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Molecule
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thioridazine
(42)
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sorbitol
(33)
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hydrogen
(6)
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sucrose
(5)
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dextrose
(3)
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maltitol
(3)
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monostearate
(3)
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sodium
(2)
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water
(2)
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fructose
(1)
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nickel
(1)
[17][_]
maltotetraitol
(1)
[18][_]
maltopentaitol
(1)
[19][_]
maltohexaitol
(1)
[20][_]
stearate
(1)
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ethylene oxide
(1)
[22][_]
iodine
(1)
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sorbitol monooleate
(1)
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Span 20
(1)
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magnesium silicate
(1)
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aluminium
(1)
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ethyleneglycerol
(1)
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sodium chloride
(1)
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carac
(1)
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Physical
(23/ 39)
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5% de
(5)
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100 ml
(5)
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119 g
(4)
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30 microns
(3)
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15% de
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85%
(2)
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0,5 g
(2)
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de 5% de
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2% de
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+11% de
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23%
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42%
(1)
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90%
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75%
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70-75%
(1)
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50 microns
(1)
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2%
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10%
(1)
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500 mg
(1)
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1 g
(1)
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50 litres
(1)
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120 g
(1)
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90 g
(1)
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Polymer
(10/ 38)
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Starch
(13)
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Carboxymethyl-cellulose
(7)
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Cellulose
(6)
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Polysaccharides
(5)
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Avicel
(2)
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Polyoxyethylene
(1)
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Tween 20
(1)
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Tween 80
(1)
[63][_]
Methylcellulose
(1)
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Alginate
(1)
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Generic
(9/ 29)
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alcohol
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saccharides
(6)
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hydrogens
(5)
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fatty acid
(3)
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acid
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monoester
(2)
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sugar
(1)
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trisaccharides
(1)
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salt
(1)
[75][_]
Gene Or Protein
(3/ 11)
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Etre
(8)
[77][_]
Ricin
(2)
[78][_]
Riz
(1)
[79][_]
Chemical Role
(4/ 7)
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colorant
(4)
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sweetener
(1)
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neuroleptic
(1)
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humectant
(1)
[84][_]
Disease
(3/ 3)
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Gout
(1)
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Caries
(1)
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Diabetic
(1)
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Substituent
(1/ 1)
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hydroxyl
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2521008A1
Family ID 2018054
Probable Assignee Sandoz Ltd
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
EN Title A thioridazine-containing suspension in which sorbitol is
present as sole....................................................
FR Title NOUVELLES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES A BASE DE THIORIDAZINE
Abstract
_________________________________________________________________
A thioridazine-containing suspension in which sorbitol is present as
sole sweetener.
L'INVENTION A POUR OBJET DE NOUVELLES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES A
BASE DE THIORIDAZINE. LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES DE L'INVENTION
CONTIENNENT UN SORBITOL COMME UNIQUE AGENT EDULCORANT.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention a pour objet de nouvelles compositions
pharmaceutiques a base de thioridazine, en particulier sous forme
liquide.
La thioridazine est l'un des principaux neuroleptic administrable par
voie orale et est disponible sur le marche principalement sous la
marque MELLERIL. Une suspension de thioridazine sous forme de base
libre constitue l'une des formes sous laquelle ce medicament est
administre habituellement, etant donne qu'une solution de thioridazine
possede un gout amer. Deux suspensions differentes de thioridazine
sont disponibles sur le marche sous la marque MELLERIL. Une
formulation contient du colorant et de l'alcohol; du sorbitol est
present comme humectant.
Une autre formulation ne contient pas de colorant et est exempte
d'alcohol; cette formulation ne contient pas de sorbitol. Ces deux
formulations contiennent du sucrose comme agent edulcorant.
Le sucrose est connu pour avoir des proprietes indesirables. Il peut
provoquer par exemple des caries chez les enfants et des taux eleves
de sugar dans le sang, inacceptables pour les diabetic.
D'autres agents edulcorants ne peuvent pas remplacer de facon
satisfaisante le sucrose dans le cas des suspensions de thioridazine.
C'est ainsi par exemple que lorsqu'on remplace, dans une suspension de
thioridazine, le sucrose par le fructose en tant qu'agent edulcorant,
il se produit une decoloration significative au bout d'une semaine a
la temperature ambiante.
Apres de nombreuses recherches, la demanderesse a trouve que des
suspensions particulierement appropriees de thioridazine peuvent etre
preparees en utilisant le sorbitol comme unique agent edulcorant.
Par sorbitol, on entend le sorbitol luimeme ou de preference un
polymere ayant une molecule de sorbitol comme motif terminal, comme
par exemple un hydrolysat d'starch hydrogen.
Un hydrolysat d'starch approprie comprend essentiellement du sorbitol
et des saccharides contenant des motifs terminaux de sorbitol. Ces
hydrolysats d'starch hydrogens peuvent etre prepares selon les
methodes connues, par exemple comme decrit dans les brevets
britanniques n 1 169 538 et 1 062 283. C'est ainsi qu'ils peuvent etre
obtenus par hydrolyse acidet/ou enzymatique de l'starch pur provenant
--------------------------- par exemple de pommes de terre, de mais,
de riz ou de ble, et hydrogenation subsequente du sirop d'starch ainsi
obtenu constitue de dextrose (glucose libre) et d'oligo-saccharides et
de saccharides superieurs contenant des motifs terminaux de glucose, a
temperature elevee et sous pression elevee en presence d'un catalyseur
au nickel pour reduire tous les groupes terminaux libres susceptibles
d'etre reduits.
Ces hydrolysats peuvent contenir de 2 al5S en
D-sorbitol, par exemple de 4 a 15% de D-sorbitol, et au moins 85%
d'oligo-saccharides et de polysaccharides hydrogens ayant des motifs
terminaux de sorbitol.
Des hydrolysats hydrogens particulierement appropries comprennent de 2
a 5% de sorbitol, par exemple 5% de sorbitol, environ 5% de maltitol
{J.AmChem.Soc. 62, 2553-5 (1940)] et environ 90 a 93S d'alcohols de
trisaccharides ou de saccharides superieurs ayant des motifs terminaux
de sorbitol.Comme exemple d'hydrolysat, on peut citer le produit
commercialise par les
Etablissements Roquette Freres S.A., Lille, France, sous la marque
LYCASIN 05-60, qui est constitue essentiellement d'un melange de 2 a
4X de sorbitol, de 5% de maltitol et de 91 a 93S d'alcohols de
trisaccharidesou de polysaccharides superieurs ayant un motif terminal
de sorbitol, et dont un echantillon consiste en 2% de
D-sorbitol, 5% de maltitol, +7 de maltotritol, + 5% de maltotetraitol,
+5X de maltopentaitol, +11% de maltohexaitol, 23% d'alcohols
d'oligo-saccharides ayant de 7 a 20 motifs et 42% d'alcohols de
polysaccharides ayant plus que 20 motifs, lesquels contiennent tous un
motif terminal de sorbitol.
Le sorbitol particulierement prefere est le
LYCASIN 80/55 liquide commercialise par les Etablissements Roquette
Freres, S.A., qui contient environ 10 de sorbitol et environ 90%
d'hydrolysats d'starch hydrogenesqui sont des oligo- et
poly-saccharides, l'equivalent sorbitol etant de 45 a 50S, et qui est
utilise sous la forme d'une solution aqueuse a 75%.
La viscosite du LYCASIN 80/55 est typiquement de 18000 cps a 40C et de
450 cps a 40 C.
Le sorbitol et les hydrolysats d'starch hydrogens sont disponibles a
l'etat pur ou sous forme d'une solution aqueuse a 70-75%.
La quantite de solution d'hydrolysat d'starch hydrogen ou de solution
de sorbitol n'est pas critique. Une concentration appropriee est
comprise entre environ 60 et 90g pour 100 ml de suspension.
La thioridazine est de preference utilisee sous forme de base libre.
Avantageusement, la thioridazine est sous forme de particules dont la
dimension est inferieure a 50 microns, par exemple sous forme de
particules ayant de 5 a 30 microns. La concentration en thioridazine
peut etre d'environ 0,1 a 2% en poids par volume de suspension.
Si on le desire, on peut ajouter un agent tensio-actif, par exemple un
agent tensio-actif nonionique. Comme agent tensio-actif approprie, on
peut citer le monoester d'un fatty acid avec le
polyoxyethyleneglycerol, comme par exemple le stearate, par exemple de
l'huile de ricin hydrogenee. Un produit approprie est celui obtenu par
reaction de l'huile de ricin hydrogenee avec l'ethylene oxide dans un
rapport molaire compris entre 1 a environ 30 et 1 a environ 60.
La reaction peut etre effectuee par exemple comme decrit dans la
demande de brevet allemand n"l 182 388 et 1 518 819. Le produit de
reaction peut avoir un indice de saponification de 40 a 80, un indice
d'acid60 et un indice d'iodine inferieurs a 2, une valeur nd de 1,453
A 1,457, une valeur HLB de 14 a 17, un indice d'hydroxyl de 50 a 80 et
un pH de 6 a 7 en solution aqueuse a 10%. De preference, un tel
produit a un nombre de Gardner de 5 au maximum. Comme exemples de tels
produits, on peut citer ceux commercialises sous la marque Cremophor
RH 40 et 60 par la societe
BASF, Ludwigshafen, RFA.On peut egalement utiliser d'autres agents
tensio-actifs ayant une valeur HLB d'environ 3 a 17, comme par exemple
un sorbitol monooleate tel que le produit commercialise sous la marque
Span 20 par la societe Atlas, Essen, RFA, et le
polyoxyethylene(20)sorbitane d'fatty acid commerciallise sous la
marque Tween 20 et Tween 80 par la societe Atlas, Essen, RFA.
Les compositions pharmaceutiques a base de thioridazine contiennent de
preference un agent epaississant. Comme agent epaississant approprie,
on peut citer un melange de cellulose micro-cristalline et de
carboxymethyl-cellulose. Le rapport ponderal de la cellulose
micro-cristalline a la carboxymethyl-cellulose (voir par exemple US
Pharmacopeia XX) est de preference d'environ 8 a 1 a environ 10 a 1.
Comme exemple, on peut citer le produit commercialise sous la marque
Avicel RC 591 et 581. D'-autres agents epaississants comprennent le
salt sodium de la carboxymethyl-cellulose, la methylcellulose,
I'alginate.de sodium et le magnesium silicate et d'aluminium.
Des aromatisants peuvent egalement etre presents dans les compositions
pharmaceutiques a base de thioridazine. Le pH de la suspension est de
prefe- rence d'environ 7.
Les compositions pharmaceutiques de 1 'inven- tison se signalent par
leur notable stabilite physique, par exemple contre les changements de
consistence, comme il ressort des essais de stabilite normalises, et
par leur excellente biodisponibilite comme il ressort des essais
cliniques. On peut ainsi preparer des compositions -pharmaceutiques
acceptables sans colorant, ayant une couleur blanche a beige
acceptable. On ob tient par ailleurs des compositions acceptables ne
contenant pas d'alcoholou d'agent anti-microbien.
Les suspensions de thioridazine selon l'invention peuvent etre
utilisees de la meme maniere que les suspensions de thioridazine
connues. La dose quotidienne de thioridazine a administrer est
comprise entre 200 et 500 mg.
Les exemples suivants illustrent la presente invention sans aucunement
en limiter la portee.
Dans ces exemples, la thioridazine est sous forme micronisee, la
dimension des particules etant inferieure a 30 microns. Le
monostearate de polyoxyethyleneglyceromonostearate est commercialise
sous la marque
Cremophor RH 40, la solution d'hydrolysat d'starch hydrogenee
estcommercialisee sous la marque LYCASIN 80/55, et le melange de
cellulose microcristalline et de carboxymethylcellulose est
commercialise sous la marque AVICEL RC 591. Des details sur les
fabricants et sur les prorpietes physiques des constituants utilises
sont decrits dans le livre de H.P. Fiedler,
Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete, 2eme edition, 1981, Editio
Cantor, Aulendorf, RFA.
Exemple 1
Suspension de thioridazine contenant un hydrolysat d'starch
hydrogen
Une suspension blanche a beige contenant 0,5 g ou 1 g de thioridazine
pour 100 ml est preparee selon les methodes connues a partir des
constituants suivants:
Constituants Quantite (g/100 ml)
(a) > (b) (c) (d)
Thioridazine base sous forme micronisee 0,5 0,5 1 0,5 Monostearate de
polyoxMonostearate ethyleneglycerol 0,04 0,04 0,06 0,04
Cellulose microcristalline et carboxy methylcellulose 1,1 1,1 1,2 1,25
Solution d'hydrolysat d'starch hydrogen 70 70 70 70
sodium chloride -- 0,025 -- -
Aromatisant 0,05 0,05 0,05 0,05
water demineralisee 47,31 47,285 46,69 47,16
Poids total 119 g 119 g 119 g 119 g
On prepare 20 ou 50 litres de suspension avec laquelle on remplit des
bouteilles.
Exemple 2
Suspension de thioridazine contenant du sorbitol
Une suspension blanche a beige contenant 0,5 g de thioridazine pour
100 ml est preparee de maniere analogue a celle decrite a l'exemple 1
a partir des constituants suivants:
Ingredients Quantite (g/100 mO) Thioridazine base sous forme
micronisee 0,5
Monostearate de polyoxyethyleneglyceroMonostearate 0,04
Cellulose microcristalline et carboxymethylcellulose 1,4
Sorbitol a 70X 85
Aromatisant 0,05
water demineralisee 33,01
120 g
Exemple 3
Essai de biodisponibilite
Un essai comparatif de biodisponibilite en cross-over a ete effectue
chez 8 sujets avec la composition de l'exemple la) et une suspension a
0,5X de thioridazine, disponible sur le marche sous la marque
MELLERIL, ne contenant pas d'alcoholou de colorant, le sucrose etant
l'unique agent edulcorant. La teneur en thioridazine dans le sang et
dans les urines a ete mesuree 28 heures, respectivement 72 heures
apres l'administration en procedant selon les methodes connues, par
exemple selon la methode fluorometrique decrite par W. Pacha dans
Experientia, 25 103 (1969). Dans ces essais, on a trouve que la
composition a base de thioridazine de l'exemple la) presentait une
excellente biodisponi bilite.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1.- Une suspension de thioridazine, carac terisee en ce qu'elle
contient un sorbitol comme unique agent edulcorant.
2.- Une suspension de thioridazine selon la revendication 1,
caracterisee en ce que l'agent edulcorant est le sorbitol meme.
3.- Une suspension de thioridazine selon la revendication 1,
caracterisee en ce que le sorbitol est un hydrolysat d'starch
hydrogen.
4.- Une suspension de thioridazine selon la revendication 3,
caracterisee en ce que l'hydrolysat d'starch hydrogen comprend de 2 a
15% de sorbitol et au moins 85% d'oligo- et polysaccharides hydrogens.
5.- Une suspension de thioridazine selon l'une quelconque des
revendications 1 a 4, caracterisee en ce que le sorbitol est present
en une quantite comprise entre 60 et 90 g pour 100 ml de suspension.
6.- Une suspension de thioridazine selon l'une quelconque des
revendications 1 9 5, caract- risee en ce que la dimension des
particules de thioridazine est comprise entre 5 et 30 microns.
7.- Une suspension de thioridazine selon l'une quelconque des
revendications 1 a 6, caracterisee en ce qu'elle contient un agent
tensio-actif.
8.- Une suspension de thioridazine selon la revendication 7,
caracterise entre que l'agent tensioactif est un monoester d'fatty
acid d'un polyoxyethyleneglycerol.
9.- Une suspension selon l'une quelconque des revendications 1 a 8,
caracterisee en ce qu'elle contient un agent epaississant constitue de
cellulose microcristalline et de carboxymethylcellulose.
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