close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Совершенствование выявления и профилактики туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от её стадии

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
СЕМЁНОВА Наталья Юрьевна
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ
ВЫЯВЛЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ТУБЕРКУЛЁЗА
У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ
В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЕЁ СТАДИИ
14.01.16 – фтизиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2018
Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном
учреждении высшего образования «Ивановская государственная медицинская академия»
Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Чеботарева Татьяна Викторовна
Официальные оппоненты:
Асеев Александр Владимирович - доктор медицинских наук, доцент, ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедра фтизиатрии,
заведующий кафедрой;
Стаханов Владимир Анатольевич – доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО
«Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России, кафедра фтизиатрии, заведующий кафедрой.
Ведущая организация: федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Защита состоится «____» ________________ 2018 г. в «_____» часов на заседании
диссертационного совета Д 208.040.06. в ФГАОУ ВО Первый Московский государственный
медицинский университет имени И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119034, г. Москва, Зубовский бульвар, д. 37/1 и на сайте организации: https//www.sechnov.ru
Автореферат разослан «____» _____________ 2018 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Кондрашин Сергей Алексеевич
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
К настоящему времени ВИЧ-инфекция остается наиболее серьёзным фактором риска развития туберкулёза у лиц, инфицированных микобактериями туберкулеза. Риск заболевания туберкулёзом у ВИЧ-больных в 10–15 раз выше,
чем у ВИЧ-отрицательных [Бабаева И. Ю. и др., 2009].
Широкое распространение туберкулёза среди данной категории пациентов требует выполнения комплекса мер, касающихся его профилактики. Серьезная проблема в этом направлении заключается в том, что при глубоком иммунодефиците создаются условия для прогрессирования латентной туберкулёзной инфекции.
Положительная внутрикожная туберкулиновая проба у лиц с прогрессирующей иммуносупрессией может свидетельствовать о высоком риске развития
туберкулёза, поскольку у данных больных он увеличивается в 7–80 раз [Барлетт Д., 2007].
Однако у больных ВИЧ-инфекцией сложность иммунологической диагностики связана с тем, что чувствительность этих тестов снижается по мере прогрессирования иммунодефицита, в связи с чем стандартная внутрикожная туберкулиновая проба в разведении 2 ТЕ ППД-Л в этих условиях оказывается недостаточно
эффективной [Фролова О. П., 2009; Бабаева И. Ю., Демихова О. В., 2010; Зимина В. Н., 2012; Пантелеев А. М., 2011; Корнилова З. Х., 2013].
В связи с вышесказанным требуются новые дифференцированные подходы с целью раннего выявления лиц, инфицированных МБТ, среди больных
ВИЧ-инфекцией и назначения им противотуберкулёзной химиопрофилактики.
Следовательно, проблема своевременного выявления и обоснованного назначения противотуберкулезной химиопрофилактики данной группе больных остается высоко актуальной.
Степень ее разработанности
Ивановская область относится к числу неблагоприятных регионов по количеству взрослого населения, инфицированного вирусом иммунодефицита
3
(ВИЧ): так, к концу 2015 г. число лиц, живущих с ВИЧ-инфекцией, в регионе
составило 8482. Доля больных ТБ/ВИЧ среди впервые заболевших туберкулезом увеличилось: в 2012 г. – 16,2%, а к 2015 г. – 22,6%, т. е. каждый 5-й больной туберкулезом имел ВИЧ-инфекцию. Синергия двух инфекций – туберкулез
и ВИЧ – проблема интернациональная, приведшая во всех странах, даже благополучных, к значительному ухудшению эпидемической ситуации по туберкулёзу и его исходам. Работ, посвященных данной проблеме, много, но данное
диссертационное исследование нашло свою нишу – своевременное выявление
инфицирования МБТ у пациентов с ВИЧ-инфекцией и проведение превентивных мероприятий, препятствующих переходу дормантной туберкулезной инфекции в прогрессирующую.
Цель исследования
Изучить туберкулиновую чувствительность на различные разведения туберкулина (2 ТЕ ППД-Л, 10 ТЕ ППД-Л) и аллерген туберкулезный рекомбинантный у больных ВИЧ-инфекцией с целью их отбора на противотуберкулезную химиопрофилактику.
Задачи исследования
1. Изучить характер чувствительности к туберкулину по пробам Манту в
разведении 2 ТЕ ППД-Л, 10 ТЕ ППД-Л и аллергену туберкулёзному рекомбинантному у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от её стадии.
2. Изучить характер чувствительности к туберкулину по пробам Манту в
разведении 2 ТЕ ППД-Л, 10 ТЕ ППД-Л и аллергену туберкулёзному рекомбинантному у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от абсолютного количества CD4+-лимфоцитов.
3. Изучить диагностическую значимость различных разведений туберкулина (2 ТЕ ППД-Л и 10 ТЕ ППД-Л), а также пробы с аллергеном туберкулёзным рекомбинантным у пациентов с ВИЧ-инфекцией для выявления лиц, инфицированных микобактериями туберкулеза, для дальнейшего проведения превентивной химиотерапии.
4
4. Изучить эффективность превентивной химиотерапии для предупреждения развития активного туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией с положительными и отрицательными туберкулиновыми пробами.
5. Провести сравнительное изучение диагностического и клинического
значения пробы Манту в разведении 2 ТЕ ППД-Л и аллергена туберкулёзного
рекомбинантного у больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией.
Научная новизна
1. Установлена зависимость уровня ответной кожной реакции на туберкулин в различных разведениях в зависимости от стадии и абсолютного количества CD4+-лимфоцитов у больных ВИЧ-инфекцией.
2. Проведен сравнительный анализ кожной чувствительности к туберкулину в различных разведениях (2 ТЕ ППД-Л, 10 ТЕ ППД-Л) и аллергена туберкулёзного рекомбинантного у пациентов с ВИЧ-инфекцией и определена их диагностическая значимость для выявления лиц, инфицированных микобактериями туберкулеза.
3. Установлена прогностическая значимость иммунологической диагностики у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в зависимости
от характера туберкулиновой чувствительности.
4. Установлена эффективность превентивной химиотерапии для предупреждения развития туберкулеза органов дыхания у больных ВИЧ-инфекцией
в зависимости от характера туберкулиновой чувствительности.
Теоретическая и практическая значимость работы
Важный итог исследования – возможность своевременного выявления туберкулезного инфицирования у лиц, больных ВИЧ-инфекцией, с использованием высокой концентрации туберкулина (10 ТЕ ППД-Л), что вносит результативный вклад применительно к проблематике диссертации (дает возможность
предупреждения развития активного туберкулеза у данных лиц при назначении
курса противотуберкулезной химиопрофилактики). Методика иммунологической диагностики с увеличивающейся концентрацией туберкулина с 2 ТЕ до
10 ТЕ ППД-Л повышает эффективность своевременного выявления туберку5
лезного инфицирования у лиц с выраженной иммуносупрессией. Результаты
исследования могут быть использованы для своевременного выявления лиц с
ВИЧ-инфекцией на III, IVА стадиях, инфицированных микобактериями туберкулеза, для отбора на превентивную химиотерапию. Указанным группам пациентов показано проведение иммунологической диагностики с помощью внутрикожного введения туберкулина в повышающей дозе (2 ТЕ ППД-Л, 10 ТЕ
ППД-Л) и аллергена туберкулёзного рекомбинантного. Пациентам на IVБ, IVВ
стадиях с содержанием в крови CD4+-лимфоцитов менее 200 кл./мкл целесообразно назначение туберкулиновой пробы в дозе 10 ТЕ ППД-Л, исключая введение туберкулина 2 ТЕ ППД-Л и аллергена туберкулезного рекомбинантного.
Методология и методы исследования
Предметом исследования явилась проблема снижения заболеваемости
туберкулёзом больных ВИЧ-инфекцией. Метод исследования – изучение
чувствительности к туберкулину при различных его разведениях (2 ТЕ ППД-Л,
10 ТЕ ППД-Л) и аллергену туберкулезному рекомбинантному у больных ВИЧинфекцией в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции и абсолютного количества
CD4+-лимфоцитов для решения вопроса их диагностической значимости в
выявлении лиц, инфицированных микобактериями туберкулеза, и необходимости проведения противотуберкулезной химиопрофилактики, что имеет
большое значение для фтизиатрии.
Положения, выносимые на защиту
1. Анализ частоты ответной реакции на внутрикожное введение
туберкулина в различных дозах в зависимости от наличия ВИЧ-инфекции
показал, что на туберкулин в разведении 2ТЕ ППД-Л в основном реагировали
лица с ВИЧ-инфекцией в III и IVА стадиях (66,7 и 33,3% соответственно), в то
время как на туберкулин в разведении 10ТЕ ППД-Л – положительный ответ
был не только у лиц с ВИЧ-инфекцией в III стадии (34%), но и в более тяжелых
стадиях – IVА, IVБ, IVВ (30,2; 18,8 и 17%).
2. Анализ частоты ответной реакции на внутрикожное введение туберкулина в зависимости от числа СD4+-лимфоцитов в крови показал, что на
6
пробу Манту 2 ТЕ ППД-Л реагировали лица с содержанием в сыворотке крови
СD4+-лимфоцитов от 200 до 500 кл./мкл и выше (100,0%), в то время как на
пробу Манту 10 ТЕ ППД-Л иммунный ответ появлялся у 45,2% пациентов уже
при количестве СD4+-лимфоцитов в крови менее 100 кл./мкл.
3. Внутрикожное введение туберкулина в дозе 10 ТЕ ППД-Л позволило
повысить эффективность выявления инфицированных лиц в 2,5 раза по сравнению с использованием туберкулина в стандартной дозе 2 ТЕ ППД-Л и аллергена туберкулезного рекомбинантного (71,6 и 28,4% соответственно), в
связи с чем она может быть рекомендована для отбора на химиопрофилактику
пациентов с ВИЧ-инфекцией.
4. Противотуберкулезная химиопрофилактика позволила предупредить
развитие активных форм туберкулеза у 70,1% пациентов. Однако риск заболеть
активным туберкулёзом оказался выше у лиц, не получивших курс превентивной химиотерапии в полном объеме, с низким содержанием в крови CD4+лимфоцитов, со стадиями заболевания IVБ, IVВ, отсутствием приверженности
к лечению, наличию вторичных заболеваний вне зависимости от характера
туберкулиновой чувствительности.
5. Установлено, что у больных с сочетанным заболеванием (туберкулёз и
ВИЧ) для выявления и диагностики активного туберкулеза применение иммунологических тестов нецелесообразно, поскольку ответная реакция у большинства больных ВИЧ-инфекцией значительно снижена в связи с нарушениями
в системе клеточного иммунитета (79,5%). Однако положительная туберкулиновая проба на 2 ТЕ ППД-Л имеет существенное прогностическое значение,
поскольку у 42,9% пациентов, излечившихся от туберкулеза органов дыхания с
остаточными посттуберкулезными изменениями, туберкулиновые пробы оказались положительными.
Степень достоверности и апробация работы
Основные положения диссертации доложены на научно-практической
конференции молодых ученых, посвященной Всемирному дню борьбы с тубер7
кулезом «Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулеза взрослых и детей» (Москва, 2013, 2014, 2015, 2016); на II Всероссийской
научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Медико-биологические, клинические и социальные вопросы здоровья и патологии человека» (Иваново, 2015); на Межрегиональной научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Медикобиологические, клинические вопросы здоровья и патологии человека» (Иваново, 2014, 2016); на Межрегиональной научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Неделя науки – 2013» (Иваново,
2013), на Межрегиональной научно-практической конференции студентов и
молодых ученых «Неделя науки – 2012» (Иваново, 2012), на научнопрактической конференции кафедры педиатрии лечебного факультета ФГБОУ
ВО ИвГМА Минздрава России, посвященной 125-летию рождения профессора
Б. П. Аполлонова.
Апробация диссертации состоялась на расширенной межкафедральной
научной конференции ФГБОУ ВО ИвГМА Минздрава России 17 января 2017 г.,
протокол № 1.
Личный вклад автора
Диссертация написана автором самостоятельно, обладает внутренним
единством, содержит новые научные результаты и положения, выдвигаемые
для публичной защиты и свидетельствующие о личном вкладе автора диссертации в науку. В диссертации приводятся сведения о практическом и теоретическом использовании полученных автором диссертации научных результатов и
научных выводов. Предложенные автором диссертации решения аргументированы и оценены в сравнении с другими известными работами.
Внедрение в практику результатов исследования
Результаты исследования внедрены в работу отделений ОБУЗ ОПТД
имени М. Б. Стоюнина г. Иваново и его филиалов, ОБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», используются в
8
учебном процессе студентов 6 курса педиатрического и лечебного факультетов
и врачей на циклах усовершенствования на кафедрах фтизиопульмонологии,
терапии и эндокринологии Института последипломного образования ФГБОУ
ВО ИвГМА Минздрава России:
1. Акт внедрения предложения от 17 февраля 2014 г. «Проведение расширенной туберкулинодиагностики больным с ВИЧ-инфекцией: внутрикожная
проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л, 10 ТЕ ППД-Л и с Диаскинтестом».
2. Акт внедрения предложения от 15 сентября 2014 г. «Организация химиопрофилактики туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией в центре по профилактике и борьбы со СПИДом г. Иваново».
3. Рационализаторское предложение № 2530 от 2 октября 2014 г. «Способ
организации обследования больных ВИЧ-инфекцией с использованием сухого
туберкулина на базе центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями».
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
По тематике, методам исследования, предложенным новым научным
положениям диссертация соответствует паспорту специальности научных
работников 14.01.16 – Фтизиатрия (медицинские науки) и области исследования соответствуют пунктам 2, 4 паспорта специальности «Фтизиатрия».
Публикации
По результатам исследования опубликовано 17 печатных научных работ,
из них 4 в журналах (2 статьи и 2 тезиса), включенных в Перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит
из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы,
содержащего 157 источников, в том числе 101 отечественный и 56 иностранных. Работа иллюстрирована 41 таблицей, 10 рисунками.
9
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
С 2012 по 2016 гг. было проведено наблюдение за 147 больными ВИЧинфекцией, состоящими на учете в ОБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со
СПИДом и инфекционными заболеваниями» г. Иваново с целью выявления
лиц, инфицированных МБТ. Всем больным проводилась иммунологическая диагностика с различными дозами туберкулина и аллергена туберкулёзного рекомбинантного (АТР). Нами был разработан и внедрен «Способ организации
обследования больных ВИЧ-инфекцией с использованием сухого очищенного
туберкулина на базе Центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» (рационализаторское предложение № 2530 от 2 октября
2014 г.). Сущность предлагаемого технического решения заключалась в том,
что исходная туберкулиновая проба была представлена стандартным разведением туберкулина 2 ТЕ ППД-Л с одновременным выполнением пробы с АТР.
При отрицательных реакциях на 2 ТЕ ППД-Л пациентам выполнялась внутрикожная проба Манту в разведении 10 ТЕ ППД-Л. Перед началом исследования
всем наблюдаемым было проведено флюорографическое обследование для исключения активного туберкулеза органов дыхания. Все пациенты добровольно
подписывали информированное согласие на участие в данном исследовании.
В зависимости от результатов комплексного обследования все наблюдаемые были разделены на две группы: в I группу вошли 74 пациента (50,3%) с
положительной кожной реакцией на туберкулин в дозах 2 ТЕ ППД-Л и 10 ТЕ
ППД-Л, II группу составили 73 больных (49,7%) ВИЧ-инфекцией, имеющих
отрицательную кожную реакцию на туберкулин как с 2 ТЕ ППД-Л, так и
с 10 ТЕ ППД-Л.
Химиопрофилактика проводилась всем больным I группы – 74 пациентам
с положительной внутрикожной пробой на туберкулин в дозах 2 ТЕ ППД-Л,
10 ТЕ ППД-Л и АТР и 73 больным II группы с отрицательными туберкулиновыми пробами. При назначении химиопрофилактики предпочтение отдавалось
введению двух противотуберкулёзных препаратов: изониазид (5 мг/кг) в соче10
тании с пиридоксином (25 мг/кг) и пиразинамид (25–30 мг/кг). Курс составлял
3 месяца. При плохой переносимости пиразинамида пациенты продолжали лечение одним препаратом (изониазидом) с увеличением курса до 6 месяцев.
Для изучения исходов туберкулезного процесса у пациентов с ВИЧинфекцией, не получавших химиопрофилактику, взята когорта из 88 больных
туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией: из них 46 погибли в процессе
проведения основного курса химиотерапии (I группа) и 42 завершили лечение с
клиническим излечением туберкулеза органов дыхания с остаточными посттуберкулезными изменениями (II группа). Статистическая обработка материалов
проводилась с помощью прикладных программ Biostat и Statistica, разработанных для медико-биологических исследований.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Пациенты, имеющие положительные результаты кожных иммунологических тестов были разделены на три группы:
 I группа – пациенты, положительно реагирующие на туберкулин
в дозе 2 ТЕ ППД-Л, – 12 (16,2%).
 II группа – лица, отрицательно реагирующие на туберкулин в дозе
2 ТЕ ППД-Л, но положительно – на туберкулин в дозе 10 ТЕ ППД-Л, –
53 (71,6%).
III группа – пациенты, положительно реагирующие на пробу с АТР,
но при этом среди них положительная реакция на туберкулин в дозе 2 ТЕ
ППД-Л была у 9 (12,2%). В группе пациентов, положительно реагирующих на
туберкулин в дозе 10 ТЕ ППД-Л, таковых не было.
Внутрикожное введение туберкулина в дозе 10 ТЕ ППД-Л позволило
повысить эффективность выявления инфицированных лиц в 2,5 раза по сравнению с использованием туберкулина в стандартной дозе 2 ТЕ ППД-Л и АТР
(71,6 и 28,4%), в связи с чем она может быть рекомендована для отбора на химиопрофилактику пациентов с ВИЧ-инфекцией.
11
При изучении частоты положительных кожных тестов на различные дозы туберкулина и на пробу с АТР на разной стадии ВИЧ-инфекции (табл. 1)
нами установлено, что с наибольшей частотой положительно реагировали на
кожные иммунологические тесты пациенты в III стадии ВИЧ-инфекции, в том
числе на пробу Манту 2 ТЕ ППД-Л 8 (66,7 ± 3,7%) человек, на пробу Манту
10 ТЕ ППД-Л – 17 (34 ± 1,9%), на пробу с АТР – 7 (77,7 ± 2,7%). Пациенты в
IVА стадии также имели положительные результаты кожных иммунологических тестов: 4 (33,3 ± 2,4%) – на пробу Манту 2 ТЕ ППД-Л, 17 (30,2 ± 2,7%) –
на пробу 10 ТЕ ППД-Л и 2 (23,3 ± 2,3%) – на пробу с АТР. Что касается пациентов с IVБ, IVВ стадиями ВИЧ-инфекции, то обращает внимание отсутствие
положительных реакций на пробу Манту 2 ТЕ ППД-Л и на пробу с АТР, в то
же время у 10 (18,8 ± 3,3%) пациентов с IVБ и у 9 (17 ± 2,5%) пациентов с IVВ
стадиями, отмечалась положительная реакция на туберкулиновую пробу 10 ТЕ
ППД-Л.
Таблица 1
Частота положительной реакции на различные дозы туберкулина
и аллергена туберкулезного рекомбинантного
в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции, M ± m, абс. (%)
Стадии
ВИЧинфекции
Всего
I группа,
II группа,
III группа,
пациентов
абс. (%)
абс. (%)
абс. (%)
III
32
8 (66,7 ± 3,7)
17 (34 ± 1,9)
7 (77,7 ± 2,7)
IVА
23
4 (33,3 ± 2,4)
17 (30,2 ± 2,7)
2 (23,3 ± 2,3)
IVБ
10
–
10 (18,8 ± 3,3)
–
IVВ
9
–
9 (17 ± 2,5)
–
Всего
74
12 (100)
53 (100)
9 (100)
Ответная реакция на внутрикожное введение туберкулина в разведении
2 ТЕ ППД-Л и АТР наблюдалась у лиц с содержанием СD4+-лимфоцитов
в сыворотке крови от 100 до 500 кл./мкл и выше (12 – 100% и 9 – 100% соответ12
ственно), на пробу с АТР от 500 до 300 кл./мкл, в то время как на туберкулиновую пробу 10 ТЕ ППД-Л (II группа) иммунный ответ у 24 больных
(45,2 ± 2,3%) появился уже при количестве СD4+-лимфоцитов в крови менее
100 кл./мкл (табл. 2).
Таблица 2
Частота положительной реакции на различные дозы туберкулина
в зависимости от количества СD4+-лимфоцитов, M ± m, абс. (%)
Количество
СD4+-лимфоцитов,
кл./мкл
I группа
II группа
III группа
–
24 (45,2 ± 2,3)
–
От 200 до 100
3 (25 ± 4,3)
14 (26,4 ± 1,9)
–
От 300 до 200
2 (16,7 ± 3,2)
2 (3,8 ± 2,7)
–
От 400 до 300
2 (16,7 ± 2,1)
7 (13,2 ± 4,3)
7 (77,7 ± 2,7)
От 500 до 400
5 (41,6 ± 2,7)
6 (11,4 ± 3,4)
2 (23,3 ± 1,3)
12 (100)
53 (100)
9 (100)
От 100 до 0
Всего
При анализе интенсивности ответной реакции на туберкулин выяснилось,
что у пациентов I группы он составил 9,7 ± 2,4 мм, II группы – 10,5 ± 4,6 мм,
III группы – 6,1 ± 2,7 мм. При этом было обнаружено, что у пациентов
I и III групп были преимущественно слабоположительные реакции с диаметром
папулы от 5 до 9 мм (66,7 ± 2,6 и 100% соответственно), то время как у лиц
II группы аналогичные ответные реакции определялись несколько реже –
у 54,7 ± 4,7%. Более выраженные реакции с диаметром папулы от 11 до 17 мм
у больных II группы отмечались в 1,3 раза чаще (у 45,3 ± 3,9%), чем у пациентов I группы (у 33,3 ± 2,4%), в то время как выраженный положительный ответ
на туберкулин в более высокой концентрации (10 ТЕ ППД-Л).
Факторы, усугубляющие иммуносупрессию: давность инфицирования
и стадия ВИЧ-инфекции, содержание CD4+-лимфоцитов в сыворотке крови,
13
наличие и структура оппортунистических инфекций, наличие клинических
симптомов заболевания – оказывают влияние на результаты кожных иммунологических тестов. Положительная реакция на все используемые кожные иммунологические тесты наблюдалась преимущественно у пациентов в III и IVА
стадиях ВИЧ-инфекции (55 из 74 обследованных – 74,3%) без выраженных
клинических признаков заболевания. У пациентов с ВИЧ-инфекцией в IVБ, IVВ
стадиях с наличием выраженных клинических признаков и оппортунистических заболеваний положительные результаты отмечались только при использовании кожной туберкулиновой пробы в разведении 10 ТЕ ППД-Л. В этой связи
пациентам с ВИЧ-инфекцией в стадиях III и IVА показана иммунологическая
диагностика туберкулином в повышающих дозах 2 ТЕ ППД-Л, 10 ТЕ ППД-Л
и АТР. Что касается пациентов с ВИЧ-инфекцией в стадиях IVБ и IVВ с содержанием в крови CD4+-лимфоцитов менее 200 кл./мкл, то им целесообразно
назначение туберкулиновой пробы в разведении 10 ТЕ ППД-Л, исключая введение туберкулина в дозе 2 ТЕ ППД-Л и АТР.
Проведен сравнительный анализ состояния больных ВИЧ-инфекцией с
положительной кожной реакцией на туберкулин в дозах 2 ТЕ ППД-Л и 10 ТЕ
ППД-Л (I группа, n = 74) и пациентов с отрицательными кожными реакциями
на туберкулин в аналогичных разведениях (II группа, n = 73).
Большинство пациентов I и II групп в момент исследования имели стадии
вторичных заболеваний: IVА, IVБ, IVВ. При этом во II группе у 64 (87,7 ± 3,8%)
больных они встречались в 1,5 раза чаще, чем в I – у 41 (56,6 ± 4,8%) (p < 0,05).
Абсолютное содержание СD4+-лимфоцитов у пациентов I группы было
достоверно выше по сравнению с таковым во II – 317,5 ± 136,5 и 171,6 ± 170,4
кл./мкл соответственно (р < 0,05).
Оценка состояния пациентов, живущих с ВИЧ-инфекцией, которые имели
отрицательную реакцию на пробу с туберкулином в разведениях 2 ТЕ ППД-Л
и 10 ТЕ ППД-Л, показала, что клинические и лабораторные признаки иммуно-
14
дефицита у них оказались достоверно более выраженными, чем у больных
с положительной реакцией на туберкулин в аналогичных разведениях.
При организации противотуберкулезной работы с пациентами, больными
ВИЧ-инфекцией, необходимо направлять усилия на раннее выявление латентной туберкулезной инфекции (проба Манту с различными разведениями туберкулина (2 ТЕ ППД-Л и 10 ТЕ ППД-Л) и проба с АТР для предупреждения
заболевания туберкулёзом с помощью целенаправленной химиопрофилактики.
Полный курс химиопрофилактики прошли 103 (70,1 ± 3,2%) пациента.
Изониазид в сочетании с пиразинамидом длительностью 3 месяца получали
73 (49,7 ± 3,8%) больных, а изониазид в виде монотерапии в течение
6 месяцев – 30 (20,4 ± 2,3%) (табл. 3).
Таблица 3
Длительность химиопрофилактики у больных с различными схемами,
M ± m, абс. (%)
Схема химиопрофилактики
Изониазид +
пиразинамид
Изониазид
Всего
Общее число
больных
Полный курс
Неполный курс
химиопрофилактики химиопрофилактики
105 (71,4 ± 2,7)
73 (49,7 ± 3,8)
32 (21,8 ± 2,5)
42 (28,6 ± 3,6)
30 (20,4 ± 2,3)
12 (8,1 ± 1,9)
147 (100)
103 (70,1 ± 3,2)
44 (29,9 ± 2,4)
Дальнейшее наблюдение в течение 2 лет показало, что среди лиц, получивших химиопрофилактику в полном объеме, заболевших туберкулёзом
не было.
Вместе с тем 44 пациента (29,9 ± 2,4%) не завершили полный курс химиопрофилактики. Следует отметить, что среди лиц, получавших изониазид в сочетании с пиразинамидом, уклонявшихся от лечения оказалось в 2,6 раза больше,
чем среди больных, получавших один препарат (изониазид), – 32 (21,8 ± 2,5%)
и 12 (8,1 ± 1,9%) соответственно (р < 0,01). В этой группе 8 из 44 (18,2%) пациентов заболели активным туберкулёзом; у 3 развился генерализованный тубер15
кулёз с поражением легких, органов брюшной полости, периферических лимфатических узлов; у 3 был диагностирован инфильтративный туберкулёз в фазе
распада и обсеменения и у 2 – туберкулёз периферических лимфатических узлов
(казеозно-некротическая форма). Все заболевшие имели IVБ и IVВ стадии ВИЧинфекции.
До развития болезни эти пациенты были полностью обследованы с целью
исключения у них активного туберкулеза. При анализе характера ответных реакций на иммунологические тесты (пробу Манту 2 ТЕ ПДД-Л, 10 ТЕ ППД-Л
и пробу с АТР) у 8 заболевших было выяснено, что у 5 из них результаты
туберкулиновой пробы были положительными: у 2 – на пробу Манту с 2 ТЕ
ППД-Л и у 3 – с 10 ТЕ ППД-Л. У 3 пациентов иммунологические кожные пробы оказались отрицательными пробу с туберкулином в разведении 2 ТЕ ППДЛ, 10 ТЕ ППД-Л и АТР. У 8 заболевших содержание CD4+-лимфоцитов
в крови оказалось менее 350 кл./мкл: у 4 пациентов – 68 ± 24 кл./мкл, у 3 –
140 ± 35 кл./мкл, у 1 – 241 кл./мкл.
Таким образом, химиопрофилактика туберкулеза на ранних стадиях в
данных наблюдениях оказалась эффективной. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции результаты химиопрофилактики были сопряжены с целым спектром медицинских и организационных проблем: социальное положение пациентов, систематическое употребление различных психоактивных веществ, статус безработного, наличие контакта с больными туберкулезом (у 5 из 8 заболевших
был контакт в местах лишения свободы), лекарственная устойчивость МБТ
(у 2 имелась устойчивость к изониазиду, рифампицину; у одного к изониазиду,
стрептомицину); тяжелое состояние, обусловленное прогрессирующим течением ВИЧ-инфекции, оппортунистические заболевания имели до начала химиопрофилактики и антиретровирусной терапии 90 из 147 человек (61,2%).
Лечение пациентов с сочетанным заболеванием требует материальных и
организационных затрат, при этом эффективность его остается невысокой.
В связи с этим мы сочли необходимым провести анализ наблюдений за
88 больными с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавшими химиопрофилактику.
16
Из 88 пациентов с туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией, 46 погибли в
процессе проведения основного курса химиотерапии (I группа) и 42 излечились
от туберкулеза органов дыхания с остаточными посттуберкулезными изменениями (II группа).
У всех 46 (100%) пациентов I группы при поступлении диагностирована
IVВ стадия ВИЧ-инфекции, у 7 пациентов (16,6 ± 3,0%) II группы – III–IVА;
несколько чаще встречалась IVБ стадия – у 12 (28,6 ± 2,6%), вместе с тем у половины наблюдаемых определялась IVВ стадия – у 23 (54,8 ± 2,4%). Антиретровирусную терапию в I группе получали 10 (27,7%) больных, во II – 16
(38%).
Было установлено, что количество СD4+-лимфоцитов в периферической
крови у всех наблюдаемых I группы (46 человек) было низким (менее
200 кл./мкл), а у 10 (21,8 ± 2,5%) их число оказалось менее 50 кл./мкл, во
II группе при поступлении только у 6 пациентов (14,3 ± 3,4%) число СD4+лимфоцитов в периферической крови было выше 350 кл./мкл, умеренное снижение (от 200 до 350 кл./мкл) наблюдалось у 5 (11,9 ± 3,6%), а у 2/3 больных –
у 31 (73,8 ± 4,6%) было крайне низким (меньше 200 кл./мкл).
Анализ клинического развития заболевания показал, что в I группе у всех
46 больных (100%) туберкулёз начинался остро и был установлен при обращении к врачу. Во II группе также часто – у 33 из 42 больных (78,6 ± 3,5%) –
туберкулёз был установлен при обращении к врачу, только у 9 (21,4 ± 1,3%)
заболевание было выявлено при флюорографическом обследовании.
У всех больных I группы был диагностирован остро прогрессирующий
генерализованный туберкулёз с множественным поражением органов и лимфатических узлов. Однако, во II группе преимущественно тяжелые распространенные и генерализованные формы имелись у 6 больных (14,3 ± 2,3%),
у 19 (45,2 ± 3,4%) был диагностирован диссеминированный туберкулёз,
у 2 (4,8 ± 1,3%) – милиарный, у 15 (35,7 ± 3,5%) – инфильтративный. Полости
распада определялись в I группе лиц у 10 (21,6%), во II группе в 2 раза чаще,
у 18 (42,8%).
17
Чувствительность МБТ к противотуберкулёзным препаратам была определена у 32 больных I группы, из них у 15 (50 ± 3,2%) была лекарственная
устойчивость к изониазиду и рифампицину, во II группе лекарственная устойчивость МБТ к противотуберкулёзным препаратам имела место у 13 больных,
из них у 2 (15 ± 0,3%) – с устойчивостью к изониазиду, у 11 (85%) – к изониазиду и рифампицину.
Таблица 4
Чувствительность на пробу Манту 2 ТЕ ППД-Л
и аллерген туберкулезный рекомбинантный
у пациентов с сочетанными заболеваниями, M ± m абс. (%)
Группа
Пациенты
с сочетанным
Реакция
Отрицатель- Сомнитель- Нормерги- Гиперергиная
ная
ческая
ческая
70
2 ТЕ
ППД-Л (79,5 ± 4,4)
заболеванием
АТР
(ВИЧ/туберкулез)
73
(83 ± 4,2)
2
(2,4 ± 3,1)
–
4
12
(13,6 ± 2,5) (4,5 ± 3,5)
14
1
(15,9 ± 2,4) (1,1 ± 3,1)
Как видно из приведенных в таблице 4 данных, у больных с сочетанным
заболеванием (туберкулёз + ВИЧ) для выявления и диагностики активного туберкулеза применение иммунологических тестов нецелесообразно, поскольку
ответная реакция у большинства пациентов значительно снижена в связи с
нарушениями в системе клеточного иммунитета: иммунный ответ на пробу
Манту 2 ТЕ ППД-Л у 70 из 88 (79,5 ± 4,4%) больных носил отрицательный характер, что соответствовало тяжести их состояния. Однако у 18 пациентов пробы оказались положительными: у 2 (2,4 ± 3,1%) реакции были сомнительными,
у 12 (13,6 ± 2,5%) – нормергическими и у 4 (4,5 ± 3,5%) – гиперергическими.
Аналогичные реакции наблюдались и на пробу с АТР: у 73 больных (83 ± 4,2%) –
отрицательные, у 14 (15,9 ± 2,4%) – нормергические и у 1 (1,1 ± 3,1%) – гиперергическая.
18
Однако у 18 из 42 (42,9%) пациентов, излечившихся от туберкулеза
органов дыхания с остаточными посттуберкулезными изменениями, ответная
положительная реакция на пробу Манту 2 ТЕ ППД-Л оказалась более значимой по сравнению с лицами, имеющими отрицательные реакции на туберкулин в аналогичных разведениях. Следовательно, положительная реакция на
туберкулиновую пробу Манту 2 ТЕ ППД-Л у больных туберкулезом с ВИЧинфекцией можно использовать для прогнозирования благоприятного исхода
заболевания.
ВЫВОДЫ
1. Анализ частоты ответной положительной реакции на внутрикожное
введение туберкулина в различных в разведениях в зависимости от стадии
ВИЧ-инфекции показал, что на туберкулин в разведении 2 ТЕ ППД-Л в основном реагировали лица в III и IVА стадиях ВИЧ-инфекции (66,7 и 33,3% соответственно), в то время как на туберкулин в разведении 10 ТЕ ППД-Л положительная ответная реакция была у лиц не только в III стадии (34%) заболевания, но и в более тяжелых стадиях ВИЧ-инфекции: IVА, IVБ, IVВ (30,2; 18,8
и 17%).
2. Ответная внутрикожная реакция на туберкулин в разведении 10 ТЕ
ППД-Л оказалась более эффективной для выявления латентной туберкулезной
инфекции у лиц с ВИЧ-инфекцией IVВ стадии по сравнению с таковой в разведении 2 ТЕ ППД-Л: у 45,2% пациентов положительный ответ формировался
уже при количестве CD4+-лимфоцитов менее 100 кл./мкл, в то время как на туберкулин в дозе 2 ТЕ ППД-Л реагировали пациенты только с содержанием
CD4+-лимфоцитов не менее 200 кл./мкл (100,0%).
3. Внутрикожное введение туберкулина в дозе 10 ТЕ ППД-Л позволило
повысить эффективность выявления инфицированных лиц в 2,5 раза чаще, чем
при введении стандартной дозы туберкулина 2 ТЕ ППД-Л и аллергена
туберкулёзного рекомбинантного (71,6 и 28,4% соответственно), в связи с чем
она может быть рекомендована для отбора на химиопрофилактику пациентов с
ВИЧ-инфекцией.
19
4. Противотуберкулезная химиопрофилактика позволила предупредить
развитие активных форм туберкулеза у 70,1% пациентов. Риск заболеть активным туберкулёзом оказался выше у лиц, не получивших курс превентивной химиотерапии в полном объеме, с низким содержанием в крови CD4+-лимфоцитов, с поздними стадиями заболевания (IVБ, IVВ) ВИЧ-инфекции, отсутствием приверженности к лечению, наличием вторичных заболеваний вне зависимости от характера туберкулиновой чувствительности.
5. Установлено, что у больных с сочетанным заболеванием (туберкулёз +
ВИЧ) для выявления и диагностики активного туберкулеза применение иммунологических тестов нецелесообразно, поскольку ответная реакция у большинства из них (79,5%) значительно снижена в связи с нарушениями в системе клеточного иммунитета. Однако положительная ответная реакция на туберкулиновую пробу 2 ТЕ ППД-Л имеет существенное прогностическое значение, поскольку среди пациентов, излечившихся от туберкулеза органов дыхания с
остаточными посттуберкулезными изменениями, у 42,9% реакция на данную
иммунологическую пробу оказалась положительной.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для своевременного выявления туберкулезного инфицирования при
наличии ВИЧ-инфекции III, IVА стадий показана иммунологическая диагностика с помощью внутрикожного введения туберкулина в повышающей дозе
разведения 2 ТЕ ППД-Л, 10 ТЕ ППД-Л и аллергеном туберкулёзным рекомбинантным.
2. Для отбора пациентов на химиопрофилактику среди лиц, живущих с
ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях (IVБ, IVВ) с содержанием в крови CD4+лимфоцитов менее 200 кл./мкл, целесообразно назначение туберкулиновой
пробы в разведении 10 ТЕ ППД-Л, исключая введение туберкулина в разведении 2 ТЕ ППД-Л и аллергена туберкулёзного рекомбинантного.
3. Лицам, положительно реагирующим на пробу Манту с 2 ТЕ ППД-Л,
10 ТЕ ППД-Л и аллергеном туберкулёзным рекомбинантным, показана проти20
вотуберкулёзная химиопрофилактика изониазидом и пиразинамидом в течение 3 месяцев. Лицам с неустранимыми побочными реакциями на пиразинамид рекомендовано продление курса химиопрофилактики изониазидом до
6 месяцев.
СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Семёнова, Н. Ю. Значение Диаскинтеста в дифференциальной диагностике туберкулеза легких / Н. Ю. Семёнова // Материалы 92-й ежегодной итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА
«Неделя науки – 2012». – Иваново, 2012. – С. 106.
2. Семёнова, Н. Ю. Совершенствование комплекса методов диагностики
активного туберкулеза легких больных в условиях противотуберкулезного
учреждения / Н. Ю. Семёнова, Т. П. Точилова, Н. В. Кузнецова // Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулёза взрослых и детей : матер. науч.-практ. конф. молодых учёных, посвященной Всемирному дню
борьбы с туберкулёзом. – М., 2012. – С. 106–109.
3. Семёнова, Н. Ю. Диагностика и особенности клинического течения
туберкулёза органов дыхания у больных ВИЧ-инфекцией / Н. Ю. Семёнова //
Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулёза взрослых и детей : матер. науч.-практ. конф. молодых учёных, посвященной Всемирному дню борьбы с туберкулёзом. – М., 2013. – С. 57–59.
4. Семёнова, Н. Ю. К вопросу клинической и иммунологической диагностики туберкулёза легких у больных ВИЧ-инфекцией / Н. Ю. Семёнова // Материалы 93-й ежегодной итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки – 2013». – Иваново, 2013. – С.
117.
5. Семёнова, Н. Ю. Особенности морфологии туберкулёза на поздних
стадиях ВИЧ-инфекции / Н. Ю. Семёнова, Т. В. Чеботарева, Л. И. Богданова
[и др.] // Проблемы туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией. – 2013. – № 12. –
С. 43–44.
21
6. Семёнова, Н. Ю. Клинико-морфологические проявления туберкулеза у
больных на поздних стадиях развития ВИЧ-инфекции / Н. Ю. Семёнова, Т. В.
Чеботарёва, В. И. Демидов, Л. И. Богданова // Туберкулез и болезни легких. –
2014. – № 6. – С. 51–55.
7. Семёнова, Н. Ю. Значение туберкулинодиагностики для выявления
туберкулёзного инфицирования у больных ВИЧ-инфекцией / Н. Ю. Семёнова
// Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулёза
взрослых и детей : матер. науч.-практ. конф. молодых учёных, посвященной
Всемирному дню борьбы с туберкулёзом. – М., 2014. – С. 167–170.
8. Семёнова, Н. Ю. Генерализованный туберкулёз как причина неблагоприятного исхода у больных ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях / Н. Ю. Семёнова // Материалы ежегодной итоговой научной конференции студентов и
молодых ученых с международным участием. – Иваново, 2014. – С. 182.
9. Семёнова, Н. Ю. Клинико-морфологические особенности ВИЧ-ассоциированного туберкулёза / Н. Ю. Семёнова, Т. В. Чеботарёва, Л. И. Богданова, В. И. Демидов // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. – 2014. – № 3. – С. 30–34.
10. Семёнова, Н. Ю. Характеристика контингента детей с туберкулёзом
и ВИЧ-инфекцией на территории Ивановской области / Н. Ю. Семёнова,
Т. В. Чеботарёва // Туберкулёз и болезни легких. – 2014. – № 9. – С. 68–69.
11. Семёнова, Н. Ю. Эффективность туберкулинодиагностики в выявлении инфицирования микобактериями туберкулеза у лиц с ВИЧ-инфекцией /
Н. Ю. Семёнова, Т. В. Чеботарёва // Туберкулёз и болезни легких. – 2014. –
№ 9. – С. 69–70.
12. Семёнова, Н. Ю. Особенности клинического течения туберкулёза у
детей, страдающих ВИЧ-инфекцией / Н. Ю. Семёнова // Материалы ежегодной
итоговой научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Медико-биологические, клинические и социальные вопросы
здоровья и патологии человека». – Иваново, 2015. – С. 218.
22
13. Семёнова, Н. Ю. Противотуберкулёзное химиопрофилактическое лечение больных ВИЧ-инфекцией / Н. Ю. Семёнова // Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулёза взрослых и детей : матер.
науч.-практ. конф. молодых учёных, посвященной Всемирному дню борьбы с
туберкулёзом. – М., 2015. – С. 199–202.
14. Семёнова, Н. Ю. Клиническая характеристика и эффективность лечения туберкулёза у детей, страдающих ВИЧ-инфекцией / Н. Ю. Семёнова,
А. В. Жуйкова, Т. В. Чеботарева, А. П. Щуренков // Актуальные вопросы профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку : матер. междунар.
науч.-практ. конф. – СПб., 2015. – С. 260–264.
15. Семёнова, Н. Ю. Возможности прогнозирования исхода активного
туберкулёза органов дыхания у лиц, живущих с ВИЧ-инфекцией / Н. Ю. Семёнова // Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулёза
взрослых и детей : матер. науч.-практ. конф. молодых учёных, посвященной
Всемирному дню борьбы с туберкулёзом. – М., 2016. – С. 92–94.
16. Семёнова, Н. Ю. К вопросу о лечебно-профилактических мероприятиях у детей, страдающих туберкулезом и ВИЧ-инфекцией / Т. В. Чеботарева,
Л. И. Облогина, Н. Ю. Семёнова [и др.] // Туберкулёз и социально значимые
заболевания. – 2016. – № 3. – С. 66.
17. Семёнова, Н. Ю. Клинико-морфологическая характеристика и исходы туберкулезного процесса у больных, страдающих ВИЧ-инфекцией / Н. Ю.
Семёнова, Т. В. Чеботарёва, С. Н. Орлова, Л. И. Облогина // Эпидемиология и
инфекционные болезни. – 2016. – Т. 21, № 6. – С. 313–321.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АТР
аллерген туберкулёзный рекомбинантный
ВИЧ
вирус иммунодефицита человека
ЛТИ
латентная туберкулёзная инфекция
МБТ
микобактерии туберкулеза
23
24
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
10
Размер файла
506 Кб
Теги
инфекцией, туберкулёза, вич, выявление, зависимости, стадии, больных, профилактика, совершенствование
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа