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[5][_]
Molecule
(119/ 433)
[6][_]
1-methyl-1-pyrrolidinium
(22)
[7][_]
carbon
(20)
[8][_]
water
(20)
[9][_]
hydrogen
(18)
[10][_]
Ph
(16)
[11][_]
ethyl acetate
(16)
[12][_]
3-cephem
(12)
[13][_]
methanol
(12)
[14][_]
N-methylpyrrolidine
(11)
[15][_]
Br
(11)
[16][_]
trifluoroacetic acid
(11)
[17][_]
OH
(10)
[18][_]
ceftazidime
(9)
[19][_]
bis(trimethylsilyl)acetamide
(9)
[20][_]
CONHS
(8)
[21][_]
3-cephem-4-carboxylate
(8)
[22][_]
COOH
(7)
[23][_]
Cl
(7)
[24][_]
methylene chloride
(7)
[25][_]
nitrogen
(6)
[26][_]
cefotaxime
(6)
[27][_]
phosphate
(6)
[28][_]
chloride
(6)
[29][_]
1-pyrrolidinium
(6)
[30][_]
dichloromethane
(5)
[31][_]
2-aminothiazole
(5)
[32][_]
CO
(4)
[33][_]
hexane
(4)
[34][_]
Et
(4)
[35][_]
chloroform
(4)
[36][_]
thiazole
(4)
[37][_]
acetone
(4)
[38][_]
-NH
(3)
[39][_]
sodium
(3)
[40][_]
penicillin
(3)
[41][_]
cephalothin
(3)
[42][_]
-CH
(3)
[43][_]
DCC
(3)
[44][_]
acetamide
(3)
[45][_]
benzhydryl 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate
(3)
[46][_]
sodium chloride
(3)
[47][_]
ammonium phosphate
(3)
[48][_]
pyrrolidine
(3)
[49][_]
phosphorus pentachloride
(3)
[50][_]
sodium bicarbonate
(3)
[51][_]
2-tritylaminothiazole
(3)
[52][_]
sodium sulfate
(3)
[53][_]
3-F
(3)
[54][_]
methyl 7-3-cephem-4-carboxylate
(3)
[55][_]
CF
(2)
[56][_]
hydrochloric acid
(2)
[57][_]
C-COOH
(2)
[58][_]
ethanol
(2)
[59][_]
toluene
(2)
[60][_]
magnesium sulfate
(2)
[61][_]
6-H
(2)
[62][_]
sodium iodide
(2)
[63][_]
methyl-3-cephem
(2)
[64][_]
sodium thiosulfate
(2)
[65][_]
N-hydroxybenzotriazole
(2)
[66][_]
tetrahydrofuran
(2)
[67][_]
methyl 17-3-cephem-4-carboxylate
(2)
[68][_]
iodide
(2)
[69][_]
Ns
(1)
[70][_]
C-R
(1)
[71][_]
COOI
(1)
[72][_]
oxygen
(1)
[73][_]
=S
(1)
[74][_]
OROR
(1)
[75][_]
COO
(1)
[76][_]
2-iminothiazoline
(1)
[77][_]
triethylamine
(1)
[78][_]
procaine
(1)
[79][_]
phenethylbenzylamine
(1)
[80][_]
dibenzylethylenediamine
(1)
[81][_]
TCIN
(1)
[82][_]
carbodiimide
(1)
[83][_]
COOCII
(1)
[84][_]
NOR
(1)
[85][_]
sodium hydroxide
(1)
[86][_]
benzhydryl 3-hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate
(1)
[87][_]
methane
(1)
[88][_]
phosphoric acid
(1)
[89][_]
heptane
(1)
[90][_]
pyridine
(1)
[91][_]
benzhydryl phenyl-acetamido-3-cephem-4-carboxylate
(1)
[92][_]
propane-1,3-diol
(1)
[93][_]
DMSO
(1)
[94][_]
11-methyl-1-pyrrolidinium
(1)
[95][_]
3-chloromethyl-7(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)aceta
mido benzhydryl 3-3-cephem-4-carboxylate
(1)
[96][_]
7-amino-3-chloromethyl-3-cephem
(1)
[97][_]
acetamido benzhydryl-3-cephem-4-carboxylate
(1)
[98][_]
methyl-ethylketone
(1)
[99][_]
ethylether Acetate
(1)
[100][_]
Acetate
(1)
[101][_]
3-iodomethyl-3-cephem-4-carboxylate
(1)
[102][_]
2-I
(1)
[103][_]
diphenylmethyl-carboxylate
(1)
[104][_]
diphenylmethyl-aminothiazole
(1)
[105][_]
Me
(1)
[106][_]
benzhydryl-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate
(1)
[107][_]
2-H
(1)
[108][_]
CH=CH
(1)
[109][_]
C(Z)-2-Allyloxyimino-2-(tritylaminothiazole)
(1)
[110][_]
benzhydryl-3-iodomethyl-3-cephem-4-carboxylate
(1)
[111][_]
NCH
(1)
[112][_]
-H
(1)
[113][_]
dicyclohexylurea
(1)
[114][_]
magnesium
(1)
[115][_]
3-iodomethyl-3-cephem
(1)
[116][_]
benzhydryl-carboxylate
(1)
[117][_]
trifluorine
(1)
[118][_]
HI
(1)
[119][_]
3-(1-methyl-1-pyrrolidinium)
(1)
[120][_]
methyl 3-cephem-4-carboxylate
(1)
[121][_]
C-I
(1)
[122][_]
7-3-cephem-4-carboxylate
(1)
[123][_]
benzhydryl chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate
(1)
[124][_]
benzhydryl iodomethyl-3-cephem-4-carboxylate
(1)
[125][_]
Physical
(258/ 398)
[126][_]
20 ml
(10)
[127][_]
4,5 Hz
(9)
[128][_]
10 ml
(8)
[129][_]
30 minutes
(8)
[130][_]
13 ppm
(7)
[131][_]
100 ml
(7)
[132][_]
90 %
(7)
[133][_]
1 %
(6)
[134][_]
5 ml
(6)
[135][_]
2 N
(5)
[136][_]
200 ml
(5)
[137][_]
0,01 M
(5)
[138][_]
30 %
(5)
[139][_]
6 Hz
(5)
[140][_]
50 ml
(4)
[141][_]
20 minutes
(4)
[142][_]
7 nm
(4)
[143][_]
7 l
(4)
[144][_]
1500 mg
(3)
[145][_]
50 minutes
(3)
[146][_]
30 ml
(3)
[147][_]
89 %
(3)
[148][_]
45 ml
(3)
[149][_]
40 ml
(3)
[150][_]
300 mm
(3)
[151][_]
3 l
(3)
[152][_]
1000 ml
(3)
[153][_]
15 ml
(3)
[154][_]
500 mg
(3)
[155][_]
10 %
(3)
[156][_]
3,6 mmoles
(3)
[157][_]
1 M
(2)
[158][_]
1 s
(2)
[159][_]
5 g
(2)
[160][_]
40 mmoles
(2)
[161][_]
15 minutes
(2)
[162][_]
5,52 mmoles
(2)
[163][_]
1,94 g
(2)
[164][_]
5 % de
(2)
[165][_]
4,8 Hz
(2)
[166][_]
15 % de
(2)
[167][_]
2,4 mmoles
(2)
[168][_]
10 % de
(2)
[169][_]
3 ppm
(2)
[170][_]
20 ppm
(2)
[171][_]
1,5 mmole
(2)
[172][_]
1,1 ml
(2)
[173][_]
9 Hz
(2)
[174][_]
0,55 mmole
(2)
[175][_]
500 ml
(2)
[176][_]
0,5 mmole
(2)
[177][_]
7,5 Hz
(2)
[178][_]
4,49 mmoles
(2)
[179][_]
1 cm
(2)
[180][_]
90 % de
(1)
[181][_]
5000 mg
(1)
[182][_]
3000 mg
(1)
[183][_]
0,1 M
(1)
[184][_]
de 20 mg/kg
(1)
[185][_]
0 %
(1)
[186][_]
20 mg/kg
(1)
[187][_]
4 N
(1)
[188][_]
4 %
(1)
[189][_]
8 kg/ml
(1)
[190][_]
63 N
(1)
[191][_]
2 l
(1)
[192][_]
11 W
(1)
[193][_]
5 s
(1)
[194][_]
3 s
(1)
[195][_]
2 V
(1)
[196][_]
4 s
(1)
[197][_]
6,00 g
(1)
[198][_]
12,7 mmoles
(1)
[199][_]
120 ml
(1)
[200][_]
12,7 ml
(1)
[201][_]
16 h
(1)
[202][_]
100 m
(1)
[203][_]
5,56 g
(1)
[204][_]
98 %
(1)
[205][_]
12,1 mmoles
(1)
[206][_]
162,5 ml
(1)
[207][_]
20 g
(1)
[208][_]
32 ml
(1)
[209][_]
0,5 M
(1)
[210][_]
24 ml
(1)
[211][_]
28 %
(1)
[212][_]
56 ml
(1)
[213][_]
de 3,0 g
(1)
[214][_]
50 %
(1)
[215][_]
8,3 g
(1)
[216][_]
5,1 g
(1)
[217][_]
10 mmoles
(1)
[218][_]
12 g
(1)
[219][_]
200 g
(1)
[220][_]
2,1 g
(1)
[221][_]
51 %
(1)
[222][_]
1 K
(1)
[223][_]
1725 cm-1
(1)
[224][_]
265 nm
(1)
[225][_]
5,09 ppm
(1)
[226][_]
2,29 g
(1)
[227][_]
57 ml
(1)
[228][_]
4,09 ml
(1)
[229][_]
16,6 mmoles
(1)
[230][_]
2,04 g
(1)
[231][_]
4,60 mmoles
(1)
[232][_]
15 g
(1)
[233][_]
4 g
(1)
[234][_]
150 g
(1)
[235][_]
2,61 g
(1)
[236][_]
68 %
(1)
[237][_]
1,50 g
(1)
[238][_]
1,79 mmole
(1)
[239][_]
1,34 g
(1)
[240][_]
8,93 mmoles
(1)
[241][_]
1,47 g
(1)
[242][_]
4,5 g
(1)
[243][_]
4,83 mmoles
(1)
[244][_]
0,65 ml
(1)
[245][_]
6,28 mmoles
(1)
[246][_]
300 ml
(1)
[247][_]
2,40 g
(1)
[248][_]
8 ml
(1)
[249][_]
7 %
(1)
[250][_]
5 %
(1)
[251][_]
35 mg
(1)
[252][_]
1,5 %
(1)
[253][_]
2,42 g
(1)
[254][_]
28,5 mmoles
(1)
[255][_]
de 20,4 g
(1)
[256][_]
21,9 mmoles
(1)
[257][_]
150 ml
(1)
[258][_]
19,3 g
(1)
[259][_]
Rf= 0
(1)
[260][_]
Rf= 0,95
(1)
[261][_]
185 ml
(1)
[262][_]
6 g
(1)
[263][_]
0,8 M
(1)
[264][_]
400 ml
(1)
[265][_]
8,08 g
(1)
[266][_]
10-15 % de
(1)
[267][_]
de 28,9 g
(1)
[268][_]
31,0 mmoles
(1)
[269][_]
16,0 g
(1)
[270][_]
24,08 g
(1)
[271][_]
5-10 % de
(1)
[272][_]
769 mg
(1)
[273][_]
0,01 ml
(1)
[274][_]
0,097 mmole
(1)
[275][_]
0,1 ml
(1)
[276][_]
45 mg
(1)
[277][_]
0,048 mmole
(1)
[278][_]
6,60 minutes
(1)
[279][_]
5,56 minutes
(1)
[280][_]
1,095 g
(1)
[281][_]
1,083 g
(1)
[282][_]
1 ml
(1)
[283][_]
86 %
(1)
[284][_]
1,07 g
(1)
[285][_]
1,25 mmoles
(1)
[286][_]
562 mg
(1)
[287][_]
2,75 mmoles
(1)
[288][_]
1,04 g
(1)
[289][_]
333 mg
(1)
[290][_]
60 mg
(1)
[291][_]
0,7 mmole
(1)
[292][_]
0,062 g
(1)
[293][_]
2,7 %
(1)
[294][_]
707 mg
(1)
[295][_]
344 mg
(1)
[296][_]
1,65 mmole
(1)
[297][_]
14 ml
(1)
[298][_]
677 mg
(1)
[299][_]
5 mmoles
(1)
[300][_]
1,4 g
(1)
[301][_]
100 %
(1)
[302][_]
20 J
(1)
[303][_]
248 mg
(1)
[304][_]
1,66 mmole
(1)
[305][_]
494 mg
(1)
[306][_]
16 Hz
(1)
[307][_]
545 mg
(1)
[308][_]
70 mg
(1)
[309][_]
0,82 mmole
(1)
[310][_]
4,5 ml
(1)
[311][_]
317 mg
(1)
[312][_]
109 mg
(1)
[313][_]
100 mg
(1)
[314][_]
15 %
(1)
[315][_]
5 mg
(1)
[316][_]
3 %
(1)
[317][_]
2 ppm
(1)
[318][_]
17 Hz
(1)
[319][_]
4,5 mmoles
(1)
[320][_]
1,35 g
(1)
[321][_]
3 mmoles
(1)
[322][_]
1,40 g
(1)
[323][_]
3,0 mmoles
(1)
[324][_]
690 mg
(1)
[325][_]
3,3 mmoles
(1)
[326][_]
30 g
(1)
[327][_]
2,32 g
(1)
[328][_]
40 N
(1)
[329][_]
2,30 g
(1)
[330][_]
2,65 nmoles
(1)
[331][_]
2 g
(1)
[332][_]
13,3 mmoles
(1)
[333][_]
2,52 g
(1)
[334][_]
99 %
(1)
[335][_]
478 mg
(1)
[336][_]
0,05 ml
(1)
[337][_]
2 ml
(1)
[338][_]
265 mg
(1)
[339][_]
18 cm
(1)
[340][_]
124 mg
(1)
[341][_]
17 %
(1)
[342][_]
83 %
(1)
[343][_]
10 cm
(1)
[344][_]
13 mg
(1)
[345][_]
5,1 %
(1)
[346][_]
4 Hz
(1)
[347][_]
742 mg
(1)
[348][_]
486 mg
(1)
[349][_]
45 minutes
(1)
[350][_]
1,5 g
(1)
[351][_]
3,9 g
(1)
[352][_]
40 g
(1)
[353][_]
1,3 g
(1)
[354][_]
39 %
(1)
[355][_]
1,86 g
(1)
[356][_]
46,5 ml
(1)
[357][_]
3,33 ml
(1)
[358][_]
13,5 mmoles
(1)
[359][_]
2,56 g
(1)
[360][_]
1,12 g
(1)
[361][_]
5,38 mmoles
(1)
[362][_]
26 ml
(1)
[363][_]
100 g
(1)
[364][_]
2,84 g
(1)
[365][_]
65 %
(1)
[366][_]
0,53 mmole
(1)
[367][_]
240 mg
(1)
[368][_]
1,6 mmole
(1)
[369][_]
3 ml
(1)
[370][_]
2 Ci
(1)
[371][_]
540 mg
(1)
[372][_]
538 mg
(1)
[373][_]
51 mmole
(1)
[374][_]
0,079 ml
(1)
[375][_]
0,076 mmole
(1)
[376][_]
10,8 ml
(1)
[377][_]
80 ml
(1)
[378][_]
420 mg
(1)
[379][_]
4,2 ml
(1)
[380][_]
245 mg
(1)
[381][_]
15 cm
(1)
[382][_]
21 mg
(1)
[383][_]
1 N
(1)
[384][_]
Substituent
(93/ 249)
[385][_]
methyl
(26)
[386][_]
ethyl
(12)
[387][_]
acetamido
(12)
[388][_]
2-aminothiazole-4-yl
(10)
[389][_]
ALLyl
(9)
[390][_]
AMINO
(8)
[391][_]
2-tritylaminothiazole-4-yl
(8)
[392][_]
2-BUTENyl
(7)
[393][_]
CARBOXyl
(6)
[394][_]
2-trityl
(6)
[395][_]
aminothiazole-4-yl
(6)
[396][_]
oxyimino
(6)
[397][_]
imino
(5)
[398][_]
tritylaminothiazole-4-yl
(5)
[399][_]
3-BUTENyl
(4)
[400][_]
benzhydryl
(4)
[401][_]
(Z)-2-methoxyimino
(4)
[402][_]
thiazole-4-yl
(4)
[403][_]
2-ethoxyimino
(4)
[404][_]
butenyl
(3)
[405][_]
phenyl
(3)
[406][_]
2-tritylamino
(3)
[407][_]
3-chloromethyl
(3)
[408][_]
71(Z)-2-allyloxyimino
(3)
[409][_]
(Z)-2-ethoxyimino
(3)
[410][_]
(Z)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido
(3)
[411][_]
3-methyl
(2)
[412][_]
2-(2-aminothiazole-4-yl)
(2)
[413][_]
thienyl
(2)
[414][_]
furyl
(2)
[415][_]
carboxy
(2)
[416][_]
isopropyl
(2)
[417][_]
methylene
(2)
[418][_]
1-methyl
(2)
[419][_]
2-(2-aminothiazole-4-yl)acetamido
(2)
[420][_]
2-(2-propoxyimino)
(2)
[421][_]
(Z)-2-(2-propoxyimino)
(2)
[422][_]
3-iodomethyl
(2)
[423][_]
prop-2-oxyimino
(2)
[424][_]
(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)
(2)
[425][_]
2-propoxyimino
(2)
[426][_]
N-methyl
(1)
[427][_]
naphthyl
(1)
[428][_]
cyano
(1)
[429][_]
acetoxymethyl
(1)
[430][_]
pivaloyloxymethyl
(1)
[431][_]
dicyclohexyl
(1)
[432][_]
trimethyl
(1)
[433][_]
silyl
(1)
[434][_]
(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)
(1)
[435][_]
diphenyldiazo
(1)
[436][_]
3-hydroxy-methyl
(1)
[437][_]
2-methoxyimino-2-(2-aminothiazole-4-yl)acetamido
(1)
[438][_]
3-iodomethyl-71(Z)-2-methoxyimino
(1)
[439][_]
71(Z)-2-methoxyimino-2-(aminothiazole-4-yl)acetamido
(1)
[440][_]
71(Z)-2-methoxyimino-2-(2-aminothiazole-4-yl)acetamido
(1)
[441][_]
2-methoxyimino
(1)
[442][_]
71(Z)-2-ethoxyimino
(1)
[443][_]
3-chloromethyl-71(Z)-2-ethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)benzh
ydryl
(1)
[444][_]
thio
(1)
[445][_]
71(Z)-2-(2-propoxyimino)
(1)
[446][_]
(Z)-2-allyloxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)
(1)
[447][_]
trimethylsilyl
(1)
[448][_]
4-carboxy
(1)
[449][_]
2-(2-Aminothiazole-4-yl)-(Z)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)
(1)
[450][_]
2-t-butoxycarbonyl
(1)
[451][_]
2-(2-t-Butoxycarbonylprop-1-oxyimino)
(1)
[452][_]
(Z)-2-(t-butoxycarbonylmethoxyimino)
(1)
[453][_]
1-t-butoxycarbonylethoxyimino
(1)
[454][_]
(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylbut-2-oxyimino)
(1)
[455][_]
(Z)-2-(1-t-butoxycarbonylcycloprop-1-oxyimino)
(1)
[456][_]
(Z)-2-(1-t-butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino)
(1)
[457][_]
(Z)-2-(1-t-butoxycarbonylcyclopent-1-oxyimino)
(1)
[458][_]
(Z)-2-(carboxymethoxyimino)
(1)
[459][_]
(Z)-2-(1-carboxyethoxyimino)
(1)
[460][_]
1-carboxybut-2-oxyimino
(1)
[461][_]
3-carboxypent-3-oxy
(1)
[462][_]
2-amino
(1)
[463][_]
2-propoxy
(1)
[464][_]
2-aminothiazole-4-ylacetamido
(1)
[465][_]
2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazole-4-yl)-acetamido
(1)
[466][_]
methoxyimino-2-(2-aminothiazole-4-yl)-acetamido
(1)
[467][_]
2-carboxy
(1)
[468][_]
N-silyl
(1)
[469][_]
7-amino
(1)
[470][_]
2-tert-butoxycarbonylprop-2-oxyimino
(1)
[471][_]
2-t-butoxycarbonylprop-2-oxy
(1)
[472][_]
2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)-acetamido
(1)
[473][_]
(Z)-2-allyloxy
(1)
[474][_]
methoxyimino
(1)
[475][_]
allyloxyimino
(1)
[476][_]
3-iodo
(1)
[477][_]
(Z)-2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazole-4-yl)
(1)
[478][_]
Generic
(29/ 154)
[479][_]
acids
(26)
[480][_]
salts
(24)
[481][_]
ether
(20)
[482][_]
ESTERS
(18)
[483][_]
carboxylate
(17)
[484][_]
ALKyl
(9)
[485][_]
cycloalkylidene
(8)
[486][_]
7-/2-(2-aminothiazole-4-yl)
(6)
[487][_]
cephem
(5)
[488][_]
alkoxyimino
(2)
[489][_]
heterocyclic nitrogen
(1)
[490][_]
cycloalkyl
(1)
[491][_]
alkoxycarbonyl
(1)
[492][_]
hydrates
(1)
[493][_]
alkenyloxyimino
(1)
[494][_]
alkali metals
(1)
[495][_]
potassium salts
(1)
[496][_]
metals
(1)
[497][_]
alkaline earth metal
(1)
[498][_]
calcium salts
(1)
[499][_]
ammonium salts
(1)
[500][_]
addition salts
(1)
[501][_]
glycerides
(1)
[502][_]
ethyl ester
(1)
[503][_]
dicyclohexylureas
(1)
[504][_]
73-cephem
(1)
[505][_]
imino-2-(2-aminothiazole-4-yl)-acetamido-73-/1-methyl-1-pyrrolidinium
(1)
[506][_]
cation
(1)
[507][_]
73-/1 (1-methyl-1-pyrrolidinium)
(1)
[508][_]
Gene Or Protein
(17/ 45)
[509][_]
Etre
(18)
[510][_]
LEURS
(4)
[511][_]
HP-20
(4)
[512][_]
Cl 1
(3)
[513][_]
DANS
(2)
[514][_]
SEH
(2)
[515][_]
OCDC
(2)
[516][_]
Ves
(1)
[517][_]
Yle
(1)
[518][_]
Tric
(1)
[519][_]
PAB
(1)
[520][_]
Rrg
(1)
[521][_]
S 63
(1)
[522][_]
Fta
(1)
[523][_]
Frac
(1)
[524][_]
Sul
(1)
[525][_]
Tre
(1)
[526][_]
Organism
(13/ 21)
[527][_]
S aureus
(4)
[528][_]
E coli
(4)
[529][_]
Enterobacteriaceae
(2)
[530][_]
Serratia
(2)
[531][_]
mule
(1)
[532][_]
cacao
(1)
[533][_]
Pseudomonas
(1)
[534][_]
tarpon
(1)
[535][_]
Morganella Morganii
(1)
[536][_]
mirabilis
(1)
[537][_]
richia
(1)
[538][_]
Proteus
(1)
[539][_]
sable
(1)
[540][_]
Chemical Role
(2/ 5)
[541][_]
excipients
(4)
[542][_]
antibiotic
(1)
[543][_]
Disease
(2/ 2)
[544][_]
Tic
(1)
[545][_]
Infections
(1)
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Polymer
(1/ 1)
[547][_]
Heparin
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2522659A1
Family ID 29335337
Probable Assignee Bristol Myers Squibb Co
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX DERIVES DE CEPHALOSPORINE, LEUR PROCEDE DE
PREPARATION ET COMPOSITION ANTI-BACTERIENNE LES CONTENANT
Abstract
_________________________________________________________________
L'INVENTION A TRAIT AU DOMAINE DE LA CHIMIE PHARMACEUTIQUE.
ELLE CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES DE CEPHALOSPORINE DE FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R EST L'hydrogen OU UN GROUPE CLASSIQUE PROTEGEANT LA
FONCTION AMINO ET R EST UN GROUPE ALKyl A CHAINE DROITE OU RAMIFIEE EN
C A C, ALLyl, 2-BUTENyl OU 3-BUTENyl OU UN GROUPE ORGANIQUE,
EVENTUELLEMENT CYCLO-ALKYLIDENIQUE PORTANT UNE FONCTION CARBOXyl,
LEURS salts NON TOXIQUES PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES, LEURS ESTERS
PHYSIOLOGIQUEMENT HYDROLYSABLES ET LEURS PRODUITS DE SOLVATATION,
AINSI QUE LEURS PROCEDES DE PREPARATION.
LES NOUVEAUX DERIVES DE CEPHALOSPORINE SONT DOUES D'UNE PUISSANTE
ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE.
Description
_________________________________________________________________
i
La presente invention concerne des derives nou-
veaux de cephalosporine de formule o S
N C -_ -NH
N\H &#x003E; J Jo&#x003E; H 2-,Ns I) H 3 dans laquelle
R 1 est l'hydrogen ou un groupe classique prote-
geant la fonction amino et R 2 est un groupe alkyl a chaine droite ou
a
chaine ramifiee contenant 1 a 4 atomes de car-
bone, un groupe allyl, 2-butenyl ou 3-
butenyl, ou un groupe de formule
R 3 _C-R 4
I COOH dans laquelle
3 4
R et R representent chacun, independamment, l'hydroge-
ne, le groupe methyl ou le groupe ethyl, ou bien R et R peuvent
former, conjointement avec l'atome de carbon auquel ils sont lies, un
noyau cycloalkylidene contenant 3 a 5 atomes
de carbon, et leurs salts non toxiques pharma-
ceutiquement acceptables, leurs esters physio-
logiquement hydrolysables et leurs produits de solvatation Des
procedes permettant de les
obtenir sont egalement decrits.
Le brevet britannique No 1 399 086 comporte une definition generale
couvrant un tres grand nombre de cephalosporines de formule B
R C CO NH
N O Ra
OR COOI 1-
dans laquelle R est l'hydrogen ou un groupe organique, R est un groupe
organique monovalent etherifiant lie a l'oxygen par un atome de
carbon, B represente = S ou =S-20 et
P est un groupe organique.
Toutefois, le groupe 2-aminothiazole-4-yl n'est pas identifie comme
representant un substituant R et rien ne laisse entrevoir que P puisse
etre le groupe
N-methylpyrrolidiniummethyle (ou tout autre noyau entie-
252265 S
rement sature contenant de l'nitrogen qui est lie au groupe 3-methyl
par son atome d'nitrogen et qui porte un autre substituant sur son
atome d'nitrogen) Les brevets des
Etats-Unis d'Amerique No 3 971 778 et ses divisions por-
tant les Nos 4 024 133, 4 024 137, 4 064 346, 4 033 950,
4 079 178, 4 091 209, 4 092 477 et 4 093 803 'font con-
naitre des composes similaires.
Le brevet des Etats-Unis d'Amerique No 4 278 793 comporte une
definition generale couvrant un tres grand nombre de derives de
cephalosporine de formule
0 /
2 OROR
2 00 R 3
dans laquelle les variables
1 2 3 4
R, R, R, R, X et A
ont les valeurs generales des substituants cor-
respondants des composes de formule I selon l'invention Toutefois,
dans les 20 colonnes de definitions des divers groupes de
substitution, le tableau de formules structurales s'etendant
sur 78 pages et les 225 exemples, rien n'indi-
que que A puisse etre un groupe N-methyl-
pyrrolidiniummethyle (ou tout autre noyau heterocyclic nitrogen
entierement sature) qui soit lie au groupe 3-methyl par son atome
d'nitrogen et qui porte un autre substituant sur son atome d'nitrogen
Le brevet britannique No 1 604 971 est en concordance avec ce brevet
et traite d'un sujet pratiquement identique La demande de brevet
britannique mise a l'Inspection Publique sous le No 2 028 305 A, bien
que paraissant sans rapport, quant a la formule, renferme la meme
definition generale au sens large mais n'indique que l'hydrogen comme
exemple illustrant A. La demande de brevet de la Republique Federale
d'Allemagne DE-OS No 2 805 655 fait connaitre des deri-
ves d'acidsde 7-l 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(syn)-
methoxyiminoacetamidolcephalosporine de formule C CONHS s
OCH 3 F 4 H 2 H-N 1
CO 05 CH 3
Ma (CH 2)m (CH 2) Cn OH Rb dans laquelle R est un groupe phenyl,
thienyl ou furyl Ra et Rb representent, independamment, l'hydrogen, un
groupe alkyl, cycloalkyl, phenyl, naphthyl, thienyl, furyl, carboxy,
alkoxycarbonyl ou cyano ou bien Ra et Rb,pris conjointement avec
l'atome de carbon auquel ils sont lies, for-
ment un noyau cycloalkylidene ou cycloalcenyli-
dene; m et N sont egaux chacun a O ou a 1 de telle maniere que la
somme de m et N soit egale a O ou a 1 et R pris conjointement avec
l'atome d'nitrogen auquel il est lie, est defini au sens large mais ne
peut pas representer entre autres un noyau
pentagonal sature.
Le compose de formule
CF 3 COO O
est illustre dans l'exemple 5 de ce brevet Le brevet britannique No 1
591 439 est en concordance avec ce qui
precede et son memoire descriptif est pratiquement iden-
tic Rien n'indique dans ce brevet que le substituant R puisse etre le
groupement 2-aminothiazole-4-yl ou que le substituant imino ne puisse
pas contenir un groupe
carboxyl.
La presente invention a trait a des derives de cephalosporine de
formule N_
R 1 HA S'
i
0 S
so 2 H 2-N o CO
DR 2 H \)
c o c H ' I dans laquelle
R est l'hydrogen ou un groupe classique prote-
geant la fonction amino, et R est un groupe alkyl a chaine droite ou a
chaine ramifiee contenant 1 a 4 atomes de car- bone, un groupe allyl,
un groupe 2-butenyl ou un groupe 3-butenyl, ou represente un groupe de
formule
R 3C R 4
COOH dans laquelle
R 3 et R 4 representent chacun, independamment, l'hydro-
gene, le groupe methyl ou le groupe ethyl, ou bien
R 3 et R pris conjointement avec l'atome de carbon au-
quel ils sont lies, peuvent etre un noyau
cycloalkylidene contenant 3 a 5 atomes de car-
bone, et leurs salts non toxiques pharmaceuti-
quement acceptables et leurs esters physiologi-
quement hydrolysables.
L'invention couvre egalement les produits de
solvatation (y compris les hydrates) des composes de for-
mule I, de meme que les formes tautomeres des composes
de formule I, par exemple la forme 2-iminothiazoline-4-
yle du groupement 2-aminothiazole-4-yl.
Comme le montre la formule structurale, les composes de formule I ont
la configuration "syn" ou "Z" relativement au groupe alkoxyimino (ou
alkenyloxyimino) ou au groupe alkoxyimino a substituant carboxy Du
fait
que les composes sont des isomeres geometriques, l'isome-
re "anti" peut aussi etre present dans une certaine me-
sure L'invention couvre des composes de formule I conte-
nant au moins 90 % de l'isomere "syn" Les composes de formule I sont
avantageusement des isomeres "syn" qui sont essentiellement depourvus
des isomeres "anti" cor- respondants. Les salts pharmaceutiquement
acceptables des
composes de formule I comprennent les sels de basesalts inor-
ganiques tels que les alkali metals (par exem-
ple les sels de sodium et de potassium salts) et les metals alkaline
earth metal (par exemple les sels de calcium salts) les ammonium
salts, les sels de basesalts organiques (par exemple avec la
triethylamine, la procaine, la phenethylbenzylamine,, la
dibenzylethylenediamine et d'autres bases organiques qui ont ete
utilisees dans le domaine des penicillines et des cephalosporines) et
les addition salts d'acids(par exemple les sels formes
avec l'hydrochloric acid, bromhydrique, formique, ni-
tric, sulfurique, methanesulfonique, phosphorique, acetique ou
trifluoracetique) et d'autres acidsqui ont ete utilises dans le
domaine des penicillines et des
cephalosporines Les esters physiologiquement hydroly-
sables comprennent les esters acyloxyalkyliques, par exemple les
esters (alkanoyle inferieur)-alkyliqualkyls
inferieurs tels que les esters d'acetoxymethyl, d'ace-
toxyethyle, de pivaloyloxymethyl, etc Les sels de bassalts et les
esters peuvent etre formes avec l'un ou l'autre des groupes carboxyl
des composes de formule I. Les composes de formule I dans lesquels R 1
est l'hydrogen sont doues d'une grande activite anti-
bacterienne contre diverses bacteries Gram-positives et
Gram-negatives et ils sont utiles au traitement d'infec-
tions bacteriennes chez les animaux et chez l'homme Les composes de
formule I peuvent etre formules en vue de leur utilisation parenterale
d'une maniere classique, en
utilisant des supports et excipients pharmaceutiques con-
nus et ils peuvent etre presentes sous la forme posolo-
gique unitaire ou sous des emballages contenant des doses multiples
Les compositions peuvent etre sous la forme de solutions, suspensions
ou emulsions dans des vehicules
huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents clas-
siques de dispersion, de mise en suspension ou de stabi-
lisation Les compositions peuvent aussi se presenter sous la forme
d'une poudre seche a reconstituer avant
l'usage, par exemple avec de l'water sterile apyrogene.
Les composes de formule I peuvent aussi etre formules comme
suppositoires en utilisant des bases classiques pour suppositoires
telles que du beurre de cacao ou d'autres glycerides Les composes de
l'invention peuvent eventuellement etre administres conjointement avec
d'autres antibiotic tels que des penicillines ou
d'autres cephalosporines.
Lorsqu'elles sont presentees sous des formes posologiques unitaires,
les compositions renferment
avantageusement environ 50 a environ 1500 mg de l'ingre-
dient actif de formule I La posologie pour le traitement d'un humain
adulte se situe avantageusement dans la plage
d'environ 500 a environ 5000 mg par jour selon la frequen-
ce et la voie d'administration En cas d'administration
par voie intramusculaire ou intraveineuse a un etre hu-
main adulte, une posologie totale d'environ 750 a environ
3000 mg par jour, en doses divisees, est normalement suf-
fisante, bien que de plus fortes doses quotidiennes de certains des
composes puissent etre souhaitables dans le
cas d'infections a Pseudomonas.
Les composes apprecies de formule I sont ceux dans lesquels R 1 est
l'hydrogen et R 2 est le groupe methyl ou ethyl, ou bien R 3 et R 4
representent chacun, independamment, l'hydrogen ou le groupe methyl
Dans les composes que l'on apprecie le plus, R 2 est le groupe
3 4
methyl ou bien R et R sont chacun un groupe methyl.
Dans l'evaluation primaire des composes de l'invention, les
concentrations inhibitrices minimales des composes et de deux composes
de reference (cefotaxime et ceftazidime) ont ete determinees par les
methodes de double dilution en serie dans de la gelose de
Mueller-Hinton vis-a-vis de
32 souches d'organismes d'essai reparties en six groupes.
Les moyennes geometriques des concentrations inhibitrices minimales
determinees dans ce test sont reproduites sur
les tableaux I et IV.
H 21 (Cefotaxime; Compose de comparaison) H 21 (Ceftazidime; Compose
de comparaison) I
N CONJI
H 2 R.
(Composes d'essai) On peut voir que tous les composes d'essai ont ete
plus actifs que la cefotaxime contre les groupes Gram-negatifs II et
III d'organismes d'essai, le compose Ia le plus apprecie etant
nettement plus actif Tous les composes d'essai ont ete plus actifs que
la ceftazidime contre les groupes Gram-positifs Ia et Ib d'organismes
d'essai, le compose Ia le plus apprecie etant nettement plus actif que
la ceftazidime contre tous les groupes d'organismes d'essai a
l'exception du groupe Gramnegatif III, qui s'est montre un peu plus
sensible a la ceftazidime. L'absorption du compose Ia le plus apprecie
et des composes de reference (cefotaxime et ceftazidime) a ete
determinee chez la souris apres une unique injection intramusculaire
du compose d'essai (dissous dans un tarpon au
phosphate 0,1 M; p H 7) a la dose de 20 mg/kg Des echan-
tillons de sang ont ete recueillis par les sinus orbitaux dans des
tubes capillaires contenant de l'heparin et ils
ont ete titres dans le milieu de Mueller-Hinton en utili-
sant comme organisme d'essai Morganella Morganii A 9695.
Les taux sanguins a divers intervalles de temps, les valeurs de
demi-vie (t 1/2) et les aires au-dessous de la
courbe (ASC) sont representes sur le tableau Il.
Les tests d'identification d'organismes resis-
tant au compose prefere de formule Ia, a la cefotaxime et
a la ceftazidime ont egalement ete effectues Les concen-
trations inhibitrices minimales de ces trois composes
contre 240 souches d'Enterobacteriaceae ont ete determi-
nees dans le milieu de Mueller-Hinton et une concentra-
tion inhibitrice minimale egale ou superieure a 8 pour au
moins l'un des composes d'essai a ete choisie arbitraire-
ment pour designer un organisme resistant Sur les 240 souches, 27 se
sont montrees resistantes a au moins l'un des composes d'essai Les
resultats donnes sur le tableau
III montrent 3 organismes resistant au compose Ia, 15 orga-
nismes resistant a la ceftazidime et 18 organismes resis-
tant a la cefotaxime PAB Il water 1 S aureus sensible a la penicillin
( 5 souches) S aureus resistant a la oenicilline &#x003C; 5 souches) E
coli ( 2 souches), Kl pnetumoniae ( 1 souche) et Pr mirabilis ( 2
souches) sensibles a la cephalothin E coli ( 3 souches) et El
pneum-oniae ( 3 souches) resistant a la cepfialothine Pr morqanii ( 1
souche), Ent cloacae &#x003C; 2 souches) et 5 er marcesctiens ( 2
souches) F Ps aeruoinosa ( 6 souches) de 5 essais u 0 % vn (G+) -la
(G+)-lb (G-)-la (G-)-lb
(G-)-II
(G-)-III
(aj) Mloyenne
TABLEAU Il
-raux sanguins apres adminis rationl ini-tramus 9 Cu Laire ai des
souris ( 20 mg/kg) 1 compose Traux sanguin (L'g M 4 N 1 Minutes apres
l'administration In in A 5 1 O t 1/2 (minutes) A SC ua, heure /ml) (a)
4 % 0,9 17 134 i la; R 2 =Mthlet Y a 120,7 19,6 13,6 8,8 171,
efotaxirne (b) 71,8 19,3 13 9,1 4,6 1 51, -eftazidimfe_ 8 kg/ml) aun
ou olusieurs composes d'ussai parmi 240 souches d:Enterobacteriaceae
dans le milieu de Mueller-i Uinton _________ Nombre TCIN 11 mo-yenne
geometriquue -(yg/ml) organisme dej souches l etzdo ao Escher-ichia
Coli i 0, 25 32 S Esche richia Coli 1 4 0,5 8 Flebsiella Pneu'noniae 1
2 16 0,13 Ft eroba c ter aerogenes 3 0; 25 i 32 13 terobacter
aerogenes 3 4 8 32 Eterobacter Cloacae 3 0113 4 8 Mnterobacter cloacae
3 015 40 50 nt erob acter cloacae 3 1,6 &#x003E; 63 &#x003E; 63
nterobacter clcacae i &#x003E; 32 &#x003E; 63 &#x003E; 63:i robac ter
freundii 2 0 &#x003E; 35 45 32 i:trobacter species 3 O 03 &#x003E; 63
32 Proteus vulqaris i O DG 8 B rrg-nella j mfornan ii i O 06 32 32
erratia mnarcescens iii 16 -.erratia rnarccscens Ii 2 8 16 Tableau III
(suite) Organisme I Serratia marcemscens 2 2, 8 2 il Ferratia'
narcescenls 3 4 S 63 Serratia Trarcescenk 3 B 16 a -trratia
rnarcescens i 32 &#x003E; 63 &#x003E; 63 N Jombre total de souches
reesi stan tes C 1 M moyenne geometrique (,mc/ml) Nombre de *
Concentration inhibitrice minimale la Ceftazidime 1 - CE f a to Y-,- e
1 e la
2 N S
H C-?-CH 3
3 OH 3
Ie (Comoose d'essai)
Tableau i
Moyenne geometrique de la CIM*(p&q/r 1) _ _ _ __ _o P(se Cc fta
ziidimnec (G+)-la (S souches) 14 1, L 5 &#x003E; 1 (G.-I-b (s) 33 2 f
2 12 (G-J-la (S) 0, 066 01015 0 &#x003E; 070 (G-J-Lb ( 6) 0,79 0, 35 i
1 7 (G-J-Il (S) 172 4 &#x003E; 1 2 &#x003E; 6 ()Ii( 6) 4,0 22 1
&#x003E; 3 (C J-la tand "+Jl b (G-J la (G-J lb (G-J)-il (G JIll I (a)
Moyenne * S aureus sensible a la penicillin ( 5 souches&#x003E;:S
aureus resistant a la penicillin ( 5 souches) E coli ( 2 souches), KI
pneumoniae ( 1 souche) et Pr mirabillis ( 2 souches) sensibles a-la
cephalothin E coli ( 3 souches) et 1 &#x003C; 1 pneumoniae &#x003C; 3
souches) resistants 5 a la cephalothin Pr morgani ( 1 souche), Ent
cloacae 2 t Na I s Ph CH 2 CONH H 2 I COOCH (Ph)2
H 3 C-N J 3
N N desacylatiofl s 00 C (Ph)2 l IV xi XII X Il I Tr HN i Elimination
du groupe protecteur H 2 N s\OR 2 Ph CH 2 C( I Schema reactionnel 3
N C-COOH
41 - Tr IIN s
H 3 ACH 3
LOC (CH 3) 3
I 11 W
dicyclohexyl -
carbodiimide (DCC) 2) III 9 + Pci 5 s
N C CONH
\ 1 4 Tr HNIl 3 s H 2 ci 3 H 3 Ph)2
OOC (CH 3) 3
Na I -1/ Va s H 2 N H 2 ci c OCH (Ph)2 V
) bis(trimethyl-
silyl)acetamide (bis(trimethylsilyl)acetamide) Tr 1 IN OII-N CH 21 I
HH COOCH (Ph)2
*33 3-1
s
NC CONH
Tr Illi I 2 H 3 C CH 3 COOCH Ph)2
ZOC (CH 3) 3
I CH 3
* Elimination du Jgroupe protecteur s
N CONH
42 NS N, 2 N
H 3 C CH 3 COQ
COOH CH 3
Schema reactionnel 4 s Ph Ci 2 CONHVI
C H 12 OH
COOCII (Ph)2 pyr idin e Il 1 s Ph Cli 2 CONH lx H 2 ci c)c&#x003E;c H
(Ph)2 i Za I 1 s ph Cli 2 CONH X H 1 OOCH (Ph) 2
H 3 C-ND
Ph CH co NH S ID xi
2 /,r,% -
desacylation s OOC (Ph) 2 H _r HN_ j-J CONH o (CH 3) 3 XII mla' DCC
Vlla,1 e Elimination du groupe protecteur le
Bien que les schemas reactionnels ci-dessus il-
lustrent des modes operatoires a plusieurs etapes ap-
precies pour la preparation des composes de formule I, il y a lieu de
remarquer que d'autres matieres de depart et d'autres modes
operatoires peuvent etre utilises pour
preparer les composes intermediaires utilises dans l'eta-
pe cle de chaque schema reactionnel Ainsi, dans le sche-
ma reactionnel 1, l'etape cle est la reaction du compose
VII avec la N-methylpyrrolidine Le compose VII peut lui-
meme etre prepare par d'autres procedes De meme, l'etape cle du schema
reactionnel 2 est l'acylation du compose XII avec le compose IV Les
deux composes XII et
IV peuvent etre prepares par d'autres modes operatoires.
L'etape cle du schema reactionnel 3 est la reaction du compose V Ia
avec la N-methylpyrrolidine Le compose V Ia peut lui-meme etre prepare
par d'autres
procedes De meme, l'etape cle dans le schema reaction-
nel 4 est l'acylation du compose XII avec le compose
Illa' Les deux composes XII et II Ia' peuvent etre pre-
pares par d'autres modes operatoires.
La presente invention propose un procede de preparation de composes de
formule o s dans laquelle
2 -
R 2 est un groupe alkyl a chaine droite ou a
chaine ramifiee contenant 1 a 4 atomes de car-
bone, allyl, 2-butenyl ou 3-butenyl, ou represente un groupe de
formule
R 3 -C R 4
COOH dans laquelle
R 3 et R 4 representent chacun, independamment, l'hydroge-
ne, le groupe methyl ou le groupe ethyl, ou bien R 3 et R 4 pris
conjointement avec l'atome de carbon au- quel ils sont lies, peuvent
representer un noyau cycloalkylidene contenant 3 a 5 atomes de
carbon, et leurs salts non toxiques pharmaceu-
tiquement acceptables, leurs esters physiologi-
quement hydrolysables et leurs produits de sol-
vatation, procede qui consiste a faire reagir un compose de formule
XIV
NB 2 H
B 2 HN S 1 \OR 2
12 I l COOB
A' COOB 1
dans laquelle R 2 a la definition donnee ci-dessus, B 1 est un groupe
classique protegeant la fonction carboxyl et B 2 est un groupe
classique protegeant la fonction amino, avec la N-methylpyrrolidine
pour produire un compose de formule xv N- B 2 Ht U S puis a eliminer
tous les groupes protecteurs par des moyens classiques; ou bien qui
consiste a faire reagir un compose de formule o
CCOOBB
NOR IV acid(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl) acetique
(I Va)
L'ethyl ester II Ia prepare dans la Prepa-
ration No 1 ( 6,00 g, 12,7 mmoles) dans l'ethanol ( 120 ml) a ete
traite avec de l'sodium hydroxide 2 N ( 12,7 ml) a la temperature
ambiante pendant environ 16 h Le p H du melange reactionnel a ete
ajuste a 8 par l'addition de neige carbonique en poudre et le solvant
a ete evapore sous pression reduite Le residu a ete dissous dans
l'water ( 100 m) et la solution a ete acidifiee avec H Cl 1 N a p H 2
puis extraite a l'ethyl acetate ( 3 x 50 ml) Les ex-
traits rassembles ont ete laves avec une solution aqueuse saturee de
Na Cl, deshydrates et evapores Le residu a ete cristallise dans un
melange d'ethyl acetate et d'hexane en donnant 5,56 g (rendement 98 %)
du produit
indique dans le titre, p f 138-143 C (decomposition).
RMN:J CDC 13 ppm 3,89 ( 3 H, s), 6,52 ( 1 H, s), 7,2
( 15 H, s).
Les composes I Vb, I Vc et I Vd ont ete prepares
par le mode operatoire general indique ci-dessus.
Compose R 2 rendement p f p f (Oc, dec) % (OC, dec) indique dans la
litterature ( 1) I Va methyl 98 138-143 env 140 I Vb ethyl 85 140-145
non rapporte I Vc isopropyl 85 166-169 env 170 II Id allyl 66 170-178
env 170 ( 1)Tetrahedron, 34, 2233 ( 1978) Preparation No 3 benzhydryl
3-hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate (VIII)
On a ajoute le sodium de l'acid7-
phenylacetamidocephalosporanique ( 5 g, 12,1 mmoles) en une seule
portion a une suspension sous agitation d'un tampon au phosphate (p H
7, 162,5 ml) et de son de ble ( 20 g, etat sec) a la temperature
ambiante On a suivi l'evolution de la reaction par chromatographie en
phase liquide sous haute pression jusqu'a ce que l'hydrolyse soit
achevee ( 5 heures) On a filtre la suspension pour
enlever le son de ble et on a refroidi le filtrat a 5-
10 C en vue d'une esterification du produit extrait On a ajoute du
methylene chloride ( 32 ml) a la solution
refroidie, puis une solution 0,5 M de diphenyldiazo-
methane dans le methylene chloride ( 24 ml) On a en-
suite ajuste le p H a 3,0 avec de l'phosphoric acid a 28 % Au bout
d'une heure, on a laisse la temperature du
melange reactionnel s'elever a 20 C On a ajoute lente-
ment de l'heptane ( 56 ml) et on a recueilli par filtra-
tion, a l'etat cristallin, le produit resultant indique dans le titre
Le rendement du produit indique dans le
titre a ete de 3,0 g ( 50 %).
Preparation No 4 benzhydryl
7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate (V) On a ajoute de la
pyridine ( 3,2 q, 40 mmoles) a une suspension de P C 15 ( 8,3 g, 40
mmoles) dans CH 2 C 12 ( 100 ml) et on a agite le melange pendant 20
minutes a
C On a ajoute au melange du 3-hydroxy-methyl-7-
benzhydryl phenyl-acetamido-3-cephem-4-carboxylate prepare dans la
Preparation No 3 ( 5,1 g, 10 mmoles) sous agitation a -40 C, en une
seule portion On a agite le melange a -10 C pendant 15 minutes et on
l'a laisse reposer entre -10 et -15 C pendant 7 heures On a ajoute a
la solution refroidie (-20 C) du propane-1,3-diol ( 10 ml) et on a
laisse reposer le melange a -20 C pendant 16 heures puis on l'a
maintenu sous agitation a la temperature ambiante pendant 20 minutes
La solution resultante a ete lavee avec de l'water glacee ( 2 x 20 ml)
et une solution aqueuse saturee de Na Cl ( 10 ml), deshydratee sur Mg
SO 4 et concentree sous vide Le residu gommeux ( 12 g) a ete dissous
dans un melange de CH Cl et de n-hexane ( 2:1) et soumis a la
chromatographie en utilisant une colonne de gel de silice ( 200 g) et
le meme solvant comme eluant Les fractions contenant le compose
indique dans le titre ont ete evaporees sous vide et le residu a ete
triture avec du n-hexane en donnant le
produit indique dans le titre ( 2,1 g, 51 %) fondant au-
dessus de 110 C (decomposition).
Spectre infra rouge:1 K Br 3400, 2800, 1785, 1725 cm-1
UV: Et OH 265 nm (E 1 % 160).
max lcm RMN: DMSO-d 6 +CD C 13 3,69 ( 2 H, s), 4,43 ( 2 H, s), 5,09
ppm ( 1 H, d, J = 4,5 Hz), 5,24 ( 1 H, d, J
4,5 Hz), 6,87 ( 1 H, s), 7,3 ( 10, m).
Exemple 1
7 r(Z)-2-methoxyimino-2-(2-aminothiazole-4-yl)acetamido 3
-3-l( 11-methyl-1-pyrrolidinium)methyll -3-cephem-4-
carboxylate (Ia) A
3-chloromethyl-7(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)aceta
mido benzhydryl 3-3-cephem-4-carboxylate (V Ia')
Le 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxyla-
te de benzhydryl obtenu dans la preparation No 4 ( 2,29 g, 5,52
mmoles) dans du CH 3 CN ( 57 ml) a ete traite avec du
bis(trimethylsilyl)acetamide (bis(trimethylsilyl)acetamide, 4,09 ml,
16,6 mmoles) a la temperature ambiante pendant 50 minutes, ce
qui a donne une solution claire On a ajoute a cette so-
lution, une solution de acidquechloridel'on avait
preparee a partir d'acid(Z)-2-methoxyimino-2-( 2-trityl-
aminothiazole-4-yl)acetique (I Va) ( 2,04 g, 4,60 mmoles) et de PC 15
( 1, 15 g, 5,52 mmoles) dans du chloride de
methylene ( 20 ml) Le melange a ete agite a la tempera-
ture ambiante pendant 30 minutes, verse dans de l'water froide ( 200
ml) et extrait a l'ethyl acetate ( 3 x ml) Les extraits rassembles ont
ete laves avec une solution aqueuse de sodium chloride, deshydrates et
evapores Le sirop residuel ( 4 g) a ete chromatographie sur une
colonne de gel de silice ( 150 g), l'elution etant effectuee avec des
melanges a 10:1 et a 3:1 de
toluene et d'ethyl acetate, successivement Les frac-
tions contenant le compose desire ont ete rassemblees et evaporees en
donnant 2,61 g ( 68 %) de compose V Ia' sous
la forme d'une poudre amorphe.
RMN:a CDC 13 3,50 ( 2 H, s), 4,02 ( 3 H, s), 4,33 ( 2 H, s), 4,98 ( 1
H, d), 5,87 ( 1 H, q), 6,65 ( 1 H, s),
6,90 ( 1 H, s), 7,3 ( 25 H, m).
B 3-iodomethyl-71(Z)-2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-
thiazole-4-yl)acetamido benzhydryl-3-cephem-4-carboxylate (VI Ia') Un
melange du derive 3-chloromethylique (V Ia') ( 1,50 g, 1,79 mmole) et
de Na I ( 1,34 g, 8,93 mmoles) dans
de la methyl-ethylketone ( 30 ml) a ete agite a la tempe-
rature ambiante pendant une heure Apres evaporation du solvant, le
residu a ete dissous dans de l'ethyl acetate ( 100 ml) et la solution
a ete lavee avec de l'water, une solution aqueuse de Na 25203 et une
solution aqueuse de Na Cl, deshydratee et evaporee en donnant le
compose VI Ia' indique dans le titre ( 1,47 g, 89 %) sous
la forme d'une poudre amorphe.
RMN: SCDC 13 ppm 3,55 ( 2 H, A Bq), 4,00 ( 3 H, s), 4,25 ( 2 H,
s),4,97 (l H,d), 5,80 ( 1 H, q), 6,65 ( 1 H, s), 6,90 ( 1 H, s),
7,3 ( 25 H, m).
C 71(Z)-2-methoxyimino-2-(aminothiazole-4-yl)acetamido 3
-3 (1-methyl-1-pyrrolidinium)methyll -3-cephem-4-
carboxylate (Ia) Un melange de compose VI Ia' ( 4,5 g, 4,83 mmoles) et
de N-methylpyrrolidine ( 0,65 ml, 6,28 mmoles) dans CH 2 C 12 ( 45 ml)
a ete agite a la temperature ambiante pendant 20 minutes De l'ether(
300 ml) a ete ajoute au melange pour separer le salt quaternaire de la
cephalosporine protegee, que l'on a recueillie par filtration et
traitee avec de l'trifluoroacetic acid (trifluoroacetic acid) A 90 % (
40 ml) a la temperature ambiante pendant 1 heure Le melange a ensuite
ete evapore au-dessous de 20 C sous pression reduite Le residu a ete
triture avec de l'ether, ce qui a donne le trifluoroacetic acid du
compose Ia ( 2,40 g) que l'on a dissous dans du methanol ( 5 ml) et
dont on a traite la solution avec une solution 1 M de 2-
sodium (SEH) dans l'
ethyl acetate
( 8 ml) a la temperature ambiante pendant 30 minutes.
Apres l'addition d'ethyl acetate ( 100 ml), le
precipite ( 1,94 g) forme a ete recueilli par filtration.
L'analyse par chromatographie en phase liquide sous haute pression a
montre que le produit brut etait pur a 7 %
3 2
avec un rapport de 1:8 de l'isomere a 3 l'isomeres 2 La purification
du produit par chromatographie en phase liquide sous haute pression a
ete repetee trois fois (Lichrosorb RP-18, 8 X 300 mm, elution avec du
methanol aqueux a 5 % ou un tampon au ammonium phosphate 0,01 M (p H
7, 2) contenant 5 % de methanol pour obtenir 35 mg ( 1,5 %)du produit
indique dans le titre, sous la forme d'une poudre incolore Purete
estimee (par chromatographie en phase liquide sous haute pression) =
% p f = 150 C (decomposition).
Spectre infra-rouge:K Br cm 1770, 1660, 1620 max Spectre ultra-violet
max tampon au phosphate, p H 7 nm (E) 235 ( 16200), 258 max ( 15400)
Spectre RMN:SD 2 Oppm 2,31 ( 4 H, m), 3,08 ( 3 H, s), 3,63 ( 4 H, m),
4,09 ( 3 H, s), 5,43 ( 1 H, d, J = 4,8 Hz), 5,93 ( 1 H, d), 7,08 ( 1
H, s).
Exemple 2
71(Z)-2-methoxyimino-2-(2-aminothiazole-4-yl)acetamido 3-
3 l( 1-methyl-1-pyrrolidinium)methyll-3-cephem-4-
carboxylate (Ia)
On a ajoute 2,42 g ( 28,5 mmoles) de 1-methyl-
pyrrolidine en une seule portion a la temperature am-
biante a une solution sous agitation de 20,4 g ( 21,9 mmoles) de
compose VI Ia' dans 150 ml de chloride de
methylene anhydre Le melange a ete agite pendant 5 minu-
tes et verse dans 1000 ml d'ethersous agitation energi-
que pour former un precipite qui a ete filtre, lave a l'ether( 5 X 30
ml) et seche sous vide en donnant 19,3 g
du produit protege sous la forme d'une poudre jaune pale.
KBR i Spectre infra-rouge max cm 3400, 1780 (s), 1740,
1675, 1530
Chromatographie sur couche mince: solvant = ethanol-CHC 13 ( 1:3), Rf=
0, 30 (Rf= 0,95 pour le compose VI Ia') La substance solide a ete
dissoute dans 185 ml de melange a 99:1 d'trifluoroacetic acid et
d'water,
agitee pendant 1 heure a la temperature ambiante et con-
centree a environ 30 ml au-dessous de 10 C Le concentre a ete verse
dans 1000 ml d'ethersous agitation energique pour former un precipite
qui a ete filtre, lave a l'ether( 5 X 40 ml) et seche sous vide en
donnant 10, 6 g d'une poudre de couleur jaune pale La poudre a ete
dissoute dans 20 ml de methanol et la solution a ete filtree On a
ajoute au filtrat 45 ml de SEH 0,8 M dans l'ethyl acetate La
suspension resultante a ete versee dans 400 ml d'ethyl acetate et
filtree en donnant 8,08 g d'une substance solide qui consistait en un
melange du compose indique dans le titre et de l'isomere 2
correspondant
( 3/ 12 = 1:8) comme represente par l'analyse par chromato-
graphie en phase liquide sous haute pression ("Lichrosorb RP-18 ",
10-15 % de methanol dans un tampon au phosphate 0,01 M, p H 7) Un
second essai effectue a partir de 28,9 g ( 31,0 mmoles) de compose VI
Ia' a donne 16,0 g du produit 3 2 brut (Ab 3/A 2 = 1:8) L'isolement de
l'isomere A 3 desire du produit brut total ( 24,08 g) par
chromatographie preparative en phase liquide sous haute pression
(systeme 500, Waters Associates, Prep PAK 500/C 18, 5-10 % de CH 3 OH)
a donne 769 mg du compose Ia.
Exemple 3
7-r(Z)-2-methoxyimino-2 ( 2-(2-aminothiazole-4-yl)acetamido-
* 3 l(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyll-3-cephem-4-
carboxylate (Ia) On a effectue une serie d'essais pour determiner
l'effet du solvant,de sa quantite et de la duree de reaction sur
le-ren-
dement en compose Ia et sur le rapport A 3/ 2 dans le produit
reactionnel Le mode operatoire general a ete le suivant: On a ajoute
une solution de N-methylpyrrolidine ( 0,01 ml, 0,097 mmole) dans
l'ether( 0,1 ml) a une sus- pension du derive 3-iodomethylique VI Ia'(
45 mg, 0,048 mmole) dans la quantite indiquee du solvant mentionne, et
on a agite le melange a la temperature ambiante pendant la periode
indiquee Le melange reactionnel a ete dilue a l'ether( 5 ml) et le
precipite resultant a ete recueilli par filtration et melange avec du
trifluoroacetic acid a 90 % Le melange a ete agite pendant 1 heure et
evapore a sec sous pression reduite, a une temperature inferieure a 20
C, 3 2 pour obtenir le produit Le rapport M/ 2 dans le produit a ete
determine par chromatographie en phase liquide sous haute pression
("Lichrosorb RP-18 "; phase mobile, tampon au ammonium phosphate 0,01
M (p H 7,2) contenant 15 % de
3 2
CH 3 OH; temps de retention,A 3 6,60 minutes, A 2 5,56 minutes) Le
rendement en produit et le rapport des
isomeres A 3/a 2 pour chaque essai sont indiques ci-
dessous. Rapport de
VI Ia' (en q)Duree de Rende-
No de au solvant reaction ment Rapport l'essai Solvant (en ml) (min)
(%) 3/2 1 Cli 2 C 1, 1:20 15 73 1/8 2 Cli CI 2-Ether ( 1/1 U) 1:100 15
25 4, '1 3 ethylether Acetate( 1/10) l:100 15 27 4/1 il 4 Acetate
d'ethyleetheAcetate( 1/10) 1:100 60 64 21 Lther 1:100 15 31 D/i 6
ether1:100 60 62 3/1 7 ether1:60 15 55 35/1 8 Lther 1:o U 60 82 1/l
Exemple 4
71(Z)-2-ethoxyimino 2-( 2-aminothiazole-4-yl)acetamidol-
3-l( 1-methyl-1-pyrrolidinium)methvll-3-cephem-4-
carboxylate (Ib) A
3-chloromethyl-71(Z)-2-ethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)benzh
ydryl (V Ib) On a ajoute du phosphorus pentachloride ( 500
mg)a une solution d'acid(Z) 2-ethoxyimino-2-( 2-
tritylaminothiazole-4-yl)acetique (I Vb) ( 1,095 g, 2,4 mmoles) dans
du dichloromethane ( 20 ml) Apres agitation pendant 1 heure a la
temperature ambiante, le melange a ete ajoute en une seule portion a
une solution refroidie a la glace du compose V ( 1,083 g, 2,4 mmoles)
et de bis(trimethylsilyl)acetamide ( 1 ml) dans du dichloromethane (
20 ml) Apres agitation pendant 1/2 heure, le melange reactionnel a ete
verse dans une solution aqueuse a 10 % de sodium bicarbonate ( 200 ml)
et extraite au chloroform ( 100 ml) L'extrait a ete lave a l'water,
deshydrate sur du
magnesium sulfate
et evapore sous pression reduite.
Le residu a ete chromatographie sur une colonne de gel de silice
L'elution au chloroform a donne le compose V Ib sous la forme d'une
poudre amorphe, en
quantite de 1,76 g ( 86 %) -
RMN:6 CD C 13 ppm 1,40 ( 3 H, t, CH 2 CH 3), 3,53 ( 2 H, A Bq, 2-CH
2), 4, 37 ( 2 H, s, -CH 2 C 1), 4,60 ( 2 H, a, -CH 2 CH 3), 4,90 ( 1
H, d, 6-H), 5,89 ( 1 H, d, 7-H), 6,88 ( 1 H, s), (H de thiazole), 6,91
( 1 H, s, (CH de
benzhydryl
B 7 l(Z)-2-ethoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-
yl)acetamidol-3-iodomethyl-3-cephem-4-carboxylate de
diphenylmethyle(VI Ib3-iodomethyl-3-cephem-4-carboxylate Un melange de
compose V Ib ( 1,07 g, 1,25 mmoles) et de Na I ( 562 mg, 2,75 mmoles)
dans l'acetone ( 20 ml) a ete agite pendant 1 heure Le melanae a ete
filtre et le filtrat a ete verse dans de l'water et extrait a l'ethyl
acetate La phase organique a ete laveesuccessivement avec une solution
aqueuse a 5 % de Na 25203, de l'water et une solution aqueuse
saturEede Na Cl, deshydrateesur du magnesium sulfate et evaporeeen
donnant 1,04 g ( 89 %)
du compose VI Ib.
N: XCDC 3 ppm 3,55 ( 2 H, q, 2-CH 2), 4,27 ( 2 H, s, CH 2-I),02 ( 1 H,
d, 6-H), 5,87 ( 1 H, d, 7-H), 6,68 ( 1 H, s,H du noyau de thiazole),
6,93 ( 1 H, s, (CH de
benzhydryl
C 7 l(Z)-2-ethoxyimino-2-( 2-aminothiazole-4-yl)acetamidol-
3-l( 1-methyl-1-pyrrolidinium)methyli-3-cephem-4-
carboxylate (Ib)
Un melange du compose VI Ib ( 333 mg, 0,35 -
mmole) et de N-methylpyrrolidine ( 60 mg, 0,7 mmole) dans CH 2 C 12 (
5 ml)a ete agite pendant 1/2 heure a la temperature ambiante puis
evapore sous vide Le residu a
ete lave a l'etheret dissous dans du trifluoroacetic acid aqueux a 90
%.
Apres repos pendant 1/2 heure a la temperature ambiante, le melange a
ete concentre sous pression ethera ete ajoute au concentre pour
separer le produit quaternise qui a ete recueilli par filtration et
dissous dans une petite methanol La solution a ete
chromatographieesur une colonne de HP-2 ( 40 ml).
L'elution avec du methanol aqueux a 30 %,suivie d'une lyophilisationa
donne 0,062 g d'un melange des isomeres 62 et 3 (a 2:3 = 5:1) Le
melange a ete purifie par chromatographie en phase liquide sous haute
pression ("Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm, 15 % de methanol) et 1 '
l'isomerea 3 (Ib) desire a ete isole sous la forme d'une
poudre jaune pale en quantite de 4,9 mg ( 2,7 %).
Spectre ultra-violet:Xtampon au phosphate,p H 7 nm(f) 235 max
( 15000),258
( 14000)
Resonance magnetique nucleaire: 6 D 20 ppm 1,43 ( 3 H, t), 2,33 ( 4 H,
m), 3,10 ( 3 H, s, 3,64 ( 4 H, m), 4,36 ( 2 H, q), 5,44 ( 1 H, d),,95
( 1 H, d), 7,08 ( 1 H, s). Exemple 5
7-l(Z)-2-( 2-propoxyvimino) -2-( 2-aminothiazole-4-
yl)acetamido -3 l( 1-methyl-1-pyrrolidinium)methy 13-3-
cephem-4-carboxylate (Ic)
A 3-chloromethyl-7 r(Z)-2-(2-propoxyimino)-2-( 2-
tritylaminothiazole-4-yl)acetamidol-3-cephem-4
diphenylmethyl-carboxylate (V Ic)
Un melange d'acid(Z)-2-(2-propoxyimino)-2-( 2-
tritylamino-thiazole-4-yl)acetique (I Vc) ( 707 mg, 1,5 mmole) et de
phosphorus pentachloride ( 344 mg, 1,65 mmole) dans du dichloromethane
( 14 ml) a ete agite a la temperature ambiante pendant 1 heure et
verse dans une solution du compose V ( 677 mg, 1,5 mmole) et de
bis(trimethylsilyl)acetamide ( 1,1 ml, 4, 5 mmoles) dans du
dichloromethane ( 15 ml) Le melange reactionnel a ete agite a la
temperature ambiante pendant 30 minutes, dilue a l'ethyl acetate ( 200
ml) et a l'water ( 3 X 100 ml), deshydrate sur du sodium sulfate et
evapore en donnant 1,4 g ( 100 %) de compose V Ic. K Br -1 Spectre
infra-rouge v maxcm 1
3360, 3020, 3060, 2960, 1785, 1725, 1680, 1520,
1500, 1450, 1375, 1300, 1250, 1160, 1090, 1060,
1010, 990, 840, 740, 700.
Spectre ultra violet: X Et O Hnm(E)240 ( 24600), 260 ( 20700) max
Resonance magnetique nucleaire: 6 3 ppm 1,35 ( 6 H, d, J= 6 Hz), 3,50
( 2 H, s), 4,35 ( 2 H, s) 4,58 ( 1 H, m, J= 6 Hz), 5,00 ( 1 H, d, J=
4,5 Hz),,91 ( 1 H, d-d, J= 4,54 9 Hz;d par D 20 J= 4,5 Hz),
6,68 ( 1 H, s), 6,88 ( 1 H, s), 7,25 ( 25 H, s).
B 3-iodomethyl-7-lL(Z)-2-(2-propoxyimino)-2-( 2-trityl-
diphenylmethyl-aminothiazole (VI Ic) Un melange du compose V Ic ( 500
mg, 0,55 mmole) et d'sodium iodide ( 248 mg, 1,66 mmole) dans
l'acetone ( 10 ml) a ete agite a la temperature ambiante pendant 50
minutes Apres evaporation, le residu a ete dissous dans de l'ethyl
acetate ( 15 ml, la solution a ete lavee
successivement avec une solution aqueuse a 10 % de thio-
sodium sulfate ( 10 ml), de l'water ( 10 ml) et une solu-
tion aqueuse de Na Cl ( 10 ml), deshydratee sur du sodium sulfate et
evaporee en donnant 494 mg ( 90 %) du compose
(VI Ic) indique dans le titre.
Spectre infra rouge: K Br -1 v cm 3360, 3040, 3020, 2960, 1785, 1720,
1680, max
1600, 1520, 1500, 1450, 1370, 1300, 1230,
1150, 1115, 1080, 990, 900, 840, 750, 700,
Spectre ultra violet:
max nm ()240 ( 24900), 260 ( 19400).
max nm n Spectre de resonance magnetique nucleaire: OCDC 13 ppm 1,30 (
6 H, d, J= 6 Hz), 3,37 and 3,70 ( 1 H chacun) d, J = 16 Hz), 4,22 ( 2
H, s), 4,55 ( 1 H, m, J = 6 Hz), 4,95 ( 1 H, d, J= 4,5 Hz), 5,83 ( 1
H, d-d, J= 4,5 F 9 Hz; d par D 2 O), 6,66 ( 1 H, s), 6,87
( 1 H, s), 7,25 ( 25 ( 25 H, s).
C 71(Z)-2-(2-propoxyimino)-2-( 2-aminothiazole-4-
yl)acetamido 3-3-l(I-methyl-1-pyrrolidinium)methyll-3-
cephem-4-carboxylate (Ic) Un melange du compose VI Ic ( 545 mg, 0,55
mmole) et de 1-methylpyrrolidine ( 70 mg, 0,82 mmole) dans du
dichloromethane ( 10 ml) a ete agite a la temperature
ambiante pendant 30 minutes et-dilue a l'ether( 100 ml).
Le precipite resultant a ete recueilli par filtration.
Une solution du precipite dans du trifluoroacetic acid a 90 % ( 4,5
ml) a ete agitee a la temperature ambiante pendant 30 minutes et
evaporee sous vide Le residu a ete triture avec de l'etheren donnant
317 mg du produit brut qui a ete chromatographie sur une colonne de
HP-20 ( 50 ml), elue
avec de l'water ( 500 ml) et du methanol a 30 % ( 500 ml).
L'eluat methanolique a 30 % a ete concentre et lyophilise en donnant
109 mg d'un melange des isomeres 2 et A 3 ( 2/
A 3 = 6/1), dont 100 mg ont ete purifies par chromatogra-
phie en phase liquide sous haute pression ("Lichrosorb RP-18, Me OH a
15 %) en donnant 5 mg ( 3 %) du compose Ic
desire indique dans le titre.
Spectre ultra violet: tampon a p H 7 nm()236 ( 15100), 252 ( 14600)
max Spectre de resonance magnetique nucleaire: 6 D 2 ppm 1,42 ( 6 H,
d, J= 6 Hz), 2,33 ( 4 H, s), 3,10 ( 3 H, s), 3,65 ( 4 H, s), 3,83 4,23
( 1 H chacun, d, J= 17 Hz), 5,45 ( 1 H, d, J= 4,5 Hz), 5,95 ( 1 H, d,
J= 4,5 Hz), 7,05 ( 1 H, s).
Exemple 6
71(Z)-2-allyloxyimino-2-( 2-aminothiazole-4-yl)acetamidol-
3-C( 1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl-3-cephem-4-
carboxylate (Id)
A 71(Z)-2-allyloxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-
yl)acetamido)benzhydryl-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate (V Id)
On a ajoute du bis(trimethylsilyl)acetamide ( 1,1 ml, 4,5 mmoles) a
une suspension du compose V ( 1,35 g, 3 mmoles) dans du methylene
chloride ( 20 ml), et on a agite le melange pendant 30 minutes a la
temperature ambiante jusqu'a ce qu'il devienne une solution limpide Un
melange d'acide
(Z)-2-allyloxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)-
acetique (I Vd) ( 1,40 g, 3,0 mmoles) et de phosphorus pentachloride (
690 mg, 3,3 mmoles) dans du methylene chloride ( 20 ml) a ete
agitependant 15 minutes a la temperature ambiante et verse en une
seule portion dans la solution du compose V trimethylsilyl Le melange
a ete agite pendant 20 minutes a la temperature ambiante et dilue avec
de l'ethyl acetate ( 200 ml), lave avec du sodium bicarbonate aqueux
et de l'water, deshydrate et evapore sous pression reduite Le residu
huileux a ete purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice
(Wako-gel, C-200, 30 g) La colonne a ete eluee avec du chloroform et
les fractions contenant le produit desire ont ete rassemblees Par
evaporation sous pression reduite, on a obtenu le compose indique dans
le titre (V Id) sous la forme d'une poudre amorphe; rendement
2,32 g ( 89 %) Point de fusion 100-115 C (decomposition).
Spectre infra-rouge: K Br -1 VK Brcm 3990, 1790, 1730, 1680, 1530,
1380, 1250, max 1160, 1020 Spectre de resonance magnetique nucleaire
CDC 13 ppm 3,50 ( 2 H, 2-H), 4,32 ( 2 H, s, 3-CH 2), 4,6 6,1 ( 7 H, m,
CH 2 CH=CH 2 et 6,7-H), 6,70 ( 1 H,
s, H de thiazole), 6,90 ( 1 H, s, Ph 2 CH), 7,1-
7,6 ( 30 H, m, protons de phenyl.
Analyse: calcule pour C 48 H 40 N 50552 Cl 1/3 CHC 13:
C % H % N % S % C 1 %
64,05 4,45 7,73 7,08 7,82
trouve: 64,13 4,61 7,50 6,85 7,55
63,99 4,64 7,30 6,85 7,46
B 7 C(Z)-2-Allyloxyimino-2-(tritylaminothiazole)-4-yl) acetamidol
benzhydryl-3-iodomethyl-3-cephem-4-carboxylate (VI Id) Un melange du
compose V Id ( 2,30 g, 2,65 nmoles) et d'sodium iodide ( 2 g, 13,3
mmoles) dans l'
acetone
( 15 ml) a ete agite pendant 1 heure a la temperature anbian-
te puis evapore souspressionreduite Une solution du residu huileux
dans l'ethyl acetate ( 200 ml) a ete lavee avec du sodium thiosulfate
a 10 % et de l'water et evaporee sous pression reduite en donnant le
compose VI Id sous la forme d'une poudre amorphe qui a ete utilisee
dans l'etape
suivante sans autre purification Rendement 2,52 g ( 99 %).
C 71(Z)-2-Allyloxyimino-2-( 2-aminothiazole-4-yl)acetamidol-
3-l( 1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl-3-cephem-4-carboxy-
late (Id) Un melange du compose VI Id ( 478 mg, 0,5 mmole) et de
Nmethylpyrrolidine ( 0,05 ml, 0,5 mmole) dans du
methylene chloride ( 5 ml) a ete agite pendant 20 mi-
nutes a la temperature ambiante et dilue avec de l'ether
( 50 ml) pour faire precipiter le produit quaternise (ren-
dement 500 mg) Un melange du produit quaternise et de trifluoroacetic
acid ( 2 ml) a ete laisse au repos a la temperature ambiante pendant 1
heure et demie et dilue avec de l'etherpour precipiter le
trifluoroacetic acid brut du produit (rendement 265 mg) qui a ete
chromatographie sur une colonne de HP-20 ( 1, 8 x 18 cm) La colonne a
ete eluee avec de l'water et du
methanol aqueux a 30 % L'eluat methanolique a ete eva-
pore sous pression reduite et le residu a ete lyophilise
en donnant une poudre amorphe (rendement 124 mg) qui con-
tenait le produit desire ( 17 %) et l'isomere A 2 corres-
pondant ( 83 %) Le melange a ete purifie par chromatogra-
phie en phase liquide sous haute pression (Lichrosorb RP-18; NH 4 H 2
PO 4 0,01 M (p H 7): CH 3 OH= 85:15) L'eluat a ete acidifie a p H 3
avec de l'hydrochloric acid dilue
et chromatographie sur une colonne de HP-20 ( 1,8 x 10 cm).
La colonne a ete eluee avec de l'water puis avec du methanol aqueux a
30 % L'eluat methanolique a ete evapore sous pression reduite et le
residu a ete lyophilise en donnant le compose (Id) indique dans le
titre, sous la forme d'une poudre amorphe (rendement 13 mg, 5,1 %) P F
155 C (decomposition). K Br -1 Spectre infra-rouge:v K Br cm max
3600-2800, 1770, 1670, 1610, 1530, 1200.
Spectre ultra-violet: tampon a p H 7 max
nm(s) 235 ( 16600), 253 ( 15600).
Resonance magnetique nucleaire:6 D 20 ppm 2,1-2,5 ( 4 H, m, H de
pyrrolidine), 3,10 ( 3 H, s, NCH 3), 3,4-3,8 ( 4 H, m, H de
pyrrolidine), 5,95 ( 1 H, d, 4 Hz, -H),
7,10 ( 1 H, s, H de thiazole).
Exemple 7
7-E 2-(2-Aminothiazole-4-yl)-(Z)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-
acetamido-3 ( 1-methyl-1-pyrrolidinium)methylj-3-cephem-
4-carboxylate (Ie)
A 3-Chloromethyl-7 l(Z)-2-( 2-t-butoxycarbonylprop-2-
oxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acetamidol-
3-cephem benzhydryl (Va) Mode operatoire 1
Un melange d'acid(Z)-2-( 2-t-butoxycarbonyl-
prop-2-oxyimino)-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acetique (II Ia') (
1,94 g, 3,6 mmoles), de DDC ( 742 mg, 3,6 mmoles) et de
N-hydroxybenzotriazole ( 486 mg, 3,6 mmoles) dans du
tetrahydrofuran (tetrahydrofuran) ( 45 ml) a ete agite a la tempera-
ture ambiante pendant 45 minutes, periode pendant laquelle de la
dicyclohexylureas'est separee La dicyclohexylurea a ete enlevee par
filtration et le filtrat a ete melange avec le compose V ( 1,5 g, 3,6
nmloles) Le melange a ete
agite pendant la nuit a la temperature ambiante puis eva-
pore sous vide L'huile residuelle a ete dissoute dans du chloroform (
20 ml), lavee avec une solution aqueuse sa- turee de sodium
bicarbonate et une solution aqueuse
saturee de sodium chloride, deshydratee sur du sul-
magnesium et evaporee a sec Le residu ( 3,9 g) a ete dissous dans un
melange de n-hexane et de CHC 13 ( 1:2) et la solution a ete chargee
sur une colonne de gel de
silice ( 40 g) en utilisant le meme melange de solvants.
Les fractions contenant le compose indique dans le titre ont ete
evaporees sous vide en donnant 1,3 g ( 39 %) du
compose Va fondant au-dessus de 100 C (en se decomposant).
Spectre infra-rouge v K Br cm 3990, 1790, 1715,1690 max Spectre
ultraviolet: Et OH
m Ax nm 240 (E 1 % 280), 265 (E 1 % 190).
max lcm lcm Resonance magnetique nucleaire: OCDC 13 ppm 1,45 ( 9 H,
s), 1, 634 1,66 ( 6 H, S chacun), 3,49 ( 2 H, large s), 4,34 ( 2 H,
s), 4,96 ( 1 H, d, J= 4,5 Hz), 5,90 ( 1 H, d-d, J= 4,5 E 7 5), 6,66 (
1 H, s), 6,86 ( 1 H, s), 7,0-7 5 ( 25 H, m), 8,23
( 1 H, d, J= 7,5 Hz).
Mode operatoire 2 Une solution du compose V ( 1,86 g, 4,49 mmoles)
dans CH 3 CN ( 46,5 ml) a ete traitee avec du
bis(trimethylsilyl)acetamide ( 3,33 ml, 13,5 mmoles) a la temperature
ambiante pendant 50 minutes en donnant une solution claire On a ajoute
a la solution une solution de acidquechloridel'on avait preparee a
partir du compose I Iia' ( 2,56 g, 4,49 mmoles) et de PC 15 ( 1,12 g,
5,38 mmoles) dans du methylene chloride ( 26 ml) Le melange a ete
agite a la temperature ambiante pendant 30 minutes, verse dans de
l'water froide ( 100 ml) et extrait a l'ethyl acetate ( 3 x 50 ml) Les
extraits rassembles ont ete laves avec une solution aqueuse de Na Cl,
deshydratee et evaporee Le sirop residuel ( 5 g) a ete chromatographie
sur une colonne de gel de silice ( 100 g) par elution avec un melange
a 10:1 de toluene et d'ethyl acetate Les fractions contenant le
compose desire ont ete rassemblees et evaporees en donnant 2,84 g
( 65 %) de compose Va.
B 7 L(Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylprop-1-oxyimino)-2-( 2-tri-
tylaminothiazole-4-yl)acetamidoj -3-iodomethyl-3-cephem-4-
benzhydryl-carboxylate (V Ia) Un melange de compose Va ( 500 mg, 0,53
mmole) et de Na I ( 240 mg, 1,6 mmole) dans l'acetone ( 3 ml) a ete
agite pendant 2 heures a la temperature ambiante puis evapore sous
vide On a ajoute au residu 20 ml de CH 2 Ci 2 et 10 ml d'water La
phase organique a ete lavee avec une solution a 10 % en poids/volume
de sodium thiosulfate ( 5 ml) et du sodium chloride aqueux ( 5 ml),
deshydrate sur Mg 504 et evapore a sec en donnant 540 mg ( 90 %) de
compose V Ia sous la forme d'une poudre amorphe
fondant a 106 C (decomposition).
Spectre infrarouge: v K Br cm-1 3350, 1790, 1690.
max Spectre ultra-violet z X Et OH nm 240 (E 1 % 270), max 1 cm
265 (E 1 % 190).
1 cm Resonance magnetique nucleaire: 6 CDC 13 ppm 1,44 ( 9 H,s), 1,65
( 6 H,s), 3,54 ( 1 H), 4,28 ( 2 H,s), 4,98 ( 1 H,d, J= 4,5 Hz), 5,85 (
1 H, dd, J= 4,5 E 7,5 Hz),
6,70 ( 1 H, s), 6,90 ( 1 H, s), 7,1-7,5 ( 25 H,m).
C 7-/2-(2-aminothiazole-4-yl) ( 2)-2-( 2-carboxyprop-2-
oxyimino)-acetamido 7-3-/( 1 1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl 7-
3-cephem-4-carboxylate (Ie) On a laisse reposer a la temperature
ambiante pendant 30 minutes, un melange du derive iodomethylique V Ia
( 538 mg, 0, 51 mmole) et de N-methylpyrrolidine ( 0,079 ml, 0,076
mmole) dans du methylene chloride ( 10,8 ml),puis on l'a dilue avec de
l'ether( 80 ml) Le precipite qui s'est forme a ete recueilli par
filtration et lave a l'etheren donnant 420 mg du produit quaternise
qui a ete
debarrasse du groupe protecteur avec de l'acidtrifluorine-
acetique a 90 % (trifluoroacetic acid) ( 4,2 ml) a la temperature
ambiante pendant une heure Le melange reactionnel a ensuite ete
evapore a sec On a ajoute de l'etherau residu pour
obtenir le trifluoroacetic acid brut du compose Ia ( 245 mg, rende-
ment quantitatif) qui consistait en un melange a 1:4 des
isomeres A 3 et A 2 Leproduitbrutaete soumis a une purifica-
tion par chromatographie en phase liquide sous haute pression L
Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, elution avec un tampon au ammonium
phosphate 0,01 M (p H 7,0) contenant % de CH 30 H 7 La fraction
contenant le produit desire
a ete recueillie et evaporee a un faible volume Le concen-
tre a ete ajuste a un p H d'environ 2 par l'addition de H Cl 1 M et il
a ete charge sur une colonne de HP-20 ( 2 x 15 cm) pour enlever le
salt inorganique La colonne a ete lavee a l'water ( 1000 ml) et eluee
avec du methanol a
% L'eluant a ete evapore et le produit a ete lyophi-
lise en donnant 21 mg ( 10 %) du compose (Ie) indique dans le titre,
sous la forme d'une poudre incolore P F 160 C (decomposition). K Br -1
Spectre infrarouge: v K Br cm 3400, 1775, 1610.
max Spectre ultra-violet ztampon au phosphate, p H 7 nm(E) Max
237 ( 15700), 257 ( 155500).
Resonance magnetique nucleaire 6 D 2 PPM 1,65 ( 6 HI,s), 2,3 ( 4
H,mn), 3, 09 ( 3 H,s), 3,6 ( 4 H,m), 4,0 ( 2 H,m), 5,44 ( 1 H, d, J=
4,8 Hz),,94 ( 1 H,d), 7,15 (IH,s&#x003E;.
EXEMIPLE 8
On a suivi le mode operatoire general de l'exemple 7, a la difference
qu'on a remplace l'acide
(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) -2 ( 2-trityl-
aminothiazole-4-yl)acetique par une quantite equimolaire des
acidssuivants
acid(Z)-2-(t-butoxycarbonylmethoxyimino) -2 ( 2-trityl-
aminothiazole-4-yl) acetique
acid(Z&#x003E; -2 (1-t-butoxycarbonylethoxyimino) -2 ( 2-trityl-
aminothiazole-4-yl) acetique
acid(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylbut-2-oxyimino) -2 ( 2-
tritylaminothiazole-4-yl) acetique
acid(Z) -2 ( 3-t-butoxycarbonylpent-3-oxyimnino) -1 ( 2-
tritylaminothiazole-4-yl) acetique,
acid(Z)-2-(1-t-butoxycarbonylcycloprop-1-oxyimino) -2-
( 2-tritylaminothiazole-4-yl) acetique,
acid(Z)-2-(1-t-butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino) -2-
( 2-tritylaminothiazole-4-yl) acetique, et
acid(Z)-2-(1-t-butoxycarbonylcyclopent-1-oxyimino) -2-
( 2-tritylaminothiazole-4-yl) acetique, et on a produit respectivement
les composes suivants 7-L 2 ( 2-amninothiazole-4-yl)
-(Z)-2-(carboxymethoxyimino)
acetamidol/-3-/( 1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl/73-cephem-
4-carboxylate, 7-L 2 ( 2-aminothiazole-4-yl)
-(Z)-2-(1-carboxyethoxyimino)
acetamido 7/-3-/-(1-methyl-1-pyrrolidinium) methy l/-3-
cephem-4-carboxylate, 3
7-/2-(2-aminothiazole-4-yl)-(Z)-2-(' 1-carboxybut-2-oxyimino)-
acetamidc/ 3-F( 1-r, ethyl-1-pyrrolidinj um) methyl/-3-
cephem-4-carboxylate,
7-/2-(2-aminothiazole-4-yl)-(Z)-2-( 3-carboxypent-3-oxy-
imino)-acetamidc-/-3-/-(l-riethyl-1-pyrrolidinium)methyl/-
3-cephem-4-carboxylate,
7-F 2-(2-aminothiazole-4-yl)-( 7,)-2-(l-carboxycycloprop-1-
oxyimino)-acetamid/ 3-F( 1-methyl-1-pyrrolidinium) methy:/
3-cephem-4-carboxylate,
7-/2-(2-aminothiazole-4-yl)-(Z)-2-(l-carboxycyclobut-1-
oxyimino)acetamid 6-/ 3-/-(1-methyl-1-pyrrolidinium)methy l/-
3-cephem-4-carbloxylate, et
7-/2-(2-aminothiazole-4-yl)-(Z)-2-(l-carboxycyclopent-1-
oxyimino) acetamidc;-/-3-F( 1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl/-
3-cephem-4-carboxylate, respectivement.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Composes caracterises en ce qu'ils repondent a la formule: o s N C
LI" NH t S
R H S OR 2
dans laquelle R 1 est l'hydrogen ou un groupe classique protegeant la
fonction amino et R 2 est un groupe alkyl a chaine droite ou a chaine
ramifiee contenant 1 a 4
atomes de carbon, un groupe allyl, 2-butenyl ou 3-
butenyl ou un groupe de formule:
R 3 _ C 1-R 4
COOH dans laquelle R 3 et R representent chacun, independamment,
l'hydrogen, le groupe methyl ou le groupe ethyl, ou bien R 3 et R 4
peuvent former, conjointement avec l'atome de carbon auquel ils sont
lies, un noyau cycloalkylidene contenant 3 a 5 atomes de carbon, ce
compose existant
egalement sous la forme d'un salt non toxique, pharmaceuti-
quement acceptableou d'un esterphysiologiquement hydroly-
sable ou d'un produit de solvatation.
2 Le 7-/(Z)-2-methoxyimino-2-( 2-aminothiazole-
4-yl)acetamido 7-3-/(IL-methyl-1-pyrrolidinium) -methy 17-3-
cephem-4-carboxylate, le 7-/_(Z)-2-ethoxyimino-2-( 2-amino-
thiazole-4-yl)acetamido/-3-(1-methyl-1-pyrrolidinium)-
methyl 17-3-cephem-4-carboxylate, le 7-/(Z)-2-( 2-propoxy-
imino)-2-( 2-aminothiazole-4-ylacetamido 7/-3-( 1-methyl-1-
pyrrolidinium)methyl 3-cephem-4-carboxylate, le 7-/(Z)-
2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazole-4-yl)-acetamido 7-3-( 1-nethyl-1-
pyrrolidinium)methyl 7-3-cephen-4-carboxylate ou un salt non toxique
phannaceutiquement acceptable ou un produit de solvatation de ces
compo-
ses ou le 7-/Z ( 2-aminothiazole-4-yl)
(Z)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido 7-3-/f
1-mxthyl-1-pyrrolidinium) methyl 7-3-cephem-4-carboxylate
ou un salt non toxique pharmaceutiquoeent acceptable ou un
esterphysio-
logiquement hydrolysable ou un produit de solvatation de ce compose
sui-
vant la revendication 1.
3 Conposition antibacterienne, caracterisee en ce qu'elle comprend une
quantite efficace du point de vue antibacterien d'au-irmoins
un compose suivant la revendication 1, de preference le
7-/TZ)-2-mnethoxy-
imino-2-(2-aminothiazole-4-yl)-acetamido-73-/1-methyl-1-pyrrolidinium)
-
methyl 7-3-cephem-4-carboxylate ou un salt non toxique
pharmaceutiquement acceptable ou un produit de solvatation de ce
compose et un excipient
pharmaceutique inerte.
4 Composition antibacterienne sous la forne posologique unitaire,
caracterisee en ce qu'elle contient environ 50 a environ 1500 mg d' au
moins un compose suivant la revendication 1 et un excipient
pharmaceutique inerte, le compose etant de preference le 7-/TZ)-2-
methoxyimino-2-(2-aminothiazole-4-yl)-acetamido 7-3-/T 1
-m"thyl-1pyrro-
lidiniun)}mthyl-3-cephem-4-carboxylate ou un salt non toxique
pharmaceu-
tiquement acceptable ou un produit de solvatation de ce compose.
Composition antibacterienne active contre des bacteries
Gram-negatives, caracterisee en ce qu'elle
comprend une quantite efficace du point de vue anti-
bacterien d'au moins un compose suivant la revendication 1,
dans lequel R 1 a la definition donnee dans la revendi-
cation 1 et R 3 et R representent chacun, independamment, l'hydrogen,
le groupe methyl ou le groupe ethyl, ou bien R et R peuvent former,
conjointement avec l'atome
de carbon auquel ils sont lies, un noyau cycloalkyli-
dene contenant 3 a 5 atomes de carbon, ou un salt non
toxique pharmaceutiquement acceptable, un esterphysiolo-
giquement hydrolysable ou un produit de solvatation de ce compose et
un excipient pharmaceutique inerte, le
compose etant de preference le 7-/2-( 2-aminothiazole-4-
yl) (Z)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido 7-3-/( 1-
methyl-3-/( 1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl/-3-cephem-4-
carboxylate ou un salt non toxique pharmaceutiquement acceptable, un
esterphysiologiquement hydrolysable ou
un produit de solvatation de ce compose.
6 Composition antibacterienne active contre des bacteries
Gram-negatives sous la forme posologique unitaire, caracterisee en ce
qu'elle comprend environ 50 a environ 1500 mg d'au moins un compose
suivant la revendication 1, dans lequel R 1 a la definition donnee
dans la revendication 1 et R 3 et R 4 representent inde-
pendamment l'hydrogen, le groupe methyl ou le groupe ethyl ou bien R 3
et R 4 peuvent former, conjointement avec l'atome de carbon auquel ils
sont lies, un noyau cycloalkylidene contenant 3 a 5 atomes de carbon,
de
preference le 7-/2 (2-aminothiazole-4-yl) (Z)-2-( 2-carboxy-
prop-2-oxyimino)acetamido 7-3-/( 1-methyl-1-pyrrolidinium)
methyl/-3-cephem-4-carboxylate ou un salt non toxique phar-
maceutiquement acceptable ou un esterphysiologiquement
hydrolysable ou un produit de solvatation de ce compose.
7 Procede de preparation de composes de formule O N v C NH i S dans
laquelle R est l'hydrogen ou un groupe classique protegeant la
fonction amino et R est un groupe alkyl a chaine droite ou a chaine
ramifiee contenant 1 a 4
atomes de carbon, un groupe allyl, 2-butenyl ou 3-
butenyl ou represente un groupe de formule
R 3 -C R 4
COOH dans laquelle R 3 et R 4 representent chacun, independamment,
l'hydrogen, le groupe methyl ou le groupe ethyl, ou
3 4
bien R 3 et R 4, pris conjointement avec l'atome de carbon auquel ils
sont lies, peuvent representer un noyau cycloalkylidene contenant 3 a
5 atomes de carbon, ou d'un salt non toxique pharmaceutiquement
acceptable, d'un esterphysiologiquement hydrolysable ou d'un produit
de solvatation de ce compose, procede caracterise en ce qu'il consiste
a acyler un compose de formule S C 2 I la XVI NX CH-
COOB 1
ou un derive N-silylique de cN-silyl compose, formule dans laquelle Bl
est l'hydrogen ou un groupe classique protegeant la fonction
carboxyle,avec un derive acylant d'un acidde formule
N C-COOHII
XVII ou
2 R 2
B 2 HN S/
N C-COOH
B HNO XI Ia B HN S O XVI Ia dans laquelle B est un groupe classique
protegeant la fonction amino, B 3 est un groupe classique protegeant
la fonction carboxyl et R 3 et R 4 ont les definitions donnees
ci-dessus, pour produire un compose de formule o N C NH s B 2 B 2 H
&#x003E;s2 X 2-V R O 03p A 3 COOB ou o N C, NH s
N C-WC NH S 2
R'34 SR 4 COOB
COOB 3
dans laquellmner ensuite tout groupe alkyl p chane droite outeur.
achaine ramifiee contenant 1 a 4 atomes de carbon, allyl, 2-butenyl ou
3-butenyl, ou represente un groupe 108 Procede de preparation de
composes de formule O R-k NH R
3 I 1 4
R 2C -R
COOH dans laquelle R 3 et R representent chacun, independamment,
l'hydrogen, le groupe methyl ou le groupe ethyl, ou
3 4
bien R et R peuvent former, conjointement avec l'atome de carbon
auquel ils sont lies,un noyau cycloalkylidene contenant 3 a 5 atomes
de carbon, et de leurs salts non toxiques pharmaceutiquement
acceptables, leurs esters physiologiquement hydrolysables ou leurs
produits de solvatation, procede caracterise en ce qu'il consiste a
faire reagir un compose de formule: S
N X CNH A S) XIV
B 2 HN \o R 2 XCH 2 I ou 1 N \ i 8 -NH B 2 HN / H 2 XI Va
RS LR H 21
R 3 R 4 CO
COOB
COOB 3
2 o 3 4 dans laquelle R 2, R et R 4 ont les definitions donnees
ci-dessus, Bl et B 3 sont des groupes classiques protegeant
la fonction carboxyl, B est un groupe classique prote-
geant la fonction amino, avec la N-methylpyrrolidine pour produire un
compose de formule O s N C-I Nil 10
// \\"
Bo H il NH-
O R 22
ou O 3
N C -C NH S-
B 2 HA" \\&#x003E; N Xva s 2 2 puis a eliminer tous groupes
protecteurs par des moyens classiques.
9 Procede suivant l'une des revendications
7 et 8, pour la preparation du 7-/2-( 2-aminothiazole-4-
yl)-(Z)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido
7-3-/(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl/7-3-cephem-4-carboxylate (Ie) ou
d'un salt non toxique pharmaceutiquement acceptable, d'un
esterphysiologiquement hydrolysable ou d'un produit de solvatation de
ce compose, procede caracterise en ce
qu'il consiste a faire reagir un melange de 7-amino-3-
benzhydryl chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate, d'acide
(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-( 2-tritylamino-
thiazole-4-yl)acetique, DCC, de N-hydroxybenzotriazole dans
un solvant organique pour former le 3-chloromethyl-7-/TZ)-
2-( 2-tert-butoxycarbonylprop-2-oxyimino-2-( 2-tritylamino-
thiazole-4-yl)-acetamido/-3-cephem-4-carboxylate de
benzh3-cephem-4-carboxylate-
dryle (If) ou bien, a titre de variante, a faire reagir un melange de
benzhydryl 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate et de
bis(trimethylsilyl)acetamide avec
un acid(Z)-2chloride( 2-t-butoxycarbonylprop-2-oxy-
imino)-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acetique, pour former le compose
(If), puis a faire reagir ce dernier avec un
iodide, pour obtenir le 7-Z(Z)-2-( 2-t-butoxycarbonylprop-2-
oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)-acetamido 7-3-
benzhydryl iodomethyl-3-cephem-4-carboxylate (Ig) que l'on fait
ensuite reagir avec la N-methylpyrrolidine dans un solvant organique
pour obtenir le compose (Ih), et finalement, a eliminer la protection
du compose (Ih) pour obtenir le compose (Ie) indique dans le titre,
fondant a 160 C en se decomposant et/ou, le cas echeant, a convertir
le compose (Ie) en ses salts non toxiques pharmaceutiquement
acceptables, ses esters physiologiquement hydrolysables
et ses produits de solvatation.
Procede suivant l'une des revendications 7
et 8, pour la preparation de composes de formule: o C N C and Nil-/
&#x003E; R/H \l" N dans laquelle R 1 est l'hydrogen et R 2 est le
groupe methyl, ethyl, isopropyl, ou allyl, ou d'un salt non toxique,
pharmaceutiquement acceptable ou d'un produit de solvatation de ce
compose, procede caracterise en ce qu'il consiste a faire reagir un
melange de benzhydryl 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate et
de bis-(trimethylsilyl)acetamide avec un
acid(Z)-2-methoxyimino-2chloride( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acetique
ou d'acid(Z)-2-ethoxyimino-2-( 2-tritylamino-thiazole-4-
yl)acetique ou d'acid(Z)-2-(2-propoxyimino)-2-( 2-trityl-
amino-thiazole-4-yl)acetique ou d'acid(Z)-2-allyloxy-
imino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acetique pour former
le derive condense correspondant contenant un groupe 2-
methoxyimino ou 2-ethoxyimino ou 2-propoxyimino ou 2-
allyloxyimino, puis a faire reagir le derive condense avec un iodide
pour obtenir le derive
3-iodomethyl
correspondant, a faire ensuite reagir ledit derive 3-iodo-
methylique avec la N-methyl-pyrrolidine dans un solvant organique ou
dans un melange de solvants organiques pour obtenir le derive de
pyrrolidinium correspondant et, finalement, a eliminer la protection
dudit derive de
pyrrolidinium pour obtenir le 7-/(Z)-2-methoxyimino-2-( 2-
aminothiazole-4-yl)acetamido/73-/1 (1-methyl-1-pyrrolidinium)-
methyl 17-3-cephem-4-carboxylate ou le 7-/(Z)-2-ethoxyimino-
2-( 2-aminothiazole-4-yl)acetamidol-3-/(l-methyl-1-pyrroli-
dinium)-methyl 7-3-cephem-4-carboxylate ou le 7-/(Z)-2-
( 2-propoxyimino) -2-(2-aminothiazole-4-yl)acetamido_-3-
( 1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl/-3-cephem-4-carboxylate, ou le
7-/(Z)-2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazole-4-yl)
acetamido 7-3-/(1-methyl-1-pyrrolidinium)m 6thyl/-3-cephem-
4-carboxylate et/ou, le cas echeant, a convertir lesdits derives
elimines des groupes protecteurs en un salt ou produit de solvatation
non toxique pharmaceutiquement
acceptable.
? ?
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the relative positions of currently selected key terms within the full
document length.<br/><br/>You can then click the markers to jump to
general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [550][_]
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