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[3][_] (514/ 1848)
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sections below.<br/>Simply type what you are looking for, any items
that do not match will be temporarily hidden. [4]____________________
[5][_]
Molecule
(162/ 727)
[6][_]
oxygen
(50)
[7][_]
ethyl acetate
(39)
[8][_]
hydrogen
(33)
[9][_]
sulphur
(32)
[10][_]
aminol
(29)
[11][_]
CR5
(22)
[12][_]
thiophene
(20)
[13][_]
water
(20)
[14][_]
furan
(19)
[15][_]
hydrochloride
(18)
[16][_]
ethanol
(17)
[17][_]
toluene
(16)
[18][_]
sodium carbonate
(15)
[19][_]
ammonia
(13)
[20][_]
Cl
(12)
[21][_]
nitrogen
(11)
[22][_]
thionyl chloride
(11)
[23][_]
dichloromethane
(11)
[24][_]
sodium
(10)
[25][_]
1,2,4-triazole
(10)
[26][_]
HISTAMINE
(9)
[27][_]
methanol
(9)
[28][_]
COR
(8)
[29][_]
triazole-3-methanol
(8)
[30][_]
carbon
(7)
[31][_]
CH=CH
(7)
[32][_]
NHR
(7)
[33][_]
potassium carbonate
(7)
[34][_]
NAlk
(6)
[35][_]
-CHOR14
(6)
[36][_]
benzene
(5)
[37][_]
-NH-
(5)
[38][_]
DES
(5)
[39][_]
CHOH
(5)
[40][_]
tetrahydrofuran
(5)
[41][_]
pyridine
(5)
[42][_]
carbonate
(5)
[43][_]
1,2,4-triazole-3-methanol
(5)
[44][_]
1,2,4-triazol-5-amine
(5)
[45][_]
1,3-benzene
(4)
[46][_]
2,5-furan
(4)
[47][_]
acetone
(4)
[48][_]
-CO
(4)
[49][_]
1-methyl-2-(phenylmethylene)-hydrazine
(4)
[50][_]
Acetate
(4)
[51][_]
potassium
(4)
[52][_]
acetale
(3)
[53][_]
ethyl ether
(3)
[54][_]
dimethylformamide
(3)
[55][_]
sodium hydroxide
(3)
[56][_]
methyl (phenylmethylene)-hydrazine-carboximidothioate
(3)
[57][_]
n-hexane
(3)
[58][_]
propanamine
(3)
[59][_]
sodium bicarbonate
(3)
[60][_]
tolueneOn
(3)
[61][_]
triazol
(3)
[62][_]
sucrose
(3)
[63][_]
R1R2N-Alk-
(2)
[64][_]
Me
(2)
[65][_]
2,4-thiophene
(2)
[66][_]
hydride
(2)
[67][_]
sodium borohydride
(2)
[68][_]
Li
(2)
[69][_]
triethanolamine
(2)
[70][_]
triethylamine
(2)
[71][_]
-CONR
(2)
[72][_]
-CH
(2)
[73][_]
OH
(2)
[74][_]
p-toluenesulfonic acid
(2)
[75][_]
isopropanol
(2)
[76][_]
mandelic acid
(2)
[77][_]
isoindole-1,3(2H)-dione
(2)
[78][_]
chloroform
(2)
[79][_]
ethane-1,2-diol
(2)
[80][_]
2-propanol
(2)
[81][_]
4-methyl-2-pentanone
(2)
[82][_]
DMSO
(2)
[83][_]
phenyl-1H-1,2,4-triazole-3-methanol
(2)
[84][_]
allyl alcohol
(2)
[85][_]
dihydrochloride
(2)
[86][_]
n-butyl-lithium
(2)
[87][_]
1,2,4-triazole-3-carboxaldehyde
(2)
[88][_]
fumaric acid
(2)
[89][_]
pyridinemethanol
(2)
[90][_]
thiol-ethanamine
(2)
[91][_]
methyl methyl-2-(phenylmethylene)-hydrazine-carboximidothioate
(2)
[92][_]
4-methylpentane-2-oneOn
(2)
[93][_]
tartaric acid
(2)
[94][_]
magnesium Stearate
(2)
[95][_]
methyl-?-phenyl-1H-1,2,4-triazole-3-methanol
(2)
[96][_]
H-
(2)
[97][_]
CF
(1)
[98][_]
pentobarbitone sodium
(1)
[99][_]
urethane
(1)
[100][_]
fluorine
(1)
[101][_]
-CH=
(1)
[102][_]
borohydride
(1)
[103][_]
lithium hydride
(1)
[104][_]
aluminium
(1)
[105][_]
palladium
(1)
[106][_]
platinum
(1)
[107][_]
ethylene
(1)
[108][_]
potassium carbonate carbonate
(1)
[109][_]
formic anhydride
(1)
[110][_]
acetyl chloride
(1)
[111][_]
hydrazine-carboximidothioate
(1)
[112][_]
isoindole-1,3(2H)-dioneOn
(1)
[113][_]
3-(1-piperidinylmethyl)-phenol
(1)
[114][_]
phenoxyl-2-propanol
(1)
[115][_]
hydrazine
(1)
[116][_]
1-methyl-?-phenyl-1H-1,2,4-triazole
(1)
[117][_]
toluenic acid
(1)
[118][_]
citric acid
(1)
[119][_]
phenoxyl-propanamine
(1)
[120][_]
hydrate
(1)
[121][_]
phenoxyl-ethoxyl-ethanamine
(1)
[122][_]
2-(aminoethyl)1-thiol
(1)
[123][_]
dimethyl-2-thiophene-methanamine
(1)
[124][_]
triazol-5-amine
(1)
[125][_]
butane-1,4-diol
(1)
[126][_]
ethanolate
(1)
[127][_]
13-methoxybutanol
(1)
[128][_]
CCDC
(1)
[129][_]
thiol ethyl-acetate
(1)
[130][_]
ethyl mercapto-acetate
(1)
[131][_]
mercapto-1-methyltetrazole
(1)
[132][_]
2-mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazole
(1)
[133][_]
methoxyl-butanol
(1)
[134][_]
dimethylamine
(1)
[135][_]
2,2-dimethoxypropane
(1)
[136][_]
thiol-acetamide
(1)
[137][_]
thiol-acetate
(1)
[138][_]
methylamine
(1)
[139][_]
hydroiodide
(1)
[140][_]
guanidine
(1)
[141][_]
acetate Hydrate
(1)
[142][_]
acetic anhydride
(1)
[143][_]
pyridineOn
(1)
[144][_]
isopropyl acetate
(1)
[145][_]
?-phenyl-1H-1,2,4-triazole-3-methanol
(1)
[146][_]
methyl acetate
(1)
[147][_]
furfurylamine
(1)
[148][_]
furfurylmercaptan
(1)
[149][_]
Jamine
(1)
[150][_]
methyl-3-thiol
(1)
[151][_]
Florisil
(1)
[152][_]
magnesium
(1)
[153][_]
silicate
(1)
[154][_]
sodium chloride
(1)
[155][_]
glycerin
(1)
[156][_]
CH-I
(1)
[157][_]
ClC
(1)
[158][_]
1,2,4-triazole-3-ethane-1,2-diol
(1)
[159][_]
aminon
(1)
[160][_]
2,4-triazole
(1)
[161][_]
4-triazole
(1)
[162][_]
methyl-7-phenoxy-7-propyl-17-amino-7-1-methyl-c-phenyl-1H-1,2,4-triazo
le-3-methanol
(1)
[163][_]
phenyl-1H-11,2,4-triazole-3-methanol
(1)
[164][_]
NNHY'
(1)
[165][_]
NHI
(1)
[166][_]
COOH
(1)
[167][_]
NCH
(1)
[168][_]
Generic
(68/ 407)
[169][_]
alkyl
(87)
[170][_]
alkoxy
(36)
[171][_]
heteroaryl
(21)
[172][_]
aralkyl
(19)
[173][_]
heteroaralkyl
(15)
[174][_]
acid
(15)
[175][_]
salts
(13)
[176][_]
ether
(13)
[177][_]
alkenyl
(12)
[178][_]
acyl
(10)
[179][_]
acyloxy
(10)
[180][_]
halogen alkyl
(9)
[181][_]
cycloalkyl
(8)
[182][_]
amine
(8)
[183][_]
alcohol
(8)
[184][_]
alkanoyloxy
(7)
[185][_]
aldehyde
(7)
[186][_]
esters
(7)
[187][_]
thiol
(7)
[188][_]
aryl
(5)
[189][_]
alkanol
(5)
[190][_]
ketone
(5)
[191][_]
HETEROcyclicS
(4)
[192][_]
hydrates
(4)
[193][_]
monocyclic
(4)
[194][_]
carboxylic acid
(4)
[195][_]
nitrogenS
(3)
[196][_]
trifluoroalkyl
(3)
[197][_]
ALKYLENE
(3)
[198][_]
dihydroxyalkyl
(3)
[199][_]
anhydrides
(3)
[200][_]
C1-4 alkyl
(2)
[201][_]
HYDROcarbonS
(2)
[202][_]
alkylamino
(2)
[203][_]
dialkylamino
(2)
[204][_]
aryloxy
(2)
[205][_]
halogens
(2)
[206][_]
bicyclic
(2)
[207][_]
phenyl-(alkyl)
(2)
[208][_]
organo-lithium
(2)
[209][_]
halides
(2)
[210][_]
alkyl chloroformates
(2)
[211][_]
alkylsulfonyl
(2)
[212][_]
C1-14 alkyl
(1)
[213][_]
substituted alkyl
(1)
[214][_]
C1-3 alkylene
(1)
[215][_]
C1-4 alkoxy
(1)
[216][_]
C2-6 alkyl
(1)
[217][_]
alkoxycarbonyl-alkylsulfonyl
(1)
[218][_]
aroyl
(1)
[219][_]
alkanoyl
(1)
[220][_]
hydroxyalkyl
(1)
[221][_]
aminoalkyl
(1)
[222][_]
alkylaminoalkyl
(1)
[223][_]
dialkylaminoalkyl
(1)
[224][_]
hydroxyalkanoyloxy
(1)
[225][_]
anhydride chloride
(1)
[226][_]
alkali metal
(1)
[227][_]
halo
(1)
[228][_]
chlorides
(1)
[229][_]
orthoesters
(1)
[230][_]
Hemihydrate
(1)
[231][_]
sesquihydrate
(1)
[232][_]
sugar
(1)
[233][_]
ketal
(1)
[234][_]
alkoxycarbonyl
(1)
[235][_]
arylsulfonyl
(1)
[236][_]
cation
(1)
[237][_]
Substituent
(102/ 379)
[238][_]
hydroxy
(45)
[239][_]
methyl
(42)
[240][_]
amino
(21)
[241][_]
phenoxyl
(20)
[242][_]
phenyl
(19)
[243][_]
1-methyl
(16)
[244][_]
dimethylamino
(14)
[245][_]
methylene
(13)
[246][_]
3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyl
(11)
[247][_]
piperidino
(8)
[248][_]
furyl
(7)
[249][_]
dimethyl
(7)
[250][_]
1-piperidinyl
(7)
[251][_]
3-(1-piperidinylmethyl)
(6)
[252][_]
piperidinylmethyl
(6)
[253][_]
benzyl
(5)
[254][_]
1-methyl-?-phenyl
(5)
[255][_]
ethyl
(4)
[256][_]
tetrazolyl
(4)
[257][_]
thiadiazolyl
(4)
[258][_]
pyrrolidino
(4)
[259][_]
hexamethylene-imino
(4)
[260][_]
methoxy
(4)
[261][_]
1-methyl-1H-tetrazol-5-yl
(4)
[262][_]
thienyl
(3)
[263][_]
trifluoromethyl
(3)
[264][_]
ethoxy
(3)
[265][_]
1-piperidinylmethyl
(3)
[266][_]
4-methyl-?-phenyl
(3)
[267][_]
pyridyl
(2)
[268][_]
thiazolyl
(2)
[269][_]
pyridinyl
(2)
[270][_]
4-methylpiperidino
(2)
[271][_]
acetyloxy
(2)
[272][_]
furylmethylamino
(2)
[273][_]
4-methyl
(2)
[274][_]
thiomethyl
(2)
[275][_]
phenoxy
(2)
[276][_]
N-12-acetyloxy-l-2-(phenyl)
(2)
[277][_]
tetrahydro
(2)
[278][_]
acetyl
(1)
[279][_]
formyl
(1)
[280][_]
phenylacetyl
(1)
[281][_]
benzoyl
(1)
[282][_]
pyrimidinyl
(1)
[283][_]
triazinyl
(1)
[284][_]
oxazolyl
(1)
[285][_]
azolyl
(1)
[286][_]
benzoxazolyl
(1)
[287][_]
heptyl
(1)
[288][_]
fluoroethyl
(1)
[289][_]
3-hydroxypropyl
(1)
[290][_]
dimethylaminoethyl
(1)
[291][_]
cyclohexyl
(1)
[292][_]
allyl
(1)
[293][_]
2-furylmethyl
(1)
[294][_]
morpholino
(1)
[295][_]
1-methyl-1H-tetrazole-5-yl
(1)
[296][_]
pyridylmethyl
(1)
[297][_]
hexamethylene
(1)
[298][_]
imino
(1)
[299][_]
sulfonyl
(1)
[300][_]
N-12-acetyloxy-E-2-(phenyl)
(1)
[301][_]
triethyl
(1)
[302][_]
methyl-1-methyl
(1)
[303][_]
2-hydroxy-33-(1-piperidinylmethyl)
(1)
[304][_]
1-amino
(1)
[305][_]
2-hydroxy
(1)
[306][_]
3-(3-formylphenoxy)
(1)
[307][_]
N-12,3-diacetyloxy
(1)
[308][_]
2-hydroxy-3-13-(1-piperidinylmethyl)
(1)
[309][_]
1-amino-3-13-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyl
(1)
[310][_]
3-(dimethylamino)
(1)
[311][_]
phenoxyl-ethoxyl
(1)
[312][_]
2-propenyloxy
(1)
[313][_]
5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl
(1)
[314][_]
(dimethylamino)-butoxyl-methyl
(1)
[315][_]
?-(2-furanyl)-1-methyl
(1)
[316][_]
2,2-dimethyl
(1)
[317][_]
1-piperidinylmethylphenoxyl
(1)
[318][_]
N-methyl
(1)
[319][_]
3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy
(1)
[320][_]
2-acetyloxy-l-2-(phenyl)
(1)
[321][_]
N-amino-N1-methyl
(1)
[322][_]
2-bromo
(1)
[323][_]
N-E-2-acetyloxy-L-2-(phenyl)
(1)
[324][_]
N-12-acetyloxy-12-phenyl
(1)
[325][_]
2-furanylmethyl
(1)
[326][_]
phenoxy-3-propyl
(1)
[327][_]
3-formyl
(1)
[328][_]
furfuryl
(1)
[329][_]
2-furanyl
(1)
[330][_]
5-(methoxyphenylmethyl)
(1)
[331][_]
oxy
(1)
[332][_]
thio
(1)
[333][_]
(1-piperidinylmethyl)-phenoxy-7-propyl
(1)
[334][_]
(1-piperidinylmethyl)-phenoxy
(1)
[335][_]
propyl-7-amino
(1)
[336][_]
phenoxy-7-propyl
(1)
[337][_]
25-hydroxy-3-Z-3-phenoxY-7-propyl-7-amino-7-1-methyl
(1)
[338][_]
17-methyl-17-thio-7-ethyl-17-amino-7-1-methyl
(1)
[339][_]
1,3-dioxolane-4-yl
(1)
[340][_]
Physical
(164/ 281)
[341][_]
2 N
(27)
[342][_]
20 ml
(11)
[343][_]
10 ml
(10)
[344][_]
3 l
(8)
[345][_]
5 N
(6)
[346][_]
50 ml
(5)
[347][_]
30 ml
(5)
[348][_]
3 g
(5)
[349][_]
100 ml
(4)
[350][_]
Rf 0,7
(4)
[351][_]
15 minutes
(4)
[352][_]
10 minutes
(3)
[353][_]
40 ml
(3)
[354][_]
1,5 g
(3)
[355][_]
33 N
(3)
[356][_]
35 N
(3)
[357][_]
5 ml
(3)
[358][_]
0,5 g
(3)
[359][_]
0,3 g
(3)
[360][_]
250 ml
(2)
[361][_]
25 ml
(2)
[362][_]
2,5 g
(2)
[363][_]
60 ml
(2)
[364][_]
0,6 g
(2)
[365][_]
de 2,0 g
(2)
[366][_]
1,2 g
(2)
[367][_]
0,45 g
(2)
[368][_]
2 g
(2)
[369][_]
de 0,3 g
(2)
[370][_]
1,1 g
(2)
[371][_]
de 3,59 g
(2)
[372][_]
27 N
(2)
[373][_]
de 1,41 g
(2)
[374][_]
0,54 g
(2)
[375][_]
33 %
(2)
[376][_]
de 1,0 g
(2)
[377][_]
0,25 g
(2)
[378][_]
de 3,09 g
(2)
[379][_]
5,9 g
(2)
[380][_]
110 ml
(2)
[381][_]
2 M
(2)
[382][_]
2 d
(2)
[383][_]
50 mg/kg
(1)
[384][_]
5 l
(1)
[385][_]
13,8 g
(1)
[386][_]
de 15,4 g
(1)
[387][_]
19,3 ml
(1)
[388][_]
7 g
(1)
[389][_]
4,6 g
(1)
[390][_]
de 11,35 g
(1)
[391][_]
de 20 g
(1)
[392][_]
31 g
(1)
[393][_]
27,7 g
(1)
[394][_]
de 5,8 g
(1)
[395][_]
6,9 g
(1)
[396][_]
180 ml
(1)
[397][_]
6,3 g
(1)
[398][_]
de 9,10 g
(1)
[399][_]
8,55 g
(1)
[400][_]
17,65 g
(1)
[401][_]
Rf 0,60
(1)
[402][_]
de 17,6 g
(1)
[403][_]
7,7 g
(1)
[404][_]
de 6,0 g
(1)
[405][_]
11,33 g
(1)
[406][_]
300 ml
(1)
[407][_]
9,0 g
(1)
[408][_]
1,4 g
(1)
[409][_]
de 2,69 g
(1)
[410][_]
2,0 g
(1)
[411][_]
4 ml
(1)
[412][_]
0,53 g
(1)
[413][_]
Rf 0,46
(1)
[414][_]
3,19 g
(1)
[415][_]
9 ml
(1)
[416][_]
0,63 g
(1)
[417][_]
15,2 %
(1)
[418][_]
15,5 %
(1)
[419][_]
0,74 g
(1)
[420][_]
1,3 g
(1)
[421][_]
0,31 g
(1)
[422][_]
29 N
(1)
[423][_]
16,9 %
(1)
[424][_]
0,99 g
(1)
[425][_]
15,04 %
(1)
[426][_]
de 1,09 g
(1)
[427][_]
Rf 0,5
(1)
[428][_]
3,59 g
(1)
[429][_]
35 ml
(1)
[430][_]
8 ml
(1)
[431][_]
0,4 g
(1)
[432][_]
Rf 0,4
(1)
[433][_]
10 g
(1)
[434][_]
0,87 g
(1)
[435][_]
7,2 g
(1)
[436][_]
2,76 g
(1)
[437][_]
2,4 g
(1)
[438][_]
5,1 g
(1)
[439][_]
2,9 g
(1)
[440][_]
14,9 %
(1)
[441][_]
1,0 g
(1)
[442][_]
0,52 g
(1)
[443][_]
0,62 g
(1)
[444][_]
31 N
(1)
[445][_]
20,7 %
(1)
[446][_]
15 ml
(1)
[447][_]
0,2 g
(1)
[448][_]
Rf 0,55
(1)
[449][_]
5,96 ml
(1)
[450][_]
1,55 M
(1)
[451][_]
de 0,61 ml
(1)
[452][_]
0,9 g
(1)
[453][_]
16 g
(1)
[454][_]
de 0,08 g
(1)
[455][_]
2,0 ml
(1)
[456][_]
0,03 g
(1)
[457][_]
0,07 g
(1)
[458][_]
0,025 g
(1)
[459][_]
de 4 g
(1)
[460][_]
0,28 g
(1)
[461][_]
0,13 g
(1)
[462][_]
0,72 g
(1)
[463][_]
0,112 g
(1)
[464][_]
de 0,03 g
(1)
[465][_]
0,095 g
(1)
[466][_]
de 30,4 g
(1)
[467][_]
22,35 g
(1)
[468][_]
0,18 g
(1)
[469][_]
16,1 %
(1)
[470][_]
de 0,10 g
(1)
[471][_]
0,03 ml
(1)
[472][_]
2 ml
(1)
[473][_]
de 0,074 g
(1)
[474][_]
14,1 %
(1)
[475][_]
8,12 ml
(1)
[476][_]
1,6 M
(1)
[477][_]
de 1,86 g
(1)
[478][_]
1,12 ml
(1)
[479][_]
0,48 g
(1)
[480][_]
32 N
(1)
[481][_]
19,2 %
(1)
[482][_]
1,35 g
(1)
[483][_]
de 1,3 g
(1)
[484][_]
0,65 g
(1)
[485][_]
Rf 0,35
(1)
[486][_]
4,1 g
(1)
[487][_]
3,2 g
(1)
[488][_]
de 1,14 g
(1)
[489][_]
0,34 g
(1)
[490][_]
0,2 N
(1)
[491][_]
2,2 g
(1)
[492][_]
Rf 0,45
(1)
[493][_]
de 0,37 g
(1)
[494][_]
3,0 ml
(1)
[495][_]
de 0,17 g
(1)
[496][_]
0,26 g
(1)
[497][_]
22,5 ml
(1)
[498][_]
1,95 g
(1)
[499][_]
32 g
(1)
[500][_]
17,4 %
(1)
[501][_]
de 9 mm
(1)
[502][_]
de 5 ml
(1)
[503][_]
5,0 ml
(1)
[504][_]
0,20 mg/kg
(1)
[505][_]
Gene Or Protein
(8/ 37)
[506][_]
Etre
(28)
[507][_]
CES
(2)
[508][_]
DANS
(2)
[509][_]
Chain X
(1)
[510][_]
Est A
(1)
[511][_]
Dese
(1)
[512][_]
Ril
(1)
[513][_]
OHC
(1)
[514][_]
Chemical Role
(3/ 6)
[515][_]
Colorant
(3)
[516][_]
excipients
(2)
[517][_]
H2-antagonists
(1)
[518][_]
Disease
(3/ 4)
[519][_]
Allergic
(2)
[520][_]
Tic
(1)
[521][_]
Ulceration
(1)
[522][_]
Polymer
(3/ 4)
[523][_]
Starch
(2)
[524][_]
Cellulose
(1)
[525][_]
Hydroxypropylmethylcellulose
(1)
[526][_]
Organism
(1/ 3)
[527][_]
rat
(3)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2521993A1
Family ID 2025988
Probable Assignee Glaxosmithkline Plc
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title COMPOSES HETEROcyclicS nitrogenS, LEUR PREPARATION ET LEUR
UTILISATION THERAPEUTIQUE EN TANT QU'ANTAGONISTES DE L'HISTAMINE
Abstract
_________________________________________________________________
Compounds of the formula (I):- and physiologically acceptable salts,
hydrates and bioprecursors thereof have been found to show
pharmacological activity as selective histamine H2-antagonists. In
formula (I> R1 represents hydrogen, C1-14 alkyl, cycloalkyl, alkenyl,
aralkyl, heteroaralkyl, trifluoroalkyl or substituted alkyl; and R2
represents hydrogen or C1-4 alkyl; or R1 and R2 together complete an
optionally substituted 5 to 10 membered ring; Alk represents C1-3
alkylene; Q represents a furan or thiophene bonded via the 2- and 5-
positions, the furan or thiophene ring optionally bearing a further
substituent R4 adjacent to the group R1R2N-Alk-; or Q represents a
thiophene ring bonded via the 2- and 4- positions, the thiophene ring
optionally bearing a further substituent R4 adjacent to the group
R1R2NAlk with the proviso that when the group R1R2 NAlk is in the 4-
position then the group R4 is in the 5-position; or Q represents a
benzene ring bonded via the 1- and 3- or 1- and 4-positions; R4
represents halogen alkyl or C1-4 alkyl which may be substituted by
hydroxy or C1-4 alkoxy; X represents oxygen, sulphur-, -NH-, methylene
or a bond; Y represents oxygen, sulphur, methylene or a bond; n
represents zero, 1, 2 or 3 and m is an integer from 2 to 5, with the
provisos that (a) the total number of atoms in the chain
X(CH2)nY(CH2)m is an integer from 3 to 8, (b) when X and Y represents
oxygen or sulphur then n is 2 or 3, (c) when X represents -NH- then Q
is a benzene ring and Y represents methylene or a bond, and (d) when Q
represents a benzene ring, X represents oxygen, and n represents 1,
then m may additionally represent 1 and Y may additionally represent
-CHOR14 where R14 represents hydrogen or acyl; and R3 represents
hydrogen, alkyl, alkenyl, aralkyl, or C2-6 alkyl substituted by
hydroxy or alkoxy; either A represents N and B min represents CR5; or
A represents CR5 and B represents N; and R5 represents one of various
defined substituents.
<P>COMPOSES HETEROcyclicS nitrogenS, LEUR PREPARATION ET LEUR
UTILISATION THERAPEUTIQUE.</P><P>CES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE
GENERALE I:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R REPRESENTE H OU DES GROUPES HYDROcarbonS VARIES; R ET
R SONT DES GROUPES HYDROcarbonS EVENTUELLEMENT RELIES ENTRE EUX AVEC
FORMATION D'UN CYCLE, ALK EST UN GROUPE ALKYLENE EN C A C, Q EST UN
CYCLE furan, THIOPHENE OU BENZENE, XO, S, NH, CH OU UNE LIAISON; YO,
S, CH, OU UNE LIAISON, N EGAL 0, 1, 2 OU 3, M EGAL 2 A 5 ET A ET B
REPRESENTENT N OU UN ATOME DE carbon SUBSTITUE ET R REPRESENTE DIVERS
SUBSTITUANTS.</P><P>CES COMPOSES ONT DES PROPRIRETES D'ANTAGONISTES H
DE L'HISTAMINE EXPLOITABLES EN THERAPEUTIQUE, PAR EXEMPLE POUR
L'INHIBITION DES SECRETIONS DES ACIDITES GASTRIQUES.</P>
Description
_________________________________________________________________
La presente invention se rapporte a de nouveaux composes heterocyclics
nitrogens, a des procedes
pour leur preparation, et a leur utilisation therapeu-
tic notamment en tant qu'antagoniste de l'histamine.
On a trouve certains composes heterocyclics possedant une activite
puissante d'antagonistes H 2 Ces coeposes, decrits plus en detail
ciapres, provoquent par exemple, une inhibition de la secretion
d'acidite gastrique stimulee par l'intermediaire de recepteurs de
l'histamine (Ash and Schild, Brit J Pharmacol. Chemother, 1966, 27,
427) Cette aptitude peut etre
mise en evidence sur l'estomac du rat soumis a perfu-
sion par le mode operatoire decrit dans le brevet britannique no 1 565
966 modifie par utilisation de pentobarbitone sodium ( 50 mg/kg) en
tant qu'anesthesique a la place de l'urethane, et sur des chiens en
etat de veille equipes de poches d'Heidenhaini par les modes
operatoires decrits par Black et collaborateurs,
nature 1972, 236, 385 En outre, les composes antagoni-
sent l'effet de l'histamine sur le rythme de contraction
de l'oreillette droite de cobaye isolee.
Les composes possedant une activite de blocage H 2 de l'histamine
peuvent etre utilises dans le traitement d'etats, dans lesquels il y a
avantage a diminuer l'acidite gastrique, en particulier dans les cas
d'ulceration gastrique et peptique, en prophilaxie d'operations
chirurgicales, et dans le traitement d'etats allergic et
inflammatoires pour lesquels l'histamine est un mediateur connu Ainsi,
on peut les utiliser par exemple, seuls ou en com-
binaison avec d'autres composants actifs, dans le traitement des etats
allergic et jinflammatoires
de la peau.
L'invention concerne en premier lieu les composes repondant a la
formule generale 2 - R 3 \ N-A R 1 R 2 N-Alk-Q-X-(CH 2) Y(CH) NH N/ 1
2 ( 2)n (C 2)N M O et leurs salts et leurs hydrates physiologiquement
acceptables, les divers symboles de la formule I ayant les
significations suivantes: R 1 represente l'hydrogen, un groupe alkyl
en C 1-C 14, cycloalkyl, alkenyl, aralkyl, heteroaralkyl,
trifluoroalkyl ou alkyl portant des substituants hydroxy, alkoxy,
amino, alkylamino, dialkylamino, ou cyclcilkyle; R 2 represente
l'hydrogen ou un groupe alkyl en C 1-C 4
1
ou bien R 1 et R 2 peuvent former ensemble et avec l'atome d'nitrogen
sur lequel ils sont fixes un cycle contenant 5 a 10 chainons qui peut
etre sature ou peut contenrdr au moins une double liaison, peut etre
non substitue ou peut etre substitue par un ou plusieurs groupes
alkyles en C 1-C 3, par exemple methyl, ou par un groupe hydroxy,
et/ou peut contenir un autre heteroatome choisi dans le groupe forme
par l'oxygen et le sulfur; "Alk" represente une chaine alkylene droite
ou 23 ramifiee en C 1C 3; Q represente un cycle furan outhiophene
relie au reste de la molecule par les liaisons dans les positions 2 et
5, ce cycle furane ou thiophene portant eventuellement'un autre
substituant R 4 voisin du groupe R 1 R 2 N-Alk; ou bien Q represente
un cycle thiophene relie au reste de la molecule par des liaisons dans
les positions 2 et 4, ce cycle thiophene portant eventuellement un
autre substituant R 4 voisin du groupe R 1 R 2 N-Alk-, etant specifie
que -3- lorsque le groupe R 1 R 2 N- Alk est en position 4, le groupe
R 4 est en position 5; ou bien Q represente un cycle benzenique lie au
reste de la rwolcule par des liaisons dans les positions l-et 3 ou 1
et 4 R 4 represente un halogen ou un groupe alkyl en C-C qui peut etre
substitue par un groupe hydroxy ou alkoxy en C 1-C 4; X represente
l'oxygen, le sulfur, un groupe -NH-, methylene, ou une liaison; Y
represente l'oxygen, le sulfur,un groupe methyl ne ou une liaison; n
est egale a 0, 1, -2 ou 3 et m est un nombre allant de 2 a 5; etant
specifie que (a) le nombre total des atomes de la chaine X(CH 2)n Y(CH
2)m va de 3 a 8, (b) lorsque X et Y represente l'oxygen ou le sulfur,
N est egal a 2 ou 3, (c) lorsgue X represente -NH-, Q represente un
cycle benzenique et Y represente un groupe
methylene ou une liaison, et (d) lorsque Q repre-
sente un cycle benzenique, X represente l'oxygen et N est egal a 1, m
peut en outre etre egal a 1 et Y peut en outre representer le groupe
CHOR 14 dans lequel R 14 est un atome d'hydrogen ou un groupe acyl; et
R 3 represente l'hydrogen, un groupe alkyl, alkenyl, aralkyl ou un
groupe alkyl en C 2-C 6 portant un substituant hydroxy ou alkoxy; ou
bien A represente N et B representent CR 5; ou bien A represente CR 5
et B represente N; et R 5 represente: i) un groupe alkyl en C 2-C 6 a
chaine droite ou ramifieesubstituee par 2 ou 3 groupes hydroxy, alkoxy
ou acyloxy, ou bien le groupe dihydroxyalkyl peut former une structure
d'acetale cyclique de formule:
/ (CH 2)
-Cil CH-
l I
O O O
C
6 R 7
dans laquelle p est egal a O ou 1 et R 6 et R 7, identiques ou
differents, representent chacun un hydrogen, un groupe alkyl en C a C
4 ou phenyl; ou bien ii) le groupe CH 2)q Z(CH 2)r R 8 dans lequel
qest un nombre allant de 1 a 4 incl B,r est un nombre de 1 a 6
irclus,Z represente l'oxygen ou le sulfur et lorsque r est egal a 1, R
8 represente le -3roupe CH=CH, un groupe alkenyl ou le groupe COR 9
dans lequel R 9 represente l'hydrogen, un groupe hydroxy, alkyl,
aralkyl, alkoxy ou le groupe NR 10 Ri dans lequel R 10 represente
l'hydrogen ou un groupe alkyl et Rll l'hydrogen ou un groupe alkyl,
lorsque r represente un nombre de 2 a 6, f
R 8 a l'une quelconque des sicniflcations indiquees ci-
dessus ou peut representer en outre un groupe hydroxy, alkoxy,
aryloxy, ou 1 XU groupe NR 12 R 13 dans lequel R 12 represente
l'hydrogenr ou un groupe alkyl et R 13 l'hydrogen, un groupe alkyl,
acyl, alkoxycarbonyl-alkylsulfonyl ou arylsuifonryile, etant specifie
que la somme de q et r est de preference egale a 6 ou moins; ou bien
iii) le groupe (CH 2)x S(CH 2)y R 15 dans lequel x est egal a 1 ou 2,
y est egal a O ou 1 et R 15 represente un groupe heteroaryl; ou bien
(iv) un groupe aralkyl ou heteroaralkyl dans lequel la partie alkyl
est substituee par des
groupeshydroxy, alkoxy ou acyloxy.
- Dans la formule I, l'expression "alkyl" s'appliquant a un groupe ou
a une partie d'un groupe indique que le groupe est a chaine droite ou
ramifiee et, sauf indication contraire, contient 1 a 6 atomes de
carbon, plus particulierement 1 a 4 atomes de carbon, comme par
exemple le groupe methyl ou ethyl, et l'expression "alkenyl" indique
que le groupe
contient de preference 3 a 6 atomes de carbon.
L'expression "cycloalkyl" indique que le groupe contient de 3 a 8
atomes de carbon L'expression "aryl" appliquee a un groupe ou a une
partie d'un groupe a L dese c phenyl substitue, par exemple phenyl
portant un ou plusieurs substituants alkyles em C 1 a C 3 ou alkoxy en
C 1 a C 3 ou des atomes d'halogens, par exemple de fluorine
L'expreseon"acyl" " N Lonnacyle" groupe aroyl, aralcanoyle ou alkanoyl
en C 1 a C 6, par exemple acetyl, formyl, phenylacetyl, ou benzoyl
L'expression "heteroaryl" appliquee a une partie d'un groupe dans la
definition de R 1 designe un noyau monocyclic a 5 ou 6 chainons
contenant de 1 a 3 heteroatomes choisis parmi l'oxygen, l'nitrogen et
le sulfur, par exemple un cycle thienyl, pyridyl, furyl, thiazolyl Le
noyau heteroaryl peut etre non substitue ou substitue par des groupes
alkyles en C 1-C 3, alkoxy en C 1-C 3, hydroxy, hydroxyalkyl,
aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, ou par des halogens
L'expression "heteroaryl" appliquee a une partie d'un groupe au
paragraphe (iv) de la definition de R 5 designe un noyau monocyclic a
5 ou 6 chainons contenant 1 heteroatome choisi parmi l'oxygen,
l'nitrogen et le sulfur, par exemple un cycle thienyl, pyridinyl, ou
furyl eventuellement substitue par un groupe alkyl en C 1 a C 3 La
partie alkyl d'un groupe heteroaralkyl -6- consiste en une chaine
alkyl droite ou ramifiee en C 1 a C 4, et le cycle heteroaryl est
relie a la partie
alkyl par-un atome de carbon L'expression "hetero-
aryl" utilisee dans la definition de R 15 designe un noyau monocyclic
ou bicyclic insature contenant de 5 a 10 atomes choisis parmi le
carbon, l'oxygen, l'nitrogen ou le sulfur Si le noyau heteroaryl est
monocyclic, il contient de preference 5 ou 6 chainons et s'il est
bicyclic il contient de preference 9
ou 10 chainons Comme exemple de tels cycles hetero-
aryles on citera les cycles furyl, thienyl, pyrolyle,
pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, oxazolyl, tri-
azolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl,
isoquinoleile, quinoleile, indolile, ou benzoxazolyl.
La structure cyclique peut etre non substituee ou substituee par un ou
plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyles en C 1 a C 3,
alkoxy en C 1 a C 3
ou hydroxy.
Dans l'un de ses aspects, l'invention concerne les composes de formule
I dans laquelle R 1, R 2, R 3, Alk, Q, X, Y, N et m ont les
significations indiquees ci-dessus mais en excluant les significations
supplementaires de m et Y donnees dans la specification
d) et A represente N et B representent CR 5 ou A repre-
sente CR 5 et B represente N lorsque R 5 a la significa-
tion indiquee ci-dessus sous i) ou ii) (sauf que q ne
peut representer que 1 ou 2).
Dans un autre aspect de l'invention, celle-ci concerne les composes de
formule I dans laquelle R 1, R 2, R 3, Alk, Q, X, Y, N et m ont les
significations indiquees ci-dessus a l'exclusion des significations
supplementaires de m et Y donnees dans la specifica-
tion d), et A represente N et B representent CR 5 ou A represente CR 5
et B represente N lorsque R 5 a la
significationindiquee en iv) ci-dessus.
7 - Les composes de formule I qu'on prefere sont ceux dans lesquels: R
1 represente un groupe alkyl en C 1 a C 8 (par exemple methyle,
propyle, butyle ou heptyl, un groupe alkyl en C 1 a C 4 substitue par
un
groupe trifluoromethyl (par exemple 2,2,2-tri-
fluoroethyl un groupe alkyl en C 2-C 4 substitue par un groupe hydroxy
ou un groupe di-(alkyle en Cl-C 3)-amino (par exemple 3-hydroxypropyl
ou dimethylaminoethyl un groupe cycloalkyl en C 5-C 7 (par exemple
cyclohexyl, alkenyl en C 3-C 5 (par exemple allyl, phenyl-(alkyl) en
Cl-C 3 (par exemple benzyl, ou un groupe heteroaryl(alkyle en C 1 a C
3) dans lequel le cycle heteroaryl contient 1 heteroatome (par exemple
2-furylmethyl; R 2 represente l'hydrogen ou un groupe methyl; ou R 1 R
2 N represente un cycle de 5 a 8 chalnons contenant facultativement 1
double liaison, un atome d'oxygen ou un substituant alkyl (par exemple
methyl, par exemple un cycle piperidino, morpholino,
4-methylpiperidino, pyrrolidino, hexamethylene-imino ou
tetrahydropyridino; Alk represente le groupe methylene; Q represente
un cycle benzenique relie au reste de la molecule par des liaisons
dans les positions 1 et 3; ou un cycle furan relie au reste de la
molecule par des liaisons dans les positions 2 et 5 et portant
facultativement un substituant R 4 voisin du groupe R 1 R 2 N Alk, R 4
etant un groupe alkyl en C 1 a C 4 (par exemple methyl; ou un cycle
thiophene lie au reste de la molecule par des liaisons dans les
positions 2 et 4, avec le substituant R R 2 N Alk en position 2; etant
specifie 8 - que lorsque Q represente un cycle benzenique tel qu'on
vient de le definir, X represente une liaison, N est egal a 0, Y
represente l'oxygen et m est egal a 3,4, ou 5, ou bien X et Y
representent tous deux l'oxygen et N et m sont tous deux egaux a 2, ou
bien X represente l'oxygen Y represente CHOH et N et m sont tous deux
egaux a 1; et lorsque Q represente un cycle
furan
thiophene tel qu'on vient de le definir, X repre-
sente une liaison et ou bien Y represente le sulfur ou un groupe CH 2,
N est egal a 1 et m a 2, ou bien Y represente l'oxygen, N est egal a 1
et m a 3; R 3 represente l'hydrogen ou un groupe alkyl (par
exemple methyl;.
R 5 represente un groupe alkyl en C 2-C 4 substitue par deux groupes
hydroxy, ou un groupe 2,2-di
(alkyle en C 1 a C 3) (par exemple dimethyl-l,3-
dioxolanne-4-yle ou bien R 5 represente un groupe phenyl(alkyle en C
1C 3) (par exemple benzyl ou heteroaryl(alkyle en
C 1-C 3) (par exemple furylmethyle ou
pyridyl
methyl dans lequel la partie alkyl est substitue par un groupe
hydroxy, alkanoyloxy en C 1 a C 4 (par exemple acetvloxy) ou alkoxy en
C 1 a C 2 (par exemple methoxy); ou bien R 5 represente le groupe (CH
2)q Z(CH 2)r Ra, dans lequel q est egal a 1, r a une valeur de 1 a 4
lorsque Z represente l'oxygen, ou bien r est egal a 1 lorsque Z
represente le sulfur, et R 8 represente un groupe hydroxy, le groupe
-CH= CH 2, un groupe
di-(alkyle en Cl-C 3)-amino (par exemple dimethyl-
amino) ou le groupe COR 9 dans lequel R 9 est un groupe alkoxy en C 1
a C 4 ' (par exemple ethoxy) ou le groupe NHR 11 dans lequel R 11 est
un groupe alkyl en C 1 a C 3 (par exemple methyl; ou bien 9 - R 5
represente le groupe (CH 2)x S(CH 2) y R 5, dans lequel x est egal a 1
et le groupe heteroaryl R 15 est un groupe tetrazolyl ou thiadiazolyl
substitues par un groupe alkyl en C 1-C 3 (par exemple un groupe
methyl, ou bien R 15 represente un groupe furyl; de preference, y est
egal a O et R 15
represente un groupe 1-methyl-1H-tetrazole-5-yl.
Dans le cadre de la signification preferee
de R 5, les composes dans lesquels R 5 a les significa-
tions indiquees ci-desssous peuvent etre consideres#x003E; comme un
aspect separe de l'invention, R 5 represente un groupe alkyl en C 2-C
4 substitue
par deux groupes hydroxy, ou un groupe 2,2-di-
(alkyle en C 1-C 3) (par exemple dimethyl-l,3-
dioxolanne-4-yle; ou bien R 5 represente un groupe phenyl(alkyle en C
1C 3) (par exemple benzyl dans lequel la partie alkyl est substituee
par un groupe alkanoyloxy en C 1 a C 4 (par exemple acetyloxy) ou
alkoxy en C 1 a C 2 (par exemple methoxy), ou un groupe
heteroaryl(alkyle en Cl a C 3) (par exemple furylmethyle'ou
pyridylmethyl dans lequel la partie alkyl est substituee par un groupe
hydroxyalkanoyloxy en C 1 a C 4 (par exemple acotyloxy) ou alkoxy en C
1 a C 2 (par exemple methoxy); ou bien represente un groupe (CH 2)Z(CH
2)r R 8 dans lequel q est egal a 1, r a une valeur de 1 a 4 que Z
represente l'oxygen, ou bien r est egal a 1 lorsque Z represente le
sulfur, et R 8 represente un groupe hydroxy, le groupe -CH=CH 2, un
groupe di-(alkyle en C 1 a C 3)-amino (par exemple dimethyl-' amino),
ou le groupe COR 9 dans lequel R 9 est un groupe alkoxy en C 1 a C 4
(par exemple ethoxy) - ou le groupe NH Rll dans lequel Rl est un
groupe alkyl en C 1 a C 3 (par exemple methyl ou bien R 5
represente*le groupe (CH 2)x S(CH 2)y R 15 dans lequel x est egal a i
et le groupe heteroaryl R 15 est un groupe tetrazolyl ou thiadiazolyl
substitues chacun par un groupe alkyl en C 1 a C 3 (par exemple methyl
ou bien R 15 est un groupe furyl; de preference y est egal a O et R 15
represente le
groupe 1-methyl-1H-tetrazol-5-yl.
Un groupe de composes particulierement prefere consiste en ceux qui
repondent a la formule II Me I N A R RNCH QX(CH 2)n Y(CH 2)m NH l I
1 2 2 #x003C;
N-JB dans laquelle R 1 R 2 N represente un groupe di(alkyle en C 1 a C
3) amino (par exemple dimethylamino), furylmethylamino
ou bien pyrrolidino, piperidino, 4-methyl-
piperidino, tetrahydropyridino ou hexamethylene-
imino, de preference piperidino; A represente N et B represente CR 5,
ou bien A represente CR 5 et B represente N, R 5 represente un groupe
alkyl en C 2-C 4 substitue par 2 groupes hydroxy, un groupe
2,2-di(alkyle
en C 1-C 3) (par exemple dimethyll,3-dioxolanne-
4-yle, un groupe ( 1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
thiomethyl, ou bien R 5 represente un groupe phenyl-(alkyle en C 1 a C
3 par exemple benzyle, ou h 6 teroaryle-(alkyle en 11 - Cl-C 3), par
exemple furylmethyle ou pyridylmethyle, dans lequel la partie alkyle
est substituee par un groupe hydroxy, ou phenyl-(alkyle en Cl-C 3),
par exemple benzyle, dans lequel la partie alkyle est substituee par
un groupe alkanoyloxy en C 1-C 4, par exemple acetyloxy, ou alkoxy en
C 1-C 2, par exemple methoxy, ou bien R 5 represente le groupe CH 2
Z(CH 2)r R 8 dans lequel R 8 represente un groupe hydroxy ou
di-(alkyle en C 1 a C 3) -amino, par exemple dimethylamino, Z
represente l'oxygen et r est egal a 4; ou bien R 8 represente le
groupe -CH=CH 2 ou le groupe COR 9 dans lequel R 9 est un groupe
alkoxy en C 1-C 4 (par exemple ethoxy) Z represente l'oxygen ou le
sulfur et rest egal a 1; ou bien Q represente un reste 1,3-benzene et
X est une liaison, N est egal a 0, Y represente l'oxygen et m est egal
a 3 ou 4, de preference a 3; ou bien X represente l'oxygen, N est egal
-20 a 1, Y represente -CHOH et m est egal a 1; ou bien Q represente un
reste 2,5-furan ou 2,4-thiophene, X represente une liaison, Y le
sulfur, N est egal a 1, et m est egal a 2, etant specifie que R 1 R 2
N represente un groupe di-(alkyle 26 en C 1-C 3)amino lorsque Q est un
cycle furan ou thiophene. Un autre groupe particulierement prefere de
composes consiste en ceux qui repondent a la formule II dans laquelle
ou bien R 1 R 2 N represente le groupe dimethylamino, Q le reste
2,5-furan, X une liaison, Y le sulfur, N est egal a 1 et m est egal a
2; ou bien R 1 R 2 N represente un groupe dimethylamino ou
pyrrolidino, piperidino ou hexamethylene-imino, de preference
piperidino, Q represente le -12 - reste 1,3-benzene, X est une
liaison, Y l'oxygen, N est egal a O et mn est egal a 3 ou 4, de
preference a 3; et A represente N et B represente CR 5 ou bien A
represente CR 5 et B represente N, R 5 etant un groupe benzyl dans
lequel le groupe methylene porte un substituant hydroxy; etant
specifie que lorsque Q represente un cycle furan, de preference A
represente N et B represente
CR 5.
Les composes les plus apprecies sont les suivants: r 2 lll 5 l par
exemple dans un solvant tel que le tetrahydrofuran ou un alkanol, par
exemple l'ethanol, puis en procedant a une reduction, par exemple a
l'aide d'un agent reducteur du type hydride comme un borohydride
alcalin ou alcalino-terreux, par 22 - exemple le sodium borohydride,
ou encore l'lithium hydride et d'aluminium, ou encore l'hydrogen avec
un catalyseur metallique tel que le palladium ou le platinum Les
reactions peuvent etre effectuees a une temperature de O a 8 OCE Les
produits intermediaires de formule VII peuvent etre prepares a partir
des composes de formule VIII: WQX(CH 2)n Y(CH 2) m NH 2 VIII dans
laquelle W represente un groupe aldehyde protege,
par exemple un acetal cyclique, tel qu'un ethylene-
acetale, par des modes operatoires analogues a ceux decrits ci-dessus
pour la preparation des composes
de formule I a partir de ladite amine appropriee.
Les composes de formule I dans laquelle R 5 represente un groupe
aralkyl ou heteroaralkyl dans lequel la partie alkyl est substituee
par un groupe hydroxy peuvent etre preparees en faisant reagir
l'aldehyde ou ketone appropriee avec un compose d'organo-lithium Ar
Liou un reactif de Grignard, Ar M Hal, Ar representant un groupe aryl,
aralkyl,
heteroaryl
ou heteroaralkyl approprie et Hal un halogen.
La reaction peut etre effectuee dans un solvant approprie tel qu'un
ether, par exemple l'ethyl ether, le tetrahydrofuran ou un melange de
tels solvants a une temperature allant:de -70 jusqu'a + 50 de
preference de -70 a + 20 C pour la reaction avec Ar Li et O a 50 C
pour la reaction avec Ar Mg Hal L'aldehyde ou ketone de depart peut
etre preparee comme decrit dans le brevet britannique n 2 075 007 A
et le brevet europeen n 48 555.
Les composes de formule I dans laquelle R 5 a une signification
particuliere peuvent etre convertis en composes de formule I dans
laquelle R 5 a une autre 23 - signification par des modes operatoires
classiques d'interconversion.
Ainsi, les composes dans lesquels R 5 repre-
sente un groupe alkyl en C 2-C 6 a chaine droite ou ramifiee substitue
par 2 ou 3 groupes acyloxy, ou bien R 5 represente un groupe aralkyl
ou heteroaralkyl dans lequel la partie alkyl substituee par un groupe
acyloxy, ou bien Y represente CHOR 14, R 14 etant un groupe acyl,
peuvent etre prepares en faisant reagir l'alcoholcorrespondant avec un
derive active (par exemple un chlorure d'acidou un anhydride chloride)
d'un acidapproprie La reaction peut etre effectuee a temperature
ambiante, eventuellement en presence d'un solvant (par exemple la
pyridine, le tetrahydrofuran, l'acetone ou le dimethylformamide) et de
preference en presence d'une base (par exemple la pyridine, la
triethanolamine ou un carbonate de alkali metal tel que le carbonate
de potassium carbonate carbonate) Les composes dans lesquels R 5
represente un groupe alkyl a chaine droite ou ramifiee en C 2-C 6
substitue par 2 ou 3 groupes alkoxy ou bien R 5 represente un groupe
aralkyl ou heteroaralkyl dans lequel la partie alkyl est substituee
par un groupe alkoxy, peuvent etre prepares a partir de l'
alcohol
correspondant par traitement a l'aide d'un agent d'halo-
genation par exemple le thionyl chloride, ce qui donne un compose
halogen qu'on fait reagir avec un alkanol approprie en presence de
sodium a une temperature de 20 a 50 C On peut egalement traiter le
compose intermediaire halogen et par un alkanol approprie dans un
solvant tel que le dimethylformamide en presence d'une base forte
telle que l'hydride de
sodium a une temperature de 20 a 100 C.
Les composes dans lesquels R 5 represente le groupe (CH 2)q Z(CH 2)r R
8 dans lequel R 8 represente 24 - NR 12 R 13 et R 12 et R 13
representent chacun un hydrogen ou un groupe alkyl, peuvent etre
prepares a partir de l'alcoholcorrespondant dans lequel R 8 est un
groupe hydroxy en traitant par un reactif capable de convertir le
groupe R 8 en un groupe eliminable, par exemple a l'aide du thionyl
chloride, ce qui
donne un compose de formule I dans laquelle Z repre-
sente (CH 2)q Z(CH 2)r L, L etant un groupe eliminable, par exemple un
halogen, qu'on fait alors reagir avec l'ammonia ou un amine
appropriee, Rj 2 R 13 NH, de preference dans un solvant tel qu'un
alkanol, par
exemple l'ethanol, a une temperature de 80 a 120 C.
Les composes dans lesquels R 8 represente le groupe NHR 12 peuvent
etre convertis en composes dans lesquels R 8 represente le groupe NR
12 R 13, R 13 etant
soit un groupe acyl, soit un groupe aryl ou
alkyl
sulfonyl, en faisant reagir avec un derive active
de l'carboxylic acid ou sulfonique approprie.
Parmi les derives actives qui conviennent on citera les halogenures
d'acidehalides, par exemple les chlorures d'acidchlorides, les alkyl
chloroformates, les anhydridesy compris les anhydridesmixtes (par
exemple l'formic anhydride-acetique) et les esters
comme les esters alkyliques et les orthoesters.
La reaction avec un acidest de preference effectuee en
presencehalided'une base, par exemple une base minerale comme l'sodium
hydroxide ou une base organique comme la triethanolamine ou la
pyridine La reaction avec un alkyl chloroformate est de preference
effectuee en presence d'une base, par exemple le potassium carbonate
ou la triethylamine, dans un solvant tel que le dimethylformamide La
reaction avec un anhydrideest effectuee en l'absence ou en presence
d'un solvant
tel que la pyridine.
- Les composes dans lesquels R 8 represente le groupe -CONR 1 Rl,
peuvent etre prepares en faisant reagir un derive active de
l'carboxylic acid correspondant dans lequel R 8 represente le groupe
-CO 2 H, par exemple un ester, avec l'ammonia ou une amine appropriee
HNR R dans un solvant approprie, il par exemple un alcoholtel que
l'ethanol, a une
temperature de 20 a 120 'C.
Les composes dans lesquels R 5 represente le groupe -CH(CH 2)p CH
peuvent etre convertis en les
OH OH
composes correspondants dans lesquels R 5 represente le groupe -CH(CH
2)p CH en faisant reagir avec un aldehyde V vo
R 6 R 7
ou ketone R R Co, par exemple l'acetone en presence d'un acidcomme
l'p-toluenesulfonic acid La reaction est effectuee en l'absence ou en
presence d'un solvant comme le benzene, a une temperature
comprise entre la temperature ambiante et la tempera-
ture de reflux.
Lorsque le produit obtenu-par l'un quelconque des procedes decrits
cidessus est une base libre et qu'on recherche un sel d'acidsalt, en
particulier un salt acceptable pour l'usage pharmaceutique, on peut
former ce sel de lsalt maniere habituelle Ainsi, par exemple un mode
operatoire general commode pour former les salts consiste a melanger
les quantites appropriees de la base libre et de l'aciddans un solvant
ou melange solvant approprie, par exemple un alcoholtel
que l'ethanol ou un estertel que l'ethyl acetate.
L'invention comprend egalement la conversion d'un
salt
d'un compose de formule I en un autre salt.
26 -
Les exemples qui suivent illustrent l'inven-
tion sans toutefois en limiter la portee; dans ces exemples les
indications de parties et de pourcentages s'etendent en poids sauf
mention contraire et les temperatures sont donnees en C. Sauf
indication contraire, la silice utilisee pour la chromatographie sur
colonne est le
Kieselger 60 ( 7734) de la Firme Merck.
L'abreviation CCM designe la chromatographie sur couche mince; cette
chromatographie est la chromatographie de preparation ont ete
effectuees sur silice avec, sauf indication contraire, l'un des
systemes solvants suivants: Systeme A:
dichloromethane/ethanol/ammoniaquammonia d = Systeme B: Systeme C:
Systeme D: Systeme E:
0,88, 50:8:1
dichloromethane/ethanol/ammoniaquammonia d=
0,88, 25:8:1
dichloromethane/ethanol/ammoniaquammonia d=
0,88, 100:8:1
ethyl acetate/isopropanol/ammoniaquammonia d = 0,88, 75:8:1
dichloromethane/ethanol/ammoniaquammonia d =
0,88, 75:8:1
27 - Preparation 1
N-C 2,3-diacetyloxypropionyll-l-methyl-2-
methyl (phenylmethylene)-hydrazine-carboximidothioate * On chauffe au
reflux 13,8 g d'aciddi- acetylglycerique dans 50 ml de thionyl
chloride pendant 4 heures On evapore la solution sous vide et on
soumet a azeotropie avec du toluene ( 3 x 50 ml); on obtient une huile
qu'on utilise telle quelle, sans autre purification On dissout cette
huile dans ml de dichloromethane et on ajoute goutte a goutte a une
solution de 15,4 g de
hydrochloride
du 1-methyl-2-(phenylmethylene)-hydrazine-carboximido-
methyl dans 250 ml de dichloromethane et 19,3 ml de triethylamine
agitee au prealable a 200 pendant 1/2 heure On agite le melange de
reaction a 20 " pendant 15 heures puis on ajoute de l'water On separe
la phase organique, on la seche sur Mg SO 4 et on evapore; on obtient
7 g d'un residu qu'on chromatographie avec l'ethereluant; on obtient
4,6 g du compose recherche a l'etat de substance
-solide cireuse jaune.
RMN (CD C 13): 2,16, s, ( 1 H); 2,2-2,7, m, ( 3 H); 4,58-5,45, m, ( 3
H); 6,57, s, ( 3 H); 7,67, s, ( 3 H); 7,85, s, ( 3 H);
7,93, s, ( 3 H).
28 - Preparation 2
N-12-acetyloxy-E-2-(phenyl)-acetyllJ l -1-methyl-
methyl 2-(phenylmethylene)-hydrazine-carboximidothioate On ajoute
lentement une solution de 11,35 g de acetyl chloride dans 50 ml
d'ethersec a une solution de 20 g d'mandelic acid dans 100 ml
d'etherOn chauffe au reflux pendant 3 jours et on evapore; on obtient
une huile jaune pale On chauffe cette huile au reflux pendant 3 heures
avec 31 g de thionyl chloride On elimine le thionyl chloride par
distillation azeotropique avec du toluene; on obtient en residu 27,7 g
d'une huile
qu'on utilise telle quelle sans autre purification.
On dissout cette huile dans 50 ml de toluene
et on ajoute a une suspension de 5,8 g de triethyl-
amine et 6,9 g de hydrochloride du
methyl-1-methyl
phenylmethylenehydrazine-carboximidothioate dans 180 ml de toluene sec
On agite a temperature ambiante pendant 15 heures, on coule dans
l'water et on extrait a l'etherOn seche l'extrait organique sur Mg SO
4 et on evapore; on obtient 6,3 g du compose recherche a l'etat de
substance solide de couleur creme. RMN (CDC 13): 2,25, s, ( 1 H);
2,3-2,8, m, ( 10 H); 3,95, s, ( 1 H); 6,7, s, ( 3 H); 7,8, s,
( 3 H); 7,9, s, ( 3 H).
29 - Preparation 3
(i) 2-E 2-hydroxy-33-(1-piperidinylmethyl)-
phenoxyl-propyll-l H-isoindole-1,3(2H)-dioneOn chauffe a 1300 en
atmosphere d'nitrogen pendant 10 minutes un melange de 9,10 g de
2(oxirannyl- methyl)-l H-isoindole-1,3(2H)-dione et 8,55 g de
3-(1-piperidinylmethyl)-phenol On dissout le melange dans 100 ml de
chloroform, on lave 2 bis avec 25 ml d'sodium hydroxide N on seche sur
Mg SO 4 et on evapore; on obtient 17,65 g du compose recherche
a l'etat de gomme.
CCM, systeme C; Rf 0,60.
* (ii) 1-amino-3 l 3 ( 1-piperidinylmethyl)-
phenoxyl-2-propanol On chauffe au reflux pendant 3 heures une
solution de 17,6 g de 2-E 2-hydroxy-3-E 3-(1-piperidinyl-
methyl)-phenoxyl-propyll-l H-isoindole-1,3(2H)-dione et 2,5 g
d'hydrazine dans 60 ml d'ethanol On evapore le melange; on obtient un
residu solide qu'on met en suspension dans 30 ml d'hydrochloric acid
N; on filtre On alcalinise le filtrat par un exces de potassium
carbonate et on extrait par l'isopropanol ( 3 x 40 ml) On seche les
extraits isopropanoliques sur Na 2 C O 03 et on evapore; on obtient
une gomme qu'on chromatographie avec le systeme A La cristallisation
du produit dans le melange n-hexane/ether( 20:1)
donne le compose recherche a l'etat de grains inco-
lore ( 7,7 g), fondant a 74-76,5 - Preparation 4
Acetate (ester) du 5-ll 3-(3-formylphenoxy)-
propyll -amino}1-methyl-?-phenyl-1H-1,2,4-triazole-3-
methanol On agite a 20 pendant 4 heures une solution
de 6,0 g de 3-l 3-( 1,3-dioxolanne-2-yl)-phenoxyl-
propanamine et 11,33 g de methyl N-l 2-acetyloxyf-2-
(phenyl)-acetylll-l-methyl-2-ohenylm 6thylene)hyirazine carboxi-
midothioate (cofose A) dans 300 ml de toluene, cn ajoute 30 ml
d'hydrochloric acid 5 N et on agite a 20 pendant encore 18 heures On
separe la couche acidet on lave par le toluene apres alcalinisation
par le carbonate de sodium 2 N et on extrait parcarbonatel'ethyl
acetate On seche l'extrait et on l'evapore; on obtient 9,0 g d'une
gomme qu'on chromatographie sur alumine activee (de la Firme Phase
Separations Ltd (UG 1)) en utilisant comme eluant un melange
ether/ethyl acetate/methanol,:50:1; on obtient 1,4 g du compose
recherche a l'etat
de mousse.
CCM, Systeme C: Rf 0,7.
EXEPLE 1 i
Hemicitrate du l-methyl-5-l 3-ll(1-piperidinyl-
methyl)-phenoxyl-propyll-aminol -l H-1,2,4-triazole-3-
ethane-1,2-diol
A un melange de 2,69 g de N-12,3-diacetyloxy-
propionyll -1-methyl-2-(phenylmethylene)-hydrazine-
methyl et 100 ml de toluene,
on ajoute 1,5 g de 3-l 3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyl-
propanamine et on agite la solution a 20 pendant 16 heures; on ajoute
25 ml d'hydrochloric acid 5 N et on agite energiquement le melange a 2
phases pendant encore 16 heures On separe la couche acide et on lave
la couche toluenic acid par l'hydrochloric acid 2 N On 31 - lave les
couches acidscombinees par le toluene, on
alcalinise puis on sature le sodium carbonate sec.
On extrait la solution alcaline par l'ethyl acetate et on seche les
extraits organiques combines sur Mg SO 4 puis on evapore On obtient
2,0 g d'un residu qu'on chromatographie en utilisant comme eluant un
melange chroroforme/methanol, 5:1; on obtient 0,6 g d'une mousse qu'on
redissout dans 20 ml d'ethyl acetate et 4 ml de methanol; on traite
par la quantite theorique d'citric acid dans 20 ml d#x003E;ethyl
acetate en atmosphere d'nitrogen On agite la suspension a 20 pendant
1/2 heure, on recueille le compose et on le seche sous vide; on
obtient ainsi 0,53 g du compose recherche a l'etat de substance solide
blanche
fondant a 73-74 (ramollissement).
CCM, Systeme D: Rf 0,46
Exemple 2 (a)
-ll 2-hydroxy-3-13-(1-piperidinylmethyl)-
phenoxy-propyll-aminol-1-methyl-?-phenyl-l H-1,2,4-
triazole-3-methanol On agite a 20 pendant 4 heures une solution
de 2,0 g de 1-amino-3-13-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyl-
2-propanol et 3,19 g de N-12-acetyloxy-l-2-(phenyl)-
acetylll-1-methyl-2-(phenylmethylene)-hydrazine-
methyl (compose A), dans 60 ml de toluene; on ajoute 9 ml
d'hydrochloric acid 5 N et on agite le melange a 200 pendant 16 heures
puis on chauffe au bain marie pendant 15 minutes On separe la couche
acide, on lave par le toluene, on alcalinise par une solution aqueuse
saturee de sodium bicarbonate, on lave par le toluene et on alcalinise
la couche aqueuse par l'sodium hydroxide 5 N On extrait la couche
basique par la 4-methyl-2-pentanone chaude ( 3 x 100 ml), on lave les
extraits par la saumure, on 32 - seche et on concentre sous vide a
volume final de ml; il se produit une cristallisation On recueille 1,2
g de substances solides sur filtre; on recristallise sur le
2-propanol; on obtient 0,63 g du compose recherche a l'etat de
substance solide
blanchelfondant a 154-1570.
Analyse elementaire Trouve: C, 66,2; H, 7,2; N, 15,2 %;
C 25 H 33 N 503 calcule: C, 66,5; H, 7,4; N, 15,5 %.
Exemple 2 (b) Par un mode operatoire analogue, partant de
1,5 g du compose A et 0,74 g del 3-l 3-(dimethylamino)-
methyll-phenoxyl-propanamine, sauf qu'on evapore l'extrait dans la
4-methyl-2-pentanone sous vide et qu'on chromatographie les 1,3 g de
residu en utilisant le systeme A comme eluant, on a prepare 0,31 g de
l'hydrate du 5-ll 3 3-l(dimethylamino)-methyll-
phenoxyl-propyll-aminol-1-methyl-?-phenyl-1 H-1,2,4-
triazole-3-methanol a l'etat de mousse blanche.
Analyse elementaire Trouve: C, 63,7; H, 7,3; N, 16,6;
C 22 H 29 N 502 1 H 20 calcule: C, 63,9; H, 7,59; N, 16,9 %.
RMN (CDC 13-DMSO): 2,4-2,92, mn, ( 6 H); 3,05-3,33, m, ( 3 H); 4,4, s,
( 1 H); 4,65, s, ( 1), ( 1 H); 5,58, s, ( 1), ( 1 H); 5,98, t, ( 2 H);
6,46,75, s+s+q, ( 7 H); 7,85, s,
( 6 H); 8,0, quintuplet, ( 2 H).
33 -
Exemple 2 (c)
Par un mode operatoire analogue, partant de
1,5 g du compose A et 0,99 g de 2-l 2-l 3-( 1-piperidinyl-
methyl)-phenoxyl-ethoxyl-ethanamine, sauf que la phase aqueuse est
extraite par l'ethyl acetate chaud ( 6 x 50 ml) a p H 7 et que la
chromatographie est effectuee avec un melange dichloromethane/ethanol/
ammoniaquammonia d = 0,88 ( 80:8:1), on a obtenu 0,45 g de
1-methyl-?-phenyl-5-ll 2-l 2-l 3-(1-piperidinylmethyl)-
phenoxyl-ethoxyl-ethyll-aminol -l H-1,2,4-triazole-3-
methanol a l'etat de gomme clair.
Analyse elementaire Trouve: C, 66,95; H, 7,75; N, 14,65;
C 26 H 35 N 503 calcule: C, 67,07; H, 7,58; N, 15,04 %.
RMN (CD C 13): 2,4-2,9, m, ( 6 H); 3-3,35, m, ( 3 H); 4,3, s, ( 1 H);
5,6, t, ( 1 H); 5,95, m, ( 2 H); 6,27-6,8, m, ( 5 H); 6,67, 2 xs,
( 6 H); 7,75, m, ( 4 H); 8,56, m, ( 6 H).
Exemple 2 (d)
5 ll 2lll 5l(dimethylamino) -methyll -3-
thienyll-methyll-thiol-ethyll-aminol -1-methyl-a-
phenyl-1H-1,2,4-triazole-3-methanol On agite pendant 4 heures a 20 une
solution
de 1,09 g de 4-lll 2-(aminoethyl)1-thiol-methyll-N,N-
dimethyl-2-thiophene-methanamine et 2 g du compose A dans 40 ml de
tolueneOn ajoute 5 ml d'hydrochloric acid 5 N et on agite a 20 pendant
16 heures puis on chauffe au bain-marie pendant 10 minutes On
alcalinise la couche acida p H 3 par le bicarbonate de sodium
bicarbonate, on lave par le toluene, on alcalinise a p H 9 par le
sodium carbonate et on extrait par l'ethyl acetate On seche l'extrait
dans l'acetate 34 - d'ethyl et on l'evapore; on obtient une gomme
qu'on chromatographie en utilisant comme eluant le systeme C; on
obtient 0,45 g du compose recherche a l'etat
de mousse de couleur fauve.
RMN (CD C 13 + DMSO): 2,35-2,85, m, ( 5 H); 3,01, s, ( 1 H); 3,12, s,
( 1 H); 4,33, s, ( 1 H); 4,62, t, ( 1 H); 5,75, 1, ( 1 H); 6,40, s, (
2 H); 6, 45, s, ( 2 H); 6,55, s, ( 3 H); 6,5-6,7, t, ( 2 H); 7,35, t,
( 2 H); 7,75, s,
( 6 H).
CCM, Systeme A, Rf 0,5
Exemple 3
(a) l-methyl-N-l 3-l 3-(1-piperidinylmethyl)-
phenoxyl-propyll-3-l( 2-propenyloxy)-methyll-1 H-1,2,4-
triazol-5-amine
On dissout 3,59 g de 1-methyl-5-ll 3-l 3-(l-
piperidinylmethyl)-phenoxyl-propyll -aminol -l H-1,2,4-
triazole-3-methanol dans 10 ml de thionyl chloride et on chauffe au
reflux pendant 15 minutes On evapore la solution de couleur orangee
sous vide; on obtient une gomme qu'on agite dans 35 ml d'water a 20 On
ajoute du sodium et du sodium carbonate ( 3 g)
et on agite la suspension avec de l'ethyl acetate.
On separe la phase organique, on seche pendant 1 heure sur sodium
carbonate et on evapore sous vide; on obtient une huile qu'on
redissout dans 10 ml d'allyl alcohol; on ajoute a une solution de 0,3
g de sodium dans 8 ml d'allyl alcohol On chauffe le melange de
reaction au bain- marie pendant 6 heures et on coule dans l'water et
on extrait par l'ethyl acetate On extrait la phase organique par
l'hydrochloric acid 2 N On alcalinise l'extrait acida p H 9 par le
carbonate de potassium et on extrait parcarbonatel'acetate - d'ethyl
L'evaporation des extraits organiques donne 1,1 g d'une huile qu'on
chromatographie en utilisant
comme eluant le melange dichloromethane/ethanol/ammo-
niaque; on obtient alors 0,4 g du compose recherche a l'etat d'huile.
Analyse elementaire Trouve: C, 65,64; H, 8,46; N, 17,44;
C 22 H 33 N 502 calcule: C, 66,14; H, 8,33; N, 17,53.
CCM, Systeme C: Rf 0,4 (b) Par un mode operatoire analogue, partant
de 3,59 g de 1-methyl-5-ll 3-l 3-(1-piperidinylmethyl)-
phenoxyl-propyll-aminol-l H-1,2,4-triazole-3-methanol et 10 ml de
thionyl chloride et en ajoutant ensuite une solution de 0,3 g de
sodium dans 10 g de butane-1,4-diol, on a obtenu 0,87 g d'ethanolate
( 2:1) du 4-ll 1-methyl-5-ll 3-l 3-(1-piperidinylmethyl) -
phenoxyl -propyll -amino}-1 H-1,2,4-triazol-3-y 13-methoxybutanol.
Analyse elementaire Trouve: C, 63,12; H, 8,81; N, 15,56;
23 H 27 N 5031/2 C 2 H 50 H
calcule: C, 63,40; H, 8,87; N, 15,41.
RMN CCDC 13): 2,8, t, ( 1 H); 3,0-3,3, m, ( 3 H);,4, l t, ( 1 H);
5,62, s, ( 2 H); 5,95, t, ( 2 H); 6,4, m, ( 6 H); 6,4, s, ( 3 H); 6,6,
s, ( 2 H); 7,0, 1, ( 1 H); 7,6, m, ( 4 H);
7,9, m, ( 2 H); 8,1-8,7, m, ( 10 H).
36 -
Exemple 4 a
Hemihydrate du llll-methyl-5-ll 3-l 3-( 1-
piperidinylmethyl)-phenoxyl-propyll-aminol -1 H-1,2,4-
triazol-3-yll-methyll-thiol ethyl-acetate On dissout 7,2 g de
1methyl-5-ll 3-l 3-(l-
piperidinylmethyl)-phenoxyl-propyll-aminol -l H-1,2,4-
triazole-3-methanol,("Compose B') dans 30 ml de thionyl chloride a 20
et on chauffe au reflux pendant 15 minutes Apres refroidissement, on
evapore sous vide et on redissout l'huile dans 30 ml d'water, on
alcalinise avec precaution par du sodium solide, on ajoute 3 g de
sodium carbonate et on extrait le melange par l'ethyl acetate On seche
l'extrait sur Na 2 CO 3 pendant 1 heure et on evapore; on obtient une
huile qu'on redissout dans ml d'acetone; on chauffe au reflux pendant
16 heures avec 2,76 g de potassium-anhydrcarbonate et 2,4 g de ethyl
mercapto-acetate On partage le melange entre le potassium carbonate
aqueux et l'ethyl acetate On seche l'extrait dans l'ethyl acetate et
on l'evapore; on chromatographie les 5,1 g de residu en utilisant le
systeme E comme eluant; on obtient 2,9 g du compose recherche a l'etat
d'huile
jaune pale.
Analyse elementaire Trouve: C,58,7; H, 7,6; N, 14,8;
C 25 H 35 N 503 S-1/2 H 20
calcule: C, 58,7; H, 7,7; N, 14,9 %.
RMN (CDC 13)l: 2,75, dd, ( 1 H); 3-3,33, m, ( 3 H); 5,45, t, ( 1 H);
5,666, q+t, ( 4 H); 6,23-6,7, s+s+q+s+s, ( 11 H); 7,61-7,86,
m, ( 6 H); 8,7, t, ( 3 H).
Les composes suivants ont ete prepares de maniere analogue a partir du
compose B et des autres
produits de-depart appropries.
37 -
Exemple-4 b
Partant de 1,41 g du compose B, 0,50 E g de
-mercapto-1-methyltetrazole et 0,54 g de potassium carbonate mais en
chromatographiant le melange avec le systeme C ce qui donne 1,0 g
d'une huile qu'on redissout dans l'ethyl acetate et qu'on traite par
un exces d'hydrochloric acid dans l'ether,on obtient 0,6 g de
sesquihydrate du dihydrochloride de
lal-methyl-3-ll( 1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiol-
methyll-N-l 3 l 3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyl-propyll-
1 H-1,2,4-triazol-5-amine a l'etat de poudre blanche
qui se ramollit lentement au-dessus de 400.
RMN (D 20): 2,6, 2,9-3,0, m, ( 4 H); 5,7-5,9, m, ( 6 H); 6,04, s, ( 3
H); 6,4-6,6, s+m, ( 7 H); 7,05, t, ( 2 H); 7,9-8,6, m, ( 8 H)
Exemple 4 c
Partant de 1,41 g du compose B, 0,52 g de
2-mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazole et 0,54 g de potassium carbonate
mais en chromatographiant le melange avec'le systeme C, on a obtenu
0,62 g de
1-methyl-3 ll ( 5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl) -thiol -
mthyll -N-l 3 l 3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyl-propyll-
1 H-1,2,4-triazol-5-amine a l'etat de poudre blanche.
qui se ramollit a 63 et fond a 72-74.
Analyse elementaire Trouve: C, 55,9; H, 6,7; N, 20,7;
C 22 H 31 N 7052 calcule: C, 55,8; H, 6,6; N, 20,7 %.
38 -
Exemple 5
3 l 4 (dimethylamino)-butoxyl-methyl 3 -1-
methyl-N-l 3-l 3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyl-propylj-
1 H-1,2,4-triazole-5-amine On dissout 0,5 g de 4-lll-methyl-5-ll 3-l
3-(l-
piperidinylmethyl)-phenoxyl-propyll-aminol-l H-1,2,4-
triazole-3-yll-methoxyl-butanol dans 10 ml de thionyl chloride et on
agite a 20 pendant 1,5 heure On evapore la solution sous vide et on
redissout le
residu dans 20 ml d'water, on alcalinise par du bicarbo-
sodium et du sodium carbonate sec (environ 2 g) On extrait le melange
par l'ethyl acetate, on seche l'extrait sur Na 2 CO 3 en une heure, on
evapore et on redissout l'huile residuelle dans 15 ml de dimethylamine
ethanolique a 33 % puis on chauffe la solution a l'autoclave a 80
pendant 8 heures On evapore la solution; on obtient 0, 3 g d'une huile
residuelle qu'on chromatographie en utilisant comme eluant le systeme
A; on obtient 0,2 g du compose recherche a l'etat d'huile jaune pale.
RMN (CDC 13): 1,74, dd, ( 1 H); 3-3,32, m, ( 3 H);, 48, t, ( 1 H);
5,58, s, ( 2 H);,86, t, ( 2 H); 6,24-6,64, s+s+m, ( 9 H);
7,48-8, m+s, ( 14 H); 8,21-8,68, m, ( 10 H).
CCM, Systeme B: Rf 0,55.
39 -
Exemple 6
?-(2-furanyl)-1-methyl-5-ll 3-l 3-(1-piperidinyl-
methyl)-phenoxyl-propyll-aminol-l H-1,2,4-triazole-3-
methanol On ajoute goutte a goutte 5,96 ml de n-butyl-lithium ( 1,55 M
dans le n-hexane) sous agitation a une
solution de 0,61 ml de furane dans 20 ml de tetrahydro-
furan anhydre, en atmosphere d'nitrogen et a -40 On laisse la solution
se rechauffer lentement a 20 sous agitation, on chauffe au reflux
pendant 3 heures, on l'ajoute goutte a goutte a O a une solution de
1,0 g
de 1-methyl-5-ll 3-l 3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyl-
propyll-aminol-l H-1,2,4-triazole-3-carboxaldehyde dans 10 ml de
tetrahydrofuran et on agite la solution a 20 pendant 18 heures On
ajoute 20 ml d'water, on concentre le melange, on extrait par l'ethyl
acetate, on seche l'extrait et on evapore On chromatographie l'huile
residuelle ( 0,9 g) a l'aide du systeme E; on obtient 0, 16 g du
compose recherche a l'etat d'huile
couleur:brune.
RMN (CDC 13): 2,6, m, ( 1 H); 2,76, t, ( 1 H); 3,06-3,08, m, ( 2 H);
3,23, m, ( 1 H); 3,65, m, ( 2 H); 4,25, s, ( 1 H);,48, t, ( 1 H);
5,86, t, ( 2 H); 6,38, q, ( 2 H); 6,45, s, ( 3 H); 6,56, s, ( 2 H);
7,62, m, ( 4 H); 7,88, quintuplet, ( 2 H);
8,36, m, ( 6 H).
CCM, Systeme A: Rf 0,7 -
Exemple 7
3-( 2,2-dimethyl-1,3-dioxolanne-4-yl)-1-
methyl-N-l 3 l 3-(1-piperidinylmethylphenoxyl-propyll-
l H-1,2,4-triazol-5-amine On agite a 200 pendant 16 heures une
solution de 0,08 g de 1-methyl-5-ll 3-t 3-( 1-piperidinyl-
methyl)-phenoxyl-propyll-aminol -1 H-1,2,4-triazole-3-
ethane-1,2-diol, 2,0 ml de 2,2-dimethoxypropane et 0,03 g
d'4-toluene-sulfonic acid dans 10 ml d'acetone, on evapore et on
partage entre le sodium carbonate 2 N et l'ethyl acetate On seche
l'extrait dans l'ethyl acetate et on evapore; on obtient 0,07 g d'une
huile residuelle qu'on chromatographie en utilisant comme eluant le
systeme E; on obtient 0,025 g du compose recherche al'etat de gomme de
couleur ambre.
RMN (CDC 13): 2,78, t, ( 1 H); 3,08-3,23, m, ( 3 H); 4,96, dd, ( 1 H);
5, 48, t, ( 1 H);,72, dd, ( 1 H); 5,80, t, ( 1 H); 5,88, t, ( 2 H);
6,37, q, ( 2 H); 6,46, s, ( 3 H); 6,55, s,-( 2 H); 7,62, m, ( 4 H);
7,87, m, ( 2 H);
8,4-8,6, m, ( 9 H).
CCM, Systeme D: Rf 0,7 41 -
Exemple 8
N-methyl-llll-methyl-5-ll 3-l 3-( 1-piperidinyl-
methyl)-phenoxyl-propyll-aminol-l H-1,2,4-triazole-3-
yll-methyll-thiol-acetamide On chauffe au reflux pendant 30 heures en
atmosphere d'nitrogen une solution de 4 g de lll 1-methyl-
-ll 3-l 3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyl -propyll -aminol - 1
ethyl1,2,4-triazolethiol-acetate dans 20 ml de methylamine ethanolique
a 33 %, on refroidit, on evapore sous vide, on redissout le residu
dans 20 ml d'hydrochloric acid 2 N et on lave par l'ethyl acetate On
alcalinise la couche acidpar le carbonate de potassium carbonate, on
extrait par l'ethyl acetate, on seche l'extrait et on l'evapore; on
obtient 0,28 g d'une huile qu'on chromatographie en utilisant comme
eluant le systeme E; on obtient 0,13 g
du compose recherche a l'etat d'huile.
RMN (CDC 13): 2,46, s(l), ( 2 H); 2,79, t, ( 1 H); 3,07, m, ( 2 H);
3,22, dd, ( 1 H); 5,34, t, ( 1 H); 5,85, t, ( 2 H); 6,4, s+q, ( 4 H);
6,46, s, ( 3 H); 6,56, s, ( 2 H); 6,72, s, ( 2 H); 7,19, d, ( 3 H);
7,63, m, ( 4 H); 7,86, m, ( 2 H); 8,42, m, ( 4 H);
8,57, m, ( 2 H).
CCM, Systeme A: Rf 0,7 42 -
Exemple 9
Compose du 1-methyl-?-phenyl-5-llJ-l 3-( 1-
piperidinylmethyl)-phenoxyl -propyll-aminol -1 H-1,2,4-
triazole-3-methanol, de l'fumaric acid et de l'ethyl acetate, 40:56:5
On chauffe a l'etat fondu pendant 2 heures
a 60 0,72 g de 3-l 3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy J-
propanamine et 1,1 de N-f 2-acetyloxy-l-2-(phenyl)-
acetylll-1-methyl-2-(phenylmethylene)-hydrazine-
methyl; on obtient une gomme qu'on redissout dans le toluene; on agite
pendant 15 heures avec de l'hydrochloric acid 5 N, On regle le p H de
la phase aqueuse a 7 par le sodium carbonate et on lave-par le toluene
et l'ethyl acetate On alcalinise la phase aqueuse a p H 10 par le
sodium carbonate et on l'extrait par l'ethyl acetate On sache les
extraitsorganiques a p H 10 sur Mg SO 4 et on evapore; on obtient 1,1
g d'une huile qu'on chromatographie en utilisant comme eluant un
melange dichloromethane/ethanol/ammoniaquammonia d= 0,88,:8:1; on
obtient 0,25 g de substances solides blanche fondant a 42-52 On
redissout 0,112 g de cette substance solide dans l'ethyl acetate et on
traite par une solution de 0,03 g d'fumaric acid dans l'ethyl acetate;
le compose est recherche precipite; on le recueille; Rendement: 0,095
g
d'une substance solide blanche fondant a 80.
RMN (CDC 13) de la base libre: 2,4-2,9, m, ( 6 H); 3,0-3,4, m, ( 3 H);
3 b 4,31, s, ( 1 H); 5,56, t, ( 1 H); 5,93, t, ( 2 H); 6,3-6,7, q+s+s,
( 7 H); 7,5-7,75, m, ( 4 H); 7,92, m, ( 2 H); 8,3-8,7, m, ( 6 H) 43 -
Exemple 10
4-methyl-?-phenyl-5-ll 3-f 3-( 1-piperidinyl-
methyl)-phenoxyl-propylj-aminol-4 H-1,2,4-triazole-3-
methanol On chauffe de 40 a 1250 et on maintient a cette derniere
temperature a l'etat fondu pendant 6 heures un melange de 30,4 g d'
DL-mandelic acid
et 22,35 g d'N-amino-N1-methyl-hydroiodide 11 -
D 3-l 3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyl-propyll-guanidine.
On extrait la masse fondue chaude par 250 ml d'water chaude et on
alcalinise l'extrait aqueux a p H 8 par du sodium carbonate sec puis
on extrait a l'etherOn refroidit l'extrait ethere a 5; on obtient une
substance solide blanche qu'on lave avec l'ethyl acetate bouillant;
rendement: 0,18 g du compose recherche a l'etat de substance solide
blanche fondant a 186-188 Analyse elementaire Trouve: C, 68,9; H, 7,7;
N, 16,0;
C 25 H 33 N 502 calcule: C, 68,9; H, 7,6; N, 16,1 %.
Exemple 11
acetate Hydrate (ester) du 4-methyl-a-
phenyl-5-ll 3-l 3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyj-propyll-
aminol-4 H-1,2,4-triazole-3-methanol On agite a temperature ambiante
pendant 16
heures une solution de 0,10 g de 4-methyl-?-phenyl-5-
ll 3 l 3 ( 1-piperidinylmethyl) -phenoxyl -propyll -aminol -
4 H-1,2,4-triazole-3-methanol et 0,03 ml d'acetic anhydride dans 2 ml
de pyridineOn ajoute une solution saturee de sodium carbonate et on
extrait la suspension par l'ethyl acetate On lave la phase organique a
l'water et a la saumure et on l'evapore sous vide On cristallise le
residu dans l'isopropyl acetate; on obtient le compose recherche a 44
- l'etat de substance solide blanche fondant a 89-91
avec un rendement de 0,074 g.
Analyse elementaire: trouve: C, 64,9; H, 7,5; N, 13,8; C 27 H 35 N 503
H 20 calcule: C, 65,3; H, 7,4; N, 14,1 %.
Exemple 12
a l-methyl-5-ll 3-l 3-(1-piperidinylmethyl)-
phenoxyl-propyll-aminol -l H-1,2,4-triazole-3-yll-2-
pyridinemethanol On ajoute goutte a goutte en 15 minutes sous
agitation 8,12 ml de n-butyllithium 1,6 M dans le n-
hexane a une solution de 1,86 g ( 1,12 ml) de 2-bromo-
pyridine dans 10 ml d'etheranhydre a -70 en atmosphere d'nitrogen On
agite la solution de couleur brune a -7 Q pendant 1/2 heure puis on
ajoute goutte
a goutte a -70 une solution de 2,0 g de 1-methyl-5-
ll 3-l 3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyl-propyll-aminol -
l H-1,2,4-triazole-3-carboxaldehyde dans 20 ml de tetrahydrofuran
anhydre et on agite la solution a -40 pendant 2 heures; on ajoute 20
ml d'water et on laisse le melange reposer pendant une nuit a 20 On
concentre le melange, on extrait par l'ethyl acetate, on seche
l'extrait et on evapore; on obtient 2,5 g d'une huile qu'on
chromatographie en utilisant comme eluant le systeme E; on obtient
0,48 g d'une substance solide qu'on cristallise dans l'ethyl acetate;
rendement: 0,25 g du compose recherche a
l'etat de poudre blanche fondant a 152-154 (decomp).
Analyse elementaire: Trouve: C 65,9; H, 7,4; N, 19,1;
C 24 H 32 N 602 calcule: C 66,0; H, 7,4; N, 19,2 %.
-
Exemple 13
Dihydrochloride du 5-ll 2-lll 5-l(dimethylamino) -
methyll -2-furanyll-methyll-thiol -etherA -aminol -1-methyl-
?-phenyl-1H-1,2,4-triazole-3-methanol On agite a temperature ambiante
pendant 3
heures une solution de 3,09 g de 2-lll 5-l(dimethyl-
amino)-methyll-2-furanyll -methyll-thiol-ethanamine
et 5,9 g de N-E-2-acetyloxy-L-2-(phenyl)-acetylll-l-
methyl methyl-2-(phenylmethylene)-hydrazine-carboximidothioate dans
110 ml de tolueneOn ajoute encore
0,3 g de N-12-acetyloxy-12-phenyl)-acetylll-1-methyl-
methyl 2-(phenylmethylene)-hydrazine-carboximidothioate et on agite le
melange a temperature ambiante pendant 1,5 heure On ajoute ensuite 22,
5 ml d'hydrochloric acid 2 M et on chauffe le melange au bain-marie
pendant 1 heure On regle la couche aqueuse a p H 6 par le potassium
carbonate et on lave par le toluene ( 2 x 30 ml) On alcalinise la
couche aqueuse acidpar le carbonate de potassium et on
carbonateextrait par l'ethyl ether et l'ethyl acetate.
On seche les extraits organiques combines et on les evapore; on
obtient une gomme de couleur brune qu'on chromatographie sur silice en
utilisant un melange dichloromethane/ethanol/ammoniaquammonia, 65:8:1;
on obtient 1,35 g d'une gomme de couleur brune qu'on redissout dans
l'methyl acetate; on traite par le hydrogen chloride dans l'ether; on
obtient une substance solide blanche qu'on triture avec de l'ethersec;
rendement: 1, 3 g du compose recherche a l'etat de substance solide
fine de couleur blanche
se ramollisant a 55-60.
RMN (CD 3 OD): 2,5, m, ( 5 H); 3,3, d, ( 1 H); 3,6, d, ( 1 H); 4,15,
s, ( 1 H); 5,6, s, ( 2 H); 6,3, m,
( 7 H); 7,15, m, ( 8 H).
46 -
Exemple 14
-ll 3-l 3-ll( 2-furanylmethyl)-aminol-methyll-
phenoxy-3-propyl 3-aminol-1-methyl-?-phenyl-l H-1,2,4-
triazole-3-methanol On agite a 21 pendant 1,5 heure une
solution de 1,0 g d'acetate (ester) du 5 ll-3-( 3-formyl-
phenoxy)-propyll-aminol-l-methyl-a phenyl-l H-1,2,4-
triazole-3-methanol et 5 ml de furfurylamine dans ml d'ethanol puis on
ajoute une suspension de 1,3 g de sodium borohydride dans 10 ml
d'ethanol et on poursuit l'agitation pendant encore 16 heures a 21 On
ajoute 20 ml d'water, on concentre le melange pour eliminer l'ethanol
et on extrait le residu aqueux par la 4-methylpentane-2-oneOn seche
l'extrait et on evapore; on obtient une huile.
L'extrait de furfuryl est elimine sous vide; on dissout le residu dans
l'hydrochloric acid 2 N, on lave la couche-acide par l'ethyl acetate,
on alcalinise a p H 9 par le sodium carbonate et on extrait par la
4-methylpentane-2-oneOn lave l'extrait a l'water, on seche et on
evapore; on obtient 0,65 g d'une gomme de couleur brune qu'on
chromatographie sur silice (Merck n 7729) en utilisant comme eluant le
systeme C; on obtient 0,5 g du compose recherche
a l'etat de gomme de couleur orangee pale.
CCM Systeme C: Rf 0,35.
RMN (CD C 13): 2,50, db, ( 2 H); 2,6-2,84, m, ( 5 H); 3,14-3,4, m, ( 2
H); 3,24, d, ( 1 H); 3,70, dd, ( 1 H); 3,82, dd,( 1 H); 4,28, s, ( 1
H); 5,5, t, ( 1 H);,92, t, ( 2 H); 6,23, s, ( 2 H); 6,25, s, ( 2 H);
4,44, q(dt), ( 2 H); 6,56, s, ( 3 H); 6,6-8, m, ( 2 H);
7,94, m, ( 2 H).
47 -
Exemple 15
3 ll ( 2-furanyl)-methyll-thiol-methyll -1-
methyl-N-l 3 l 3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyl-propyll-
l H-1,2,4-triazole-5-amine On chauffe au bain-marie pendant 10 minutes
une solution de 3,59 g de 1-methyl-5-ll 3-l 3-(l-
* piperidinylmethyl)-phenoxyl-propyll-aminol -1 H-1,2,4-
triazole-3-methanol dans 10 ml de thionyl chloride.
On evapore la solution a sec et on redissout le residu dans l'water On
ajoute du sodium bicarbonate a la solution jusqu'a ce que
l'effervescence cesse On ajoute 3 g de sodium carbonate et on extrait
la suspension par l'ethyl acetate On seche l'extrait organique et on
evapore; on obtient 4,1 g d'une
huile de couleur brune.
On redissout 3,2 g de cette huile dans 40 ml d'ethanolanhydre et on
ajoute goutte a 5 a une solution de 1,14 g de furfurylmercaptan et
0,34 g de sodium dans 20 ml d'ethanolanhydre On laisse la suspension
reposer a temperature ambiante pendant
18 heures, on filtre et on evapore le filtrat a sec.
On dissout le residu dans l'hydrochloric acid 0,2 N on lave a l'ethyl
acetate et on alcalinise par un exces de sodium carbonate sec On
extrait la solution basique par l'ethyl acetate On seche l'extrait
organique et on l'evapore; on obtient 2,2 g d'une huile qu'on purifie
par chromatographie sur colonne en utilisant comme eluant le
chloroform;
rendement: 1,2 g du compose recherche a l'etat d'huile.
CCM, Systeme C: Rf 0,45 RMN (CDC 13): 2,7, d, ( 1 H); 2,8, t, ( 1 H);
3,03,4, m, ( 3 H); 3,8, m, ( 2 H);,5, t, ( 1 H); 5,95, t, ( 2 H);
6,25, s, ( 2 H); 6,3-6,7, m, ( 9 H);
7,5-8,1, m, ( 6 H); 8,5, m, ( 6 H).
48 -
Exemple 16
Compose de la 5-(methoxyphenylmethyl)-4-
methyl-N-ll 3 l 3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyl -propyll-
4 H-1,2,4-triazole-}Jamine et de l'tartaric acid 1:1 On agite a
temperature ambiante pendant 1 2
heure une solution de 0,37 g de 4-methyl-?-phenyl-5-
ll 3-l 3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyl-propyll-amino J -
4 H-1,2,4-triazole-3-methanol dans 3,0 ml de thionyl chloride On
elimine le solvant sous vide On redissout la mousse residuelle de
couleur rose dans ml de methanol sec et on ajoute goutte a goutte a
une solution de 0,17 g de sodium dans 10 ml de methanol sec On agite
la solution a temperature ambiante pendant 1/2 heure, on coule dans
l'water et on extrait par l'ethyl acetate On seche l'extrait organique
et on l'evapore; on obtient 0,3 g d'une gomme qu'on redissout dans
l'ethyl acetate; on traite par l'tartaric acid par l'ethyl acetate; on
obtient 0,26 g du compose recherche a l'etat de
substance solide blanche qui se ramollie a 88.
RMN (CD 30 D): 2,5-3,1, m, ( 9 H); 4,5, s, ( 1 H);,6, s, ( 2 H); 5,8,
s, ( 2 H);,9, t, ( 2 H); 6,48, t, ( 2 H); 6,60, s,( 3 H); 6,80, s, ( 3
H); 6,85, m, ( 4 H); 7,85, m, ( 2 H);
8,2, m, ( 6 H).
49 -
Exemple 17
ll 2 lll 5 r(dimethylamino) -methyll -2-
furanyll -methyl-3-thiol -ethyll-aminol -1-methyl-a-
phenyl-1H-1,2,4-triazole-3-methanol On agite a temperature ambiante
pendant 3
heures une solution de 3,09 g de 2-ll 5-l(dimethyl-
amino)-methyll-2-furanylmethyll-thiol-ethanamine
et 5,9 g de N-12-acetyloxyl-2-(phenyl)-acetylll-l-
methyl methyl-2-(phenylmethylene)-hydrazine-carboximidothioate
(compose A) dans 110 ml de toluene et on ajoute a nouveau 0,3 g du
compose A On agite le melange a temperature ambiante pendant encore
1,5 heure, on ajoute 22,5 ml d'hydrochloric acid 2 M et
on chauffe le melange au bain-marie pendant 1 heure.
On regle la couche aqueuse a p H 6 par le sodium carbonate et on lave
par le tolueneOn alcalinise la couche aqueuse acidpar le carbonate de
potassium et on extrait parcarbonatel'ethyl ether et l'ethyl acetate
On seche les extraits organiques combines et on evapore; on obtient
une gomme de couleur brune qu'on chromatographie avec le melange
dichloromethane/ethanol/ammoniaquammonia 65:8:1; on obtient 1,95 g
d'une gomme de couleur brune On
redissout 0,5 g de cette gomme dans le tetrahydro-
furan sec et on filtre sur 'Florisil" (un silicate de magnesium active
du commercsilicate) On concentre le filtrat a petit volume; on obtient
0, 32 g du compose recherche a l'etat de substance solide
de couleur blanche fondant a 121-122,5.
Analyse elementaire Trouve: C, 60,0; H, 6,9; N, 17,3;
C 20 H 27 N 502 S calcule: C, 59,8; H, 6,8; N, 17,4 %.
- Exemples de composil Comprimes Composant actif Cellulose
microcristalline pour usage pharmaceutique magnesium Stearate pour
usage pharmaceutique tions pharmaceutiques mg/comprime
,0 A 125,0
293,5 A 173,5
1,5 A Poids a la compression
3000,0
On tamise le medicament au travers d'un tamis de 250 pm, on melange
avec les excipients et on met en comprimes avec des poincons de 9 mm
de diametre On peut realiser d'autres concentrations en modifiant le
poids de compression et en utilisant les poincons
appropries.
On peut revetir les comprimes d'uoe pellicule en utilisant des
polymeres filmogenes appropries comme l'hydroxypropylmethylcellulose,
selon les techniques classiques On peut egalement revetir les
comprimes
de sugar.
Capsules Composant actif starch 1500 * pour usage pharmaceutique
magnesium Stearate pour usage pharmaceutique mg/capsule
,0 A 125,0
243,5 A 123,5
1,5 Poids de remplissage 250,0
* Il s'agit d'une forme d'starch directement compres-
sible. 51 - On tamise le medicament actif au travers d'un tamis de 250
im et on melange avec les excipients On introduit le melange dans des
capsules de gelatine dur n? 2 sur une machine appropriee On peut
preparer d'autres doses en modifiant le poids de remplissage et
lorsque c'est necessaire en modifiant la dimension
de la capsule.
Solution pour injections intraveineuses g/l Composant actif 2 a 5
water pour injection 1000 On peut ajouter du sodium chloride pour
regler la tonicite de la solution et on peut egalement regler au p H
correspondant a la stabilite maximale en utilisant un acidou vun
alcali dilue La solution est preparee, clarifiee et emballee en
atmosphere d'nitrogen ou d'un autre gaz inerte, dans des ampoules de
dimensions appropriees qu'on soude par fusion du verre La solution
pour injection est sterilisee par
chauffage a l'autoclave selon l'un des cycles accepta-
bles Cependant la solution peut egalement etre sterilisee par
filtration et introduite dans des
ampohles steriles dans des conditions aseptiques.
Sirop mg/dose de 5 ml Composant actif 5,0 a 250,0 sucrose 2795,0 A
2550,0 glycerin 500,0 * Tampon Arome lorsque c'est necessaire Colorant
water distillee Complement a 5,0 ml 52 - On dissout le composant
actif, le tampon, l'arome, le conservateur et le colorant dans une
partie de l'water On chauffe le restant de l'water a 80 environ et on
dissout le sucrose dans cette water puis on refroidit On melange les
deux solutions, on regle au volume final et on clarifie par filtration
On peut egalement melanger le composant actif, le sucrose, le tampon,
l'arome, le colorant, et le conservateur
et introduire la poudre dans des flacons pour recons-
titution ulterieure par addition d'water.
Dans les exemples ci-dessus, le composant
actif est de preference le,5-ll 2-lll 5-l(dimethylamino)-
methyll-2-furanyll-methyll-thiol-ethyll-aminol-1-
methyl-?-phenyl-1H-1,2,4-triazole-3-methanol
a l'etat de selsacceptables pour l'usage pharmaceuti-
que, par exemple le hydrochloride.
L'aptitude des composes selon l'invention a inhibe la secretion
d'acidite gastrique induite par l'istamine etait mise en evidence dans
l'essai sur l'estomac du rat sous perfusion dont il a ete question
ci-dessus Ainsi, dans cet essai, les composes des exemples 1, 2 a, 2
b, 2 d, 3 a, 3 b, 4 a, 4 b,, 6, 8, 9, 11, 12 et 13 ont des valeurs de
DE 50 dans
l'intervalle de 0,019 A 0,20 mg/kg.
Les composes selon l'invention ont une toxicite generale basse aux
doses auxquelles ils provoquent une inhibition efficace de la
secretion de l'acidite gastrique Ainsi, par exemple, les composes des
exemples 1, 2 a, 2 b, 2 d, 4 b, 6, 9, 10, 11 et 13 n'ont pas d'effet
toxiques lorsqu'on les administre par voie intraveineuse a des rats
anesthesies
a une dose d'au moins 14 fois leur valeur de DE 50.
53 -
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Composes repondant a la formule generale (I)R 3 NA (I)R 1 R 2
N-Alk-Q-X-(CH 2) n Y(CH 2) m NH N les salts et hydrates
physiologiquement acceptables de ces composes, dans lesquels: R 1
represente l'hydrogen, un groupe alkyl en Cl-C 4, cycloalkyl, alkenyl,
aralkyl, heteroaralkyl, trifluoroalkyl, ou alkyl substitue par un
groupe hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino ou
cycloalkyl,; R 2 represente l'hydrogen ou un groupe alkyl en C 1-C 4;
ou bien R 1 et R 2 peuvent former ensemble et avec l'atome d'nitrogen
sur lequel ils sont fixes un cycle de 5 a 10 chainons qui peut etre
sature ou peut contenir au moins une double liaison, peut etrenon
substitue ou peut etre substitue par unou plu-sieurs groupes alkyles
en C 1-C 3 ou par un groupe hydroxy et/ou peut contenir un autre
heteroatome choisi-parmi l'oxygen ou le sulfur; m Alku represente une
chaine alkylene droite ou ramifiee en C 1-C 3; Q represente un cycle
furan ou thiophene relie aureste de la molecule par des liaisons dans
les posi-tions 2 et 5, le cycle furane ou thiophene portant
facultativement un autre substituant R 4 voisin du groupe R 1 R 2 N
Alk; ou bien Q represente un cycle thiophene relie au reste de la
molecule par des liaisons dans les positions 2 et 4, ce cycle
thiophene portant facultativement un autre substituant R 4 54 - voisin
du groupe R 1 R 2 N- Alk-, etant specifie que lorsque le groupe R 1 R
2 N-Alk est -en position 4, le groupe R 4 est en position 5; ou bien Q
represente un cycle benzenique lie au reste de la molecule par des
liaisons dans les positions 1 et 3 ou 1 et 4; R 4 represente un
halogen ou un groupe alkyl en C -C qui peut porter un substituant
hydroxy ou alkoxy en Ci-C 4; X represente l'oxygen, le sulfur, un
groupe -NH-, methylene, ou une liaison; Y represente l'oxygen, le
sulfur, un groupe methylene ou une liaison; n est egal a 0,1, 2 ou 3
et m est un nombre allant de 2 a 5; etant specifie que (a) le nombre
total des atomes de la chaine X(CH 2)n Y(CH 2)m va de 3 a 8, (b)
lorsque X et Y represente l'oxygen ou le sulfur, N est egala 2 ou 3,
(c) lorsque X represente -NU-, Q represente un cycle benzenique et Y
represente un groupe methylene ou une liaison, et (d) lorsque Q
represente un cycle benzenique, X represente l'oxygen et N est egal a
1, m peut en outre etre egal a 1 et Y peut en outre representer le
groupe -CHOR 14 dans lequel R 14 est l'hydrogen ou un groupe acyl; et
R 3 represente l'hydrogen, un groupe alkyl, alkenyl, aralkyl ou un
groupe alkyl en C 2-C 6 substitue par un groupe hydroxy ou alkoxy; ou
bien A represente N et B representent CR 5; ou bien A represente CR 5
et B represente N; et R 5 represente: i) un groupe alkyl en C 2-C 6 a
chaine droite ou ramifiee substituee par 2 ou 3 groupes
hydroxy,alkoxy, ou acyloxy, ou bien le groupe dihydroxy-alkyl peut
former une structure d'acetal oa de ketal cyclique de formule: - / (CH
2)p-C Hl CH-I IO /R 6 R 7dans laquelle p est egal a O ou 1 et R 6 et R
7, qui peuvent etre identiques ou differents, representent chacun
l'hydrogen, un groupe alkyl en C 1 a C 4 ou phenyl; ou bien ii) le
groupe (CH 2)q Z(CH 2)r R 8, dans lequel q est un nombre allant de i a
4 inclus,r estun nombre allant de 1 a 6 inclus, Z represente
l'oxy-gene ou le sulfur et lorsque r est egal a 1, R 8 represente le
groupe CH=CH 2, alkenyl ou le groupe COR 9 dans lequel R 9 represente
l'hydrogen, un groupe hydroxy, alkyl, aralkyl, alkoxy ou le groupe N
Rlo Rll dans lequel R 10 represente l'hydrogen ou unw groupe alkyl et
Ril l'hydrogen ou un groupe alkyl et lorsque r est un nombre allant de
2 a 6, R 8 a l'une quelconque des significations indiquees ci-dessus
ou peut en outre representer un groupe hydroxy, alkoxy, aryloxy, ou le
groupe NR 12 R 13 dans lequel R 12 represente l'hydrogen ou un groupe
alkyl, et R 13 represente l'hydrogen, un groupe alkyl, alcyle,
alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl ou arylsulfonyl; ou bien iii) le groupe
(CH 2)x S(CH 2)_RI 5 dans lequel x est egal a 1 ou 2, y est egal a O
ou 1 et R 15 represente un groupe heteroaryl; ou bien iv) un groupe
aralkyl ou heteroaralkyl dans lequel la partie alkyl est substituee
par desgroupes hydroxy, alkoxy ou acyloxy.
56 - 2 Composes selon la revendication 1, caracterises en ce que: R
represente un groupe alkyl en C 1 a C 8, un groupealkyle en C 1-C 4
substitue par un groupe trifluoro-methyl, un groupe alkyl en C 2-C 4
substitue par un groupe hydroxy ou un groupe di-(alkyle en C 1-C 3)
amino, un groupe cycloalkyl en C 5-C 7, alkenyl en C 3-C 5,
phenyl-(alkyl) en C 1-C 3 ou un groupe heteroaryle(alkyle en C 1-C 3)
dans lequel le cycle heteroaryl contient un heteroatome; R 2
represente l'hydrogen ou un groupe methyl; ou bien R 1 R 2 N
represententun cycle de 5 a 8 chatnons contenant eventuellement
unedouble liaison, unatome d'oxygen ou un substituant alkyl; Alk
represente un groupe methylene; Q represente un cycle benzenique relie
au reste de la molecule par des liaisons dans les positions 1 et 3; ou
un cycle furan relie au reste de la molecule par des liaisons dans les
positions 2 e t 5 et portant facultativement un substituant R 4 voisin
du groupe Rl R 2 N Alk, R 4 etant un groupe alkyl en C 1 a C 4; ou un
cycle thiophene relie au reste de la molecule par des liaisons dans
les positions 2 et 4, avec le substituant Ri R 2 N Alk en position 2;
etant specifie que lorsque Q est un cycle benzenique tel qu'on vient
de le definir, X est une liaison, n est egal a 0, Y represente
l'oxygen et m est egal a 3, 4 ou 5, ou bien X et Y representent tous
deux l'oxygen, N et m sont tous deux egaux a 2, ou X represente
l'oxygen, Y represente CHOH et n et m sont tous deux egauxa i; et
lorsque Q represente un cycle furan ou thiophene tel qu'on vient de le
definir, X represente une liaison et 57 - ou bien Y represente le
sulfur ou CH 2, N est egal a 1 et m a 2, ou bien Y represente
l'oxygen, N est egal a i et m a 3; R 3 represente l'hydrogen ou un
groupe alkyl; R 5 represente un groupe alkyl en C 2-C 4 substitue par
deux groupes hydroxy, ou un groupe 2,2di(alkyle en C 1 a C 3),
1,3-dioxolanne-4-yle; ou bien R 5 represente un groupe phenyl(alkyle
en C 1-C 3), ou heteroaryl(alkyle en C 1-C 3) dans lequel la partie
alkyl est substituee par un groupe hydroxy, alkanoyloxy en C 1 a C 4
ou alkoxy en C 1 a C 2; ou bien R 5 represente le groupe (CH 2)q Z(CH
2)r R 8 dans lequel q est egal a 1, r a une valeur de 1 a 4 lorsque
Zrepresente l'oxygen, ou bien r est egal a 1 lors-que Z represente le
sulfur, et R 8 represente un groupe hydroxy, -CH=CH 2, di-(alkyle en C
1-C 3)-amino ou le groupe COR 9 dans lequel R 9 est un groupe alkoxy
en C 1 a C 4 ou le groupe NHR 1 dans lequel Rl est un groupe alkyl en
C 1 a C 3; ou bien i R 5 represente le groupe (CH 2) S(CH 2)y R 15,
dans lequel x est egal a 1 et le groupe heteroaryl R 15 est un groupe
tetrazolyl ou thiadiazolyl substitues par un groupe alkyl en C 1-C 3,
ou bien R 15 representele groupe furyl.
3 Composes selon la revendication 1, caracterises en ce que: R 1
represente un groupe alkyl en C 1 a C 8, un groupealkyle en C 1 a C 4
substitue par un groupe trifluoro-methyl, un groupe alkyl en C 2-C 4
substitue parun groupe hydroxy ou un groupe di-(alkyle en C 1-C
3)-amino, cycloalkyl en C 5-C 7, alkenyl en C 3-C 5, phenyl-(alkyle en
ClC 3)'ou beteroaryle-(alkyl en C 1 a C 3 dans lequel le cycle
heteroaryl contient un heteroatome, 58 - R 2 represente l'hydrogen ou
un groupe methyl; ou bien R 1 R 2 N representent un cycle de 5 a 8
chainons contenant eventuellement une double liaison, un atome
d'oxygen ou un substituant alkyl; Alk represente un groupe methylene;
Q represente un cycle benzenique relie au reste de la molecule par des
liaisons dans les positions l et 3; ou un cycle furan relie au reste
de la molecule par des liaisons dans les positions 2 et 5 et portant
eventuellement un substituant R 4 voisin du groupe R 1 R 2 N Alk, R 4
etant un groupe alkyl en Cl a C 4; ou un cycle thiophene relie au
reste de la molecule par des liaisons dans les positions 2 et 4, le
substituant R 1 R 2 N Alk etant en position 2; etant specifie que
lorsque Q represente un cycle benzenique tel qu'on vient de le
definir, X represente une liaison, N est egal a 0, Y represente
l'oxygen et m est egal a 3, 4 ou 5, ou bien X et Y representent
l'oxygen et n et m sont tous deux egaux a 2, ou bien X represente
l'oxygen, Y represente CHOH et N et m sont tous deux egaux a 1; et
lorsque Q represente un cycle furan ou thiophene tel qu'on vient de le
definir, X represente une liaison et ou bien Y represente le sulfur ou
un groupe CH 2, N est egal a 1 et m a 2, ou bien Y represente
l'oxygen, N est egal a l et ma 3; R 3 represente l'hydxgene ou un
groupe alkyl; R 5 represente un groupe alkyl en C 2-C 4 substitue par
deux groupes hydroxy ou un groupe 2,2-di(alkyle en C 1 a C 3)
1,3-dioxolanne-4-yle; ou'bien R 5 represente un groupe phenyl (alkyle
en Cl-C 3) dans lequel la partie alkyl est substituee par un groupe
alkanoyloxy en C 1 a C 4 ou alkoxy en
252 1993-59 - ci a C 2, ou un groupe heteroaryl(alkyle en C 1-C 3)
dans lequel la partie alkyl est substitue par un groupe hydroxy,
alkanoyloxy en C 1 a C 4 ou alkoxy enC 1 A C 2 IR 5 represente le
groupe (CH 2 q Z(CH 2 'Rdaslqeq est egal a 1, r a une valeur de 1 a 4
lorsque Z represente l'oxygen, ou bien r est egal a 1 lorsque Z
represente le sulfur, et R 8 represente un groupe hydroxy, le groupe
-CH=CH, di-(alkyle en Cl-C 3) amino ou COR 9 dans lequel R 9 est un
groupe alkoxy en C 1 a C, ou le groupe NHR il dans lequel R ilest un
groupe alkyl en C 1 a C 3 ou bien R 5 represente le groupe #x003C;CH
2) S(CH 2 y 15 dans lequel x est egal a 1 et le groupe heteroaryle R
est un groupe tetrazolyle ou thiadiazolyle substitues par un groupe
alkyle en CAC 3, ou bien R 15 representeun groupe furyl.
4 Compose selon la revendication 1, choisi dans le groupe forme par
les suivants:
1-m 6thyl-3-LZZ 1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) -thio 7/-methylt::N-Z-3-aj
(1-piperidinylmethyl)-phenoxy-7-propyl 7-l H-
1,2, 4 rtriazol-5-amine,
1-methyl-at-phenyl-5-LZ 3
(1-piperidinylmethyl)-phenoxy/-propyl-7-amino/7-4
H-1,2,4-triazole-3-methanol,
1-methyl-5-Z 3-ZZ( 1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-propyl 17-amnino/-7
IH-1,2,4-triazole-3-ethane-1,2-diol,noxy 7-propyi 7-aminon/-l H,
2,4-triazole-3-y 17-2- pyridine-methanol, -Z
25-hydroxy-3-Z-3-phenoxY-7-propyl-7-amino-7-1-methyl-ca-phenyl-l H,
2-4-triazole-3-meethanol, - -Z 3-L
3-L(dimethylamino)-methyl-7-phenoxy-7-propyl-17-amino-7-1-methyl-c-phe
nyl-1H-1,2,4-triazole-3-methanol, -Z 2 -LZZ -Z(dimethylamino)-methy
7-3-thieny 17-methyl-17-thio-7-ethyl-17-amino-7-1-methyl-a
phenyl-1H-11,2,4-triazole-3-methanol, et leurs salts acceptables pour
l'usage pharmaceutique. Procede de preparation des composes selon la
revendication 1, repondant a la formule I, dans laquelle R 5
represente le groupe (CH 2)q Z(CH 2)r 8 ou (CH 2) XS(CH 2)y Rj 5,
caracterise en ce que l'on fait reagir un triazole de formule I dans
laquelle R 5 represente le groupe R 5 a, R 5 a etant un groupe -(CH
2)q L ou -(CH 2)XL et L un groupe eliminable, avec un anionZ(CH 2)r R
8 ou S(CH 2)y R 15.
6 Procede de preparation et composes selon la revendication 1,
repondant a la formule I dans laquelle R 5 a une signification autre
qu'un groupe alkyl en chaine droite ou ramifiee en C 2-C 6
substituepar deux ou trois groupes acyloxy, ou un groupe
dihydroxyalkyl formant une structure d'acetale cyclique, ou un groupe
aralkyl ou heteroaralkyl dans lequel la partie alkyl est substituee
par un groupe acyloxy, ou Y est autre que CHOR 14 dans lequel R 14 est
acyl, caracterise en ce que l'on cyclise un compose de formule III
dans laquelle R R 1 R 2 N Alk QX(CH 2)n Y(CH 2)m NH-C-NNHY' (III) dans
laquelle R 6 est un groupe tel que defini pour R 3, V' est un groupe
XCR 5 C, Y' representant l'hydrogen, V V l'oxygen ou le sulfur et R 5
c un groupe tel que 61 - defini pour R 5 ou un groupe convertible en
un tel groupe dans les conditions de la reaction de cyclisation; ou
bien V' represente NH, R 16 est un groupe tel que defini pour R 3 et
Y' represente CR 5, Y" representant y t le sulfur, l'oxygen ou un
groupe NH; ou bien V' represente le sulfur ou l'oxygen, Y' represente
CR 5 NH et R 16 est un groupe tel que defini pour R 3; ou bien V'
represente NR 3, R 16 represente l'hydrogen et Y' represente CR 5, Y"
ayant la signification indiquee y"indiquee ci-dessus.
7 Procede de preparation des composes selon la revendication 1,
repondant a la formule I, dans laquelle Alk represente CH 2,
caracterise en ce que l'on traite un aldehyde de formule VII OHC-QX(CH
2) n Y (CH 2) m NHI (VII) Bpar une amine R 1 R 2 NH en faisant suivre
une reduction.
8 Procede de preparation des composes selon la revendication 1,
repondant a la formule I dans laquelle R 5 est un groupe aralkyl ou
heteroaralkyl dans lequel la partie alkyl est substituee par un groupe
hydroxy, caracterise en ce que l'on fait reagir l'aldehyde ou ketone
appropriee avec un compose d'organolithium Ar Li ou un reactif de
Grignard Ar Mg Hal, Ar representant un groupe aryl, aralkyl,
heteroaryl, ou heteroaralkyl approprieet Hal un halogen.
62 - 9 Procede de preparation des composes selon la revendication 1,
repondant a la formule I, dans laquelle R 5 represente un groupe alkyl
a chatne droite ou ramifiee en C 2-C 6 substitue par 2 ou 3 groupes
acyloxy, ou bien R 5 represente un groupe aralkyl ou heteroaralkyl
dans lequel la partie alkyl est substituee par un groupe acyloxy, ou
bien Y represente CHOR 14, R 14 etant un groupe acyl, caracterise en
ce que l'on fait reagir l'alcoholcorrespondant avec un derive active
d'un acidapproprie. Procede de preparation des composes selon la
revendication 1, repondant a la formule I, dans laquelle R 5
represente un groupe alkyl a chaine droite ou ramifiee en C 2-C 6
substitue par 2 ou 3 groupes alkoxy, ou bien R 5 represente un groupe
aralkyl ou heteroaralkyl dans lequel la partie alkyl est substitue par
un groupe alkoxy, caracterise en ce que l'on traite
l'alcoholcorrespondant par un agent halogenant en faisant suivre d'une
reaction ducompose halogen obtenu avec un alkanol approprie.
11 Procede de preparation des composes selon la revendication 1,
repondant a la formule I, dans laquelle R 5 represente le groupe (CH
2)q Z(CH 2)r R 8 R 8 representant NR 12 R 13 et R 12 et R 13
reprsentant chacun l'hydrogen ou un groupe alkyl, caracterise en ce
que l'on traite l'alcoholcorrespondant pour lequel R 8 est un groupe
hydroxy par un reactif capable de convertir le groupe R 8 en un groupe
eliminable, apres quoi on fait reagir le compose obtenu repondant a la
formule I dans laquelle R 5 represente (CH 2)q Z(CH 2)r L, L etant un
groupe eliminable,avec l'ammonia ou une amine appropriee R 12 R 13 NH.
12 Procede de preparation des composes selon la revendication 1,
repondant a la formule I, dans 63 - laquelle R 8 est le groupe NR 12 R
13 et R 13 est un groupe acyl ou un groupe aryli ou alkyl-sulfonyl,
caracterise en ce que l'on fait reagir le compose correspondant pour
lequel R 8 est le groupe NHR 12, avec un derive active d'un carboxylic
acid ou sulfonique appro- prie. 13 Procede de preparation des composes
selon la revendication 1 repondant a la formule I dans laquelle R 8
represente le groupe -CONR 10 Rll, caracterise en ce que l'on fait
reagir un derive active de l'carboxylic acid correspondant pour lequel
R 8 represente -CO 2 H, avec l'ammonia ou un amine appropriee HNR 10
Rll 14 Procede de preparation des composes selon la revendication 1,
repondant a la formule I dans laquelle R 5 comprend-le groupe-CH (CH
2) CH-O O Pl
0 OCR 6 Rcaracterise en ce qu'on fait reagir le compose correspondant
pour lequel R 5 comprend le groupe - H-(CH 2)p-CH avec un aldehyde ou
une ketone R 6 R 7 COOH OHen presence:d'un acide.Procede selon l'une
quelconque desrevendications 5 a 14, caracterise en ce que
l'onconvertit si on le desire un compose obtenu repondanta la formule
I en un salt.
16 A titre de produits intermediaires de lapreparation des composes de
formule I selon la revendi-cation 1, les composes repondant a la
formule generale II 64 - Me\ "-A R 1 R 2 NCH 2 QX(CH 2)n Y(CH 2)m NHBN
(II) N leurs salts acceptables pour l'usage pharmaceutique, et
hydrates de cehydrates composes et salts, dans lesquels: R 1 R 2 N
represente un groupe di(alkyle en C l-q 3)mino, furylmethylamino ou
pyrrolidino, piperidino, 4-methylpiperidino, tetrahydropyridino ou
hexamethylene-imino; A represente N et B represente CR 5, ou bien A
represente CR 5 et B represente N; R 5 represente un groupe alkyl en C
2-C 4 substituepar deux groupes hydroxy, un groupe 2,2-di-(alkyle en C
1-C 3)-1,3-dioxolane-4-yl, ungroupe (l-methyl-l H-t 6
trazole-5-yle)-thio-methyl, ou bien R 5 represente un groupe
phenyl-(alkyle en C 1-C 3)
1 5 1ou heteroaryl(alkyle en C 1-C 3) dans lequel la partie alkyl est
substituee par un groupe hydroxy, ou un groupe phenyl-(alkyle en Cl-C
3) dans lequel la partie alkyl est substituee par un groupe
alkanoyloxy en C 1 a C 4 ou alkoxy en C 1-C 2, ou bien R le 2 group
CH()R daen R 5 represente le groupe CH 2 Z(CH 2)r R 8 dans lequelR 8
est un groupe hydroxy ou di-(alkyle en C 1-C 3)-amino, Z represente
l'oxygen et r est egal a 4; ou bien R 8 represente le groupe -CH=CH 2
ou le groupe COR 9 dans lequel R est un groupe alkoxy en C 1 a C 4, Z
represente l'oxygen ou le sulfur et r est egal a I; et - ou bien Q
represente le reste 1,3-benzene et X est une liaison, N est egal a 0,
Y represente l'oxygen, et m est egal a 3 ou 4; ou bien X represente
l'oxygen, n est egal a 1, Y represente -CHOH et m est egal a 1; ou
bien Q represente un reste de 2,5-furan ou 2,4-thiophene, X represente
une liaison, Y represente le sulfur, N est egal a 1 et m a 2; etant
specifie que R R 2 N represente un groupe di(alkyle en Cl-C 3)amino
lorsque Q represente uncycle furan ou thiophene.
17 Composes selon la revendication 16, repondant a la formule generale
II dans laquelle ou bien R 1 R 2 N represente un groupe dimethylamino,
Q le reste 2,5-furan, X une liaison, Y le sulfur, N est egal a 1, et m
a 2; ou bien R 1 R 2 N represente un groupe dimethylamino
oupyrrolidino, piperidino ou hexamethylene-imino, Q un reste
1,3-benzene, X une liaison, Y l'oxygen, N est egal a O et m a 3 ou 4;
et A represente N et B represente CR 5, ou A represente CR 5 et B
represente N, R 5 etant un groupe benzyl dans lequel le groupe
methyleneest substitue par un groupe hydroxy.
18 Compose selon la revendication 16,pris dans le groupe forme par le
5-lE 2-lll 5-l(dimethyl-amino)-methyll-2 furanyll-methyll-thiol
-ethyll -aminol -1-methyl-?-phenyl-1H-1,2,4-triazole-3-methanol et
sessels acceptables pour l'usage pharmaceutique.
19 A titre de medicaments nouveaux, utiles notamment en tant
qu'antagonistes H 2 de l'histamine,les composes selon l'une quelconque
des revendications
1 a 4 et 16 a 18.Composition therapeutique caracterisee en ce qu'elle
contient en tant que composant actif uncompose au moins selon l'une
quelconque des revendica-tions 1 a 4 et 16 a 18.
66 - 21 Formes d'administration des compositionstherapeutiques selon
la revendication 20.
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