait reagir un compose de formule IV ou R1 est comme precedemment
defini, R7 est R (comme defini cidessus) ou un groupe d'esterification
ou dtethetification facilement ciivable tel que benzyloxycarbonyl,
trichloro-2,2,2-ethoxycarbonyl, benzyl, trichloro-2,2,2-ethyl ou
trialkylsilyl, par exemple tertbutyldimethylsilyl, et X represente un
groupe labile tel qu'un atome d'hydrogen, de preference d'iodine, avec
un compose de formule
An*-M+ dans laquelle Ant O est l'ion carboxylate correspondant a
An (comme defini ci-dessus) ou a un derive protege ou masque de An,
contenant par exemple un radical azido ou un radical benzyloxycarbonyl
ou lieu d'un radical amino present dans An, ou An est un radical
approprie de type penicillin que lton peut rearranger en un stade
approprie en un radical An de type cephalosporine, et M+ est un cation
tel que Na+, KS, un ion ammonium, un ion tri- ou tetra-alkyl-ammonium
par exemple un ion tetrabutylammonium, apres quoi, lorsque R7,' R
et/ou An*,' An, An, on effectue une modification chimique appro-
priee, par exemple un clivage, pour remplacer R7 par un hydrogen, puis
on effectue eventuellement une acylation ou une acylation et/ou des
reactions necessaires pour transformer An en An, par exemple
l'hydrogenation d'un radical azido ou d'un radical benzyloxycarbonyl
en un radical amines, pour obtenir le compose desire de formule I.
La reaction entre IV et An*- M# est es effectuee dans un solvant
appropries par exemple le dimethylformamide, l'ethyl acetate, le
dichloromethane, l'acetone ou l1hexamethyiphosphoro- triacide, pendant
une duree suffisante et a une temperature appropriee pour effectuer la
conversion desiree, generalement a une temperature de 0 C a 600C.
On prepare les composes de formule IV par reaction d'un compose de
formule Va avec un compose de formule VI dans laquelle R1 et X sont
comme precedemment definis et Y represente un groupe labile tel que
bromo ou iodo, halogenosulfonyl, par exemple chlorosulfonyloxy,
alkylsulfonyloxy, ?-halogenoalkoxysulfonyloxy ou arylsulfonyloxy non
substitue ou substitue, tel que benzenesulfonyloxy, tosyloxy ou
bromobenzenesulfonyloxy, Y etant un groupe plus labile que X, puis, si
on le desire, remplacement de X dans la formule IV par un groupe plus
labile.
Sinon, on peut preparer les composes de formule IV par reaction d'un
compose de formule Vb avec un compose de formule VI puis oxydation. On
peut egalement remplacer X dans la formule IV par un groupe plus
labile, si on le desire.
Le stade d'oxydation peut entre effectue par exemple par emploi d'un
peracide, par exemple l'acide m-chloroperbemzoiquacid, dans un solvant
inerte, par exemple CH2Cl2, ou par emploi de perman- potassium dans un
melange solvant contenant de l'acetic acid.
On peut egalement preparer les composes de formule I selon un procede
dans lequel, comme premier stade, on fait reagir un compose de formule
An OMO avec un compose de formule VI pour obtenir un intermediaire de
formule VII: dans laquelle An* R1 et X ont les significations
ci-dessus.
On effectue les reactions entre VI et V ou Ani dans un solvant
approprie, par exemple le dimethylformamide, l'ethyl acetate, le
dichloromethane, l'acetone ou l1hexamethylphosphoro- triamide,
generalement a une temperature de OOC a 60 C.
Un compose prefere de formule VI est le chloromethyl chlorosulfate et
les conditions reactionnelles preferees comprennent l'emploi d'un
systeme solvant a deux phases constitue d'un solvant organique et
d'water et d'un catalyseur de transfert de phase, tel que
tetrabutylammonium, en presence d'une hase, par exemple NaHC03.
Dans un second stade, on fait reagir l'intermediaire de formule VII
avec un compose de formule Va pour former le compose desire de formule
I, s'il est necessaire apres modification appropriee de R7 en R et de
An* en An.
Si on le desire, X, dans la formule VII, peut prealablement etre
echange par un groupe plus labile et une modification de An* (par
exemple une oxydation et une extension de cycle d'un An de type
penicillin en un An de type cephalosporine) peut etre effectuee au
stade de la formule VII.
La reaction entre VII et Va est effectuee dans un solvant organique
inerte dans la reaction, par exemple le dimethyl foomamide, l'acetate
ethyl, le dichloromethane, l'acetone ou llhexamethylphosphorotriamide
dans les conditions mentionnees cides sus et generalement a des
temperatures entre OOC et 600 C.
Cette reaction est suivie de la modification de fonctionnalite
necessaire pour transformer An en An et/ou R7 en R, s'il est
necessaire.
Certains des intermediaires de formules IV, Va, Vb et
VII sont des composes inconnus a ce jour et font donc partie de
l'invention.
Les matieres de depart de formule VI sont connues ou peuvent etre
preparees selon des procedes analogues a ceux utilises pour la
preparation des composes connus semblables.
Les composes de formule I peuvent etre purifies et isoles de facon
habituelle et on peut les obtenir soit tels quels, soit sous forme
d'un salt.
Les composes peuvent, dans certains cas, etre obtenus sous forme de
melanges de diastereo-isomeres qui, lorsqu'on le desire, peuvent etre
separes selon des procedes connus, par exemple par chromatographie.
L'invention concerne egalement des compositions pharmaceutiques qui
sont utiles dans le traitement des maladies infectieuses en medecine
humaine et veterinaire et que l'on peut utiliser pour l'administration
enterale, parenterale ou locale.
A cet effet, les compositions de l'invention contiennent, comme
composant actif, au moins un des composes de formule I et leurs salts
comme defini ci-dessus avec des vehicules et/ou des diluants
pharmaceutiques solides ou liquides.
Dans lesdites compositions-, la proportion de la matiere a activite
therapeutique a la substance vehicule peut varier entre 1 percent et
95 percent en poids. Les compositions peuvent etre faconnees en
diverses presentations pharmaceutiques telles que des comprimes, des
pilules, des dragees, des suppositoires, des capsules, des comprimes a
liberation lente, des suspensions et similaires contenant les composes
de formule I ou leurs salts atoxiques en melange avec des vehicules
et/ou des diluants.
Des vehicules et/ou diluants acceptables en pllarmacieJ non toxiques,
organiques ou mineraux, solides ou liquides, peuvent etre utilises
pour preparer des compositions contenant les composes de l'invention.
La gelatine, le lactose, l'starch, le magnesium stearate, le talc, les
graisses et huiles vegetales et animales) les gommes, les polyalkylene
glycols greater than les tampons et d'autres vehicules, agents
auxiliaires et/ou diluants connus des medicaments sont tous
appropries.
De plus, les compositions peuvent contenir d'autres composants a
activite therapeutique que l'on peut administrer de facon appropriee
avec les composes de l'invention dans le traitement de maladies
infectieuses tels que d'autres medicaments antibacteriens greater than
antitussifs et analgesic et le probenecide, etc. En particulier) des
agents antibacteriens tels que les penicillines ou les
cephalosporinces, qui agissent en synergie avec l'un des composants
actifs formes par hydrolyse in vitro des composes de l'invention, ou
avec les deux, sont appropries.Le rapport entre les composants a
activite therapeutique, par exemple les composes de l'invention, et
une penicillin connue, peut varier entre 1/20 et 20/1, de preference
entre 1/5 et 5/1
Des compositions combinees particulierement avanta- geuses contiennent
comme ingredients actifs le
[(hexahydro-1H-azepinyl-l)methyleneaminoJ-6 penicillanate
d'hydroxymethyl-6-p-dioxol,l penicillanoyloxymethyle, utilise
eventuellement sous formepenicillanated'un salt forme avec un acide
non toxiquacid acceptable en pharmacie et de
l'[D-?-amino-?-phenylacetamido]-6-penicillanic acid.
Les composes de formule I peuvent etre utilises soit tels quels, soit
sous forme d'un salt. Les composes tels quels ne sont que faiblement
solubles dans l'water, tandis que beaucoup des salts, par exemple les
hydrochlorides, lorsque An contient un radical ar,:ino, sont
racilement solubles dans l'water.
Comme indique ci-dessus, on peut inclure les composes de l'invention
dans des formes pharmaceutiques, y compris des suspensions et des
pommades non aqueuses. Une preparation pharmaceutique pour le
traitement oral peut etre sous forme d'une suspension d'un des
composes de l'invention, la preparation contenant 10 mg a 1CO mg du
compose de l'invention par ml de vehicule.
Un autre but de l'invention est le choix d'une posologie des composes
de l'invention et d'une dose unitaire des compositions de l'invention
dont l'administration permet d'obtenir l'activite desiree sans effets
secondaires simultanes. En therapeutique humaine) on administre de
facon pratique les composes de l'invention. (a l'adulte) sous forme de
doses unitaires ne contenant pas moins de.
50 mg et jusqu'a 2 500 mg, de preference de 100 mg a 1 000 mg, de
compose de formule I.
On entend par "dose unitaire" une dose unique que l'on peut
administrer a un patient et qui peut facilement astre manipulee et
conditionnee en conservant sa stabilite physique et qui est constituee
soit uniquement du produit actif, soit d'un melange du produit actif
avec des diluants, vehicules, solvants et/ou agents auxiliaires
pharmaceutiques solides ou liquides.
Sous forme d'une dose unitaire, le compose peut etre administre une ou
plusieurs fois par jour a des intervalles appropries selon cependant
l'etat du patient et les prescriptions du medecin.
La posologie journaliere est de preference compris e entre 0,25 g et
15 g de compose de formule I ou d'une quantite equivalente d'un de ses
salts comme precedemment defini que l'on peut, e facon pratique,
diviser en plusieurs prises unitaires.
Dans le traitement continu de patients atteints de maladies
infectieuses, les comprimes ou les capsules sont des formes
appropriees de preparations pharmaceutiques, ces preparations pouvant,
si on le desire, provoquer une liberation lente.
En pratique veterinaire, on peut egalement utiliser les compositions
pharmaceutiques ci-dessus de preference sous forme de doses unitaires
contenant de 50 mg a 25 g d'un compose de formule I ou une quantite
correspondante d'un salt.
Pour le traitement de troubles mammaires. en particulier d la mastite
des bovins, on peut administrer l'agent antibacterien par voie
intramammaire sous une forme liquide ou semi-liquide telle qu'une
ponmade ou avec un liant essentiellement insoluble dans l'water et
l'huile sous forme de granules.
Un autre but de l'invention est de fournir un procede pour traiter des
patients atteints de maladies infectieuses, ce procede comprenant
l'administration a des patients adultes d'une quantite efficace d'un
compose de formule I, soit tel quel, soit sous forme d'un salt comme
defini precedemment et de preference sous forme des doses unitaires
precitees. On administre de facon typique les composes de formule I a
raison de 3-200 mg/kg de poids corporel du patient et par jour, ce qui
correspond, pour les patients humains adultes, a 0,25 g a 15 g par
jour ou d'une quantite equivalente d'un salt comme precedemment defini
d'un compose de formule I.
Dans le traitement des patients, on peut administrer les composes de
l'invention isolement ou avec d'autres composes a activite
therapeutique, par exemple le probenecide, qui aident a lutter contre
l'infection bacterienne. On peut effectuer ce traitement combine avec
des compositions contenant plusieurs des composes a activite
therapeutique ou la totalite ou administrer ces composes dans des
compositions separees simultanement ou a des intervalles appropries.
Dans le traitement des patients, on administre la dose journaliere
soit en une prise, soit en prises divisees, par exemple 2, 3 ou 4 fois
par jour.
L'invention est illustree par les exemples non limitatifs suivants.
En ce qui concerne la caracterisation des composes decrits ci-apres,
on notera que les points de fusion (F.) ont ete de termines avec un
appareil Buechi-Tottoli et ne sont pas corriges et que les spectres de
RMN ont ete enregistres avec un spectrometre
JEOL FX 100 A 100 MHz en utilisant le CDCl3 comme solvant sauf
indication contraire. Les decalages chimiques () sont exprimes en ppm
par rapport au tetramethylsilane (6 = 0) pour les solutions dans le
CDCl3 ou par rapport a HDO (6 = 4,66) pour les solutions dans D20. Les
solutions organiques sont sechees sur sodium sulfate anhydre.
Exemple 1
Dioxyde-1,1 de l'hydroxymethyl-6ss
chloromethyl penicillanate
A un melange agite de 0,20 g de dioxyde-l,l
d'hydroxymethyl-6-p-penicillanic acid, 0,40 g d'sodium
hydrogencarbonate et 0,05 g d'tetrabutylammonium hydrogensulfate dans
5 ml de dichloromethane et 2 ml d'water, on ajoute 0,10 ml de
chloromethyl chlorosulfate redistille et on poursuit l'agitation a la
temperature ordinaire pendant 0,5 heure. On separe ensuite la couche
organique et on extrait la couche aqueuse avec 10 ml de
dichloromethane.
On combine les couches organiques, on lave avec de l'water salee et on
seche. On concentre sous vide pour obtenir une gomme qu'on purifie par
chromatographie rapide sur gel de silice (15 g) en utilisant comme
eluant une solution a 80 percent d'ethyl acetate dans le cyclohexane
pour obtenir le compose desire. RMN: # = 1,47 (3H, s), 1,62 (3H, s),
2,49 (1H, s large), 4,2 (3H, m), 4,51 (1H, s), 4,73 (1H, d, J = 4 Hz),
5,55 (1H, d, J = 6,2 Hz) et 5,95 (1H, d, J = 6,2 Hz)
Exemple d, J = 6,2 Hz) et 5,95 (1H, d, - = 6,2 Hz).
Exemple 2 Dioxyde-1.l de l'hydroxymethyl-6ss penicillanate
dtiodomethyle
On ajoute 0,3 g d'sodium iodide a une solution agitee de 0,2 g de
dioxyde-l,l d'hydroxymethyl-6ss chloromethyl penicillanate dans 5 ml
d'acetone et on poursuit l'agitation a la temperature ordinaire
pendant 2 jours. On soumet le melange reactionnel a un partage entre
40 ml d'ethyl acetate et 40 ml d'water et on separe la couche d'ethyl
acetate, on la lave avec une solution a 5 percent de sodium
bicarbonate contenant quelques gouttes d'une solution a 107 de sodium
thiosulfate puis avec de l'water salee puis on seche. On chasse le
solvant sous vide pour obtenir le compose desire.
: = 1,49 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,4 (1H, s large), 4,2 (3H, m), 4,45
(1H, s), 4,72 (1H, d greater than J = 4,5 Hz), 5,89 (1H, d, J = 5,1
Hz) et 6,11 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Exemple 3 (D-?-Azido
r-phenylacetamido)-7B-methyl-3-cepheme-3-carboxylate-4 de
chloromethyl
On ajoute goutte a goutte une solution de 10,0 g
d'acidm-chloroperbenzoque (90 percent) dans 100 ml de dichloromethane
en 2,5 heures a une solution glacee et agitee de 22,0 g de (D-a-azido
and alpha-phenylacetamido)-6ss penicillanate de chloromethyle dans 200
ml de dichloromethane jusqu'a ce quepenicillanatel'analyse par
chromatographie en couche mince du melange reactionnel montre une
consommation complete de penicillanate de deparpenicillanate. A ce
moment, on filtre le melange et on lave le filtrat avec une solution a
5 percent d'sodium hydrogencarbonate (3 x 100 ml) puis de l'water
salee et on seche.On chasse le solvant sous vide pour obtenir
I'oxyde-l de (D-?-azido-?-phenylacetamido)-6ss penicil land te de
chloromethyl.
RMN: # = 1,27 (3H, s), 1,74 (3H, s), 4,70 (1H, s), 5,07 (1H, d, J =
4,7 Hz), 5,11 (1H, s), 5,64 (1H, d, J = 6 Hz), 5,94 (1H, d, J = 6 Hz),
5,99 (1H, dd, J = 4,7 Hz et 10 Hz), 7,39 (5H, s) et 8,03 (1H, d, J =
10 Hz).
On chauffe a reflux sous atmosphere d'nitrogen pendant 3 heures une
solution de 10,2 g de l'oxyde-l ci-dessus et de 0,25 g de
monopyridinium dichloromethanephosphonate dans 70 ml de dioxan
anhydre. On refroidit le melange reactionnel et on le concentre
partiellement sous vide. On reprend le residu dans 150 ml d'ethyl
acetate et on lave avec 50 ml d'une solution a 5 percent d'hydro
sodium puis de l'water salee et on seche. On chasse le solvant pour
obtenir une mousse qu'on purifie par chromatographie rapide sur 300 g
de gel de silice en utilisant une solution a 50 percent d'ethyl
acetate dans l'essence comme eluant pour obtenir un solide qu'on
recristallise dans un melange d'ethyl acetate et de cyclohexane pour
obtenir le compose desire F. 134-1350C.
RMN: #=2,19 (3H, s), 3,38 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,98 (1H, d, J J 4,7
Hz), 5,10 (1H, s), 5,73 (1H, dd J = 4,7 et 9 Hz), 5,79 (2H,
ABq, J = 6 Hz), 7,25 (1H, d, i = 9 Hz) et 7,39 (5H, s).
Exemple 4 (D-a-Azido and alpha-phenylacetamido)-7ss
methyl-3-cepheme-3-carboxylate-4 o
iodomethyl
On ajoute 3,5 g d'sodium iodide a une solution agitee de 4,6 g de
(D-?-azido ?-phenylacetamido)-7-p-methyl-3-cepheme-3-carboxylate-4 de
chloromethyl dans 50 ml d'acetone et on poursuit i' agitation a 4O0C
pendant 18 heures. On concentre partiellement le- melange reactionnel
sous vide et on soumet le residu a un partage entre 200 ml d'ethyl
acetate et 200 ml d'water. On separe la couche organique, on lave avec
50 ml d'une solution a 1 percent de sodium thiosulfate, de l'water et
de liteau salee et on seche.On chasse le solvant sous vide pour
obtenir un solide qu'on recristallise dans un melange d'ethyl acetate
et de cyclohexane pour obtenir le compose desire sous forme
d'aiguilles, F. 153-1540C (decomposition).
RMN: # 2,19 (3H, s), 3,37 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,97 (1H, d, J = 4,7
Hz), 5,10 (1H, s), 5,73 (1H, dd, J = 4,7 et 9 Hz), 5,98 (2H, ABq,
J = 5 Hz), 7,25 (1H, d, J = 9 Hz) et 7,39 (5H, s).
Exemple 5 (D-a-Azido and alpha-phenylacetamido)-7ss
methyl-3-cepheme-3-carboxylate-4 d'hydroxymethyl-6ss
dioxo-1,1-penicillanoyloxymethyl
On ajoute une solution de 150 mg de (D-a-azido a phenylacetamido)-7ss
methyl-3-cepheme-3-carboxylate-4 d'iodomethyl dans 3 ml de
N,N-dimethylformamide (N,N-dimethylformamide) anhydre a une suspension
agitee de 75 mg de dioxyde-l,l d'hydroxymethyl-6ss potassium
penicillanate dans 1 ml de DPT. Apres 10 min, on dilue la solution
reactionnelle limpide avec 40 ml d'ethyl acetate et on lave avec de
l'water (4 x 20 ml), puis de l'water salee et on seche. On chasse le
solvant sous vide pour obtenir une gomme qu'on purifie par
chromatographie rapide sur 15 g de gel de silice en utilisant une
solution d 757. d'ethyl acetate dans le cyclohexane comme eluant pour
obtenir le compose desire.
RMN:# = 1,44 (3H, s), 1,59 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,59 (1H, s large),
3,40 (2H, ABq, J = 19 Hz), 4,15 (3H, m), 4,52 (1H, s), 4,72 (1H, d,
J
J = 4,4 Hz), 5,00 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,13 (1H, s) 5,72 (1H, dd,
J = 9 Hz et 4,7 Hz), 5,94 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 9 Hz) et 7,40 (5H,
s).
Exemple 6 (D-?-benzyloxycarbonylamino-?-phenylacetamido) -7 y
methyl-3-cepheme-3-carboxylate-4 d'hydroxymethyl-6ss
dioxo-l-1-penicillanoyloxymethyl
On met en suspension 0,48 g de N-benzyloxycarbonyl cephalexin dans une
solution de 0,2 s d'sodium hydrogencarbonate et 0,39 g
dthydrogenosulfate de tetrabutylammlonium dans 20 ml d'water et on
agite le melange avec 20 ml de dichloromethane.Lorsque la
benzyloxycarbonyl cephalexin est passee en solution, on ajuste le pH
de la phase aqueuse a 8,0 par addition d'une petite quantite de
solution saturee d'sodium hydrogencarbonate et,apres avoir a nouveau
agite, on separe la phase de dichloromethane, on la seche et on la
concentre sous vide a environ 2 ml. On traite cette solution du sel de
tetrabutylammomiusalt de la N-benzyloxycarbonyl cephalexin avec une
solution de 0,40 g d'hydroxymethyl-6ss dioxo-l,l penicillanate
d'iodomethyipenicillanate dans 5 ml d'ethyl acetate.Apres 15 min, on
concentre partiellement le melange reactlunnel sous vide pour chasser
le dichloromethane, on dilue a 20 ml avec de l'ethyl acetate et on
extrait avec de l'water (20 ml). On seche la couche d'ethyl acetate et
on concentre pour obtenir un produit gazon purifie par chromatographie
sur 30 g de gel de silice en utilisant
Comme eluant une solution a 75 percent d'ethyl acetate dans le
cyclohexane pour obtenir le compose desire.
ExempLe 7
hydrochloride du (D-a-amino and alpha-phenylacetamido)-7ss
methyl-3-cepheme-3 carboLylate-4 d'
hydroxymethyl-6-dioxo-l-1-penicillanoyloxymethyl
On fait barboter de l'hydrogen dans un melange bien agite d'une
solution de 100 mg de (D-?-azido-?-phenylacetamido)"7ss
methyl-3-cepheme-3-carboxylate-4 dthydroxymethyl-6ss dioxo-l,l peni
cillanogloxymethyle dans 20 ml d'ethyl acetate, 20 ml d'water et 100
mg de charbon actif palladie a 10 percent. en maintenant le pH du
melange entre 2,4 et 2,6 par addition goutte greater than goutte
d'hydrochloric acid N/10 pendant 40 min. On filtre le melange
reactionnel avec un aide de filtration et on separe la phase aqueuse
qu'on lyophilise pour obtenir le compose desire sous forme d'un
solide.
RMN S = 1,35 (3H, s), 149 (3H, s), 2,0s (3H, s), 3,3 (2H, ABq,
J = 18 Hz), 4,1 (3H, m), 5,17 (1H, s), 5,56 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,93
(2H, s) et 7,45 (5H, s).
On peut egalement preparer le compose desire en remplacant la matiere
de depart ci-dessus par 100 mg de
(D-?-benzyl-oxycarbonylamino-?-phenylacetamido)-7ss
methyl-3-cepheme-3-carboxylate-4 d'hydroxymethyl-6ss dioxo-i,l
penicillanoyloxymethyl mais en mainte- nant les autres operations
reactionnelles.
On peut de plus, pour produire le compose desire, mettre en suspension
0,35 g de cephalexin dans 10 ml de dichloromethane et ajouter goutte a
goutte 0,67 ml de solution aqueuse 1,5 M d'tetrabutylammonium
hydroxide. On concentre sous vide jusqu'a poids constant le melange
limpide en deux phases ainsi obtenu pour obtenir le tetrabutylammonium
salt de la cephalexin.On redissout celui-ci dans 2 ml de
dichloromethane et on traite avec une solution de 0,40 g
d'hydroxymethyl-6-dioxo-1,1-iodomethyl penicillanate dans 5 ml d'ethyl
acetate. Apres 15 min, on concentre partiellement sous vide le melange
reactionnel pour chasser le dichloromethane, on dilue a 20 ml avec de
l'ethyl acetate et on lave avec de l'water (2 x 10 ml). On extrait
ensuite la couche d'ethyl acetate avec de l'water (20 ml) a pH 2,5
(maintenu par addition de la quantite necessaire d'hydrochloric acid
1N). On separe l'extrait aqueux et on lyophilise pour obtenir le
compose desire sous forme d'un solide.
Exemple 8 (D-?-amino
?-phenylacetamido)-7-methyl-3-cepheme-3-carboxylate-4
d'hydroxymethyl-6ss dioxo-1,1-penicillanyloxymethyl
On dissout un echantillon de 20 g du chlorhydrate
dehydrochloridel'exemple 7 dans 5 ml d'water, on a joute 10 ml d'ethyl
acetate et on traite le melange agite avec 1 ml d'une solution saturee
d'sodium hydrogencarbonate, Apres separation, on seche la couche
d'ethyl acetate et on concentre sous vide pour obtenir le compose
desire.
RMN: # = 1,45 (3H; s), 1,59 (3H, s), 2,16 (H, s), 3,39 (2H, ABq,
J = 18 Hz), 4,2 (H, m), 4,52 (1H, s), 4,59 (1H, s), 4,72 (111, d,
J - 4,1 Hz), 4,99 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,75 (1H, dd, J = 10 Hz et 4,7
Hz), 5,94 (2H, s), 7,36 (5H, s) et 7,91 (1H, d, J = 10 Hz).
Exemple 9
Selon le mode operatoire de l'exemple 7 (dernier procede), mais en
remplacant la cephalexin par 1 mmol de la cephalosporine appropriee,
on prepare les hydrochlorides des esters hydroxymethyl-6B-dioxol,l
penicillanoyloxymethyliques des composes suivants a) cefaclor, b)
cefadroxil, c) cefatrizine, d) cephradine et e) cefroxadine.
Exemple 10 [(Hexahydro-1H-azepinyl-1)methyleneamino]-6ss penicilianate
dpenicillanate hydroxymethyl-6ss
dioxo-1,1-penicillanoyloxymethyl
On ajoute 2 g d'sodium iodide a une solution agitee de 0,5 g de
[(hexahydro-1H-azepinyl-1)methyleneamino]-6ss penicilla- chloromethyl
chloromethyl-ester du mecilliname) dans 5 ml d'acetone et on poursuit
l'agitation a la temperature ordinaire pendant 3 heures. On soumet le
melange reactionnel a un partage entre 30 ml d'ethyl acetate et 30 ml
d'water et on separe la couche d'ethyl acetate, on la lave avec une
solution a 5 percent d'sodium hydrogencarbonate contenant quelques
gouttes d'une solution a 10 percent de sodium thiosulfate, puis de
l'water salee et on seche. On chasse le solvant sous vide pour obtenir
une gomme. On reprend cette gomme dans 5 ml de N,N-dimethylformamide
anhydre (DXF) et on ajoute une portion (2,0 ml) de la solution a une
suspension agitee de 75 mg de dioxyde-l,l d'hydroxymethyl-6ss
potassium penicillanate dans 1 mlde N,N-dimethylformamide anhydre.
Apres 10 min d'agitation, on soumet le melange reactionnel a un
partage entre 25 ml d'water et 35 ml d'ethyl acetate. On lave la
couche d'ethyl acetate avec de l'water (3 x 20 ml) puis de l'water
salee et on seche.On chasse le solvant sous vide pour obtenir une
gomme qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de Sephadex LH
20 en utilisant comme eluant une solution a 65 percent de chloroform
dans l'hexane pour obtenir le compose desire.
R-: # = 1,58 (6H, s), 1,67 (6H, s), 1,5 (8H, m), 3,09 (1H, s large),
3,35 (4H, m), 4,2 (3H, m), 4,39 (1H, s), 4,49 (1H, s), 4,71 (1H, d,
J = 4 Hz), 5,10 (1H, d, J = 4 Hz), 5,45 (1H, d, J = 4 Hz), 5,89 (2H,
ABq, J = 6 Hz) et 7,61 (1H, s).
Exemple 11 [ (Rexahydro 1H-azepinyl-1)methyleneamino]-6ss
penicillanate d1 hydroxy-methyl-6-dioxo-ll penictllanoyloxymethyle
A une suspension agitee de 347 mg de
[(hexahydro-1H-azepinyl-l)methyleneamino]-6 sodium penicillanate (sel
de sodium du mdcillinamsalt) dans 5 ml de N,N-dimethylformamide
(N,N-dimethylformamide) anhydre, on ajoute une solution de 403 mg de
dioxyde-l,l d'hydroxymethyl-6-p-iodomethyl penicillanate dans 5 ml de
N,N-dimethylformamide anhydre et on poursuit l'agitation a temperature
ordinaire pendant 30 min.On dilue le melange reactionnel avec 70 ml
d'ethyl acetate, on lave avec de l'water (4 x 25 ml) puis de l'water
salee et on seche. On chasse le solvant sous vide pour obtenir le
produit desire dont le spectre de
RMN est identique a celui indique dans l'exemple 10.
Exemple 12
Selon le mode operatoire de l'exemple 11, mais en remplacant le
sodiumsalt du mecilliname par 1 mmol du sodiumsalt ou de potassium de
l'antibiotic approprie, on prepare les esters hydroxymethyl-6ss
dioxo-l,l penicillanoyloxymethyliques des antibiotic suivants a)
cefuroxime, b) ceftizoxime, c) cefmetazole, d) desacetoxy-3'
cefotaxime, e) methoxy-3' desacetoxy-3' cefotaxime.
Bien entendu, diverses modifications peuvent etre apportees par
l'homme de l'art aux dispositifs ou procedes qui viennent d'etre
decrits uniquement a titre d'exemples non limitatifs sans sortir du
cadre de l'invention.
Claims
_________________________________________________________________
R E V E N D I C A. I O N St. Composes, caracterises en ce qu'ils
repondent a la formule Idans laquelle R represente un atome
d'hydrogen, un radical alkyl en C1-C4 ou acyl en C2-C5, R1 represente
un atome d'hydrogen ou un radical methyl, ethyl, benzyl ou phenyl et
An represente un radical de type cephalosporine ou un
amidinopenicillanic acid raccorde par le groupe carboxy; et les salts
non toxiques acceptables en pharmacie des composes de formule I.2.
Composes, caracterises en ce qu'ils consistent en les
diastereo-isomeres purs de formule I selon la revendication 1, ainsi
que les salts des diastereo-isomeres et leurs melanges, dans le cas ou
B. et/ou le fragment estercontiennent un centre chiral.3. Composes de
formule I selon la revendication 1, caracterises en ce que An est un
radical choisi parmi le groupe constitue parou R2CONH- represente la
chaine laterale en position 7 d'une cephalosporine connue, R3
represente le substituant en position 3 d'une cephalosporine Connue,
R4 represente un atome d'hydrogen ou un radical methoxy etrepresente
la chaine laterale d'un amidinopenicillanic acid connu et leurs salts
non toxiques acceptables en pharmacie.4. Composes selon la
revendication 3, caracterises en ce que An represente un radical de
formule IIa, R2 represente un radical D-?-aminobenzyl,
D-?-amino-p-hydroxybenzyl ou D-a-amino
a-(cyclohexadiene-1,4-yl-l)tnethyle, R3 represente un radical chloro,
methyl, methoxy ou 1,2,3-triazolyl-5-thiomethyl et R4 represente un
atome d'hydrogen.5. Composes selon la revendication 3, caracterises en
ce que An represente un radical de formule III et R5 et R6 avec
l'atome d'nitrogen auquel ils sont fixes forment un noyau
heterocyclic.6. Composes, caracterises en ce qu'ils consistent en le
(D-?-amino-?-phenylacetamido)-7ss methyl-3-cepheme-3-carboxylate-4
d'hydroxymethyl-6B-dioxo-1,1-penicillanoyloxymethyl et ses salts non
toxiques acceptables en pharmacie.7. Composes, caracterises en ce
qu'ils consistent en le [(hexahydro-1H-azepinyl-l)methyIeneaminoj-6
penicillanate d'hydroxymethyl-6B-dioxol,l penicillanoyloxymethyle et
ses sels non toxiques acceptables en pharmacie.penicillanate. Pro cede
pour preparer un compose selon la revendication 1, caracterise en ce
que a) on fait reagir un compose de formule IVou R1 est comme
precedemment defini R7 est R (comme precedemmentdefini) ou un groupe
d'esterification ou d'etherification facilement clivable et X
represente un groupe labile, avec un composede formule An*OM and
commat;, ou An est An (comme precedemment defini)ou un derive protege
ou masque de An et Me est un cation puis,lorsque R7 $ R et/ou An # An,
on effectue des modificationschimiques appropriees pour remplacer R7
par un atome d'hydrogenepuis, eventuellement, on effectue une
alkylation ou une acylationet/ou on effectue les reactions necessaires
pour transformer Anen An, pour obtenir le compose desire de formule I;
ou b) comme premier stade, on fait reagir un compose de formule An 0
Mavec un compose de formule VI pour obtenir un intermediaire deformule
VIIou R1 greater than Ani et X sont comme precedemment definis et Y
represente un groupe laoile, Y etant un groupe plus labile que X puis,
dans un second stade, on fait reagir l'intermediaire de formule VII,
eventuellement apres modification de An et/ou remplacement de X par un
groupe plus labile, avec un compose de formule Vaou R7 et M ont les
significations ci-dessus, pour former le compose desire de formule I,
s'il est necessaire apres la modification appropriee de R7 en R et/ou
de An en An.9. Procede selon la partie b) de la revendication 8,
caracterise en ce que le compose de formule VI est le chloromethyl
chlorosulfate et en ce qu'on effectue la reaction dans un systeme
solvant a deux phases comprenant de l'water avec un catalyseur de
transfert de phase en presence d'une base.10. Nouveaux medicaments
utiles notamment pour le traitement de l'homme ou d'animaux atteints
de maladies intectieuses, caracterises en ce qu'ils contiennent comme
produit actif au moins un des composes selon l'une quelconque des
revendications
1 A 7 ou de leurs salts acceptables en pharmacie.11. Medicaments selon
la revendication 10, caracterises en ce qu'ils sont conditionnes en
vue de l'administration par voie enterale, parenterale ou locale de
quantites correspondant a environ 0,050 A 2,5 g de produit actif.12.
Medicaments selon l'une des revendications 10 ou 11, caracterises en
ce qu'ils contiennent le produit actif avec une penicillin connue, le
rapport entre le produit actif et la penicillin etant compris entre
1/20 et 20/1, de preference entre 1/5 et 5/1.13. Medicaments selon la
revendication 12, caracterises en ce que l'ingredient actif est le
[(hexahydro-1H-azepinyl-l)methyleneamino)-6p
hydroxymethyl-6B-penicillanate dioxo-1,1-penicillanoyl-oxymethyl
eventuellement sous forme d'un salt forme avec un acide non toxiquacid
acceptable en pharmacie et la penicillin est
l'[D-?-amino-?-phenylacetamido]-6-penicillanic acid.
? ?
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