close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

bd000103556

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Гавриш Татьяна Валентиновна
КОМПЛЕКСНАЯ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ
ХАРАКТЕРИСТИКА И ИММУНОТЕРАПИЯ
БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У БОЛЬНЫХ
ПОДРОСТКОВОГО ВОЗРАСТА
14.00.36 "Аллергология и иммунолога»"
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медюшнских наук
Челябинск-2003
Работа выполнена в Клинике Челябинскойгосударственноймедицин­
ской академии, кафедре иммунологии и аллергологии, Научно-иссле­
довательском институте иммунологии Челябинской государственной
медицинской академии.
Научный консультант:
доктор медицинских наук,
профессор
Синицын
Сергей Петрович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор
Жаков
Ярослав Игорьевич
доктор медицинских наук,
Бурмистрова
профессор
Александра Леонидовна
доктор медицинских паук,
Смолягин
профессор
Александр Иванович
Ведущая организация:
НИИ экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург
Защита состоится « ^ _ _ _ » декабря 2003 г. в «
» часов на засе­
дании Диссертационного Совета Д 208.117.03 Челябинской государ­
ственной медицинской академии по адресу: 454092 г Челябинск, ул.
Воровсюго, 64.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Челябинской го­
сударственной медицинской академии.
Автореферат разослан «
» ноября 2003 г.
•
Ученый секретарь Диссертационного Совета,
доктор медицинских наук, профессор
'
Л.Ф. Телешева
a.£0£o
ая 399.20
ВВЕДЕНИЕ
. в последние десятилетия отмечено повсеместное, глобальное
распространение бронхиальной астмы (БА), относящейся к хрони­
ческим аллергическим заболеваниям (Глобальная стратегия ..., 2002;
Чучалин А.Г., 2000; Adams R.J. et al., 2002; Hahn D.L., 1998; Ishikana
Т. ^t al., 2001; Ulrik C.S., 1999). Этому способствует накопление ток­
сических продуктов производства и жизнедеятельности человека
(Tittanen Р. et al., 1999; Wuthrich В., 1999), возросшая антигенная
нагрузка (Demoly Р. etal., 1999;DeschUdreA., 1999; Leung D.Y., 1999)
и генетические аберращ1и (Петрова М.А., Линцов А.Е., 2001; Резник
И.Б., 1998; Schirakawa Т. et a l , 2000), негативные сощ1ально-экономические тенденции (Федосеев Г.Б., 2001; Ciprandi G. et al., 2001;
Schirakawa Т. et al., 2000). Бронхиальной астмой страдает более 100
млн. человек, она диагностирована у 5-7% взрослого и 10-25% детс­
кого населения планеты (Нащюнальная программа ..., 1997; Смир­
нов Н.А., Смоленов И.В., 2001; 5шуег J . et al., 1997). Возрастает
смертность от бронхиальной астмы (Вигаеу Р., Ingram R., 1999; Del
Rio N.B.E. et al., 2001; Turner M.O. et a l , 1998).
Заболеваемость подростков 15-17 лет увеличилось с 29274 в
1993 гх)ду до 61010 в 1999 году (Дрожжев М.Е. и др., 2002), суще­
ственно опережая заболеваемость взрослых (Butishauser С , 2001).
К. Yeatts et al. (2000), обследовав 1595 подростков Северной Кароли­
ны по опроснику ISAAC и выявив у 10% диагностированную брон­
хиальную астму и у 19% одышку с хрипами в течение последних 12
месяцев, сообщают об эпидемии бронхиальной астмы. G. Ciprandi
et al. (2001) в ходе 9-летнего обследования 91700 здоровых 18-лет­
них итальянских призывников выявили 7% больных бронхиальной
астмой.
Особенностью бронхиальной астмы является сопряженность с
аллергическими заболеваниями, называемыми "болезнью цивилиза­
ции" (Емельянов А.В., 2002; Лусс Л.В., 2001; Brinkman L. et a l , 1997;
Moneret V.D.A., Tarlo S.M., 1998; Wuthrich В., 1999). Они диагности­
рованы у 30-60% населения Европы (Гущин И.С, 1998; Bahert С ,
1997; Roche N. et a l , 1997) и у 30-60% россиян (Балаболкин И.И.,
2002; Ильина Н.И., 1996), являются факторами риска развития брон­
хиальной астмы, утяжеляя ее течение (Ревякина В.А., 2000; Хаитов
P.M., 2002; Corren J . , 1999; Nystad W. et a l , 1997). Прогнозируется
опережающий рост заболеваемости БА и аллергией в 21 веке (Ishikana
Т. et a l , 2001; Wuthrich В., 1999).
РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ
БИБЛИОТЕКА
С Петербург
гов^рк
Для бронхиальной астмы характерно начало заболевания в дет­
ском возрасте (Балаболкин И.И., 2002; Жаков Я.И., 1984; Нацио­
нальная программа ... , 1997; Федоров И.А., 1996). C.S.Ulrik ef al.
(1996) считают, что у всех детей 7-17 лет имеется гиперреактивность
бронхов. Описаны эпидемии бронхиальной астмы и аллергических
заболеваний (Fagan J.K. et a l , 2001; Yeatts К. et al., 2000), учащение
летальньпс исходов среди больных подростков (Jorgensen I.M. et al.,
2000). Атопический статус обнаружен у 90-95% астматиков (Sunjer
J . et al., 1997), считается фактором риска смертельной астмы (Вигаеу
Р., Ingram R., 1999). В то же время недостаточно изучены сопутству­
ющие заболевания другой этиологии (Кучма В.Р., 2001), часто встре­
чающейся соединительнотканной дисплазии (Земцовский Э.В., 1998)
в патогенезе бронхиальной астмы у подростков. Продолжению детс­
кой астмы в старшем возрасте у 43-90% больных способствует отя­
гощенная аллергонаследствеиность, атопический статус и внелегочные проявления аллергии (Нащюнальная программа ..., 1997; Jenkins
М. А. et a l , 1994; Martinez F.D., 2001), тяжелое течение (G?ade-G.]M.,
Medina-P.J., 1999), неблагоприятный эмоциональный и социальноэкономический фон (Howenstrin M.S., Eigen Н., 2000), табакокуре­
ние (Butland В.К. et a l , 1999; Lebowitz W.D., Spinaci S., 1993), респи­
раторные вирусные инфекции (Sujer J . et a l , 1997).
Патогенез бронхиальной астмы обусловлен ТН2 профилем им­
мунного ответа, синтезом реагиновых IgE антител, иммунокоррекция которого связана с переключением на ТН1 профиль, синтез бло­
кирующих IgG_,-aнтитeл при проведении аллерген-специфической
иммунотерапии.(Национальная программа..., 1997; Хаитов P.M. и
др., 2002). Контроль заболевания осуществляется базисными препа­
ратами, которые могут быть недостаточно эффективны у больных с
сопутствующей патологией, что требует более широкого взгляда на
проблему контроля и иммунокоррекции (Тотолян А.А., Фрейдлин
И.С, 2001; Черешнев В.А. и др., 2002; Чучалин А.Г., 1997; 2001;
Grunberg К. et a l , 1999). В доступной литературе мы не встретили
данных об особенностях иммунопатогенеза, иммунологических фе­
номенах аллерген-специфической и неспецифической иммунотера­
пии гистаптобулином у больных подростков, что и определило цели
и задачи данного исследования.
Ц Е Л Ь Р А Б О Т Ы : комплексная клииико-иммунологической ха­
рактеристика и оценка влияния иммунотерапии на иммунный статус
у больных бронхиальной астмой подростков.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1) Изучить клиническую картину бронхиальной астмы у под­
ростков.
2) Оценить параметры клеточного, фагоцитарного и гумораль­
ного звеньев иммунитета у страдающих бронхиальной астмой под­
ростков.
3) Определить степень влияния сопутствующего атонического
дерматита на течение, особенности иммунного статуса у больных
бронхиальной астмой подростков.
4) Изучить клинический и иммунный статус у больных бронхи­
альной астмой подростков с фенотипическими признаками соедини­
тельнотканной дисплазии.
5) Оценить влияние аллерген-специфической и неспецифичес­
кой иммунотерапии гистаглобулином на иммунный статус у больных
бронхиальной астмой подростков.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Научная новизна связана с комплексным анализом клиническо­
го и иммунного статуса у страдающих бронхиальной астмой подро­
стков. Изучено влияние таких этиопатогенетических факторов, как
отягощенной аллергонаследственности, атонического статуса с пре­
обладанием полисенсибилизации, аллергических заболеваний и со­
единительнотканной дисплазии на клиническую картину, персистирующее течение бронхиальной астмы у подростков.
Среди обследованных подростков выявлено доминирование
пациентов мужского пола, легкого течения заболевания, объединяю­
щих подростковую бронхиальную астму с детской, а обнаруженный
смещанный вариант и мультиморбидный клинический статус - с
формой заболевания в старшем возрасте.
Обнаружено изменение состава микрофлоры слизистых оболо­
чек полости рта, кшнечника, кожи, IgG-антитела против CMV, V H S
у всех обследованных и IgG-антитела против С. pneumoniae, С.
trachomatis у страдающих смешанным вариантом.
Иммунопатогенез бронхиальной астмы у подростков связан с
дисрегуляцией регуляторного и эффекторного звеньев иммунитета,
формированием ^тоиммунного компонента при персистирующем
течении заболевания. Впервые обнаружена тенденция к перифери­
ческому лимфоцитозу за счет увеличения числа CD-недифференци­
рованных и/или N K клеток на фоне дефицита CD3*, CD4* Т-лимфоцнтов и CD22* В-лимфоцитов, подавления экспрессии CD 16- и
CD 1 lb-рецептора, избыточной экспрессии С095-маркера апоптоза.
Анализ корреляционных связей позволил определить роль пе­
риферической эозинофилии в подавлении численности CD3*, CD25*
Т-лимфоцитов и CD lib* клеток, стимулировании спонтанной N B T
активности нейтрофилов и образования ЦИК.
Выявлена содружественная редукция циркулирующего пула
CD3* и CD 16* клеток, возможное доминирование СОПЬпопуляции
среди нейтрофилов. Протективная недостаточность обусловлена низ­
ким уровнем сывороточных IgA, IgG, гипо-и дискомплементемией,
дефицитом активности фагоцитоза и индуцированйой
ЫВТактивности нейтрофилов.
Своеобразие иммунного статуса у больных атоническим синд­
ромом связано с достоверной редукцией CD3*, CD4* и CD8* популя­
ций Т-лимфоцитов, увеличением числа HLA-DR* и CD95* Т-лимфоцитов, подавлением уровня сывороточного IgG повышенным коли­
чеством HLA-DR* Т-лимфоцитов.
Особенности иммунопатогенеза бронхиальной астмы у подро­
стков с фенотипическими признаками соединительнотканной дисплазии ассоциируются с персистирующим течением заболевания, де­
фицитом С2 компонента комплемента, лимитирующим действием
численности периферических лейко1Ц1тов на повышенную экспрес­
сию CD95- и HLA-DR-рецепторов.
Анализ динамики изучаемых факторов иммунитета после ал­
лерген-специфической и неспецифической иммунотерапии гистаглобулином выявил неоднозначные изменения у больных подростков,
связанные с возрастанием антигенной нагрузки. Положительные
эффекты аллерген-специфической иммунотерапии связаны с норма­
лизацией абсолютного числа CD22* В-лимфоцитов, повышением
уровня IgA. IgG, IgM и активности фагоцитоза. С отрицательным
действием ассоциируется снижение количества периферических лей­
коцитов, лимфопения и дефицит числа CD3*, CD4* Т-лимфоцитов,
1,7-кратным повышение эозинофилии, накопление ЦИК, усугубле­
ние дефицита С 1 , С2 и С5 компонентов комплемента, существенное
снижение спонтанной и индуцированной NBT активности нейтро­
филов. Неизменный уровень IL-8 и отсутствие прямой корреляции
между повышением уровня антител с повышением активности фа­
гоцитоза свидетельствуют о специфической активации нейтрофилов
в результате проведения аллерген-специфической иммунотерапии.
После курса неспецифической иммунотерапии гистаглобулином
у больных подростков сохраняется тот же вектор редукции перифе-
рических лимфоцитов и в их структуре - CD3* Т-лимфоцигов, что и
после аллерген-специфической иммунотерапии.
В ходе исследования разработан авторский «Способ лечения
бронхиальной астмы» ингаляциями ^-Э'^инокапроновой кислоты,
защищенный патентом № 2146926 от 27 марта 2000 года.
Впервые выявлен иммунотропный эффекг антагониста кальция
верапамила в NBT-тесте in vitro, защищенный патентом № 2170430
от 10 июля 2001 года «Способ определения показаний к примене­
нию препарата для лечения бронхиальной астмы».
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Проведенные исследования выявили мультиморбидный клини­
ческий статус с широким распространением не толыю сог^ствующих аллергических заболеваний, но и фенотипических признаков
соединительнотканной дисплазии, изменение состава микрофлоры
слизистой оболочки полости рта, кишечника, кожи, IgG-антитела
против CMV, V H S у всех обследованных и IgG-антитела против С.
pneumoniae, С. trachomatis у страдающих смешанной бронхиальной
астмой подростков.
Исходная антигенная нагрузка, полисенсибилизация ингаляци­
онными, пищевыми и другими аллергенами, действие триггеров не­
гативно влияют на иммунопатогенез заболевания в результате иммунокоррекции аллерген-специфической и иеспецифической иммуно­
терапией гистаглобулином у больных подростков. Аллерген-специ­
фическая иммунотерапия способствует дисрегуляциии иммунной
системы, доминированию флогогенных факторов и ^проиммунного
компонента.
Практическое значение имеет «Способ лечения бронхиальной
астмы» с помощью ингаляций 5% раствора ^-амннокапронбвбй кис­
лоты, защищенный патентом № 2146926 от 27 марта 2000 года^ на­
значаемых больным с недостаточным эффектом ингаляционных р^агонистов на фоне базисной терапии бронхиальной астмы, а также
«Способ определения показаний к применению препарата для лече­
ния бронхиальной астмы» верапамила в NBT-тесте in vitro, защи­
щенный патентом на изобретение № 2170430 от 10 июля 2001 года.
Результаты проведенных исследований преподаются на циклах
последипломной подготовки ЧелГМА, реализуются в повседневной
практике городского отделения клинической аллергологии и имму­
нологии Клиники ЧГМА, клинического отдела Н И И иммунологии
ЧелГМА, аллергологических кабинетов городской специализирован-
ной службы.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения диссертации представлены на 3 Нацио­
нальном конгрессе по заболеваниям органов дыхания, Санкт-Петер­
бург (1993), 4 Национальном конгрессе по заболеваниям органов
дыхания, Новосибирск (1994), 5 и И Национальных конгрессах по
заболеваниям органов дыхания, г. Москва (1995; 2001), 1 Междуна­
родном конгрессе по иммунореабилитации, Сингапур, (1994), Меж­
дународной конференции «Современные методы диагностики, лече­
ния и профилактики бронхиальной астмы», г. Сочи (1997), 2 Между­
народной конференции и 1 съезда РАЛКИ, г. Минск (1998), между­
народном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья», Тк>мень (1998),
Congress of European respiratory society, 22-26 Sept., 2001, Berlin,
(2001), конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (2001),
Congress of European respiratory society, 14-18 Sept., 2002, Stockholm
(2002), региональных научно-практических конференциях в рамках
программы "Урал-Медика" (2001; 2002), юбилейной конференции,
посвященной 55-летию Клиники Ч Г М А (2002), 1 Международной
конференции «Проблемы популяционного здоровья», Монреаль-Че­
лябинск (2003), 1 Всероссийской конференции «Физиология иммун­
ной системы» и 1 Всероссийская конференция по иммунотерапии,
Сочи-Дагомыс (2003), конференции «Иммунология Урала», Челя­
бинск (2003), заседании Областного научного общества терапевтов
(2003).
ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА
ЗАЩИТУ
1. Больные подростки имеют мультиморбидный клинический
статус, обусловленный сопутствующими аллергическими заболева­
ниями, атоническим статусом с преобладанием полисенсибилизации,
осложениями вакцинации, ОРВИ, пренатальной патологией беремен­
ности, пассивным и/или активным табакокурением, низким социаль­
но-экономическим и образовательным уровнем.
2. Иммунопатогенез бронхиальной астмы у подростков обус­
ловлен дисрегуля1Ц1ей компартаментов иммунной системы, достовер­
ным по сравнению с контролем повышением числа циркулирующих
эозинофилов, снижением уровня сывороточных IgA, IgG, гипо- и
дискомплементемией, повышением уровня общего IgE, содержания
ЦИК, дефицитом абсолютного числа CD4* Т-лимфоцитов и CD22*
В-лимфоцитов, CDllb* и CD16+ клеток, снижением соотношения
8
CD4/CD8, фагоцитарной и индуцированной МВТ активности нейтрофилов, повышением численности CD95 * Т-лимфоцитов, содру­
жественной редукцией числа CD3* Т-лимфоцитов и CD 16* клеток,
степени эозинофилии и индуцированной N B T активности нейтрофилов, лимитирующим действием эозинофилии на число CD25* Тлимфоцитов и CD 1 lb* клеток, нормолейкоцитоза на экспрессию HLADR- и С095-рецептора Т-лимфоцитами, доминировании CD 1 lb-по­
пуляции среди нейтрофилов.
3. Атонический синдром у подростков ассоциируется с персистирующим течением, своеобразием иммунного статуса.
4. Соединительнотканная дисплазия влияет на тяжесть течения
и иммунный статус у больных бронхиальной астмой подростков.
5. Разнонаправленные изменения иммунного статуса после ал­
лерген-специфической и неспецифической иммунотерапии гистаглобулином не позволяют говорить о наступлении иммунологичес­
кой ремиссии.
О Б Ъ Е М И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦЯИ
Диссертация изложена на 285 страницах машинописного тек­
ста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов
исследования и лечения, из трех глав собственных исследований, зак­
лючения, выводов, практических рекомендаций и списка литерату­
ры, включающего 179 трудов отечественных и 318 трудов зарубеж­
ных авторов. Диссертация иллюстрирована 81 таблицей, 32 рисун­
ком и 3 схемами.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И Л Е Ч Е Н И Я
Контингент обследованных больных.
В период 1993-2002 годов на базе вновь организованного го­
родского отделения клинической иммунологии и аллергологии Кли­
ники Ч Г М А и клинического отдела НИИ иммунологии ЧелГМА об­
следовано 2117 больных в возрасте 15-18 лет, напранленных врана­
ми аллергологами-иммунологами, пульмонологами, терапевтами или
военно-медицинской призывной комиссией для верификации нозо­
логического диагноза, типа иммунных нарушений, выработки так­
тики лечения и иммунокоррекции. Критерии включения о^словлены возрастом больных 15-18 лет, наличием ютиншсо-функциональных признаков бронхиальной астмы (БА), критерии исключения из
исследования - отсутствие анамнестических и клинико-функциональных диагностических критериев заболевания согласно Международ­
ному консенсусу по диагностике и лечению БА (2002).
Комплексное клиническое исследование заключалось в сбо­
ре жалоб, аллергологического и иммунологического анамнеза, анам­
неза заболевания, жизни, данных ежегодной диспансеризации, объек­
тивного осмотра, занесенных в карту больного аллергией. Специфи­
ческое исследование проводилось методом кожных скарификационных аллергопроб с ингаляционными аллергенами (производство
Ф Г У П "Аллерген", г Ставрополь; АООТ "Биомед" им. И.И. Мечни­
кова, Московская область, с. Петрово-Дальнее), пищевыми аллерге­
нами цельного молока, куриного яйца, рыбы, пшеницы (производ­
ство АООТ "Биомед им. И.И. Мечникова). Бронхомоторные иссле­
дования проведены на компьютерном спирографе "Спиросифт" с
селективным р^-агонистом короткого действия сальбутамолом по
стандартной методике. Параклиническое исследование включало
общий анализ крови, мочи, риноцитограммы по унифицированной
методике приказа МЗ СССР от 15 октября 1974 т. "Об унификации
клинических лабораторных методов исследования".
Иммунологическое исследование включало CD-фенотипирование лимфоцитов методом непрямой иммунонофлюоресценции с
использованием моноклональных антител серии ICO производства
НПО «Препарат» Н. Новгород по экспрессии CD3, CD4, С08-рецепторов, соотношения CD4/CD8 Т-лимфоцитов, CD22 - В-лимфоцитов, маркеров активации клеток - CD25, HLA-DR, CD95, CD71,
C D l l b , CD 16 (NK-клетки). Функциональная фагоцитарная актив­
ность нейтрофилов определялась по методике И.С. Фрейдлин (1976)
в модификации Л.Я. Эберта и соавт. (1983), кислородозависимая - с
помощью спонтанного и индуцированного NBT-теста по методике
В. Park et al. (1977) в модификации Виксмана М.Е., Маянского А.Н.
(1981). В отдельной серии исследований у больных БА с повышен­
ной N B T активностью нейтрофилов после инкубации клеток с верапамилом в дозе 0,5 мг/мл бьшо выявлено достоверное снижение N B T
активности, что позволило предложить данную методику для инди­
видуального подбора препарата in vitro для лечения больных БА.
Гуморальное звено иммунитета изучалось определением уровня IgA,
IgG, I g M стандартным методом радиальной иммунодиффузии
(Mancini G. et al., 1965), общего IgE - с помощью ИФА-тест системы
Labodia S.A. (Швеция), циркулирующих иммунных комплексов методом В. Гашковой и соавт. (1978) с оценкой в условных единицах
10
(Гриневич Ю.А., Алферов А.Н., 1981). Уровень общей гемолитичес­
кой активности комплемента СН50% в сыворотке крови определяли
методом Л.С. Резниковой (1967), содержание С1-С5 компонентов
комплемента - методом молекулярного титрования (Красильников
А.П., 1984). Факторы местной защиты в слюне - уровень IgA, IgG,
IgM исследовали по методике радиальной иммунодиффузии ( G .
Mancini et al., 1965), лизоцима - по методике В.Г.Дорофейчук и соавт. (1972) в модификации О.В. Бухарина (1980), протеина - в моди­
фикации Э.Н. Коробейниковой (1996). Интерлейкин (IL)-8 изучен
методом иммуноферментного анализа на аппарате "Multican plus"
(Labsystem, Финляндия) наборами для определения IL-8 ТОО «Цитокин», С. Петербург, TNF-a в сыворотке крови и слюне - методом
ИФА тест-системой ISD (Англия).
Микробиологическое исследование включало исследование
кала на микрофлору по методике Lindsey (1982), микрофлоры поло­
сти - по приказу МЗ СССР № 535 от 22.04.1985 г. "Об унификации
микробиологических методов исследования", микрофлоры кожи - по
методике В.А. Знаменского, Н.В. Дегтяр (1989). Вирусологическое
исследование заключалось в определении IgG-, IgM-антител к анти­
гену VHS, CMV, а также IgG-, IgM-антител к антигену С. pneumoniae,
С. trachomatis методом ИФА.
Методика лечения. У 30 больных БА с недостаточным эффек10М ингаляционных р^-агонистов был апробирован противовоспали­
тельный потенциал ^-аминокапроновой кислоты, обладающей свой­
ствами ингибитора протеаз. Методика лечения заключалась в инга­
ляциях 5,0 мл 5% раствора препарата в течение 5-10 минут через
ультразвуковой небулайзер отечественного производства "Муссон"
два - три раза в день в течение 10 дней. Показанием к дальнейшему
применению препарата являлось улучшение самочувствия больно­
го, достоверное возрастание F E V 1 , P E F на > 15% от исходных вели­
чин.
Статистическая обработка клинических, параклинических и
иммунологических данных проводилась с использованием парамет­
рических методов Стьюдента с определением средней арифметичес­
кой (М), среднеквадратичного отклонения (о), ошибки средней ариф­
метической (ш), переменной Стьюдента t с оценкой достоверности
по критерию значимости Р. Различие между группами признавались
достоверными при р < 0,05 (Шевченко И.Т. и др., 1970; Гельман В.Д.,
2001). При изучении малых выборок использован также непарамет­
рический метод углового преобразования Фишера (Гублер Е.В., 1978).
11
Результаты исследований обработаны на персональном компьютере
I B M "Pentium-2" с применением программы "Epi-statcalc".
Основные результаты исследований.
Среди обратившихся 2117 больных с аллергическими заболе­
ваниями в возрасте 15-18 лет БА подтверждена или диагностирова­
на впервые у 913 (43%) человек. Страдающих БА юношей было 667
(73%, р<0,05), девушек - 246 человек (27%), имевших длительнось
болезни в среднем 8,85±3,17 лет. По общему признанию БА является
мультифакторным заболеванием с изменчивой клинической карти­
ной и сложным патогенезом. В обследованной нами группе подрост­
ков клинический полиморфизм обусловлен атоническим и смешан­
ным вариантом у 636 (69,7%, р<0,05) и 277 (30,3%) человек соответ­
ственно, интермиттирующим и персистирующеим течением заболе­
вания, обнаруженным у 88 (9,6%) и 825 (90,4%. р<0,05) пациентов
соответственно, наличием признаков как «детской», так и «взрослой»БА. У 519 подростков БА характеризует начало заболевания в детс­
ком и раннем детском возрасте (56,8% случаев), этиопатогенетическое значение отягощенной аллергонаследственности - у 455 человек
(49,8%) преимущественно по материнской линии, ОРВИ - у 468 боль­
ных (51,2%) с осложненным течением у 120 пациентов (13%) в раз­
витии приступов удушья. Широко распространен атонический ста­
тус, представленный у 856 человек (93,7%, р<0,05) полисенсибили­
зацией к ингаляционным, у 352 (38,5%) подростков - пищевым ал­
лергенам, у 311 (34%) больных —лекарствам. Аллергические ослож­
нения вакцинации обнаружены у 152 (16,6%) обследованных подро­
стков. Однако ббльшая часть больных-астматиков (725 человек,
79,4%) имела медицинские отводы от вакцинации. Поэтому количе­
ство больных Б А, имеющих осложнения вакцинации, от числа 188
привитых больных значительно больше и составляет 80,8% (р<0,05).
Сопутствующие аллергические заболевания диагностированы у 818
больных подростков (89,5%, р<0,05), представлены аллергическим
ринитом (86,8%, р<0,05) с преимущественно круглогодичным тече­
нием в группе больных персистирующей бронхиальной астмой
(81,9%, р<0,05), аллергодерматозами в 6 1 % (р<0,05) с лидирующим
числом больных атоническим дерматитом (449 человек, 49,2%), пред­
ставленного ограниченной формой легкого течения (Атонический
дерматит ..., 2002). Сочетание бронхиальной астмы и атопического
дерматита обозначается атоническим (Wuthrich В., 1999) или дерматореспираторным синдромом (Балаболкин И.И., 2002). В группе боль­
ных атопическим синдромом подростков обнаружена сенсибилиза12
1ЩЯ к аллергенам коровего молока (23,4%), куриных яйц (18,7%),
коровыего молока и яиц (7,8%), растительных продуктов (27,6%),
рыбе (0,9%), подтверждающая, в целом, результаты исследований
других авторов (Емельянов А.В., 2002; Ревякина В.А., 2000; Woods
R.A., Abramson М., 1998). Сенсибилизация к лекарственным аллер­
генам представлена моносенсибилизацией к пенициллиновым анти­
биотикам у 187 человек (60%, р<0,05), витаминам - у 23 больных
(7,4%), антипиретикам - у 29 (9,3%), фитопрепаратам - у 30 (9,6%),
комплексу препаратов - у 35 (11,3%), неизвестным препаратам - у 7
подростков (0,8%). Выявленные клинические признаки отличают IgEзависимый ТН2 профиль иммунного ответа и атоническую БА (Гло­
бальная стратегия..., 2002). Преобладание пациентов-юношей и ато­
нического варианта в обследованной группе пациентов является об­
щим признаком с «детской» БА (Национальная программа ..., 1997;
Lebowitz M.D., Spinaci S., 1996; Ulrik C.S. et al., 1995).
С другой стороны, обнаружение смешанного варианта (30,3%)
и мультиморбидного клинического статуса объединяет наших паци­
ентов с более старшими возрастными группами, патогенез заболева­
ния у которых имеет свои известные особенности (Федосеев Г.Б.,
1996; 2001; Чучалин А.Г., 1997; 2001). Впервые изученный мультиморбидный клинический статус в обследованной группе подростков
сопряжен с персистирующим течением, широким распространени­
ем фенотипических признаков соединительнотканной дисплазии
(71,4%, р<0,05). Исследования последних лет (Байдурин С.А., Бекенова Ф.К., 2003; Земцовский Э.В., 1998) показали практически не­
контролируемое распространение фенотипических признаков соеди­
нительнотканной дисплазии. Соединительная ткань, клеточными эле­
ментами которой, в частности, являются тучные клетки - клеткимишени аллергии первого порядка, макрофаги и лейкоциты - клет­
ки-мишени аллергии третьего порядка, составляет более 50% массы
тела человека. Так, пролапс митрального клапана обнаружен у 59%
(р<0,05) с ложной хорой левого желудочка у 9%, нейроциркуляторная дистопия у 57,4%, искривление носовой перегородки - у 57,3%
(р<0,05), деформация желчного пузыря у 37,%, нарушениями осан­
ки - у 71 % , гипотрофия и астеническое телосложение - у 52,4% стра­
дающих БА подростков. У 3,4% выявлены психические нарушения,
которые фенотипически могут быть связаны с соединительноткан­
ной дисплазией. Вышеперечисленные признаки утяжеляют клини­
ческую картину заболевания. Мульморбидный клинический статус у
70,3% (р<0,05) обследованных подростков связан также с этиопато13
генетическим фактором патологии пренатального периода беремен­
ности (Жаков Я.И., 1986; Прямкова Ю.В., 2001).
Неинфекционные
Клинический вариант
аллергены
1
Инфекционные антигены
1 Бактериальные
Ингаляционные
экзогенные
пыльцевые,
(дисбиоз),
эпидермальные;
внутриклеточные
бытовые
1
Пищевые
2
Лекарственные
Сопутствующие
аллергические
заболевания
(хламидиоз),
\Клиническое течени
^ интермиттирующее^
_ персистирующее
Вирусные
респираторные,
CMV, VHS,
Фенотипические признаки
соединительнотканной
дисплазии
Рис. 1. Влияние этиопатогенетических факторов на
клиническую картину бронхиальной астмы у подростков.
Выявленные в группе больных подростков триггерные факто­
ры - респираторная инфекция (51,2%), активное и/или пассивное
табакокурение (72%, р<0,05) - характерные этиопатогенетические
факторы развития БА в целом, персистирующего течения и смешан­
ного варианта, в частности. Обнаружено изменение состава микро­
флоры слизистых оболочек полости рта, кишечника у больных под­
ростков, кожи - у больных атоническим синдромом.
Выявленные бактериальные патогены относятся к экзогенным,
усиливают антигенную нагрузку, вызывают как сенсибилизацию и
IgE-зависимый иммунный ответ, так и триггерные воспалительные
эффекты (Несвижский Ю.В., 2003; Шмидт Е.И., Тец В.В., 2001).
Неожиданным результатом нашего исследования стало обнару­
жение IgG-антител против CMV, V H S у всех обследованных и IgGантител против С. рпешпошае у 90% (р < 0,05), против С. trachomatis
у 83% (р < 0,05) больных смешанным вариантом БА. Изучение этих
эндогенных / внутриклеточных патогенов традиционно связано с вза­
имодействием с HLA-1 класса и ТН1 профилем иммунного ответа,
который считается альтернативным ТН2-типу по выполняемым фун­
кциям и клинической картине - развитию хронического инфекцион­
ного синдрома иммунопатологии, иммунной недостаточности (Хаи­
тов P.M., Пинегин Б.В,, 2000; Ярилин А.А., 1999; Scandford А. et al.,
14
1996). Исследования, посвященные хламидийной инфекции в разви­
тии хронического воспаления Слизистой оболочки бронхов у боль­
ных бронхиальной астмой (Чучалин А.Г., 1997; 2001; Blasi Е, 1996;
Hahn D.L., 1996), не отвечают однозначно на вопрос о этиопатогенетической роли эндогенных патогенов в этом процессе (Ьош"еп2 J . ,
1996; Martinez F.D., 2001). Однако, D. Gendel (1996) рекомендует
проводить'антибактеральную терапию у всех больных БА. А.Г. Чу­
чалин (2001) подчеркивает возможность внутриутробного инфици­
рования плода хроническими вирусными и эндогенными бактери­
альными инфекциями в инициации БА после рождения. Таким обра­
зом, у обследованных больных подростков выявлены антигены, вза­
имодействующие с разными АПК, изменяющие функциональную
активность иммунной системы (Фрейдлин И.С, Тотолян А.А., 2001).
Таблица 1.
Характеристика экспрессирующих CD-фенотип иммуноцитов
у больных бронхиальной астмой подростков
Показатели
Лейкоциты
Лимфоциты
CD3*
CD4*
CD8'
CD4/CD8
CD22*
CDUb*
CD16"
CD25*
С07Г
HLA-DR*
CD95*
п
БА
п
250
6,01 ±0,3 5
53
6,53*0,85
250
32,74±1,1б
53
%
29,86±1,25
1,93±0,08
250
53
%
43,75±1,68
0,86±0,07*
51,34±1,14
1,05±0,06
250
28,25±1,31
0,56±0,08*
53
34,50±1,22
0,69±0,05
20,14±0,75
0,37±0,07
Ю'л
%
Ю'л
Ю'л
Ю'л
%
2,01±0,09
Кошроль
250
18,02±0,69
0,33±0,07
53
250
1,55±0,07»
53
1,72±0,06
250
11,45±0,75»
53
19,63±0,85
%
125
9,57±0,11*
53
%
16,73±0,19
0,31iO,04
125
8,36*0,10»
53
15,50±0,18
%
125
12,04±О,11
53
1U4±0,11
%
125
8,48±0,08
53
9,75±0,14
%
125
16,43±0.13
53
16,52±0,17
%
125
21,68±0,12«
53
Ю'л
%
Ю'л
Ю'л
Ю'л
Ю'л
Ю'л
Ю'л
Ю'л
0,23±0,05»
0,37±0,05
0,19±0,02*
0,16±0,03*
0Д9±0,04
0,24±0,02
0,17±0,02
0,33±0,03
0,43±0,04*
0,21±0,04
0,18±0,03
0,31i*,04
5,64±0,08
0,11±0,02
Примечание' * - статистически значимое различие с контролем р < 0,05
При изучении иммунопатогенеза БА у больных подростков вы­
явлены признаки как нормального, так и измененного профиля им­
мунного ответа. Клеточное звено иммунитета характеризуют конт15
рольные значения лейкоцитов (6,01±0,35), достоверная абсолютная
эозинофилия (0,34±0,05, р<0,05), тенденция к лимфоцитозу
(2,01 ±0,09) перифериче-ской крови, дефициту абсолютного числа
циркулирующих CD3 , CD4 Т-лимфоцитов, который становится до­
стоверным у больных персистирующим течением (0,77±0,05, р<0,05
и 0,49±0,07, р<0,05 соответственно), смешанным вариантом БА
(0,82±0,06, р < 0,05 и 0,51±0,07, р<0,05 соответственно), сопутству­
ющими фенотипическими признаками соединительнотканной дисплазии (0,67±0,08, р<0,05 и 0,41±0,06, р<0,05 соответственно).
Обнаружено нормальное количество цитотоксических CD8+ Тлимфоцитов, достоверно низкое соотношение CD4 /CD8 (1,55±0,07,
р<0,05), дефицит абсолютного числа CD22 В-лимфоцитов
(0,23±0,05, р<0,05), сохраняющийся в фуппах больных персистиру­
ющим течением (0,19±0,05, р<0,05), смешанным вариантом БА
(0,19±0,04, р<0,05), сопутствующими фенотипическими признаками
соединительнотканной дисплазии (0,25±0,04, р<0,05). Это согласу­
ется с результатами исследования Л.П. Титова и Е.Ю. Кирильчик
(2001), обнаруживших дефицит CD-популяций лимфоцитов у боль­
ных БА детей с частыми эпизодами респираторной инфекции. Та­
ким образом, иммунопатогенез БА обусловлен дефицитом числа
CD3 ,CD4 Т-лимфоцитов и CD22 В-лимфоцитов у наших больных.
Абсолютное количество экспрессирующих CDllb- (гранулоциты, моноциты/Мф, N K ) и СВ16-рецептор (нейтрофилы, Мф, N K )
клеток у больных подростков достоверно снижено (0,19±0,02, р<0,05
и 0,16±0,03, р<0,05 соответственно). Абсолютное число CD25 ,
CD71 , HLA-DR Т-лимфоцитов в пределах контрольных значений
(0,24±0,02; 0,17± 0,02; 0,33±0,03 соответственно). В то же время у
больных БА подростков достоверно повышен пул циркулирующих
CD95 Т-лимфоцитов, несущих Fas-рецептор апоптоза (0,43±0,04,
р<0,05). Половые различия в количестве клеток, экспрессирующих
CD-маркеры активации, у больных подростков не выявлены.
Впервые изученная фагоцитарная активность нейтрофилов
(40,57%±2,27) находится в пределах контроля, однако, фагоцитарная
емкость крови (1,28±0,07, р<0,05), фагоцитарное число достоверно
снижены (3,11±0,02, р<0,05). Кислородозавнсимый метаболизм ней­
трофилов исследуется в NST-тесте, информативность и чувствитель­
ность которого делают его необходимым в изучении иммунного гомеостаза (Долгушин И.И., Бухарин Щ.В., 2001). У больных подрос­
тков достоверно повышена спонтанная относительная и абсолютная
N B T активность (31,26%±1,77, р<0,05 и 0,94±0,10, р<0,05 соответ16
ственно), а индуцированная абсолютная N B T активность нейтрофи­
лов достоверно снижена (1,27±0,09, р<0,05). В группах больных сред­
ней персистирующей и смешанной БА выявлено максимально высо­
кое абсолютное число нейтрофилов, спонтанно продуцирующих ак­
тивные формы кислорода (1,04±0,11, р<0,05 и 1,03±0,09, р<0,05 со­
ответственно), и недостаточный прирост абсолютной индуцирован­
ной кислородозависимой активности (1,18±0,09, р<0,05 и 1,20±0,09,
р<0,05 соответственно). Это указывает, с одной стороны, на высокий
флогогенный потенциал (Комарова И.А. и др., 1997), а, с другой сто­
роны, на недостаточный функциональный резерв нейтрофилов у боль­
ных БА подростков. В этой связи актуально обнаружение иммунотропного эффекта препарата антагониста кальция верапамила в NBTтесте in vitro, нередко применяемого для лечения бронхиальной аст­
мы (Авдонин П.В., Ткачук В.А., 1994; Андреев Н.А., Моисеев B.C.,
1995; Рябова Л.В., 2002). В совместном исследовании с Л.В. Рябовой
(2001) изучена N B T активность нейтрофилов in vitro у 38 больных
бронхиальной астмой - в присутствии верапамила в дозе 0,5 мг/мл
исходно повышенная спонтанная N B T активность нейтрофилов сни­
зилась в 1,4 раза. Таким образом, выявлен иммунотропный, проти­
вовоспалительный эффект верапамила в NBT-тесте in vitro у боль­
ных бронхиальной астмой, защищенный патентом № 2170430 от 10
июля 2001 года.
Функциональную активность нейтрофилов связана с медиато­
ром естественной резистентности, раннего индуцибельного ответа
TNFa (Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2000), концентрация которого в
сыворотке крови у больных Б А подростков достоверно больше
(0,31±0,0008 нг/мл, р<0,05), чем в слюне (0,10±0,0004 нг/мл), что
косвенно свидетельствует о системных проявлениях воспаления (Черешнев В.А. и др. 2002).
При изучении показателей гуморального иммунитета обнару­
жено достоверное повышение уровня общего сывороточного IgE
(330,25±29,31 ме/л, р<0,05), снижение уровня сывороточного IgA
(1,52±0,95 г/л, р<0,05) и IgG (7,65±1,25 г/л, р<0,05), низкое содержа­
ние С1 (68,45±4,И эфф.мол., р<0,05), СЗ (69,84±3,39 эфф.мол.,
р<0,05) и С5 (69,38±3,24 эфф.мол., р<0,05) компонентов комплемен­
та классического пути активации системы, повышенное содержание
ЦИК (59,36±2,74 усл.ед., р<0,05) в группе больных БА с сохранени­
ем вектора изменений у страдающих персистирующим течением,
смешанным вариантом и сопутствующей соединительнотканной дисплазией подростков. Достоверная по сравнению с контролем депрес17
сия СН50% (46,29±2,32 усл.ед., р<0,05), С4 компонента комплемен­
та (56,38±4,36 эфф.мол., р<0,05) и максимальная ЦИК-емия
(71,26±2,57 усл.ед., р<0,05) обнаружены в группе больных среднего
персистирующего течения.
При изучении корреляций показателей иммунитета в группе
больных подростков выявлены общие с контролем функциональные
связи: прямая зависимость числа периферических лейкоцитов от
численности нейтрофилов (г = 0,86), жесткая детерминированность
численности тотальных CD3 Т-лимфоцитов за счет CD4 популя­
ции (г = 0,63), обратная зависимость между количеством лимфоци­
тов и нейтрофилов (г = -0,88). Образование новых функциональных
связей у больных подростков связано с лимитирующим действием
нормального лейкоцитоза в отношении экспрессии CD95- и HLADR-рецепторов Т-лимфоцитами (г= -0,56 и г= -0,52 соответственно),
повышенного числа лимфоцитов - в отношении дифференцировки
CD4 Т-лимфоцитов (г = -0,46), эозинофилов - в отношении экспрес­
сии CD3-рецептора Т-лимфоцитами (г = -0,78) и CD1 lb-рецептора (г
= -0,47) клеточной активации.
Таким образом, можно высказать несколько предположений о
иммунопатогенезе БА у подростков. Во-первых, в условиях нормаль­
ного лейкоцитоза, проявляя стимулирующую или протекторную фун­
кцию в отношении числа CD4 Т-лимфоцитов, нейтрофилы участву­
ют в клеточной регуляции антиген-специфического иммунного отве­
та. Обратная корреляция между числом нейтрофилов и содержани­
ем С1 компонента комплемента (г = -0,78) специфического пути ак­
тивации системы, возможно, обусловлена избыточной кислородозависимой функциональной активностью нейтрофилов. Во-вторых,
выявлены косвенные признаки недифференцированной фракции лим­
фоцитов, подавляющей экспрессию CD3- и СВ4-рецепторов Т-лим­
фоцитами. В-третьих, активированные эозинофилы отрицательно
влияют на численность зрельпс CD3 Т-лимфоцитов, участвующих в
регуляции иммунного ответа, а также CD l i b клеток, несущих по­
верхностный рецептор к C R .
В обследованной группе страдающих БА подростков обнару­
жена прямая корреляция между степенью эозинофилии и содержа­
ния ЦИК (г = 0,40), что является, на наш взгляд, косвенным свиде­
тельством патогенетической значимости образующихся ЦИК, фор­
мирования 111 типа гиперчувствительности или аутоиммунной па­
тологии, требующих внесения коррекции в лечение. Прямая зависи­
мость между гемолитической активностью комплемента СН50% и
18
кислородозависимым метаболизмом нейтрофилов в спонтанном (г =
0,44) и индуцированном NST-тесте (г = 0,44), обнаруженная у siflopoвых подростков, свидетельствует об упорядоченном и взаимозави­
симом характере запуска этих систем "немедленного реагирования".
Отсутствие этого иммунологического феномена у больных подрост­
ков указывает на дисрегуляцию, появление других механизмов за­
шиты или, наоборот, альтерации.
Наличие прямой корреляции численности основных популяций
Т-лимфоцитов указывает, что процесс дифференцировки CD4 и
CD8 Т-лимфоцитов контролируется единьил механизмом (г = 0,64).
Обнаружена прямая зависимость числаСО! lb клеток и CD22
В-лимфоцитов (г = 0,52), связанная, видимо, с единым механизмом
дифференцировки, прямая корреляция между уровнем Ig G и коли­
чеством CD22 В-лимфоцитов (г = 0,47). Жесткая детерминирован­
ность количества CD 11 b клеток и уровня Ig М (г = 0,89) может выя­
вить единый механизм контроля разных звеньев иммунной системы.
В группе больных атонической БА установлены обратные кор­
реляции лейкоциты - CD95 (г = -0,54), лейкоциты - HLA-DR (г = 0,51), эозинофилы - ЦИК (г = 0,40), эозинофилы - CD3 (г = -0,40),
лимфоциты - CD3 (г = -0,47), характеризующие взаимосвязи у стра­
дающих БА подростков в целом. Образование прямой корреляции
между количеством эозинофилов и содержанием Ц И К указывает, на
наш взгляд, на образование патогенных ЦИК, хотя их количество
(50,75±2,16 усл.ед) в этой группе пациентов не выходит за рамки
возрастного контроля (46,52±1,84 усл.ед). Устойчивая корреляция (г
= 0,66) между CD25 Т-лимфоцитами, экспрессирующими рецептор
для IL-4, и C D l l b клетками, экспрессируюпшми C R , позволяет
высказать предположение о протективной роли системы комплемен­
та в переключении Т Ш на ТН1 тип иммунного ответа у больных
атонической БА.
В группах больных атонической и смешанной БА подростков
выявлена прямая корреляция между количеством циркулирующих
CD 1 lb клеток и уровнем Ig М в сыворотке крови (г = 0,89 и г = 0,90
соответственно), что можно объяснить единым действием в первич­
ном гуморальном ответе - системы комплемента и Ig М. В конт­
рольной группе выявлена сильная корреляция CD3 - Ig М (г = 0,90),
переходящая в обратную зависимость между количеством лимфоци­
тов и Ig М (г = -0,51) у больных смешанной БА. Таким образом, син­
тез Ig М у здоровых и больных подростков контролируется зрелыми
CD3 Т-лимфоцитами. Некоторые механизмы иммунопатогенеза БА
19
у больных подростков представлены на рисунке 2.
У больных смешанной Б А обнаружена обратная зависимость
Отягощенная
аллергонаследственность
Этиопатогенетические факторы
Дефицит
протективного
потенциала
Днсрегуляцня
иммунной системы
tigE
преобладание
альтерирующих
факторов
Формирование
аутоиммунного
компонента
CD71
Снижение
фагоцитарной
емкости крови
е^
CDS
iCD4/CD8
Лимфоцитоз за счет СОнедифференцированных
клеток и/или NK
ic\
^^ ^
WK U
tTNFa
Эозинофилия
CD25
tHLA-DR
з:
tCD95
>U:DI6
Недостаточный прирост
индуцированной NBT активности
нейтрофилов
ТТТспонтанной NBT
активности
нейтрофилов
15^:
Z^
Хроническое воспаление слизистой оболочки
бронхов, гиперреактивность бронхов
\
/
Бронхиальная астма
Рис. 2. Иммунопатогенез бронхиальной астмы у больных подростков.
20
степени эозинофилии и дефицита CD11Ь+ клеток (г = -0,48), количе­
ством эозинофилов и CD25 Т-лимфоцитов (г = -0,50), свидетель­
ствующих о тормозящем влиянии активированных эозинофилов на
дифференцировку клеток, нарушает иммунный ответ на вирусные и
внутриклеточные бактериальные патогены, создает условия для их
персистенции. В этой группе больных прямая корреляция количе­
ства циркулирующих эозинофилов и NBT-активных нейтрофилов в
индицированном NBT-тесте (г = 0,54) указывает на единые механиз­
мы метаболической кислородозависимой активности этих клеток.
Способность продуцировать активные формы кислорода может быть
защитной или альтерирующей в зависимости от степени активности
эозинофилов и нейтрофилов и действия этиопатогенетических фак­
торов. Прямая корреляция между числом нейтрофилов и CD 11 b кле­
ток (г = 0,54) у больных смешанной БА подростков, возможно, явля­
ется признаком преобладания CD 1 lb-популяции среди периферичес­
ких нейтрофилов.
Особенности иммуногенеза прослеживаются и в фуппе подро­
стков с фенотипическими признаками соединительнотканной дисплазии: низкое содержание С2 компонента комплемента находится в
прямой зависимости с дефицитом числа CD3 Т-лимфоцитов (г =
0,55), также как содержание С1-С2 (г = 0,41) и С4-С1 (г = 0,44) ком­
понентов комплеменга, свидетельствующие о взаимодействии клас­
сического и альтернативного пути активации системы комплемента.
Обнаружены общие с группой больных смешанной БА обратные кор­
реляции между числом лимфоцитов и CD4 Т-лимфоцитов, щзямые
- между повышением числа эозинофилов и накоплением ЦИК.
Таким образом, анализ корреляций показателей иммунитета
выявляет как иммунопатогенетические особенности БА в зависимо­
сти от варианта заболевания, сопутствующей соединительнотканной
дисплазии, так и унифицированные иммунологические маркеры у
больных подростков - обратная зависимость между лейкоцитами и
числом CD95-, HLA-DR-экспрессирующих Т-лимфоцитов, уровнем
эозинофилии и экспрессии СОЗ-рецептора, количеством CD8 цитотоксических Т-лимфоцитов и значением иммунорегуляторного ин­
декса CD4/CD8, прямая - между уровнем Ig М и экспрессии CD 1 lbрецептора. В этой связи актуальна возможность функциональной
блокады классического пути активации комплемента специфически­
ми Ig М (Trinder Р.К. et al., 1999). Представленная версия иммуноге­
неза БА у подростков иллюстрирует функциональную неполноцен­
ность и дисрегуляцию компартаментов иммунной системы, форми-
21
рование аутоиммунного компонента в обследованной группе паци­
ентов. Наши исследования согласуются с данными Т.Д. Гасретовой,
А.Н. Фенько, С З . Валиевой и др. (2000), обнаруживших аутоантитела против нормальной легочной ткани у больных БА.
В группе больных атоническим синдромом выявлены как об­
щие с больными только БА, так и своеобразные изменения иммунопатогенеза. Обнаружена достоверная по сравнению с контролем от­
носительная (49,27%±2,28, р<0,05) и абсолютная нейтропения
(2,79±0,05, р<0,05), абсолютная эозинофилия периферической кро­
ви (0,33±0,02, р<0,05). Абсолютное число CDS* (1,04±0,05, р<0,05),
CD4^ (0,68±0,05, р<0,05) и CD8* Т-лимфоцитов (0,45±0,04, р<0,05)
достоверно больше, чем у больных толыаэ БА, соотношение CD4/
CD8 (1,48±0,03, р<0,05) и абсолютное число CD22^ В-лимфоцитов
достоверно ниже (0,25±0,04, р<0,05) контроля и не отличается от
значения в группе больных только БА.
Впервые изучена экспрессия маркеров активации иммуноцитов
у больных атоническим синдромом подростков - абсолютное число
CDllb"^ (0,22±0,03, р<0,05) и CDie"^ клеток (0,14±0,02, р<0,05) дос­
товерно меньшее чем в контроле, контрольное для этого возраста
абсолютное количество С025-позитивных Т-лимфоцитов (0,23±0,05),
что характерно для БА в этой возрастной группе в целом.
Достоверно повышено абсолютное количество HLA-DR
(0,42±0,04, р<0,05), относительное (14,48% ±0,11, р<0,05) и абсолют­
ное (0,29±0,03, р<0,05) число экспрессирующих CD95 Т-лимфоци­
тов, которое, однако, достоверно меньше, чем в группе больных толь­
ко БА подростков.
Уровень сывороточных Ig А (1,54±0,05 г/л, р<0,05) и IgG
(7,12±1,24 г/л, р < 0,05), уровень Ig М (0,92±0,06 г/л, р<0,05) досто­
верно ниже, чем в группе больных только БА. Содержание Ц И К у
больных атоническим синдромом достоверно выше (65,72±1,58 усл.ед., р<0,05), уровень СН50% ниже (51,26±4,83 усл.ед.), чем в фуппе
больных только БА и контроле. Обнаружено достоверное по сравне­
нию с контролем угнетение активации системы комплемента по клас­
сическому пути - содержание С1 компонента комплемента снижено
до 52,29±4,24 эфф.мол. (р<0,05), СЗ - до 54,32±4,25 эфф.мол. (р<0,05),
С5 - до 55,46±4,82 эфф.мол. (р<0,05). Для С1 и СЗ компонентов ком­
племента это различие становится достоверным и с группой боль­
ных только БА подростков (р<0,05). Биологическая роль СЗ может
быть связана с образованием иммунных комплексов у больных с сен­
сибилизацией к домашней пыли, С5 консолидирует активацию Т- и
22
В-лимфоцитов (Nahm D.H., Park H.S., 1996; Tsuji ILF. etal., 2001).
В группе больных атоническим синдромом выявлена общая с
контролем прямая корреляционная зависимость между количеством
CD3 и CD4 Т-лимфоцитами (г = 0,68) и общая с группой больных
только БА обратная корреляция CD8 - CD4/CD8 (г = -0,70).
Своеобразие иммунопатогенеза у больных атоническим синд­
ромом мы связываем с установлением жесткой прямой зависимости
между количеством экспрессирующих рецептор для трансферрина
CD71 и IL-2 CD25 Т- лимфоцитов (г = 0,82), что может быть связа­
но с механизмом переключения на ТН1 тип иммунного ответа. Об­
ратная корреляция между избыточным числом экспрессирующих
антиген HLA-11 класса HLA-DR Т-лимфоцитов и низким уровнем
сывороточных IgG выявляет лимитпрующую роль HLA-DR Т-лимфоцитов в синтезе защитных IgG-антител.
Таким образом, иммунопатогенез атопичесюго синдрома у под­
ростков может быть связан с достоверно больщим, чем в группе боль­
ных только бронхиальной астмой, снижением числа нейтрофильных
гранулоцитов, гемолитической активности комплемента СН50%,
уровня сывороточных Ig А, Ig G и Ig М, повышением численности
пула циркулирующих цитотоксических CD8 Т-лимфоцитов
(0,45±0,04, р<0,05), HLA-DR* Т-лимфоцитов, содержания ЦИК. В ы ­
явлена дисрегуляция иммунной системы с несколько большим,
на наш взгляд, преобладанием ТН2 типа иммунного ответа. В то же
время обнаружены механизмы противовеса - ТН1 типа иммунного
ответа.
Традиционным методом иммунокоррекции у больных атопической БА является аллерген-специфическая и неспецифическая имму­
нотерапия (ИТ) гистаглобулином. Изучение иммунологических фе­
номенов аллерген-специфической ИТ связано, как правило, с дина­
микой уровня общего и специфического Ig Е, блокирующих Ig G4антител, кожной и бронхиальной гиперчувствительности (Балаболкин И.И., 2002; Гущин И.С, 1998; 2001; Федосеева В.Н. и др., 2002;
Ishikana Т. et al., 2001). Как следует из представленных в таблице 2
данных, после проведения 6-месячного курса аллерген-спецической
ИТ подкожным методом бытовыми и пыльцевыми аллергенами у
больных атонической БА подростков обнаружено достоверное по
сравнению с контролем и исходным значением увеличение относи­
тельной (6,11 % ±0,09, р<0,05) и абсолютной эозинофилии (0,29±0,05,
р<0,05) периферической крови на фоне достовганого сокращения
пула циркулирующих лейкоцитов (5,01±0,43х10 л, р<0,05) и абсо23
лютного числа лимфоцитов (1,70±0,08, р<0,05).
Тенденция редукции абсолютного количества CD3+ Т-лимфоТаблица 2.
Динамика численности эозинофилов, CD-популяций лимфоцитов,
функциональной активности нейтрофилов в периферической крови у
больных атонической бронхиальной астмой подростков после
аллерген-специфической иммунотерапии (ЛСИТ) (M±ni).
Показатель
Лейкошпы
Эозинофилы
Лиифоцты
CD3*
CD4*
CD8*
CD4/CD8
CD22'
Нейгрофилы
Акгавность фагоцитоза
не1тгрофш1ов
Фагоцкгарное число
Актавность спонтанного NBTтесга
АюмЕностъ юздуцированного
NBT-теста
Ю'л
%
Ю'л
%
Ю'л
%
Ю'л
%
Ю'л
%
ю'л
%
Ш'л
Ю ^
%
ю'л
%
Ю'л
%
Ю'л
доАСИТ,
п = 55
5,97±0,48
3,45±0,08'
0,19±0.03'
34,25*1.18
2,01*0,10
47,64±1,47
0,95±0.08
30,63±1,28
0.64±0.06
19,34±0,64
0.41*0,06
1,62*0,05*
13,28*0.47'
0,29*0,05
3,27*0,08
41,74*2,18
1,36*0,06'
3,49*0,03
29.06il,22'
0,93*0,06»
после ЛСИТ,
п = 32
5,01*0,43»
6,11*0,09»"
0,29±0,05»'
32,37*1,25
1,70*0,08»'
42,56*1,74
0,74*0.09»'
31,49*1,55
0,53*0,08»
20,97*1,05
0,35*0,09
1,50*0,04»'
21,35*0,87
0,36*0,07
4.48*0,43
37,64*2,46
1,71*0,07»'
4,74*0,04»'
8,29*0,73»'
0,36*0,03»'
Котроль,
п = 53
6,53*0,85
1,05*0,03
0,07*0,01
29,86*1,25
1,93*0,08
51,34*1,14
1,05*0,06
34,50*1,22
0,69*0,05
20,14*0,75
0,37*0.07
1,72*0,06
19,63*0,85
0,37*0,05
6,53*0,85
49.87*2,16
1,96*0,06
4,35*0,03
15,31*1,24
0,59*0,07
40,27*1,29
1,30*0,08»
20,14*1,04»'
0,91*0,06»'
45,62*1,55
1,83*0,09
Примечание: ♦ - статистически значимое различие между больными и
контролем р < 0,05;' - статистически значимое различие между группами
больных р< 0,05.
цитов стала достоверной (0,74±0,09, р<0,05) не только в сравнении с
исходными, но и контрольными значениями. Выявлен абсолютный
дефицит СВ4-экспрессирующих Т-лимфоцитов (0,53±0,08, р<0,05)
при не изменившейся численности СОВ-экспрессирующией популя­
ции цитотоксических Т-лимфоцитов (0,35±0,09), значительно сни­
зился по сравнению с исходным значением и контролем иммунорегуляторный индекс - до 1,50±0,04 (р<0,05). Позитивная динамика
связана с нормализацией относительного и абсолютного числа CD22
В-лимфоцитов.
В группе пролеченных аллерген-специфической ИТ подрост-
24
Многообразие
этйопатогенетическнх
факторов
tigG
Аллергенспецифическая
иммунотерапия
Тфагоцитарной
активности Нф
Положительные
эффекты А С И Т
tigM
tCD22
Отрицательные
эффекты А С И Т
tCD22
Неспецифическая
иммунотерапия
гистаглобудином
tCD95?
THLA-DR?
Отсутствие
иммунологической
ремиссии,
изменение
профиля
иммунного
ответа
4-1Спонтанной н
индуцированной
NBT активности НФ
Лимфопения с
усилением дефицита
СПЗ*,С04*Т-клеток
ВерапамиЛ
in vitro
Рис. 3. Влияние иммунотерапии и иммунотропного эффекта
верапамила на иммунопатогенез бронхиальной астмы у подростков.
25
ков выявлено достоверное в сравнении с исходными и контрольны­
ми значениями повышение пула циркулирующих нейтрофилов
(4,48±0,10, р<0,05) с существенным повышением по сравнению с
исходными показателями абсолютной фагоцитарной активности
(1,71±0,07, р<0,05) и фагоцитарного числа 4,74±0,04 (р<0,05) нейт­
рофилов. Возросшая активность фагоцитоза нейтрофилов остается,
однако, достоверно ниже (р<0,05) контроля.
По сравнению с контролем и не только исходно высоким уров­
нем достоверно снизилась относительная (8,29% ±0,73, р<0,05) и
абсолютная спонтанная NBT активность нейтрофилов (0,36±0,03
р<0,05), относительная (20,14% ±1,04, р<0,05) и абсолютная инду­
цированная NBT активность нейтрофилов (0,91±0,06, р<0,05) - по
сравнению с исходно недостаточной абсолютной NBT активностью
(1,30±0,08, р<0,05). Появляется тенденция к снижению достоверно
повышеного исходного уровня общего IgE (279,24±20,13 ме/л,
р<0,05), сохраняется достоверное по сравнению с контролем сниже­
ние IgA (1,72±0,05 г/л, р<0,05), уровень которого, однако, становит­
ся достоверно выше по сравнению с исходным значением. Нормали­
зация уровня IgA лимитируется численностью цитотоксических CD8+
Т-лимфоцитов в обратной корреляции. Обнаружена тенденция к нор­
мализации концентрации IgG (9,53±1,35 г/л), а значение IgM стано­
вится достоверно выше (1,15±0,03 г/л, р<0,05) исходного показате­
ля. Влияние иммунотерапии и иммунотропного эффекта верапамила
in vitro на иммунопатогенез бронхиальной астмы у подростков пред­
ставлено на рисунке 3.
Неожиданное обнаружение еще большего угнетения С1
(64,15±5,23, р<0,01>, С2 (55,47±4,65, р<0,05) иС5 (57,43±4,3б, р<0,05)
компонентов комплемента после курса аллерген-специфической ИТ
в совокупности с повышением ЦИК позволяет нам предполагать
формирование аутоиммунного компонента иммунной недостаточно­
сти, связанного с избыточной антигенной нагрузкой. У больных этой
группы сохранена нормальная обратная корреляция между числен­
ностью циркулирующих нейтрофилов и лимфоцитов (г = -0,70), пря­
мая - CD3 - CD4 (г =0,60), предполагающая доминирование пула Тхелперов в популяции тотальных Т-лимфоцитов.
Выявлены новые, характерные только для группы больньге под­
ростков, получивших аллерген-специфическую ИТ, патологические
обратные корреляции между количеством лейкоцитов и нейтрофи­
лов (г = -0,52), исходно у больных и здоровых подростков имеющие
прямую направленность, прямые корреляции - CD22 - спонтанный
26
NBT-тест (г = 0,85), активность фагоцитоза - индуцированный NBTтест (г = 0,70), указывающие на функциональные взаимосвязи меж­
ду нейтрофилами и В-лимфоцитами, относительное количество ко­
торых после аллерген-специфической ИТ достоверно возрастает.
Обнаружена прямая содружественная реакция циркулирующих
эозинофилов с активностью фагоцитоза (г = 0,47), индуцированной
N E T активностью нейтрофилов (г = 0,54), между снижением чис­
ленности циркулирующего пула CD3 и спонтанной МВТ активнос­
тью нейтрофилов (г = 0,50), на которую оказывает прямое влияние
СН50% (г = 0,64). Выявленные корреляции указывают на установле­
ние аллерген-зависимых функциональных связей разных компартаментов иммунной системы и двойственный характер этих "мости­
ков". С одной стороны, компенсаторный характер на дополнитель­
ное введение АГ, поскольку аллерген-специфическая ИТ, обладаю­
щая в целом иммуносупрессивным действием, вызвала достоверное
уменьшение числа тотальных CD3 Т-лимфоцитов, подпороговое
снижение О -зависимой бактерицидности в NBT-тесте. С другой сто­
роны, это может быть обусловлено избыточным количеством вводи­
мых А Г с развитием иммунной недостаточности.
В группе получивщих аллерген-специфриескую ИТ больных
подростков обнаружена содружественная связь между уровнем Ig А
и Ig G (г = 0,47) в сыворотке крови, обратная корреляция между уров­
нем Ig А, Ig G и активностью фагоцитоза нейтрофилов (г = -0,62 и г =
-0,54 соответственно), что, кажется алогичным, поскольку эти анти­
тела могут быть опсонинами. Подобная ситуация, предположитель­
но, обусловлена повышенным образованием и, возможно, распадом
ЦИК. Хотя количество образованных ЦИК невелико, их патогенети­
ческое значение демонстрирует прямая корреляция с содержанием
С4 (г = 0,51) и С5 (г = 0,47) компонентов комплемента.
Эффективность проведенной аллерген-специфической ИТ оце­
нили удовлетворительно, что, как ишпострирует рисунок 3, во мно­
гом опрелено антигенной нагрузкой. Анализ динамики различных
компартаментов иммунитета свидетельствует о неоднозначном вли­
янии данного вида ИТ на иммунную систему: приводит к снижению
числа лейкоцитов, почти 1,7-кратному увеличению эозинофилии,
редукции численности CD3 и CD4 популяций Т-лимфоцитов, сни­
жению иммунорегуляторного индекса CD4/CD8, лимитирующему
действию числа цитотоксических CD8 Т-лимфоцитов на нормали­
зацию уровня сывороточного Ig А, глубокому дефициту спонтанной
и индуцированной NBT активности нейтрофилов, накоплению ЦИК,
27
снижению содержания С1, С2 и С5 компонентов комплемента, что
может свидетельствовать о дисрегуляции, формировании ^тоиммунного компонента иммунной недостаточности. К положительным им­
мунологическим эффектам мы относим увеличение уровня IgA, IgG,
фагоцитарного числа и активности фагоцитоза нейтрофилов. Повы­
шение фагоцитарной активности нейтрофилов в совокупности с не­
изменным уровнем IL-8 можно рассматривать как проявление аллер­
ген-зависимой стимуляции нейтрофилов.
Впервые изучено влияние гистаглобулина на иммунный статус.
Один из механизмов действия гисташобулина связан с выработкой
аутоантител против гистамина и, следовательно, в случае нежелатель­
ного развития сценария, формированием аутоиммунного компонен­
та. Наши исследования дают основания предполагать, что положи­
тельный в первое время эффект ИТ может обернуться ятрогенной
иммуннопатологией у наших пациентов значительно позже, напри­
мер, сенсибилизацией к чужеродному белку у женщин во время па­
тологического течения беременности. В группе пациентов, получив­
ших гистаглобулин, обнаружена достоверная по сравнению с исход­
ным и контрольным значением редукция количества циркулирующих
лейкоцитов (5,02±0,37х10 л, р<0,05), абсолютного числа лимфоци­
тов (1,50±0,06, р<0,05), относительного (39,25%±1,24, р<0,05) и абС0ЛЮТ1ЮГ0 количества CD3 Т-лимфоцитов (0,59±0,05, р<0,05), CD4
популяции Т-хелперов (0,40±0,05, р<0,05). Повышается относитель­
ное (24,32%±0,54) и остается прежним абсолютное количество CD8экспрессирующих Т-лимфоцитов (0,36±0,04), соотношение CD4/CD8
достоверно снижается как по сравнению с контрольным, так и ис­
ходным уровнем (1,12±0,04, р<0,05).
Несмотря на то, что относительное количество CD22 В-лимфоцитов (15,00%±0,27) после курса гистаглобулина имеет тенден­
цию к повышению, их абсолютное число также достоверно снизи­
лось (0,21±0,03, р<0,05) по сравнению с исходным уровнем. Досто­
верно повышается уровень Ig А (1,85±0,09 г/л, р<0,05), остающий­
ся, однако, достоверно ниже контрольного значения, без динамикипоказатели Ig G (8,77± 1,31 г/л) и Ig М (1,08±0,08 г/л), ЦИК (47,85±2,80
усл.ед.), СН50% (67,65±4,52 усл.ед.), содержание С2 (71,63±5,04
эфф.мол.), СЗ (76,93±3,81 эфф.мол.), С4 (75,61±5,08 эфф.мол.), С5
(78,75±4,94 эфф.мол.) компонентов комплемента. Содержание С1
продолжает снижаться по сравнению с исходным уровнем и досто­
верно - с контролем (69,18±4,67 эфф.мол., р < 0,05).
Сохраняется обратная корреляции между количеством перифе-
28
рических лимфоцитов и CD3+ Т-лимфоцитов (г=-0,57), нормальная
прямая корреляция между числом CD3+ и CD4+ Т-лимфоцитов (г =
0,70). Выявлены новые прямые корреляции между содержанием ком­
понентов комплемента классического и альтернативного пути акти­
вации: СЗ - С2 (г=0,70), С4 - С2 (г = 0,90), С4 - СЗ (г = 0,77), С4 - С5
(г ^ 0,80), С1 - С2 (г = 0,61), С1 - С4 (г = 0,57), С5 - С2 (г = 0,60) и
С5 - СЗ (г = 0,42), что, в контексте современного представления об
активации системы комплемента в совокупности с нормализацией
содержания С2 - С5 компонентов и близким позитивным эффектом
курса гистагаобулина, необходимо оценить положительно. Прямая
корреляция между содержанием С2 (г = 0,60), С5 (г = 0,41) компо­
нентов и СН50%, возможно, высвечивает больший удельный вес этих
компонентов в активации системы. Сохранена содружественная ре­
акция IgG и С2 (г = 0,45), встречающаяся у клинически злоровьпс
подростков. В то же время мы склонны видеть двойственный харак­
тер образовавшейся прямой корреляции между IgG и С4 (г = 0,50):
компенсаторный на фоне, возможно, количественной недостаточно­
сти и пространственно-структурных изменений молекулы IgG, не­
способной образовывать ЦИК (г = -0,45) или, наоборот, образования
иммунных комплексов.
Таким образом, после курса гистагло^лина у подростков со­
храняется вектор депрессии количества CD3 и CD4 Т-лимфоцитов,
отличающий группу получивших аллерген-специфическую ИТ па­
циентов. Своеобразие иммунного статуса проявляется в сохране­
нии абсолютного дефицита CD22 В-лимфоцитов, нормального со­
держания ЦИК, тенденции к нормализации уровня Ig А, восстанов­
лении нормальных корреляций между С1 и СЗ, СЗ и С4, С5 и С4
компонентами комплемента. Неоднозначные изменения иммунопатогенеза в результате аллерген-специфической и неспецифической
ИТ гисташобулином предполагают поиск более совершенных мето­
дов иммунокоррекции.
При изучении показателей функции внешнего дыхания (ФВД)
среди больных персистирующей БА была выделена подгруппа из 30
человек с недостаточным приростом скоростных показателей после
ингаляции р -агонистов короткого действия. В этой группе больных
изучен противовоспалительный потенциал ингибитора протеаз ^аминокапроновой кислоты (^-АКК). Новому применению известно­
го препарата послужило предположение, что воспаление слизистой
оболочки бронхов может быть связано с флогогенными действием
энзимов как патогенной и условно-патогенной микрофлоры, колони29
зирующей дыхательный тракт (Федоров И.А., 1999), так и активиро­
ванных клеток-мишеней аллергии первого, второго и третьего по­
рядка - триптазы тучных клеток, пероксидазы эозинофилов, лизосомальных ферментор и миелопероксидазы нейтрофилов (Гущин И.С,
1998; Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2000; DuBuske L.M., 1^94).
Ингалировался официнальный 5% раствор ^-АКК по 5,0 мл
Таблица 3.
Динамика показателей FEV1, PEF после ингаляции 5% раствора
^-аминокапроновой кислоты (4-АКК) у больных персистирующей
бронхиальной астмой подростков (M±in).
Показаггель
FEV1
л/с
PEF
л/с
Исходное
значение
2,67±0,28
68,35%t2,14
5,01±1,47
74,53%±2,06
После ингалицни
5-АКК
3,25±0,58
+21,64%±1,24'
6,14±1,68
+22,56%tl,59'
После ингалниии (Ъагоииста
2.91±0,34
+8,85%«),12
5,49±0,68
+ll,37%t),23
Кошроль
3,93±0,37
100%
6,70±1,19
100%
Примечание: * - статистически значимое ращличие р < 0,05.
дважды или трижды в день 5-10 минут в течение 10 дней через оте­
чественный небулайзер "Муссон". После курса ингаляций ^-АКК
показатель F E V 1 увеличился до 3,25±0,58 л/с с достоверным приро­
стом 21,64%±1,24 (р<0,05), P E F - до 6,14%±1,68 л/с с достоверным
приростом 22,56%±1,59 (р<0,05). Таким образом, можно рекомен­
довать применение ингаляций ингибитора протеаз ^-АКК (патент №
2146926 от 27 марта 2000 года) на фоне базисной терапии БА.
ВЫВОДЫ
1. Среди обследованных подростков бронхиальная астма пред­
ставлена в 69,7% атоническим и в 30,3% смешанным вариантом, в
9,6% интермитгирующим и в 90,4% персистирующим течением.
2. У подростков выявлены многочисленные этиопатогенетические факторы развития бронхиальной астмы - отягощенная аллергонаследственность (49,8%), сопутствующие аллергические заболева­
ния (89,5%), атонический статус (93,7%), осложнения вакцинации
(80,8% от числа привитых), О Р В И (51,2%), пренатальная патология
беременности (70,3%), пассивное и/или активное табакокурение
(72%), низкий социально-экономический и образовательный уровень
(59%).
3. Обнаружено изменение состава микрофлоры слизистых обо­
лочек полости рта, кишечника, кожи, IgG-антитела против CMV, VHS
30
у всех обследованных и Ig G-антитела против С. pneumoniae С.
trachomatis - у больных смешанной бронхиальной астмой.
4. Иммунопатогенез бронхиальной астмы у подростков обус­
ловлен достоверным по сравнению с контролем снижением уровня
сывороточных Ig А, Ig G, гипо- и дискомплементемией, повышени­
ем уровня общего Ig Е, содержания ЦИК, дефицитом абсолютного
числа CD4 Т-лимфоцитов и CD22 В-лимфоцитов, CDllb и CD 16
клеток, снижением соотношения CD4/CD8, фагоцитарной и индуци­
рованной NST активности нейтрофилов, сопряженной редукцией
числа CD3 Т-лимфоцитов и CD 16 клеток, степени эозинофилии и
индуцированной NBT активности нейтрофилов, лимитирующим дей­
ствием эозинофилии на численность CD25 Т-лимфоцитов и CD 11 b
клеток, нормолейкоцитоза на число HLA-DR и CD95 Т-лимфоци­
тов, доминировании CD1 lb-клеток среди пе|зиферических нейтро­
филов.
5. Особенности иммунопатогенеза атонического синдрома,
обнаруженного у 49% больных подростков, обусловлены достовер­
но большим по сравнению с группой больных только бронхиальной
астмой абсолютным числом CD3 , CD4 и CD8 Т-лимфоцитов, сни­
жением содержания С1, СЗ, С5 компонентов комплемента, повыше­
нием абсолютного числа HLA-DR Т-лимфоцитов, прямым взаимо­
действием CD71 и CD25 Т-лимфоцитов, подавлением уровня сы­
вороточного Ig G повышенным количеством HLA-DR Т-лимфоци­
тов.
6. Соединительнотканная дисплазия, фенотипические призна­
ки которой обнаружены у 71,4% больных подростков, влияет на им­
мунопатогенез бронхиальной астмы утяжелением течения, достовер­
ным снижением числа CD3 , CD4 Т-лимфоцитов и CD22 В-лимфо­
цитов, содержания С1, С2 и С5 компонентов комплемента, лимити­
рующим эффектом эозинофилии на количество CD3 Т-лимфоцитов,
могут быть отнесены к этиопатогенетическим факторам персистирующего течения заболевания.
7. После курса аллерген-специфической иммунотерапии у стра­
дающих бронхиальной астмой подростков достоверно по сравнению
с исходными значениями снизилось число лейкоцитов и лимфоци­
тов на фоне возросшей эозино- и нейтрофилии периферической кро­
ви, угнетения содержания С2 и С5 компонентов комплемента, редук­
ции CD3 , CD4 Т-лимфоцитов, снижения соотношения CD4/CD8,
повышения уровня сывороточных Ig А, Ig М и до контрольного количества CD22 В-лимфоцитов при дальнейшем повышении ЦИК31
емии, достоверном повышении фагоцитарной и угнетении ниже кон­
троля спонтанной и индуцированной N B T активности нейтрофилов
на фоне неизменного уровня IL-8.
8. Изменения иммунного статуса после аллерген-специфичес­
кой иммунотерапии связаны с проявлениями специфической актив­
ности нейтрофилов, патологической обратной зависимостью числа
лейкоцитов и нейтрофилов, лимитирующим действием численности
цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов на уровень сывороточного Ig
А, содружественным повышением фагоцитарной и индуцированной
NBT активности нейтрофилов, содержания С4 и С5 компонентов
комплемента и ЦИК, что в совокупности с вышеперечисленными
показателями указывает на дисрегуляцию компартаментов иммунной
системы, формирование аутоиммунного компонента.
9. Неспецифическая иммунотерапия гистагаобулином у стра­
дающих бронхиальной астмой подростков приводит к достоверным
по сравнению с исходными показателями снижению числа циркули­
рующих лейкоцитов и лимфоцитов, увеличению эозинофилии, ре­
дукции CD3 , CD4 Т-лимфоцитов и CD22 В-лимфоцитов, сниже­
нию соотношения CD4/CD8, содержания С1 компонента комплемента
с достоверным повышением уровня сывороточного Ig А, образова­
нию прямой корреляции IgG - С4.
10. Разнонаправленные изменения иммунного статуса после
аллерген-специфической и неспецифической иммунотерапия гистаглобулином не позволяют говорить о наступлении иммунологичес­
кой ремиссии.
11. Больным с недостаточным эффектом Р -агонистов показа­
ны ингаляции 5% раствора препарата ингибито^^а протеаз ^-аминокапроновой кислоты на фоне базисной терапии бронхиальной аст­
мы.
12. У больных бронхиальной астмой выявлен иммуномодулирующий эффект препарата антагониста кальция верапамила в подав­
лении спонтанной NST активности нейтрофилов in vitro.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Всем больным бронхиальной астмой, особенно имеющим сме­
шанный вариант, среднее и тяжелое течение, рекомендуется прово­
дить обследование на выявление сопутствующих заболеваний, утя­
желяющих течение бронхиальной астмы у подростков. Обнаруже­
ние таких заболеваний предполагает проведение лечебно-профилак­
тических мероприятий в комплексе с базисной терапией по ослабле32
шло негативных факторов. При оценке тяжести течения и клиническо­
го варианта бронхиальной астмы у подростков наряду с клинически­
ми проявлениями необходимо определять параметры иммунного ста­
туса и наличие противохламидийных IgG-антител. Наиболее инфор­
мативными тестами нарушения иммунного статуса у страдающих
бронхиальной астмой подростков являются: дефицит циркулирую­
щего пула CD3 .CD4 Т-лимфоцитов и CD22 В-лимфоцитов, CDllb
и CD 16 клеток, уровня сывороточных Ig А, Ig G, гипо- и дискомплементемия, повышенная ЦИК-емия, эозинофилия, спонтанная N E T
активность нейтрофилов, экспрессия СВ95-рецептора Т-лимфоци­
тов.
При проведении плановой вакцинации следует строго придер­
живаться показаний к ее проведению и еще более строго - противо­
показаний. Показаниями для аллерген-специфической и неспецифи­
ческой иммунотерапии гистагаобулином у подростков являются: интермиттирующая, легко персистирующая атоническая бронхиальная
астма, периферический нормолейко- и эозинофилоцитоз, отсутствие
антихламидийных Ig G-антител.
При недостаточном бронхолитическом эффекте р -агонистов
рекомендуется курс ингаляций 5% раствора ^-аминокапр^новои кис­
лоты, обладающей свойствами ингибитора протеаз, дополнительно
к базисной терапии бронхиальной астмы. При наличии клинических
показаний к применению антагониста кальция верапамила мы реко­
мендуем проводить индивидуальный подбор препарата в NBT-тесте
in vitro.
С П И С О К РАБОТ, О П У Б Л И К О В А Н Н Ы Х ПО Т Е М Е
ДИССЕРТАЦИИ
1. Гавриш Т.Е. Нейрогуморальный статус у больных экзоген­
ной бронхиальной астмой в период ремиссии / Т.Е. Гавриш, С.Н.
Теплова, А.И. Кузин // Тезисы 4 Национального конгресса по болез­
ням органов дыхания. - Новосибирск, 1993. - С. 123.
2. Гавриш Т.В.Проявления иммунопатологии 1 и 111 типов у
больных аллергическими респираторными заболеваниями / Т.Е. Гав­
риш, С.Н. Теплова // Тезисы 3 Национального конгресса по болез­
ням органов дыхания. - СПб., 1993. - С. 660.
3. Гавриш Т.Е. Экспрессия маркеров активации иммуноцитов
у больных атопической бронхиальной астмы / Т.Е. Гавриш, Е.А. Чухарева, С.Н. Теплова // Доклад, тезисы 5 Национального конгресса
по болезням органов дыхания. - М., 1994. - С. 307.
33
4. Гавриш Т.В. Активация иммунных клеток при атопии: Тези­
сы 1 международного конгресса по иммунореабилитации / Т.В. Гав­
риш, Е.А. Чухарева, С.Н. Теплова // Интернациональный журнал
иммунореабилитации. - М., 1994. - С. 84.
5. Гавриш Т.В. Оказание специализированной помощи в усло­
виях городского центра иммунологии и аллергологии Клиники Ч Г М И
/ Т.В. Гавриш, С.Н. Теплова // Сб. научных трудов к 50-летию Клини­
ки ЧГМИ. - Челябинск, 1995. - С. 23-26.
6. Чухарева Е.А. Характеристика популяций полиморфноядерных лейкоцитов и лимфоцитов при атонических заболеваниях/Е.А.
Чухарева, СН.Теплова, Т.В.Гавриш //Актуальные вопросы практи­
ческой и теоретической медицины: Сб. научных трудов. - Челябинск,
1995.-C.53.
7. Гавриш Т.В. Система комплемента и субпопуляции лимфо­
цитов при бронхиальной астме у подростков / Т.В. Гавриш, С.Н. Теп­
лова // Современные методы профилактики, диагностики и лечения
бронхиальной астмы: Тезисы международного конгресса. - М., 1997.
- С. 104.
8. Гавриш Т.В. Иммунный гомеостаз в межприступном перио­
де бронхиальной астмы у подростков / Т.В. Гавриш, С.Н. Теплова,
Е.А. Чухарева, К.В. Никушкина // Современные проблемы аллерго­
логии, иммунологии, иммунофармакологии. - Тезисы 1 Националь­
ной конференции РААКИ. - М., 1997. - С. 680.
9. Гавриш Т.В. Этиологическая значимость некоторых факто­
ров риска развития аллергических респираторных заболеваний у
подростков / Т.В. Гавриш, С.Н. Теплова, Н.В. Киселева // Клиничес­
кая аллергология и иммунология: Сб. н ^ н ы х трудов 2 международ­
ной конференции и 1 съезда РААКИ. - Минск, 1998. - С. 58-60.
10. Гавриш Т.В. Значение некоторых факторов риска развития
аллергических респираторных заболеваний у подростков / Т.В. Гав­
риш, С.Н. Теплова, Н.В. Киселева //Медицина и охрана здоровья: Сб.
научных трудов Международного симпозиума. -Тюмень, 1998. - С.
164-165.
11 .Гавриш Т.В. Способ лечения бронхиальной астмы / Т.В. Гав­
риш, С.Н. Теплова // Патент № 2146926 от 30. 03.2000 г.
12. Гавриш Т.В. Иммунореабилитация больных атонической
бронхиальной астмой / Т.В. Гавриш // Иероглиф. - Челябинск, 2000.№ 1 5 . - С . 4-6.
13. Гавриш Т.В. Маркеры активации Т-лимфоцитов у больных
легкой бронхиальной астмой подросткового возраста / Т.В. Гавриш
34
// Иероглиф. - Челябинск, 2000. - № 15. - С. 17-18. "
14. Гавриш Т.В. Динамика показателей гуморального имл<унитета у больных атопическим синдромом при лечении препаратом
"Полисорб" /Т.В. Гавриш, Н.А. Студнева, Н.В.Киселева//Иероглиф.
- Челябинск, 2000. - № 12. - С. 31-33.
15. Гавриш Т.В. Клинико-иммунологические особенности ато­
нической бронхиальной астмы / Т.В. Гавриш, И.А. Жеребцова // Сб.
научных трудов к 50-летию Г М П № 7. - Челябинск, 2000. - С. 20-25.
16. Гавриш Т.В. Метод лечения больных бронхиальной астмой
ингаляциями 5% раствораэпсилон-аминокапроновой кислоты/Т.В.
Гавриш, С.Н. Теплова // Новые технологии в здравоохранении г. Че­
лябинска: Сб. научных трудов - Челябинск, 2000. - С. 218-220.
17. Гавриш Т.В. Принципы лечения больных аллергическими
заболеваниями: Учебно-методическое пособие для студентов и вра­
чей / Т.В. Гавриш, С.Н. Теплова. - Челябинск, 2000. - 71с.
18. Гавриш Т.В. Дисбиоценоз слизистых оболочек полости рта
и кишечника, экспрессия маркеров активации лимфоцитов у боль­
ных бронхиальной астмой подросткового возраста / Т.В. Гавриш //
Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2001. № 6. - С.74-77
19. Гавриш Т.В. Популяции и субпопуляции лимфоцитов пери­
ферической крови у больных бронхиальной астмой подросткового
возраста / Т.В. Гавриш // Аллергология. - СПб., 2001. - № 2. - С. 4345.
20. Гавриш Т.В. Дисбиоз полости рта и кишечника как фактор
персистенции воспаления у больных бронхиальной астмой / Т.В. Гав­
риш, В. А. Нечет//Медицинская иммунология. - СПб., 2001. - Том 3,
№ 2 . - С . 216-217.
21. Гавриш Т.В. Способ определения эффективного примене­
ния препарата для лечения бронхиальной астмы / Т.В. Гавриш, Л.В.
Рябова, С.Н. Теплова // Патент № 2170430 от 10. 07. 2001 г
22. Гавриш Т.В. Нарушения местного иммунитета и дисбиоз
ротовой полости у больных бронхиальной астмой подросткового
возраста / Т.В. Гавриш //Актуальные вопросы клинической медици­
ны: Сб. н^^ных тр. под ред. проф. Привалова В.А. -Челябинск: Издво ЧелГМА, 2001. - С. 49-53.
23. Гавриш Т.В .Современные принципы лечения аллергичес­
ких ринитов / Т.В. Гавриш //Актуальные вопросы современной ал­
лергологии и иммунологии: Сб. научных трудов - Челябинск, 2001.
- С . 8-10.
35
24. Гавриш Т.В. Сравнительная оценка показателей гумораль­
ного и«яеточного иммунитета у больных бронхиальной астмой под­
росткового и пожилого возраста/ Т.В. Гавриш, Л.В. Рябова, С.Н. Теплова, С И . Комар // Сб. научных трудов к 20-летию ЦНИЛ ЧелГМА.
- Челябинск, 2001. - С. 23-24.
25. Гавриш Т.В. Оказание аллерго-иммунологической помощи
населению города Челябинска / Т В . Гавриш, А.П. Старцева //Акту­
альные вопросы современной аллергологии и иммунологии: Сб. на­
учных трудов. - Челябинск, 2001. - С. 3-5.
26. Гавриш Т.В. Популяции и субпопуляции лимфоцитов пери­
ферической крови у больных бронхиальной астмой подросткового
возраста с частыми эпизодами респираторных инфекций / Т.В. Гав­
риш // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармокологии: Тезисы 4 Конгресса РААКИ. - М., 2001. - С. 540.
27. Гавриш Т.В. Комплексная оценка эффективного примене­
ния антагонистов кальция у больных бронхиальной астмой разного
возраста / Т.В. Гавриш, Л.В. Рябова // Тезисы 11 Национального кон­
гресса по болезням органов дыхания. - М., 2001. - С. 364.
28. Рябова Л.В. Комплексная оценка эффктивного применения
антагонистов кальция у больных бронхиальной астмой разного воз­
раста/Л.В. Рябова, Т.В. Гавриш, С И . Комар//Тезисы 11 Националь­
ного конгресса по болезням органов дыхания.-М., 2001. - С. 117.
29. Кремлев С Л . Вопросы организации специализированной
помощи больным иммунопатологией в условиях Клиники Ч Г М А /
С.Л. Кремлев, Т.В. Гавриш, А.С. Бастрон // Сб. н^^ных трудов Кли­
ники ЧелГМА. - Челябинск, 2002. - С. 91-94.
30. Гавриш Т.В. Особенности микробного пейзажа кожи у боль­
ных иммунопатологией подросткового и молодого возраста / Т.В.
Гавриш, Т.В. Журавлева // Сб. научных трудов Клиники ЧелГМА. 2002.-С. 41-43. ■
31. Гавриш Т.В. Функциональная недостаточность лимфоцитов
у больных бронхиальной астмой подросткового возраста / Т.В. Гав­
риш, К.В. Никушкина // Сб. н^^ных трудов Клиники ЧелГМА. - 2002.
- С . 46-48.
32. Гавриш Т.В. Оказание специализированной помощи боль­
ным иммунопатологией в г. Челябинске / Т.В. Гавриш, А.П. Старцева
// Аллергология. - 2002. - Xs 4.- С. 41-43.
33. Гавриш Т.В. Особенности эпидемиологии и этиологии под­
ростковой бронхиальной астмы вгородеЧелябинске / Т.В. Гавриш
// Аллергия и иммунодефициты: Сб. научных тр. - Челябинск, 2002.
36
- с . 19-24.
34. Гавриш Т.В. Современные аспекты ранней диагностики и
диспансеризации больных бронхиальной астмой и аллергией подро­
сткового возраста / Т.В. Гавриш // Современные технологии в меди­
цине: Сб. научных трудов. - Челябинск, 2002. - С. 134.
35. Гавриш Т.В. Патогенетическое значение дисбактериоза в
персистенции воспаления у больных бронхиальной астмой /Т.В. Гав­
риш //Сб. научных трудов Клиники ЧелГМА. - Челябинск, 2002. С. 39-40.
36. Гавриш Т.В. Экспертная оценка качества лечения больных
аллергическими заболеваниями: ошибки и трудности при назначе­
нии противоаллергической терапии / Т.В. Гавриш, А.П. Старцева //
Аллергия и иммунодефициты: Сб. н^^ных трудов. -Челябинск, 2002.
- С . 7-11.
37. Бастрон А.С. Современные вопросы организации диспан­
серизации больных аллергией и бронхиальной астмой разного воз­
раста / А.С. Бастрон, Т.В. Гавриш, Л.В. Рябова // Аллергия и иммуно­
дефициты: Сб. научных трудов. - Челябинск, 2002. - С. 16-18.
38. Гавриш Т.В. Значение фактора гиперантигенемии в патоге­
незе персистирующего воспаления у больных бронхиальной астмой
подростков / Т.В. Гавриш // Известия Челябинского Центра РАН. 2003. - Январь-март, № 1(18). - С. 88-92.
39. Гавриш Т.В. Влияние аллерген-специфической иммуноте­
рапии на иммунопатогенез бронхиальной астмы у подростков / Т В .
Гавриш //Сб. н^^ных трудов 1 Всероссийской конференции по им­
мунотерапии и "Физиологии иммунной системы", 11-14 октября,
2003. - Сочи-Дагомыс. - № 1Т'2003-142.
40. Гавриш Т.В. Актуальные вопросы иммунопатогенеза брон­
хиальной астмы у подростков // Сб. нг^ных трудов Всероссийской
конференции "Иммунология Урала". - 2003. - С 123-124.
41. Гавриш Т.В. Бронхиальная астма у подростков. Особеннос­
ти клиники, иммунопатогенеза и иммунокоррекции: Учебно-мето­
дическое пособие //Т.В. Гавриш, С П . Синицын. -Челябинск, 2003,35 с.
42. Долгушин И.И. Гиперантигенемия - фактор иммунной не­
достаточности в патогенезе бронхиальной астмы у больных подрос­
тков / И.И.Долгушин, Т.В.Гавриш, А.В. Зурочка, К.В.Никушкина//
Проблема популяционного здоровья: Сб. научных трудов 1 между­
народной конференции. - Челябинск-Монреаль, 2003. - С. 96-100.
43. Ryabova L.V. The influence of the main medical social factors
37
on the cooperatieness of bronchial asthma patients / L.V. Ryabova, T.V.
Gavrysh // The Annual Congress of European respiratory society, Berlin.
- 2001, Sept. 22-26. - № 3079.
44. Ryabova L.V. Polipathia as a factors of the persisting
inflammation in the bronchial asthma patients of different age's / L.V.
Ryabova, T.V. Gavrysh // The Annual Congress of European respiratory
society, Stockhobn. - 2002, Sept. 14-18. - № 844.
38
Гавриш Татьяна Валентиновна
КОМПЛЕКСНАЯ КЛИНИКОИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ
ХАРАКТЕРИСТИКА И ИММУНОТЕРАПИЯ
БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У БОЛЬНЫХ
ПОДРОСТКОВОГО ВОЗРАСТА
14.00.36 "Аллергология и иммунология"
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Челябинск - 2003
Опечатано в издательстве "Челябинская государственная
медицинская академия". Лицензия № 01906. Подписано к печати
20.10.03. Объем 2 п.л. Формат 64x84. Гарнитура «Times New Roman
cyr». Бумага офсетная, 65 г/м^. Тираж 100 экз.
РНБ Русский фонд
2006-4
25050
v\t
к
Si- 2
3 Ш 200W?
-_
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
1 888 Кб
Теги
bd000103556
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа