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[5][_]
Molecule
(77/ 203)
[6][_]
PYRIDINE
(14)
[7][_]
water
(12)
[8][_]
THROMBOXANE
(11)
[9][_]
hydrogen
(9)
[10][_]
carbon
(9)
[11][_]
-OH
(8)
[12][_]
benzaldehyde
(8)
[13][_]
hydrochloric acid
(8)
[14][_]
methanol
(7)
[15][_]
-OR
(6)
[16][_]
ethyl ether
(5)
[17][_]
sulfur
(4)
[18][_]
-NR
(4)
[19][_]
propenamide
(4)
[20][_]
chloride
(4)
[21][_]
imidazole
(3)
[22][_]
oxygen
(3)
[23][_]
CHO
(3)
[24][_]
propionic anhydride
(3)
[25][_]
tetrahydrofuran
(3)
[26][_]
benzene
(3)
[27][_]
arachidonic acid
(3)
[28][_]
lactose
(3)
[29][_]
sodium propionate
(3)
[30][_]
ethanol
(2)
[31][_]
isopropanol
(2)
[32][_]
sulfuric acid
(2)
[33][_]
sodium hydroxide
(2)
[34][_]
chloroform
(2)
[35][_]
dichloromethane
(2)
[36][_]
sodium carbonate
(2)
[37][_]
calcium stearate
(2)
[38][_]
magnesium stearate
(2)
[39][_]
acetic acid
(2)
[40][_]
CF
(1)
[41][_]
CCOY
(1)
[42][_]
phenyL 7-3-methyl propenoate
(1)
[43][_]
acetic anhydride
(1)
[44][_]
butyric anhydride
(1)
[45][_]
isobutyric anhydride
(1)
[46][_]
isovaleric anhydride
(1)
[47][_]
potassium hydroxide
(1)
[48][_]
P=O
(1)
[49][_]
thionyl chloride
(1)
[50][_]
chlorine
(1)
[51][_]
bromine
(1)
[52][_]
dimethylformamide
(1)
[53][_]
dimethylsulfoxide
(1)
[54][_]
hexamethylphosphoramide
(1)
[55][_]
potassium
(1)
[56][_]
sodium arachidonate
(1)
[57][_]
sucrose
(1)
[58][_]
silicic acid
(1)
[59][_]
glycerin
(1)
[60][_]
calcium carbonate
(1)
[61][_]
sodium bicarbonate
(1)
[62][_]
cetyl alcohol
(1)
[63][_]
stearic acid
(1)
[64][_]
propyleneglycol
(1)
[65][_]
(methyl-2-pyridyl-5-oxy)-4-benzaldehyde
(1)
[66][_]
(pyridyl-2-thio)-4-benzaldehyde
(1)
[67][_]
sodium
(1)
[68][_]
ethyl acetate
(1)
[69][_]
methyl-2-hydrochloride
(1)
[70][_]
propenoate
(1)
[71][_]
sodium hydride
(1)
[72][_]
phosphono-2-triethyl propionate
(1)
[73][_]
(methyl-12-pyridyl-5-oxy)-4-benzaldehyde
(1)
[74][_]
magnesium sulfate
(1)
[75][_]
dichloroethane
(1)
[76][_]
hexane
(1)
[77][_]
ethyl-2
(1)
[78][_]
ethyl propenoate
(1)
[79][_]
(pyridyl-4-thio)-4-hydrochloride
(1)
[80][_]
(pyridyl-3-oxy)-4-benzaldehyde
(1)
[81][_]
propeno
(1)
[82][_]
methyl propenoate
(1)
[83][_]
Generic
(25/ 104)
[84][_]
salts
(19)
[85][_]
radical
(19)
[86][_]
acid
(17)
[87][_]
ester
(9)
[88][_]
alkyl
(6)
[89][_]
anion
(4)
[90][_]
amine
(4)
[91][_]
anhydride
(3)
[92][_]
alcohol
(3)
[93][_]
cycloalkyl
(2)
[94][_]
acid anhydride
(2)
[95][_]
carboxylic acid
(2)
[96][_]
aldehyde
(2)
[97][_]
cations
(1)
[98][_]
Prostaglandins
(1)
[99][_]
addition salts
(1)
[100][_]
hydrochlorides
(1)
[101][_]
hydrobromides
(1)
[102][_]
sulfates
(1)
[103][_]
phosphates
(1)
[104][_]
sodium salts
(1)
[105][_]
potassium salts
(1)
[106][_]
calcium salts
(1)
[107][_]
halogen
(1)
[108][_]
ether
(1)
[109][_]
Physical
(46/ 57)
[110][_]
2 L
(3)
[111][_]
de 5 g
(2)
[112][_]
5 g
(2)
[113][_]
8,5 Hz
(2)
[114][_]
2,3 Hz
(2)
[115][_]
30 ml
(2)
[116][_]
1,3 Hz
(2)
[117][_]
50 ml
(2)
[118][_]
4 g
(2)
[119][_]
56 percent
(2)
[120][_]
2 moles
(1)
[121][_]
1 percent
(1)
[122][_]
1,4 mg/kg
(1)
[123][_]
60 mg/kg
(1)
[124][_]
0,4 mg/kg
(1)
[125][_]
35 ml
(1)
[126][_]
3,3 g
(1)
[127][_]
52 percent
(1)
[128][_]
1 l
(1)
[129][_]
de 6 g
(1)
[130][_]
6 g
(1)
[131][_]
2,6 g
(1)
[132][_]
30 percent
(1)
[133][_]
50 percent
(1)
[134][_]
10 g
(1)
[135][_]
de 7,0 g
(1)
[136][_]
20 ml
(1)
[137][_]
10 percent
(1)
[138][_]
6,0 g
(1)
[139][_]
61 percent
(1)
[140][_]
2,7 mbar
(1)
[141][_]
6 Hz
(1)
[142][_]
3,4 g
(1)
[143][_]
2 Hz
(1)
[144][_]
de 7 g
(1)
[145][_]
8 ml
(1)
[146][_]
2 g
(1)
[147][_]
185 mg
(1)
[148][_]
1 mg
(1)
[149][_]
271 mg
(1)
[150][_]
100 mg
(1)
[151][_]
400 mg
(1)
[152][_]
50 mg
(1)
[153][_]
14 mg
(1)
[154][_]
5 mg
(1)
[155][_]
569 mg
(1)
[156][_]
Substituent
(15/ 47)
[157][_]
methyl
(17)
[158][_]
ethyl
(4)
[159][_]
pyridyl-3-oxy
(4)
[160][_]
phenyl
(4)
[161][_]
thio
(4)
[162][_]
pyridyl-2-thio
(3)
[163][_]
cyclohexyl
(2)
[164][_]
oxy
(2)
[165][_]
N-cyclohexyl-methyl-27-(pyridyl-3-oxy)-4-phenyl
(1)
[166][_]
methano
(1)
[167][_]
carboxyl
(1)
[168][_]
carboxy
(1)
[169][_]
pyridyl-5-oxy
(1)
[170][_]
(ethyl-2-pyridyl-5-oxy)-4-phenyl
(1)
[171][_]
N-cyclohexyl-methyl-2-(pyridyl-3-oxy)-4-phenyl
(1)
[172][_]
Gene Or Protein
(10/ 32)
[173][_]
Etre
(17)
[174][_]
Synthetase
(6)
[175][_]
DANS
(2)
[176][_]
Fic
(1)
[177][_]
Oxy-4
(1)
[178][_]
CCO
(1)
[179][_]
Leus
(1)
[180][_]
Gof
(1)
[181][_]
Lic
(1)
[182][_]
PLE
(1)
[183][_]
Polymer
(6/ 10)
[184][_]
Cellulose
(4)
[185][_]
Starch
(2)
[186][_]
Carboxymethylcellulose
(1)
[187][_]
Polyvinylpyrrolidone
(1)
[188][_]
Polyethyleneglycol
(1)
[189][_]
Carboxymethylcellulose Calcium
(1)
[190][_]
Chemical Role
(2/ 3)
[191][_]
excipients
(2)
[192][_]
antithrombotic
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2521992A1
Family ID 22203679
Probable Assignee Maruko Pharmaceutical Co
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX COMPOSES DE PYRIDINE UTILES COMME MEDICAMENTS
Abstract
_________________________________________________________________
NOUVEAUX COMPOSES DE PYRIRINE UTILES COMME MEDICAMENTS; ILS CONSISTENT
EN LES COMPOSES REPRESENTES PAR LA FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE LES SYMBOLES SONT DEFINIS ET EN LES salts ACCEPTABLES EN
PHARMACIE CORRESPONDANTS; LES COMPOSES DE L'INVENTION SONT DE NOUVEAUX
MEDICAMENTS UTILES NOTAMMENT POUR LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DE
DIVERS TROUBLES PROVOQUES PAR LE THROMBOXANE A.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne de nouveaux composes de pyridine utiles
comme medicaments.
Plus particulierement l'invention concerne de nouveaux composes de
pyridine et leurs salts acceptables en pharmacie ayant une activite
inhibitrice speci- fic de la biosynthese du thromboxane A 2 chez les
mammiferes, utiles pour la prevention et le traitement de divers
troubles provoques par le thromboxane A 2, par exemple la thrombose,
l'infarctus cardiaque, les compli- cations vasculaires du diabete,
l'asthme, etc. Depuis qu'on a signale que l'imidazole a une activite
inhi Utrice sur la thromboxane A 2-synthetase Croc Natl Acad Sci, U S
A)74 1716 (1977) et
Prostaglandins, 13, 611 (1977)2, on a effectue des re- cherches
considerables pour mettre au point des inhibi- teurs de la thromboxane
A 2-synthetase et divers composes d'imidazole et de pyridine ont ete
decrits dans les references de l'art anterieur, par exemple les
brevets japonais publies non examines No 54-112862, No 54112863, No
54-144369, No 54-163573, No 55-313, No 55-28927, No 55-85572, No
55-100368, No 55-47676, No 55-89266 et No 56-25162; et les brevets des
Etats-Unis d'Amerique No 4 226 878, No 4 320 134, No 4 317 828 et No 4
271170 Cependant ces composes d'imidazole et de pyridine decrits dans
les references de l'art anterieur ne sont generalement pas
satisfaisants en ce qui concerne leurs effets d'inhibiteurs de la
thromboxane A 2-synthetase, l'absorption par les voies digestives et
la toxicite. A la suite d'etudes visant a mettre au point des composes
ayant une activite inhibitrice puis- sante de la thromboxane A
2-synthetase tout en ayant une faible toxicite, la demanderesse a
decouvert que les nouveaux composes de pyridine representes par la
formule (I) et leurs salts acceptables en pharmacie, presentent une
excellente activite pharmacologique et sont utiles comme inhibiteurs
de la thromboxane A 2-synthetase.
L'invention va maintenant etre decrite de facon detaillee.
Les composes de pyridine de l'invention sont representes par la
formule: R 2
R 1 X CH=CCOY (I) dans laquelle X represente un atome d'oxygen ou de
sulfur, R et R qui peuvent etre semblabes ou diffe- rents representent
chacun un atome d'hydrogen ou un radical alkyl droit ou ramifie ayant
1 and 3 atomes de carbon, Y represente -OH, -OR 3 ou -NR 4 R 5 o R 3
represente un radical alkyl droit ou ramifie ayant I.A 4 atomes de
carbon, R et R 5 qui peuvent etre semblables ou differents
representent chacun un atome d'hydrogen, un radical alkyl droit ou
ramifie ayant 1 a 4 atomes de carbon ou un radical cycloalkyl ayant 3
and 6 atomes de carbon, et leurs salts acceptables en pharmacie. Parmi
les composes de pyridine representes par la formule (Il ci-dessus, une
categorie preferee de composes est constituee par ceux o X represente
un atome d'oxygen pu un atome de sulfur, R 1 et R 2 qui peuvent etre
semblables ou differents representent chacun un atome d'hydrogen ou un
radical methyl et Y re- presente -OH, -OR 3 ou -NR 4 R 5 o R 3
represente un radical methyl ou un radical ethyl et R 4 et R 5 qui
peuvent etre semblables ou differents representent chacun un atome
d'hydrogen, un radical cyclohexyl ou un radical ethyl, et leurs salts
acceptables en pharmacie.
Les composes de la presente invention re- pondant a la formule (I) que
l'on prefere tout parti- culierement comprennent 1 ' acidmethyl-2
t(pyridyl-3-oxy)-4 phenylg-3 propenolque, l'acidLpyridyl-3 oxy-4
phenyl 7-3 propenolque, le methyl-2 epyridyl-3 oxy)-4 pheny Q-3
propenamide, le N-cyclohexyl-methyl-27-(pyridyl-3-oxy)-4-phenyl 17-3
propenamide, l'acidmethyl-2 gpyridyl-4 thio)-4 phenylg-3 propenoique,
le methyl-2 Epyridyl-2 thio)-4 phenyL 7-3-methyl propenoate et
similaires.
On peut preparer les composes de pyridine de formule (I) selon les
modes operatoires suivants.
On peut preparer les composes de formule (I) dans laquelle Y
represente OH et X, R 1 R 2 et R 3 sont comme definisci-dessus en
soumettant le compose de benzaldehyde de formule (II)
R 1 X CHO (I) dans laquelle X et R sont comme definis ci-dessus, a la
reaction de Perkin en utilisant un acid anhydride tel que l'acetic
anhydride, l'propionic anhydride,
1 'anhydride butyric anhydride, l'isobutyric anhydride, 1 'anhydride
valerique et l'isovaleric anhydride, selon le mode operatoire indique
dans Organic Reactions, 1, 210 (1942), etc, ou par hydrolyse du
compose de formule (I) a 5 o Y represente -OR 3 et X, R 19 R 2 *et R 3
sont comme definis ci-dessus, dans un solvant inerte tel que l'water,
un al- cool tel que le methano, l'ethanol, l'isopropanol et
similaires, ou un de leurs melanges, en presence d'un acidtel que
l'sulfuric acid, l'hydrochloric acid et similaires ou d'une base telle
que l'sodium hydroxide, l'potassium hydroxide et similaires.
On peut effectuer la reaction de Perkin
2521992. ci-dessus en utilisant une mole a un exc and s molaire d'un
acid anhydride par mole du compose de benzaldehyde (II) a une
temperature de 140 a 190 C pendant une periode de 1 a 10 heures.
L'hydrolyse de l'ester(I: Y = -OR 3) en l'carboxylic acid
correspondant (I: Y = -OH) peut etre effectuee A une temperature de 70
a 1000 C Pendant mune periode de 1 and 10 heures.
On peut preparer les composes de formule (I) dans laquelle Y
represente OR 3 et X, R 1, R et R sont comme definis ci-dessus, en
soumettant le benzaldehyde de formule (II) a la reaction de Wittig ou
A une reaction semblable a la reaction de Wittig comme indique dans
Organic Reactions, 14, 270 (1965) Plus particuliere- ment, on peut
preparer les composes (I) ci-dessus par reaction du compose de
benzaldehyde de formule (II) avec un esterrepresente par la formule
(III).
R 2
P=O 2 R 3 (III) dans laquelle R 2 et R 3 sont comme defin:i ci-dessus,
ou avec un anion obtenu a partir de l'esterrepresente par la formule
(IV) R 2
{ 3
(C 2 H 50) 2 PCHCO 2 R (IV) dans laquelle R 2 et R 3 sont comme
definis ci-dessus, dans un solvant organique inerte tel que l'ethyl
ether, le tetrahydrofuran, le benzene et similaires L'anion obtenu A
partir de l'ester(IV) ci-dessus a la formule suivante:
252 1 992
0 R 2 (C 2 H 50) 2 k-CCO 2 R 3 c 2 5 o 2 G) On peut effectuer la
reaction entre le benzaldehyde (II) et l'ester(III) ou un anion de
l'ester(IV) en utilisant environ une mole a un exces molaire de
l'ester(III) ou de l'anion de l'ester(IV) par mole du benzaldehyde
(II) a une temperature de O A 50 C pendant une periode de 1 a 5
heures.
Sinon, on peut preparer le compose de formule (I) o Y represente -OR 3
par esterification du compose carboxyl correspondant (Y = -OH) avec un
alcoholayant 1 A 4 atomes de carbon de formule R 30 H dans la- quelle
R 3 est comme defini ci-dessus, en presence d'un catalyseur acidtel
que l'hydrochloric acid, l'sulfuric acid, etc, selon une technique
classique d'esterification d'un carboxylic acid On peut generale- ment
effectuer l'esterification ci-dessus en utilisant un grand exces
molaire de l'alcohol(R 30 H) par mole du compose (I), A une
temperature de 60 A 100 C pendant une periode de 0,5 A 3 heures.
On peut preparer les composes de formule (I) dans laquelle Y
represente NR 4 R 5 et X, R 1, R 2, R et R 5 sont comme definis
ci-dessus, par reaction d'un acidrepresente par lachlorideformule (V):
R 2 R 1 CH=i COC 1 (V)
R 1 2 dans laquelle X, R et R sont comme definis ci-dessus, avec une
amine representee par la formule R 4 R 5 NH dans laquelle R 4 et R 5
sont comme definisci-dessus, en l'absence ou en presence d'un solvant
organique inerte, tel que le benzene, l'ethyl ether, le chloroform, le
dichloromethane et similaires.
On peut effectuer la reaction entre le acid(V) etchloridel'amine (R 4
R 5 NH) en utilisant environ 2 moles A un exces molaire de l'amine par
mole du acid(V) a une temperature de -10 e C A 30 C pendant une
periode de 0,5 A 3 heures Dans cette reactiochloride, on peut utiliser
l'amine en un exces de facon qu'elle serve de compose reagissant et
egalement de solvant reactionnel.
Le aciddechlorideformule (V) utilise dans la reaction ci-dessus peut
etre prepare par reaction d'un compose de formule (I) dans laquelle Y
represente -OH et X, R 1 et R sont comme definis ci- dessus, avec un
agent de chloration tel que le thionyl chloride, en l'absence ou en
presence d'un solvant organique inerte tel que le benzene, le
chloroform et similaires Cette reaction de chloration peut etre
effectuee A une temperature de 30 a 800 C pendant une periode de 0,5 A
4 heures.
Les salts acceptables en pharmacie des composes de formule (I)
comprennent les addition salts d'acides non toxiqueacids et les salts
metalliques du radical carboxy Des exemples preferes de salts sont les
hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, sodium salts,
potassium salts, calcium salts, sels d'alsalts- minium et similaires.
Les composes de benzaldehyde de formule (II) ci-dessus utilises comme
matiere de depart pour preparer les composes de formule (I), sont de
nouveaux composes et on peut facilement les preparer par reaction d'un
aldehyde represente par la formule (VI): z CHO (VI) dans laquelle Z
represente un atome d'halogen, tel qu'un atome de chlorine ou un atome
de bromine, avec un compose de pyridine represente par la formule
(VII):
R 1 O XH (VII) dans laquelle X et R 1 sont comme definis ci-dessus, ou
par reaction d'un aldehyde represente par la formule
(VIII):
HX CHO (VIII) dans laquelle X est comme defini ci-dessus, avec un
compose de pyridine represente par la formule (IX): R 1 percent z (IX)
dans laquelle R 1 et Z sont comme definisci-dessus, dans un solvant
inerte tel que le dimethylformamide, le dimethylsulfoxide,
l'hexamethylphosphoramide et similaires, en presence d'une base telle
que le car- potassium, le sodium carbonate et simi- laires. Les
composes de l'invention repondant and la formule (I) et leus salts
acceptables en pharmacie ainsi obtenus ont une activite inhibitrice
puissante de la thomboxane A 2-synthetase Une methode d'essai in vivo
typique pour evaluer les composes qui peuvent etre utiles comme agents
antithrombotic a ete publiee dans la litterature et comprend la
determination de la prevention de la mort subite des lapins provoquee
par l'arachidonic acid, comme indique par exemple dans Agents and
Actions, 7, 481 (1977); Pharmacology, 1, 522 (1976); Science, 183,
1085 (1974), etc. Plus particulierement, on administre de l'sodium
arachidonate par voie intraveineuse a des lapins and une dose
d'environ 1,4 mg/kg pour provoquer une mort subite en quelques minutes
par suite d'une agglutination plaquettaire et d'une embolie
pulmonaire. Les composes de l'invention de formule (I) empochent
fortement la mort subite des lapins provoquee par l'arachidonic acid
et par consequent sont tres utiles comme agents pharmaceutiques pour
la prevention et le traitement des troubles precedemment decrits qu'on
considere comme provoques par le thromboxane A 2.
Les composes de l'invention peuvent etre administres a des mammiferes,
y compris l'homme, par voie orale ou parenterale, par exemple par voie
intra- veineuse ou intrarectale, separement ou en melange avec des
vehicules, excipients, liants, lubrifiants et similaires a usage
pharmaceutique sous desformes d'administration telles que des
comprimes, des granules, des poudres, des capsules, des preparations
injectables et similaires Des exemples de vehicules, excipients,
liants, lubrifiants, etc appropries pour preparer. les formes
d'administration ci-dessus comprennent l'ami- don, la dextrine,le
sucrose, le lactose, l'silicic acid, la carboxymethylcellulose, la
cellulose, la gelatine, la polyvinylpyrrolidone, la glycerin, la
gelose, le calcium carbonate, le sodium bicarbonate, la paraffine,
l'cetyl alcohol, un esterd'stearic acid, le kaolin, la bentonite, le
talc, le calcium stearate, le magnesium stearate, le
polyethyleneglycol, l'water, l'ethanol, l'alcoholiso- propylique, le
propyleneglycol et similaires.
La posologie des composes de formule (I) et de leurs salts acceptables
en pharmacie est generale- ment dans la gamme d'environ 0,1 a 60 mg/kg
de poids corporel par jour pour l'administration orale et de 0,01 A
0,4 mg/kg de poids corporel par jour pour l'administration
intraveineuse, en une dose unique ou en doses multiples, mais la
posologie peut bien ser etre accrue ou reduite de facon appropriee
selon la gravite des etats a traiter, l'age des patients et divers
autres facteurs.
L'invention est illustree de facon plus detaillee par les exemples et
exemples de reference non limitatifs suivants.
EXEMPLE 1
On agite pendant 3 heures a une temperature de 150 a 155 "C, un
melange de 5 g de (methyl-2-pyridyl-5-oxy)-4-benzaldehyde, 5 g de
sodium propionate et 35 ml d'propionic anhydride puis on concentre
sous pression reduite On ajoute de l'water au melange puis on chauffe
pour cristalliser le produit On separe les cristaux obtenus par
filtration, on lave A l'water et on recristallise dans un melange
d'acetic acid et d'water pour obtenir 3,3 g (rendement 52 percent)
d'acidmethyl-2 Lmethyl-2 pyridyl-5-oxy)-4 pheny 17-3 prope- notque
sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 2112130 C
Par recristallisation dans un melange de methanol et d'isopropyl
alcohol, on obtient des prismes incoloresayant un point de fusion de
211-2140 C. RMN (CD 30 D)W: 2,13 (3 H, d, J=l O Hz), 2,81 (3 H, s) 7,
27 (2 H d type A 2 B 2, J= 8,5 Hz), 7,56 (2 H, d type A 2 B 2, J= 8,5
Hz), 7,70 (1 H, S large), 7,93 (1 H, d, J= 9,O Hz), 8,21 (1 H, dd, J=
9,0 et
2,3 Hz), 8,53 (1 l H, d, J= 2,3 Hz).
IR (K Ur) cm'1: 1689 (CO).
EXEMPLE 2
On agite pendant 5 heures A une temperature de 150 A 1550 C un melange
de 6 g de (pyridyl-2-thio)-4-benzaldehyde, 6 g de pro sodium et 30 ml
d'anhydride propionique puis on concentre sous pression reduite On
ajoute de l'water au melange puis on chauffe.
On laisse le melange reposer pour precipiter des cristaux et on separe
les cristaux obtenus par filtration, on les lave A l'water et on seche
pour obtenir l'acidmethyl-2 j(pyridyl-2-thio)-4 phenyl/-3 propenolque
On dissout le produit dans 30 ml de methanol et on ajoute A la
solution une petite hydrochloric acid dans le methanol puis on porte A
reflux pendant une heure On chasse le solvant par distillation et on
recristallise les cristaux obtenus dans un melange de methanol et
d'ethyl acetate pour obtenir 2,6 g (rendement 30 percent) de
methyl-2-hydrochloride /(pyridyl-2-thio)-4 phenylj-3 propenoate lde
methyl sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de
130-133 e C. RMN (CD OD) 6: 2,14 (3 H, d, J=l,l Hz), 3,83 (3 H, s),
7,37 8,00 (7 H, m), 8,33 (l H, td, J= 8,0 et
1,3 Hz), 8,70 (1 H, dd, J= 8,0 et 1,3 Hz).
EXEMPLE 3
On ajoute 3 gofsodium hydride (50 percent) A 50 ml de tetrahydrofuran
et on ajoute goutte a goutte au melange 10 g de phosphono-2-triethyl
propionate On ajoute goutte A goutte au melange une solution de 7,0 g
de (methyl-12-pyridyl-5-oxy)-4-benzaldehyde dans 20 ml de
tetrahydrofuran puis on agite pendant 3 heures On ajoute de l'ethyl
ether et de l'water au melange reactionnel et on separe la couche
organique, on lave avec de l'water et on extrait avec de
l'hydrochloric acid a 10 percent On lave la couche aqueuse avec de
l'ethyl ether, on alcalinise avec du sodium carbonate et on extrait
par l'etherethy- lic On lave la couche etheree avec de lbau et on
seche sur magnesium sulfate On chasse le solvant par distillation et
on purifie la substance huileuse obtenue par chromatographie sur gel
de silice (on elue avec un melange de dichloroethane/hexane de 1/1 a
2/1 en volume) pour obtenir 6,0 g (rendement 61 percent) d'ethyl-2
/(ethyl-2-pyridyl-5-oxy)-4-phenyl J-3 ethyl propenoate sous forme
d'une huile incolore ayant un point d'ebullition de 170 OC/2,7 mbar
(temperature du bain).
RIN (CDC 13)g: 1,33 (3 H, t, J= 7,O Hz), 2,11 (3 H, d, J=l,6 Hz), 2,55
(3 H, s), 4,28 (2 H, q, J= 7,O Hz), 6,84 7,58 (6 H, m), 7,65 (1 H, S
large),
8,31 (1 H, de type d).
EXEMPLE 4
On agite pendant 5 heures A une temperature de 150 a 155 C un melange
de 5 g de (pyridyl-4-thio)-4-hydrochloride benzaldehyde, 4 g de sodium
propionate et 50 ml d'propionic anhydride et on concentre sous
pression reduite On ajoute de l'water au melange que l'on chauffe
ensuite pour precipiter des cristaux.
On separe les cristaux obtenus par filtration, on lave and l'water et
on transforme en le hydrochloride correspondant par traitement avec de
l'hydrochloric acid dans le methanol On recristallise le hydrochloride
obtenu A partir d'un melange de methanol et d'ethyl ether pour obtenir
3,4 g (rendement 56 percent) de chlorhydrate
dehydrochloridel'acidmethyl-2 llpyridyl-4 thio)-4 pheny 17-3 pro-
penolque sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de
213218 e C. RMN (CD 30 D)S: 2,13 (3 H, d, J= 1 i 2 Hz), 7,47 7,87
(6 H, m), 8,37 8,63 (2 H, m).
EXE and #x003E;o PLE 5 On chauffe A une temperature de 135 a 14 00 C
pendant 2 heures un melange de 7 g de (pyridyl-3-oxy)-4-benzaldehyde,
4 g de sodium propionate et 8 ml d'anhydride propionique Apres avoir
laisse le melange re- froidir, on alcalinise avec une solution aqueuse
d'hydroxyde de sodium, on lave avec du dichloromethane et on acidifie
avec de l'acetic acid On separe par filtration les cristaux
precipites, on lave a l'water et on recristallise dans le methanol
pour obtenir 5 g (rendement 56 percent) d'acidmethyl-2 L 1000 400
0,22 and #x003E; 1000 420
1,0 36
,9 31 47
0,31 22
0,56 335 56
Il ressort des resultats qui figurent dans le composes (I) de
l'invention presentent une forte activite d'inhibition de la synthese
du thromboxane A 2 Egale- ment; les composes (I) de l'invention ont
une forte activite d'inhibition de l'agglutination des plaquettes
provoquee par l'arachidonic acid et le collagene.
D'autre part les composes comparatifs B et C n'ont qu'une tres faible
activite d'inhibition de l'agglutination des plaquettes.
* Toxicite aigue On administre le compos 6 A etudier par voie
intraperitoneale a des souris males dd Y pesant 22 a 2 g et on
determine la DL 50 selon la methode de Behrens-Karber L Arch exp Path
Pharmak, 177, 379 (1935)7 a partir de la mortalite une semaine apres
l'administration Les resultats obtenus figurent dans le tableau 3
ci-dessous.
TABLEAU 3
Compose etudie DL 50 (souris; i p) mg/i A C D E G g Exemples de
preparation On prepare de facon classique contenant chacune la
composition suivante.
Compose C Carboxymethylcellulose calcium calcium Stearate Cellulose
cristalline Talc des capsules mg mg mg mg mg Total 185 mg Comprimes On
prepare de facon classique des comprimes contenant chacun la
composition suivante Compose A Lactose starch Cellulose cristalline
magnesium Stearate mg mg mg mg l 1 mg Total: 271 mg Granules On
prepare de facon classique des ayant la composition suivante et on en
remplit habituelle des capsulesen deux parties granules de facon
Compose D 100 mg Lactose 400 mg starch 50 mg Cellulose cristalline 14
mg Talc 5 mg Total: 569 mg/capsule Bien entendu diverses modifications
peuvent etre apportees par l'homme de l'art aux dispositifs ou
procedes qui viennent d'etre decrits uniquement a titre d'exemples non
limitatifs sans sortir du cadre de l'invention.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Composes de pyridine caracterises en ce qu'ils sont representes par
la formule: R
2 R 1 C X and #x003C; CH=C Co Y (I) dans laquelle X represente un
atome d'oxygen ou un atome de sulfur, R 1 et R 2 qui peuvent etre
semblables ou differents, representent chacun un atome d'hydrogen ou
un radical alkyl droit ou ramifie ayant 1 a 3 atomes de carbon, Y
represente -OH, - OR 3 ou -NR R 5 o R 3 represente un radical alkyl
droit ou ramifie ayant 4 atomes de carbon, R et R qui peuvent etre
semblables ou differents, representent chacun un atome d'hydrogen, un
radical alkyl droit ou ramifie ayant 1 a 4 atomes de carbon ou un
radical cycloalkyl ayant 3 and 6 atomes de carbon et leurs salts
acceptables en pharmacie. 2 Composes de pyridine selon la
revendication 1, caracterises eni ce que X represente an atome d'oxy-
gene ou un atome de sulfur, R 1 et R 2 qui peuvent etre semblables ou
differents representent chacun un atome d'hydrogen ou un radical
methyl et Y represente -OH, -OR 3 ou -NR 4 R 5 o R 3 represente un
radical methyl ou un radical ethyl et R et R 5 qui peuvent etre
semblables ou differents representent chacun un atome d'hydrogen, un
radical cyclohexyl ou un radical ethyl et leurs salts acceptables en
pharmacie.
3 Composes selon la revendication 1, caracte- rises en ce qu'ils
consistent en l'acidmethyl-2. j(pyridyl-3-oxy)-4 phenyl_-3 propenoique
et ses salts acceptables en pharmacie. -
4 Composes selon la revendication 1, caracte- rises en ce qut
5 ils consistent en l'acid/(pyridyl-3-oxy)-4 phenylj-3 propeno Ique et
ses salts acceptables en pharmacie. Composes selon la revendication 1,
caracte- rises en ce qu'ils consistent en le methyl-2
L(pyridyl-3-oxy)-4 phenyl J-3 propenamide et ses salts acceptables en
pharmacie.
6 Composes selon la revendication 1, caracterises en ce qu'ils
consistent en le N-cyclohexyl-methyl-2-(pyridyl-3-oxy)-4-phenyl/-3
propenamide et ses salts acceptables en pharmacie.
7 Composes selon la revendication 1, caracte- rises en ce qu'ils
consistent en l'acidmethyl-2 gpyridyl-/ thio)-4 phenylj-3 propenoique
et ses salts acceptables en pharmacie.
8 Composes selon la revendication'l, caracte- rises en ce qu'ils
consistent en le methyl-2 L/(pyridyl-2-thio)-4 phenylg-3 methyl
propenoate.
9 Nouveaux medicaments utiles notamment pour la prevention et le
traitement de divers troubles pro- voques par le thromboxane A 2,
caracterises en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un
des composes de pyridine selon l'une quelconque des revendications 1 a
8 ou de leurs salts acceptables en pharmacie.
? ?
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