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[5][_]
Molecule
(64/ 176)
[6][_]
dimethylformamide
(18)
[7][_]
SOMATOstatin
(16)
[8][_]
acetic acid
(16)
[9][_]
dichloromethane
(13)
[10][_]
water
(11)
[11][_]
GLUCAGON
(10)
[12][_]
methanol
(6)
[13][_]
-NH
(4)
[14][_]
trifluoroacetic acid
(4)
[15][_]
dicyclohexylcarbodiimide
(4)
[16][_]
hydroxybenzotriazole
(3)
[17][_]
triethylamine
(3)
[18][_]
isopropanol
(3)
[19][_]
butanol-1
(3)
[20][_]
phosphate
(2)
[21][_]
acetate
(2)
[22][_]
chlorine
(2)
[23][_]
silver
(2)
[24][_]
silver nitrate
(2)
[25][_]
hydrogen sulfide
(2)
[26][_]
potassium ferricyanide
(2)
[27][_]
sec-butyl alcohol
(2)
[28][_]
anisole
(2)
[29][_]
N-ethyldiisopropylamine
(2)
[30][_]
trifluoroacetate
(2)
[31][_]
pyridine
(2)
[32][_]
DES
(1)
[33][_]
CF
(1)
[34][_]
Phe-NH-
(1)
[35][_]
-NH-NH
(1)
[36][_]
-CO-
(1)
[37][_]
Phe
(1)
[38][_]
hydrochloride
(1)
[39][_]
sulfate
(1)
[40][_]
citrate
(1)
[41][_]
benzoate
(1)
[42][_]
succinate
(1)
[43][_]
ascorbate
(1)
[44][_]
thioanisole
(1)
[45][_]
ethanedithiol
(1)
[46][_]
mercaptoethanol
(1)
[47][_]
cysteinethiol
(1)
[48][_]
lysine
(1)
[49][_]
indole
(1)
[50][_]
tryptophane
(1)
[51][_]
hydrogen fluoride
(1)
[52][_]
mercury
(1)
[53][_]
iodine
(1)
[54][_]
phenylpropionic acid
(1)
[55][_]
hydrazine
(1)
[56][_]
Boc-Cys(Acm)-OH
(1)
[57][_]
divinylbenzene
(1)
[58][_]
Boc-
(1)
[59][_]
Cys(Acm)-OH
(1)
[60][_]
dicyclohexylurea
(1)
[61][_]
cysteine
(1)
[62][_]
AcOH
(1)
[63][_]
CH3
(1)
[64][_]
barium carbonate
(1)
[65][_]
ethylether acetate
(1)
[66][_]
nitrogen
(1)
[67][_]
silver sulfide
(1)
[68][_]
ammonium acetate
(1)
[69][_]
ammonia
(1)
[70][_]
Physical
(73/ 98)
[71][_]
5 percent
(8)
[72][_]
2 min
(8)
[73][_]
1 percent de
(2)
[74][_]
100 ml
(2)
[75][_]
10 ml
(2)
[76][_]
5 min
(2)
[77][_]
15 min
(2)
[78][_]
3 equivalents
(2)
[79][_]
1 h
(2)
[80][_]
3 h
(2)
[81][_]
70 ml
(2)
[82][_]
20 ml
(2)
[83][_]
2 N
(2)
[84][_]
50 percent
(1)
[85][_]
0.1-10 mg
(1)
[86][_]
4 min
(1)
[87][_]
2 percent de
(1)
[88][_]
3,5 milliequivalents
(1)
[89][_]
17 g
(1)
[90][_]
1,2 milliequivalent
(1)
[91][_]
23,3 g
(1)
[92][_]
30 min
(1)
[93][_]
72 h
(1)
[94][_]
de 0,55 mole
(1)
[95][_]
25 min
(1)
[96][_]
10 percent de
(1)
[97][_]
1 min
(1)
[98][_]
2 min.
(1)
[99][_]
de 3 equivalents
(1)
[100][_]
10 g
(1)
[101][_]
33 ml
(1)
[102][_]
66 ml
(1)
[103][_]
8 ml
(1)
[104][_]
24 h
(1)
[105][_]
[a]D = -12
(1)
[106][_]
6 g
(1)
[107][_]
35 min
(1)
[108][_]
de 60 ml
(1)
[109][_]
5 ml
(1)
[110][_]
4 ml
(1)
[111][_]
de 150 ml
(1)
[112][_]
50 ml
(1)
[113][_]
5 g
(1)
[114][_]
de 15 ml
(1)
[115][_]
43,5 ml
(1)
[116][_]
0,46 N
(1)
[117][_]
40 min
(1)
[118][_]
90 ml
(1)
[119][_]
pH 6,5
(1)
[120][_]
450 ml
(1)
[121][_]
3,80 g
(1)
[122][_]
22 ml
(1)
[123][_]
190 ml
(1)
[124][_]
28 ml
(1)
[125][_]
16 h
(1)
[126][_]
300 ml
(1)
[127][_]
10 min
(1)
[128][_]
de 200 ml
(1)
[129][_]
18 h
(1)
[130][_]
de 5 g
(1)
[131][_]
15 g
(1)
[132][_]
2 h
(1)
[133][_]
pH 5
(1)
[134][_]
2,5 percent
(1)
[135][_]
70 percent
(1)
[136][_]
30 percent
(1)
[137][_]
[a]D = -35
(1)
[138][_]
[a]D = -29,7
(1)
[139][_]
[a]D = -19,6
(1)
[140][_]
33 percent
(1)
[141][_]
220 g
(1)
[142][_]
de 50 percent
(1)
[143][_]
10 mg
(1)
[144][_]
Generic
(24/ 85)
[145][_]
PEPTIDE
(22)
[146][_]
ACID
(9)
[147][_]
amino acid
(8)
[148][_]
amine
(6)
[149][_]
salts
(5)
[150][_]
HYDRAZIDE
(4)
[151][_]
thiol
(4)
[152][_]
alcohol
(4)
[153][_]
ether
(4)
[154][_]
methyl ester
(3)
[155][_]
addition salt
(2)
[156][_]
primary amine
(2)
[157][_]
alpha-aminoacid
(1)
[158][_]
tetradecapeptide
(1)
[159][_]
amide
(1)
[160][_]
nonapeptides
(1)
[161][_]
benzyl ester
(1)
[162][_]
acyl
(1)
[163][_]
anhydrides
(1)
[164][_]
esters
(1)
[165][_]
metal
(1)
[166][_]
cysteines
(1)
[167][_]
disulfide
(1)
[168][_]
sugar
(1)
[169][_]
Substituent
(11/ 26)
[170][_]
acetamidomethyl
(6)
[171][_]
methylsulfonylethoxycarbonyl
(5)
[172][_]
Boc
(4)
[173][_]
chloromethyl
(2)
[174][_]
benzyl
(2)
[175][_]
tert-butyloxycarbonyl-(Boc)
(2)
[176][_]
ALPHA-HYDRAZINO
(1)
[177][_]
phenyl
(1)
[178][_]
hydroxymethyl
(1)
[179][_]
trityl
(1)
[180][_]
(L)-?-hydrazino
(1)
[181][_]
Gene Or Protein
(9/ 25)
[182][_]
GROWTH HORMONE
(7)
[183][_]
Etre
(7)
[184][_]
INSULIN
(5)
[185][_]
DANS
(1)
[186][_]
CES
(1)
[187][_]
Aminopeptidases
(1)
[188][_]
Carboxypeptidases
(1)
[189][_]
Est-a
(1)
[190][_]
Sys
(1)
[191][_]
Chemical Role
(2/ 10)
[192][_]
hormone
(9)
[193][_]
inhibitory
(1)
[194][_]
Disease
(4/ 4)
[195][_]
Acromegalia
(1)
[196][_]
Sugar Diabetes
(1)
[197][_]
Toxicity
(1)
[198][_]
Tic
(1)
[199][_]
Organism
(1/ 1)
[200][_]
rats
(1)
[201][_]
Polymer
(1/ 1)
[202][_]
Sephadex
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2522655A1
Family ID 8141298
Probable Assignee Sanofi Sa
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title ANALOGUES DE LA SOMATOstatin POSSEDANT UNE LIAISON DU TYPE
HYDRAZIDE ET MEDICAMENTS EN CONTENANT
EN Title SOMATOSTATIN ANALOGUE NONA:PEPTIDE(S) CONTAIN ALPHA-HYDRAZINO
ACID - INHIBIT GROWTH HORMONE AND GLUCAGON SECRETION, WITHOUT
AFFECTING INSULIN AND GASTRIC SECRETION, AND HAVE LONGER ACTIVITY
DURATION
Abstract
_________________________________________________________________
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DES ANALOGUES DE LA SOMATOstatin,
CARACTERISES EN CE QU'ILS REPONDENT A LA FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
ET LES salts PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES DE CES PRODUITS, ET LES
MEDICAMENTS EN CONTENANT.
Somatostatin analogues of formula (I) and their salts are new. In (I),
X1 and X2 are each -NH-A and A is an alpha-aminoacid residue, pref.
Phe-NH- i.e. the X1, X2 group is -NH-NH-CH(CH2-phenyl)-CO-. (I) are
compared with somatostatin in tests showing their effect on the
secretion of insulin, glucagon, growth hormone (growth hormone) and
gastric juices. The concentration to inhibit 50 percent of hormone
secretion was determined and converted to activity percent
(somatostatin = 100). (I) inhibit growth hormone secretion strongly
and may be used to treat acromegalia. The different inhibitory action
against insulin and glucagon allows (I) to be used in insulin and
non-insulin dependent sugar diabetes treatment. The fact that (I) does
not inhibit gastric secretion and has better resistant to proteolytic
enzymes (i.e. longer half-life) than somatostatin make them very
useful. (I) are also easier to synthesise (9 amino acid chain as
opposed to 14 of somatostatin. (I) have low toxicity and may be
administered by subcutaneous; intramuscular or intravenous injection,
generally in doses of 0.1-10 mg.
Description
_________________________________________________________________
Analogues de la somatostatin possedant une liaison du type hydrazide
et medicaments en contenant.
La somatostatin est un tetradecapeptide de structure
(les abreviations sont celles de 1 greater than IUPAC - J. Biol. Chez.
1972, 247, page 977) et qui inhibe les secretions endogenes d'hormone
de croissance (CH), d'insuline et de glucagon. Ce meme peptide reduit
egalement de facon notable les taux des secrtions digestives. La
demi-vie biologique de la somatostatin est tres courte (4 min
environ), car elle est tres vite hydrolysee in vivo par des enzymes
proteolytiques ou bien degradee par des aminopeptidases et des
carboxypeptidases.
C'est pour cette raison qu'un grand nombre d'analogues ont ete decrits
par differents auteurs en vue d'obtenir soit des dissociations
d'activite biologique ou bien une demi-vie biologique prolongee.
Les derives de la presente invention se caracterisent psr la presence
d'une liaison de type hydrazide 9 la place de la liaison amide
habituelle entre deux amino acids,
- Ceci se traduit pour les nouvelles molecules par une meilleure
resistance b la protholyse, car ce type de liaison n est pas reconnu
par les enzymes proteolytiques responsables de la degradation
biologique rapide in vivo.
- Une autre consequence particulierement impor- tante concerne la
dissociation des activites biologiques presentees par les nouvelles
molecules par rapport la somatostatin prise comme produit de
reference, aussi bien au niveau de l'inhibition des trois hormones de
base impliquees dans le diabete (insuline, glucagon et growth hormone)
qu'au niveau de l'inhibition des secretions digestives.
- Un autre avantage non negligeable de ces produits se situe au niveau
de l'acesssibilite chimique. En effet, ces composes sont des
nonapeptides et, par voie de consequence, sont plus faciles A preparer
que la sonratosratine (14 amino acids).
Ces produits repondent a la formule generale dans laquelle X1 ou X2
representent un groupe de type -NH-A, dans lequel A designe un reste
d'acida-amiiie et, de preference -Nll-Phe, c'est-a-dire le groupe
Ces composes sont toujours utilises sous forme d'un addition salt
comme le hydrochloride, le sulfate, phosphate, acetate, galate,
citrate, benzoate, succinate, ascorbate... Ces salts pourront etre
obtenus en dissolvant le compose dans l'water et en presence de deux
equivalents d'acidet en soumettant ensuite l'ensemble a une
lyophilisation. Le addition salt prefere est l'acetate.
Les produits (I) ont ete synthetises selon la technique de synthese en
phase solide decrite par Merrifield R.B.
(J. Amer, Chem. Soc. 1963, 85, 2149-2154).
Le support insoluble utilise est un polymere
I ou 2 percent de divinylbenzisle chloromethyl, de telle facon qu'il
poss;de de 1 3,5 milliequivalents de chlorine par gramme de resine.
Les groupements chloromethyl peuvent etre transformes en groupes
hydroxymethyl par des methodes connues. Le peptide est lie au polymere
par une liaison de type benzyl ester.
Le premier aminoacide (aminoacide C-terminal du peptide) est fixe sur
la resine selon une methode connue, de preference celle de Marglin
(Marglin, Tetrahedron Lette, 1971, 3145)
L'aminoacide suivant dont la fonction primary amine en a a ete
protegee par un groupe de type acyl ou urethanne est alors couple avec
le premier aminoacide fixe sur la resine.
Comme groupe protecteur de la fonction amine, on utilise de prdJfe-
rence le groupe tertioburyloxycarbonyle (Boc).
Apres couplage, on elimine le groupe protecteur de la fonction primary
amine par une methode convenable. En particulier,dans le cas du groupe
Boc, on elimine le groupe protecteur par acidolyse de preference par
l'trifluoroacetic acid en solution dans le dichloromethane, en
presence d'agents protecteurs tels que llanisole, le thioanisole,
l'ethanedithiol ou le mercaptoethanol.
On repete ensuite les operations de couplage et de deprotection avec
chacun des amino acidssuivants. Dans le cas de la cysteinethiol, le
groupement thiol doit entre protege par un groupe protecteur tel que
benzyl, benzyl substitue, trityl, benzhydride, acetamidomethyl
(acetamidomethyl). On utilise preferentiellement le groupe
acetamidomethyl. Pour la lysine, la fonction amine en t doit etre
protegee.
On peut utiliser les protections decrites dans la litterature. La
protection preferentiellement utilisee ici sera le groupe
methylsulfonylethoxycarbonyl (methylsulfonylethoxycarbonyl).
Enfin, les essais effectues ont montre qu'il n'etait pas necessaire de
proteger la fonction alcoholde la.thrSonine d'une part, et le noyau
indole du tryptophane,d'autre part.
Les aminoacides proteges sont couples par l'une des'methodes connues,
par exemple apres activation par le dicyclohexylcarbodiimide
(dicyclohexylcarbodiimide) ou par formation d'anhydridesmixtes ou
esters actives. Preferentiellement, on utilise ici l'activation avec
le dicyclohexylcarbodiimide en presence d'hydroxybenzotriazole
(hydroxybenzotriazole) dans un melange de
dimethylformamide-dichloromethane (1/1). L'evolution du couplage est
suivie par le test a la ninhidrine (Kaiser E. et coll. Analyt.
Biochem. 1970, 34, 595).
Lorsque le peptide desire a ete synthetise sur la resine, il est clive
par une methode connue. On peut utiliser la methode du hydrogen
fluoride qui elimine en meme temps certaines protections. On prefere
utiliser ici la transesterification par le methanol en presence de
triethylamine qui conduit a l'methyl ester du peptide protege. Les
protections Boc, methylsulfonylethoxycarbonyl, methyl ester et
acetamidomethyl sont eliminees successivement par les methodes
habituelles, avant oxydation.
Par exemple, on peut. Eliminer le Boc par l'acide tri1uoroacetiquacid,
le methylsulfonylethoxycarbonyl et l'methyl ester par traitement
basique (soude ou baryte par exemple) et i'acetamidomethyl par un
metal lourd (mercury ou silver). On elimine preferentiellement les
acetamidomethyl par le silver nitrate et on regenere les thiols par
barbotage de hydrogen sulfide. Parmi les methodes de cyclisation
decrites relies que l'oxydation par l'air, l'oxygbne.l'iodine, etc.,
on utilise pre ferentiellement le potassium ferricyanide.
Pour introduire la liaison hydrazide, le procede le plus aise consiste
a synthetiser au prealable l'a-hydrazinoacide correspondant. Ainsi,
l'(L)-?-hydrazino-ss-phenylpropionic acid peut etre prepare selon la
methode de Kazuo et coll. (Tetrahedron
Lettes, 31, 2701, 1975). Avant son introduction en sequence, la
fonction hydrazine a ete protegee par le groupement
tert-butyloxycarbonyl-(Boc).
Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la
portee.
PLETHODES CENERALES DE SYNTHESE
EXEMPLE 1
A) - Mise en place de la Boc-Cys(Acm)-OH sur la resine.
17 g de polymere a 1 percent de divinylbenzene et subs titube a 1,2
milliequivalent de chlorine par gramme sont mis en suspension dans 100
ml de dimethylformamide et on ajoute 23,3 g de Boc-
Cys(Acm)-OH. Apres 30 min, on ajoute 10 ml de triethylamine et agite
72 h temperature ambiante. La resine est alors filtree, lavee trois
fois par du dimethylformamide (dimethylformamide), trois fois par un
melange sec-butyl alcohol-eau (3/1 vol/vol), trois fois par
l'sec-butyl alcohol, puis quatre fois par du dichloromethane. Apres
sechage sous vide, on obtient une resine avec une charge de 0,55 mole
d'aminoacide par gramme.
B) 1) - Cycle des operations pour ltintroduction d'un acida-amine.
L'introduction d'un nouvel amino acid comprend dans un premier temps
une phase de deprotection selective afin de liberer l'amine de
l'aminoacide precedent qui va servir de point d'ancrage pour l'amino
acid suivant.
La deprotection est effectuee par un traitement par l'trifluoroacetic
acid de la resine dans la cellule de travail.
On effectue ensuite une serie d'operations de lavage et
neutralisation, puis on procede b la phase de couplage du nouvel
aminoacide suivie elle aussi d'operations de lavage.
On est amene a effectuer la cascade d'operations suivantes
1 - Lavage par: trifluoroacetic acid/dichloromethane (4/6) contenant 5
percent d'anisole et 57 d'ethanedithiole pendant 5 min
(deprotection);
2 - repetition de l'operation n 1 pendant 25 min;
3' - lavage par le dichloromethane: trois fois 2 min;
4 - lavage par l'alcool tertioamyliqualcohol: une fois 2 min;
5 - lavage par le dichloronethane: trois fois 2 min;
6 - lavage par une solution a 10 percent de N-ethyldiisopropylamine
dans le dichloromethane: trois ois 5 min (neutralisation); 7" - lavage
par le dichloromethane: trois fois 2 min;
8 - lavage par l'alcool tertioamyliqualcohol: une fois 2 min;
9 - lavage par le dichloromethane: quatre fois 2 min; 10 - couplage de
l'aminoacide; 110 - lavage par dimethylformamide-dichloromethane
(1/1): deux fois
2 min; 12 - lavage par le dichloromethane: une fois 2 min; 13 - lavage
par l'alcool tertioamyliqualcohol; une fois 1 min; 140 - lavage par du
dichloromethane: quatre fois 2 min.
2) - Technigue generale de couplage d'un acidand alpha-amine.
On agite pendant 15 min a 0 C le melange de 3 equivalents d'aminoacide
convenablement protege (par rapport au peptide accroche sur la
resine), 3 equivalents de dicyclohexylcarbodiimide et 3 equivalents
d'hydroxybenzotriazole dans un melange de
dimethylformamide-dichloromethane (1/1 vol/vol). La dicyclohexylurea
formee est eliminee par filtration et lavee, puis le filtrat est
introduit dans la cellule de travail.
Si le couplage n'est pas termine apres 1 h (test de Faiser) on rajoute
1 percent de N-ethyldiisopropylamine dans la cellule; si le couplage
n'est toujours pas termine apres 3 h, on repute les operations 7 a 10
du cycle en recouplant avec 1/3 des quantites de reactifs.
Quand le couplage est termine, on effectue les operations 11 a 14 et
on repart a l'operation n 1 pour l'introduction de l'aminoacide
suivant.
En effectuant successivement ces operations de deprotection et de
couplage avec les aminoacides convenables eventuellement proteges dans
leurs chaines laterales, a partir de la cysteine protegee par un
groupe acetanidomethyle fixee sur la resine ainsi qu'indique au
paragraphe A), on obtient le peptide suivant fixe sur la resine
C) - Liberation du peptide de son support.
Lorsque tous les aminoacides ont ete introduits et que l'on vient de
terminer ltoperation 14, on seche la resine.
10 g de peptide resine sont mis en suspension dans 33 ml de
dimethylformamide et 66 ml de methanol; on ajoute 8 ml de
triethylamine et on agite pendant 24 h a temperature ambiante. La
resine est alors filtre, lavee au dimethylformamide, au methanol puis
au dimethylformamide de nouveadimethylformamide.
Les filtrats sont evapores a sec sous vide et le residu redissous dans
le methanol puis le peptide precipite a l'ether.
On obtient ainsi le compose
[a]D = -12 greater than 2 (c = 0,5, dimethylformamide A 5 percent
AcOH) D) - protections.
1) - Deprotection du groupement tert-butyloxycarbonyl-(Boc).
6 g du peptide precedent sont agites pendant 35 min dans un melange
forme de 60 ml de dichloromethane, 70 ml d'trifluoroacetic acid, 5 ml
d'ethanedithiolet 4 ml d'anisole.
Puis le melange reactionnel est concentre sous vide a 20 ml environ et
verse dans un melange glace de 150 ml d'isopropanol et 50 ml d'ether.
Apres 3 h au refrigerateur, le peptide precipite est filtre, lave deux
fois a l'isopropanol, deux fois a l'etheret seche. On obtient ainsi
sous forme de trifluoroacetate
(a]n = -9,2 (c = 1, dimethylformamide a 5 percent d'acetic acid).
2) - Deprotection basique(elimination des groupe- ments protecteurs
methylsulfonylethoxycarbonyl et O CH3).
5 g du salt obtenu ci-dessus sont dissous dans 150 mi de
dimethylformamide additionnes de 15 ml de methanol. Apres
refroidissement a 5 C, on ajoute 70 ml d'water, puis en 15 min 43,5 ml
d'une solution de baryte 0,46 N et on laisse remonter la temperature.
Apres 40 min d'agitation, on refroidit a 10 C et fait barboter du gaz
carbonique jusqu'a pli 7,5, puis on ajoute 90 ml d'water et continue
le barbotage jusqu' pH 6,5.
Le barium carbonate est centrifuge et lave avec du dimethylformamide.
La solution est concentree sous vide a 20 ml environ et ajoutee a 450
ml d'un melange ethylether acetate (2/1 vol/vol). Apres 1 h, le
precipite est filtre, lave a l'isopropanol, a l'etheret seche.
On obtient ainsi le peptide
[ and alpha]D = = -7 (c = 1, dimethylformamide a 5 percent d'acetic
acid).
E) - Liberation des thiols des cysteines et crea- tion du pont
disulfide.
3,80 g de peptide obtenu precedemment sont dissous dans 22 ml d'acetic
acid degaze et on ajoute 190 ml d'water dj:til- lee degazee. On ajoute
alors 28 ml d'une solution de silver nitrate 2 N et on agite pendant
16 h sous atmosphere d'nitrogen.
La solution obtenue est concentree a siccite sous vide; le residu est
cristallise dans le methanol puis lave avec un peu d4eau.
Le silver ainsi obtenu est alors dissous dans 300 ml de
dimethylformamide plus 10 ml d'water et on fait barboter du hydrogen
sulfide pendant 10 min a 5C. Apres addition de 200 ml d'water glacee,
le silver sulfide est elimine par centrifugation.
La solution est degazee sous vide et concentree a 100 ml, puis diluee
a 7 1 par une solution a 27 d'acetic acid dans l'water degazee. Cette
solution est ajoutee en 18 h a une solution de 5 g de potassium
ferricyanide et 15 g d'ammonium acetate dans 4 1 d'water degazee. Le
pH est maintenu a 6,9 par addition d'une solution d'ammoniaquammonia 2
N. 2 h apres la fin de l'addition, le milieu reactionnel est acidifie
a pH 5 par de l'acetic acid.
Les ions metalliques sont elimines par passage de la solution sur une
colonne de resine Bio Rad AG 3 x A 4 (forme H+), puis le peptide est
absorbe sur une colonne de resine
Bio Rex 70. La colonne est lavee par une solution a 2,5 percent
d'acetic acid, puis le peptide est elue par lavage avec une solution
d'acetic acid a 70 percent. La solution est ensuite evaporee sous vide
puis lyophilisee.
Le peptide brut obtenu est purifie par chromatographie sur Sephadex G
25 F en eluant avec de l'acetic acid 30 percent, puis par
chromatographie de partition sur G 25 F par le sys tetne
butanol-1/water/acetic acid 4/5/1 (vollvol). La purete est verifiee
par chromatographie en couche mince et HPLC.
On obtient ainsi
= = -43,5 (c = 0,5, acetic acid a 50
Analyse d'aminoacides conforme la structure indiquee. Une seule tache
en chromatographie en couche mince sur silice avec le systeme eluant:
butanol-1: 42, pyridine: 24, acetic acid: 4, water: 30.
EXEMPLE 2
A partir de la fixee sur la resine comme dans l'exemple 1 A), et en
effectuant successivement avec les amino acids convenables les
operations d'elongation et de deprotection ainsi qu'indique dans
l'exemple 1 B), on obtient fixe sur la resine le peptide:
Celui-ci est libere de la resine comme indique a l'exemple 1 C) et
conduit a
[a]D = -35 35,5 (c = 0,5, dimethylformamide a 5 percent d'acetic
acid).
Apres deprotection acidcomme dans l'exemple 1 D) 1), on obtient le
trifluoroacetate
[a]D = -29,7 (c = 1, dimethylformamide a 5 percent d'acetic acid).
Ensuite, par deprotection basique comme indique dans l'exemple 1 D)
2), on aboutit a
[a]D = -19,6 (c = 1, dimethylformamide a 5 percent d'acetic acid).
Enfin, apres liberation des fonctions thiol et cyclisation comme
indique dans l'exemple 1 E), on obtient CM 14.472.
Ean = -16,6 (c = 0,6, acetic acid a 33 percent).
L'analyse d'amino acids est conforme a la structure proposee.
De plus, par chromatographie en couche mince sur plaque de silice avec
le systeme eluant: butanol-1:42, pyridine 24, acetic acid: 4, water:
30 (en volume), on obtient une seule tache.
Les produits selon l'invention ont ete soumis a des essais
biologiques, en particulier pour determiner leur action sur secretions
d'hormone de croissance, d'insuline et de glucagon, ainsi que sur la
secretion gastrique.
L'inhibition de la secretion des hormones pancrea- tic et de l'hormone
de croissance (growth hormone) a ete determinee in vivo chez des rats
males Sprague Dawley de 200 a 220 g. Les dosages d'insuline, glucagon
et d'hormone de croissance sont effectues par les techniques
radioimmunologiques.
L'inhibition de secretion gastrique acide a ete etudiee in vivo sur
des echantillons de muqueuses gastriqueacid isolees de cobaye.
Dans chaque cas, on a determine la concentration du peptide etudie qui
inhibe de 50 percent la secretion hormonale ou muqueuse etudiee.
Les resultats obtenus sont exprimes en comparaison avec ceux obtenus
avec la somatostatin elle-meme auxquels a ete attribuee la cotation
100.
Secretion
Insuline Glucagon growth hormone gastrique
Somatostatin 100 100 100 100
CM 14.472 inactif 84 263 inactif
Les peptides de la presente invention inhibent fortement la secretion
d'hormone de croissance et, par suite, peuvent etre utilises dans le
traitement de l'acromegalie.
Par ailleurs, ils presentent une action inhibitrice tres differenciee
sur les secretions d'insuline et de glucagon.
Ceci permet de les utiliser dans le controle du diabete sugar insulino
ou non insulino dependant.
Par ailleurs, ces produits ont peu ou pas d'action sur les secretions
gastriques, ce qui representa dans ce cas un avantage par rapport a la
somatostatin.
Les produits selon l'invention ont une faible toxicite; dans aucun
cas, lors des essais, les animaux n'ont montre de symptomes alarmants.
Les peptides de la presente invention peuvent etre utilises en
therapeutique par voie injectable, intraveineuse, intramusculaire ou
sous-cutanee. Ils sont utilises en solution dans un solvant tel que le
serum physiologique (solution saline jiotonique) ou dans un tampon tel
que le tampon phosphate; la solution saline peut avantageusement avoir
une concentration de 1 a 5 percent en poids.
La posologie varie suivant les effets cherapeutiques recherches et la
gravite de l'affection a traiter. Elle doit etre determinee pour
chaque patient; elle est en general comprise entre 0,1 et 10 mg de
principe actif.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 - Analogues de la somatostatin, caracterises en ce qu'ils repondent
a la formule dans laquelle X1 ou X2 representent un groupe de type
-NH-A, dans lequel A designe un reste d'acida-amine et de preference
-NH-Plie, c'est- greater than dire le groupe et les salts
pharmaceutiquement acceptables de ces produits.
2 - Medicaments utiles notamment pour lutter contre les maladies
resultant d'un dereglement de la secretion d'hormones, d'insuline ou
de glucagon, caracterises en ce qu'ils contiennent au moins un produit
selon la revendication 1.
3 - Medicaments selon la revendication 2, caracterises en ce qu'ils
sont administres par voie injectable.
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